JP2019518832A - オリゴマー調製のためのプロセス - Google Patents

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Abstract

オリゴマー（例えば、モルホリノオリゴマー）を調製するプロセスが本明細書において提供される。明細書において記載される合成プロセスは、合成されるオリゴマーの全体の収率及び純度を維持しつつオリゴマー合成をスケールアップするのに有利であり得る。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０８，２５６号、２０１６年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３４１，０４９号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５６，９２３号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，０７２号、２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，１５３号、及び２０１６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，１６６号の利益を主張し、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む１個以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節する手段を提供し、多くの治療的用途、診断的用途、及び研究用途に比類なく有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、標的核酸にハイブリダイズするアンチセンス化合物、例えばオリゴヌクレオチドが、多数のアンチセンスメカニズムのうちの１つを通じて、転写、スプライシング、または翻訳のような遺伝子発現活性を調節するということである。アンチセンス化合物の配列特異性は、標的の検証及び遺伝子の機能化のツール、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、タンパク質ジストロフィンの発現における欠損によって引き起こされる。タンパク質をコードする遺伝子、２００万以上を超えるヌクレオチドのＤＮＡにわたって広がる７９エクソンを含む。エクソンのリーディングフレームを変更するか、または終止コドンを導入するか、またはフレームエクソンもしくはエクソンの完全な除去を特徴とするか、または１つ以上のエクソンの重複を特徴とするいずれかのエクソンの変異は、機能的なジストロフィンの産生を破壊してＤＭＤを生じる可能性を有する。
ＤＭＤの治療のためのスプライススイッチングオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）を試験する最近の臨床治験は、スプライソソームの立体的遮断によるプレｍＲＮＡの選択的スプライシングを誘導するＳＳＯ技術に基づく（Ｃｉｒａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｇｏｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｋｉｎａｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００９、ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００７）。しかしながら、これらの成功にもかかわらず、ＤＭＤの治療のために利用可能な薬理学的な選択肢は限定されている。
エテプリルセンは、エクソン５１のスキッピングリーディングフレームを回復し、機能的なより短い形態のジストロフィンタンパク質を産生するよう修正可能なＤＭＤを有する患者においてヒトジストロフィン遺伝子をスキップするよう設計されたホスホロアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。Ｓａｒｅｐｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、エクソン５１スキッピングに修正可能な患者におけるＤＭＤ治療について承認を求めて、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）にＮｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＮＤＡ）を提出した。ＳａｒｅｐｔａのＮＤＡは、現在、ＦＤＡによる審査中である。
アンチセンス技術の分野において大きな進歩がなされてきているが、改善されたアンチセンスまたはアンチジーンの性能を有するホスホロアミデートモルホリノオリゴマーを調製する方法に対する必要性が当該技術分野において依然として存在する。
ホスホロアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）を調製するプロセスが本明細書において提供される。明細書において記載される合成プロセスは、合成されるＰＭＯの全体の収率及び純度を維持しつつスケールアップしたＰＭＯ合成を可能にする。
一態様において、本開示は、式（Ｂ）：
（Ｂ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスを提供し、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ａ）：
（Ａ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスを提供し、
式中、Ｒ２、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
ある実施形態において、式（Ｅ）：
（Ｅ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが本明細書において提供される。
さらに別の実施形態において、例えば式（Ｅ）のオリゴマー化合物のいくつかの実施形態を含む本開示のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
（ＸＩＩ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
明確にするため、例えば式（Ｅ）のオリゴマー化合物及び式（ＸＩＩ）によって描写されるエテプリルセンを含む構造式は、５’から３’への連続的構造式であり、上記の構造式においてコンパクトな形態で式全体を示す簡便性のために、出願人は、「中断Ａ」、「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、及び「中断Ｄ」とラベルされたさまざまな図の中断を含めた。当業者に理解されるように、例えば、「中断Ａ」の表示は、これらの点における構造式の図の連続を示す。当業者は、エテプリルセンを含む上述の構造式において、「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、及び「中断Ｄ」の各々の場合について、同じことが真実であることを理解する。図の中断のいずれも、エテプリルセンを含む上述の後続式の実際の不連続を意味しないし、当業者もそれらがそのように意味するとは理解しない。
本開示の別の態様において、式（Ｄ）：
（Ｄ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｘ、ｎは、本明細書において定義されるようなものである。
いくつかの実施形態において、式（Ｄ）のオリゴマー化合物は、式（Ｇ）：
（Ｇ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ２、Ｘ、及びｎは、本明細書において定義されるようなものである。
本開示の別の態様において、式（Ｆ）：
（Ｆ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、
各々のＡが各々の存在について独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
、
からなる群から選択され；
各々のＲ２が各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）、
からなる群から選択され；
ｎは、１０〜４０の整数であり；
ＲはＨまたはアセチルである。
合成され、脱保護されたエテプリルセン（ＡＶＩ−４６５８）粗原薬の代表的な分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す（実施例４を参照）。 精製されたエテプリルセン原薬の代表的な分析的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す（実施例５を参照）。 脱塩され、凍結乾燥されたエテプリルセン原薬の代表的な分析的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す（実施例５を参照）。
モルホリノオリゴマーを調製するプロセスが本明細書において提供される。本明細書において記載さ入れるモルホリノオリゴマーは、配列選択性を損なうことなく、天然または非修飾のオリゴヌクレオチドと比べて、ＤＮＡ及びＲＮＡに対するより強い親和性を示す。いくつかの実施形態において、本開示のモルホリノオリゴマーは、ＲＮアーゼＨによる切断を最小化または阻止する。いくつかの実施形態において、本開示のモルホリノオリゴマーは、ＲＮアーゼＨを活性化しない。
明細書において記載されるプロセスは、工業規模のプロセスにおいて有利であり、高収量と大規模（例えば約１ｋｇ、約１〜１０ｋｇ、約２〜１０ｋｇ、約５〜２０ｋｇ、約１０〜２０ｋｇ、または約１０〜５０ｋｇ）でモルホリノオリゴマーを調製するのに適用できる。
定義
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々の場合またはより大きなグループの一部として特定の場合に他に限定されない限り、用語が本明細書及び特許請求の範囲を通じて使用されるときに、用語に対して適用される。
「塩基−保護化」、または「塩基保護」は、段階的なオリゴマー合成の間の塩基対形成基の反応または干渉を阻止するために好適な保護基を有するモルホリノサブユニット上の、例えばプリンまたはピリミジン塩基のような塩基対形成基の保護を指す。塩基−保護化モルホリノサブユニットの例は、以下に描写するシトシンアミノ基上のＣＢＺ保護基を有する活性化Ｃサブユニット化合物（Ｃ）である。
「活性化ホスホルアミデート基」は、典型的には、オリゴマー内の最終的なホスホロアミデート結合において望まれる窒素における置換を有するクロロホスホルアミデート基である。例は、（ジメチルアミノ）クロロホスホルアミデート、すなわち−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＭｅ２）Ｃｌである。
用語「支持体−結合」は、支持体−媒体へと共有した化学物質を指す。
用語「支持体−媒体」は、例えば、任意の粒子、ビーズ、または表面を含む、その表面にオリゴマーが結合できるか、もしくはその上で合成できるか、またはオリゴマーの結合もしくは合成のために修飾できる、任意の物質を指す。代表的な基体は、ガラス及び修飾または機能化ガラス、プラスチック（アクリル、ポリスチレン及びスチレンと他の物質とのコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）等）、多糖類、ナイロン、またはニトロセルロース、セラミクス、樹脂、シリカまたはケイ素及び修飾ケイ素を含むシリカ系物質、炭素、金属、無機ガラス、プラスチック、光ファイバー束、ならびに様々な他のポリマー等の無機支持体及び有機支持体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態について、特に有用な支持体−媒体及び固体表面は、フローセル装置内に配置される。明細書において記載されるプロセスのいくつかの実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
いくつかの実施形態において、代表的な支持体−媒体は、オリゴマーの結合または合成のための少なくとも１つの反応部位を含む。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の支持体−媒体は、オリゴマーを結合または合成するための入ってきたサブユニットまたは他の活性化基と化学結合を形成できる１つ以上の末端アミノまたはヒドロキシル基を含む。
本明細書において記載されるプロセスに適しているいくつかの代表的な支持体−媒体は、以下のものを含むが、これらには限定されない：調節多孔ガラス（ＣＰＧ）；オキシル−調節多孔ガラス（例えば、Ａｌｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９１，１９，１５２７を参照）；シリカ含有粒子、例えば多孔質ガラスビーズ及びシリカゲル、例えば、トリクロロ−［３−（４−クロロメチル）フェニル］プロピルシランと多孔質ガラスビーズとの反応によって形成されるもの（Ｐａｒｒ ａｎｄ Ｇｒｏｈｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ． Ｅｄ．１９７２，１１，３１４を参照でき、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ， Ｍａｓｓ．，ＵＳＡによって「ＰＯＲＡＳＩＬ Ｅ」の商品名で販売される）；１，４−ジヒドロキシメチルベンゼンのモノエステルとシリカ（Ｂａｙｅｒ ａｎｄ Ｊｕｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７０，５１，４５０３を参照でき、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓによって「ＢＩＯＰＡＫ」の商品名で販売される）；ＴＥＮＴＡＧＥＬ（例えばＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３７３を参照）；架橋スチレン／ジビニルベンゼンコポリマービーズ化マトリクス、またはポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマーであるＰＯＲＯＳ（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓより入手可能）；可溶性支持体−媒体、例えばポリエチレングリコールＰＥＧ（Ｂｏｎｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，２２５−２３１を参照）；ペンダント長鎖ポリスチレン（ＰＳ）グラフトを有するＰＥＰＳ支持体（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８０２４及び国際特許出願ＷＯ１９９０／０２７４９を参照）；既知の量のＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−β−アラニル−Ｎ’−アクリロイルヘキサメチレンジアミンを含む、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで架橋したジメチルアクリルアミドのコポリマー（Ａｔｈｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１９７５，９７，６５８４、Ａｔｈｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．１９７９，８，３５１、及びＡｔｈｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ １９８１，５３８を参照）；疎水性架橋スチレンポリマーでコートしたガラス粒子（Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｈｒｏｍ． Ｓｃｉ．１９７１，９，５７７を参照）；その上にポリスチレンがグラフトされているフッ素化エチレンポリマー（Ｋｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｉｓｒａｅｌ Ｊ． Ｃｈｅｍ．１９７８，１７，２４３及びｖａｎ Ｒｉｅｔｓｃｈｏｔｅｎ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９７４，Ｙ． Ｗｏｌｍａｎ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５，ｐｐ．１１３−１１６を参照）；ヒドロキシプロピルアクリラートコートポリプロピレン膜（Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，４３４５）；アクリル酸グラフトポリエチレンロッド（Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９８４，８１，３９９８）；「ティーバッグ」含有慣用ポリマービーズ（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９８５，８２，５１３１）、ならびにそれらの組み合わせ。
用語「フローセル装置」は、１つ以上の流体試薬（例えば液体またはガス）が横切って流れることのできる表面（例えば固体表面）を含むチャンバを指す。
用語「脱保護化剤」は、保護基を除去するための化学的な酸または化学的な酸の組み合わせを含む組成物（例えば溶液）を指す。脱保護化剤において使用される例示的な化学的な酸は、ハロゲン化酸、例えば、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸を含む。いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、例えば、オリゴマー、支持体−結合オリゴマー、支持体−結合サブユニット、または他の保護化窒素または酸素部分から１つ以上のトリチル基を除去する。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される原子を指す。
用語「キャッピング剤」は、例えば、入ってくるサブユニットまたは他の活性化基と化学結合を形成する支持体−媒体の反応性部位を阻止するのに有用な酸無水物（例えば、安息香酸無水物、酢酸無水物、フェノキシ酢酸無水物等）を含む組成物（例えば溶液）を指す。
用語「切断剤」は、例えば支持体−媒体から支持体−結合オリゴマーを切断するのに有用な化学塩基（例えば、アンモニアもしくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン）または、化学塩基の組み合わせを含む組成物（例えば、液体溶液または気体混合物）を指す。
用語「脱保護化」は、保護基を除去するのに有用な、化学塩基（例えば、アンモニア、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、もしくは炭酸カリウム）、または、化学塩基の組み合わせを含む組成物（例えば、液体溶液または気体混合物）を指す。例えば、いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、例えば、モルホリノサブユニット、モルホリノオリゴマーのモルホリノサブユニット、またはそれらの支持体結合バージョンから塩基保護を除去できる。
用途「溶媒」は、溶質がその中に溶解している溶液の成分または混合物を指す。溶媒は、無機または有機であってよい（例えば、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アセチルアセトン、２−アミノエタノール、アニリン、アニソール、ベンゼン、ベンゾニトリル、ベンジルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、ジ−ｎ−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルアミン、ジエチレングリコール、ジグリム、ジメトキシエタン（グリム）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミド、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、エーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、安息香酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、１−ヘプタノール、ヘキサン、１−ヘキサノール、メタノール、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、１−オクタノール、ペンタン、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１−プロパノール、２−プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ｐ−キシレン）。
語句「モルホリノオリゴマー」及び「ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー」または「ＰＭＯ」は、１つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの５’−環外炭素へと結合するホスホロジアミデート結合によって共に連結されるモルホリノサブユニットを有するオリゴマーを指す。各々のモルホリノサブユニットは、核酸塩基特異的水素結合によって標的中の核酸塩基へと結合するのに有効な核酸塩基対形成部分を含む。
用語「ＥＧ３テール（ｔａｉｌ）」は、オリゴマーに、例えば、その３’末端または５’末端において、共役するトリエチレングリコール部分を指す。例えば、いくつかの実施形態において、オリゴマーの３’末端へと共役する「ＥＧ３テール」は、構造：

であり得る。
ある実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、１０〜５０ヌクレオチド長、１０〜４０ヌクレオチド長、１０〜３０ヌクレオチド長、１０〜２５ヌクレオチド長、１０〜２４ヌクレオチド長、１０〜２３ヌクレオチド長、１０〜２２ヌクレオチド長、１０〜２１ヌクレオチド長、１０〜２０ヌクレオチド長、１５〜３０ヌクレオチド長、１５〜２５ヌクレオチド長、１５〜２４ヌクレオチド長、１５〜２３ヌクレオチド長、１５〜２２ヌクレオチド長、１５〜２１ヌクレオチド長、１５〜２０ヌクレオチド長、２０〜３０ヌクレオチド長、２０〜２５ヌクレオチド長、２０〜２４ヌクレオチド長、２０〜２３ヌクレオチド長、または２０〜２２ヌクレオチド長の長さを有し得、それらの範囲の間の全ての整数を含む。好ましくは、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２１ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２２ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２３ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２４ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、２９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物は、３０ヌクレオチド長である。
したがって、例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｇ）、（Ｆ）、及び（Ｓ）のオリゴマー化合物の実施形態を含む、本開示の方法によって調製されるオリゴマー化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２４、１０〜２３、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２４、１５〜２３、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、２０〜３０、２０〜２５、２０〜２４、２０〜２３、または２０〜２２の範囲の整数である。ある実施形態において、ｎは８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。いくつかの実施形態において、ｎは１１である。いくつかの実施形態において、ｎは１２である。いくつかの実施形態において、ｎは１５である。いくつかの実施形態において、ｎは１８である。いくつかの実施形態において、ｎは２０である。いくつかの実施形態において、ｎは２１である。いくつかの実施形態において、ｎは２２である。いくつかの実施形態において、ｎは２３である。いくつかの実施形態において、ｎは２４である。いくつかの実施形態において、ｎは２５である。いくつかの実施形態において、ｎは２６である。いくつかの実施形態において、ｎは２７である。いくつかの実施形態において、ｎは２８である。いくつかの実施形態において、ｎは２９である。いくつかの実施形態において、ｎは３０である。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって一般的に理解されるが、ある状況において、所与の値または範囲の±１０％内、またはその±５％内を意味し得る。
モルホリノオリゴマー調製のためのプロセス
合成は、明細書において記載されるように、一般的に支持体−媒体上で調製される。一般的に、第一のシントン（例えば、モルホリノサブユニット等のモノマー）は、最初に支持体−媒体へと結合し、次いでオリゴマーは、支持体−結合シントンに対してサブユニットを連続的にカップリングすることによって合成される。この反復する伸長は、最終的なオリゴマー化合物を結果的にもたらす。好適な支持体−媒体は、可溶性もしくは不溶性であってよく、または成長する支持体−結合ポリマーを、望まれるような溶液の中または外のいずれかにあるようにできるように、異なる溶媒中で可変の溶解性を有してもよい。伝統的な支持体−媒体は、大部分不溶性であり、通常反応容器に配置され、オリゴマーが目的の長さに到達するまで、試薬及び溶媒が成長する鎖を反応し、及び／またはそれを洗浄し、その後、オリゴマーが支持体から切断され、必要ならば最終的なポリマー化合物を産生するようさらにまとめあげられる。より最近のアプローチは、可溶性のポリマー支持体を含む可溶性の支持体を導入してきており、合成において望ましい点で反復的に合成された産物を沈殿及び溶解するのを可能にする（Ｇｒａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．１９９７，９７，４８９−５１０）．
モルホリノオリゴマーを調製するプロセスが本明細書において提供される。
したがって、一態様において、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１）：
（Ａ１）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。
別の態様において、式（Ａ３）：
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここで、プロセスは、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ａ２）：
（Ａ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ３）の化合物を形成することを含む。
さらに別の態様において、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
プロセスは、式（Ａ３）：
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。
さらに別の態様において、式（Ａ５）：
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ａ４）：
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、式（Ａ５）の化合物を形成することを含む。
別の態様において、式（Ａ９）：
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物と、
式（Ａ４）：
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ５）：
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｂ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｂ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｂ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ９）の化合物を形成するステップ。
さらに別の態様において、式（Ａ１）：
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ９）：
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）の化合物を形成することを含む。
さらに別の態様において、式（Ａ１１）：
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１０）：
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
切断剤と接触させて、式（Ａ１１）の化合物を形成することを含む。
別の態様において、式（Ａ）：
（Ａ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、式（Ａ１１）：
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（Ａ）の化合物を形成することを含む。
別の態様において、式（Ａ）：
（Ａ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ａ１）：
（Ａ１）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（Ａ２）：
（Ａ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ３）：
（Ａ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（Ａ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
の化合物であって
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ａ４）：
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ５）：
（Ａ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ａ９）：
（Ａ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ａ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）：
（Ａ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成すること；
（ｇ）式（Ａ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ａ１１）：
（Ａ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（Ａ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
一実施形態において、ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）は、式（ＩＶ）の化合物または直前のステップによって形成された化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
別の実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。
別の実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
別の実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
別の実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。
さらに別の実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。
さらに別の実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。
別の実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
別の実施形態において、式（Ａ４）及び式（Ａ８）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
別の実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。
さらに別の実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
さらに別の実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。
さらに別の実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
さらに別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
別の実施形態において、式（Ａ４）の化合物は式（Ａ４ａ）：
（Ａ４ａ）
であって、
式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
（ＰＣ）、：
（ＤＰＧ）、：
（Ｔ）、：
（ＰＡ）、：
（Ｐ５ｍＣ）、：
（Ｕ）、：
（Ｉ）、及び：
（ＰＧ）
から選択される。
別の実施形態において、式（Ａ５）の化合物は、式（Ａ５ａ）：
（Ａ５ａ）
であって
式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
から選択される。
さらに別の実施形態において、式（Ａ８）の化合物は、式（Ａ８ａ）：
（Ａ８ａ）
であって、
式中、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、式（Ａ８ａ）の化合物の各々の存在において独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、式（Ａ９）の化合物は、式（Ａ９ａ）：
（Ａ９ａ）
であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式（Ａ１０）の化合物は、式（Ａ１０ａ）：
（Ａ１０ａ）
であって、
式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式（Ａ１１）は、式（Ａ１１ａ）：
（Ａ１１ａ）
であって、
式中、
ｎは、１０〜４０の整数であり；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
式（Ａ）のオリゴマー化合物の実施形態において、ｎは３０であり、Ｒ２は１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：


であり、ここで式（Ａ）のオリゴマー化合物は、式（Ｅ）：
（Ｅ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
エテプリルセン（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００００５７号を参照）は、その安全性と有効性とを試験するための臨床治験の対象であり、臨床開発が進行中である。エテプリルセンは、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。「ＡＶＩ−４６５８」としてもまた知られるジストロフィン治療の「エテプリルセン」は、塩基配列５’−ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ−３’（配列番号１）を有するＰＭＯである。エテプリルセンは、１１７３７５５−５５−９のＣＡＳ登録番号で登録されている。化学名は以下を含む：ＲＮＡ，［Ｐ−デオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）］（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコ）（２’ａ→５’）（Ｃ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｇ−Ｇ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−Ｃ−ｍ５Ｕ−Ａ−Ｇ）（配列番号２）、５’−［Ｐ−［４−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミデート］、及びＰ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−５’−Ｏ−｛Ｐ−［４−（１０−ヒドロキシ−２，５，８−トリオキサデカノイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミドイル｝−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアノシン。
エテプリルセンは、以下の構造を有する：
エテプリルセンはまた、式（ＸＩＩ）：
（ＸＩＩ）
によっても描写され得る。
したがって、上述のプロセスの一実施形態において、式（Ａ）のオリゴマー化合物は、式（Ｅ）：
（Ｅ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の実施形態において、式（Ｅ）のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
（ＸＩＩ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの存在において、トリチルである。
別の態様において、式（Ｓ）：
（Ｓ）
のオリゴマー化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択される化合物を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
式（Ｓ２）：
（Ｓ２）
の化合物であって、
式中、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ３）：
（Ｓ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（Ｓ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｓ）：
（ＩＶ−Ｓ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＶ−Ｓ）の化合物を、式（Ａ４）：
（Ａ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ５）：
（Ｓ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｄ）以下の連続的ステップのｎ−２回の反復を実施するステップ、
（ｄ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｄ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ａ８）：
（Ａ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｓ９）：
（Ｓ９）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）式（Ｓ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｓ１０）：
（Ｓ１０）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ｓ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｓ１１）：
（Ｓ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｓ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｓ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
エテプリルセンを調製するプロセス
エテプリルセンを調製するプロセスが本明細書において提供される。
別の態様において、式（Ｅ）：
（Ｅ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが本明細書において提供され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｂ）：
（Ｂ）
の化合物と接触させて、
式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｃ）：
（Ｃ）
の化合物であって、
式（Ｖ）：
（Ｖ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｅ）式（Ｖ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＶＩ）：
（ＶＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｆ）：
（Ｆ）
の化合物と接触させて、
式（ＶＩＩ）：
（ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である化合物を形成するステップ；
（ｇ）以下の連続的ステップの２８回の反復を実施するステップ：
（ｇ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｇ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩ）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
ここで、１〜２８回の各々の反復について、Ｒ２が、

である化合物と接触させて、式（ＩＸ）：
（ＩＸ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｘ）：
（Ｘ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である化合物を形成するステップ；
（ｉ）式（Ｘ）の化合物を、切断剤と接触させて、式（ＸＩ）：
（ＸＩ）
の化合物であって、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：


である化合物を形成するステップ；
（ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｅ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
実施形態において、ステップ（ｄ）、ステップ（ｆ）、ステップｇ（２）、またはそれらの組み合わせは、式（ＩＶ）、式（ＶＩ）の化合物、または直前のステップによって形成された化合物を、それぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
ある実施形態において、ステップ（ｄ）、ステップ（ｆ）、及びステップｇ（２）の各々は、式（ＩＶ）、式（ＶＩ）、または直前のステップによって形成された化合物を、それぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
別の実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。
別の実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。
さらに別の実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。
さらに別の実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。
別の実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
さらに別の実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
さらに別の実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。
別の実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。
さらに別の実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
さらに別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（Ｃ）の化合物、及び式（Ｆ）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
別の実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。
さらに別の実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
さらに別の実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。
別の実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
さらに別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
別の実施形態において、式（Ｃ）の化合物は、式（Ｃ１）：
（Ｃ１）
である。
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
（Ｖａ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
別の実施形態において、式（Ｆ）の化合物は、式（Ｆ１）：
（Ｆ１）
である。
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）：
（ＶＩＩａ）
であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：

（ＶＩＩＩａ）であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩａ）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）：
（ＩＸａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）：
（Ｘａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：
（ＸＩａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：


である。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）：
（ＶＩａ）
であり、
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
さらに別の実施形態において、式（Ｅ）のオリゴマー化合物は、式（ＸＩＩ）：
（ＸＩＩ）
である。
別の態様において、式（ＩＸ）：
（ＩＸ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
一実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）：
（ＩＸａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
別の態様において、式（Ａ９）：
（Ａ９）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
である。
一実施形態において、式（Ａ９）の化合物は、式（Ａ９ａ）：
（Ａ９ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
別の態様において、式（Ｘ）：
（Ｘ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
一実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）：
（Ｘａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
別の態様において、式（Ａ１０）：
（Ａ１０）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ａ１０）の化合物は、式（Ａ１０ａ）：
（Ａ１０ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
これらの化合物の別の実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
別の態様において、式（ＸＩ）：
（ＸＩ）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
一実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：
（ＸＩａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ２が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、１〜３０で各々の位置に存在し、５’から３’で：

である。
別の態様において、式（Ａ１１）：
（Ａ１１）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ａ１１）の化合物は、式（Ａ１１ａ）：
（Ａ１１ａ）、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｒ１が支持体−媒体であり、
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される。
オリゴマー
本開示のプロセスによって調製されるオリゴマーは、様々なヌクレオチド類似体サブユニットを含み得る。
本開示の別の態様において、式（Ｄ）：
（Ｄ）
のオリゴマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスが提供され、式中、
Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、ＨまたはＲ１及びＲ２であり、任意選択で酸素を含む４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環または複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が各々水素であるか、または、Ｒ５及びＲ７が、４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し、かつＲ６及びＲ７が、３〜４個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し；
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択され；
Ｒ８が各々の存在において独立して、Ｈ、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
ｎが１０〜４０であり；
ＸがＯまたはＳである。
いくつかの実施形態において、式（Ｄ）のオリゴマー化合物は、式（Ｇ）：
（Ｇ）
であって、
式中、Ｒ２が各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択され；
ｎが１０〜４０である。
式Ｄ及びＧの化合物の実施形態は、例えば、以下を含む：
１． ロックド核酸（ＬＮＡｓ）
修飾アンチセンスオリゴマー化合物はまた、「ロックド核酸」サブユニット（ＬＮＡ）を含み得る。「ＬＮＡ」は、架橋核酸（ＢＮＡ）と呼ばれる修飾のクラスの一つのメンバーである。ＢＮＡは、Ｃ３０−エンド（ノーザン）の糖パッカー中のリボース環の立体構造をロックする共有結合を特徴とする。ＬＮＡの場合、架橋が、２’−Ｏ位と４’−Ｃ位の間のメチレンからなる。ＬＮＡは、ハイブリダイゼーション及び熱安定性を増大させるために、骨格の事前の構成及び塩基の積み重ねを増強する。
ＬＮＡの構造は、例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，４５５、Ｗｅｎｇｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，３６０７、Ｗｅｎｇｅｌ，Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１、Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，８７３５、Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５４０１、及びＯｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，９２３０において見出すことができ、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。ＬＮＡサブユニット及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むＬＮＡオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
本開示の化合物は１つ以上のＬＮＡを組み込み得、いくつかの場合において、化合物は、全てＬＮＡからなってよい。個々のＬＮＡヌクレオシドサブユニットの合成方法及びそれらのオリゴマーへの組み込みは、例えば、米国特許第７，５７２，５８２号、米国特許第７，５６９，５７５号、米国特許第７，０８４，１２５号、米国特許第７，０６０，８０９号、米国特許第７，０５３，２０７号、米国特許第７，０３４，１３３号、米国特許第６，７９４，４９９号、及び米国特許第６，６７０，４６１号に記載され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。典型的なヌクレオシド間リンカーは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート部分を含み、代替的に、非リン含有リンカーが利用され得る。さらなる実施形態は、各々のＬＮＡサブユニットがＤＮＡサブユニットによって分離されているＬＮＡ含有化合物を含む。ある化合物は、交互のＬＮＡとＤＮＡのサブユニットからなり、ヌクレオシド間リンカーがホスホロチオエートである。
２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン−架橋核酸（ＥＮＡ）は、ＢＮＡのクラスの別のメンバーである。ＥＮＡ及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の非限定的な例は、以下に示される：
ＥＮＡオリゴマー及びそれらの調製は、Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，８７３５に記載され、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物は１つ以上のＥＮＡサブユニットを組み込み得る。
２． ホスホロチオエート
「ホスホロチオエート」（またはＳ−オリゴ）は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素の１つが硫黄によって置き換えられている天然のＤＮＡまたはＲＮＡのバリアントである。デオキシリボースサブユニットとホスホロチオエートヌクレオシド間結合とを含むホスホロチオエートＤＮＡの非限定的な例（左）、及びリボースサブユニットとホスホロチオエートヌクレオシド間結合とを含むホスホロチオエートＲＮＡ（右）は以下に示される：
ヌクレオシド間結合の硫黄化は、５’〜３’及び３’〜５’ＤＮＡ Ｐｏｌ１エキソヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＳ１及びＰ１、ＲＮアーゼ、血清ヌクレアーゼ、ならびにヘビ毒ホスホジエステラーゼを含むエンド−及びエキソヌクレアーゼの活性を低減する。ホスホロチオエートは、２つの主要な経路、水素ホスホネート上の二硫化炭素の元素硫黄の溶解作用によって、またはテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）もしくは３Ｈ−１，２−ベンソジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかによる亜リン酸トリエステルの浸硫方法によって作製され得る（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＩｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４６９３−４６９９を参照）。後者の方法は、多くの有機溶媒における元素硫黄の不溶性及び二硫化炭素の毒性の問題を回避する。ＴＥＴＤ及びＢＤＴＤ法はまた、より高い純度のホスホロチオエートをもたらす。
３． トリシクロ−ＤＮＡ及びトリシクロホスホロチオエートヌクレオチド
トリシクロ−ＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）は、各々のヌクレオチドがシクロプロパン環の導入によって修飾されて骨格の配座柔軟性を制限し、ねじれ角γの骨格の幾何学的配置を最適化している拘束ＤＮＡ類似体のクラスである。ホモベーシック（ｈｏｍｏｂａｓｉｃ）アデニン及びチミン含有ｔｃ−ＤＮＡは、相補的なＲＮＡと非常に安定なＡ−Ｔ塩基対を形成する。トリシクロ−ＤＮＡ及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１１５９９３に記載される。本開示の化合物は、１つ以上のトリシクロ−ＤＮＡサブユニットを組み込み得、ある場合において、化合物は、全てトリシクロ−ＤＮＡサブユニットからなってよい。
トリシクロ−ホスホロチオエートヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するトリシクロ−ＤＮＡサブユニットである。トリシクロ−ホスホロチオエートヌクレオチド及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／０５３９２８に記載される。本開示の化合物は、１つ以上のトリシクロ−ＤＮＡサブユニットを組み込み得、ある場合において、化合物は、全てトリシクロ−ＤＮＡヌクレオチドからなってよい。トリシクロＤＮＡ／トリシクロ及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の非限定的な例は、以下に示される：
４． ２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆオリゴマー
「２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー」分子は、リボース分子の２’−ＯＨ残基にメチル基を担持するサブユニットを含む。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡは、ＤＮＡと同一（または同様）の挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解に対して保護されている。２’−Ｏ−Ｍｅ−ＲＮＡはまた、さらなる安定化のためにホスホロチオエートオリゴマー（ＰＴＯ）と組み合わせることもできる。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー（ここで２’−ＯＭｅサブユニットは、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合されている）は、当該技術分野において日常的な技術に従って合成することができる（例えば、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＹｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００４，３２，２００８−１６を参照）。２’ＯＭｅサブユニットとホスホジエステルサブユニット間結合を含む２’−ＯＭｅオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
２’Ｏ−Ｍｅオリゴマーはまた、ホスホロチオエート結合を含んでもよい（２’Ｏ−Ｍｅホスホロチオエートオリゴマー）。２’Ｏ−Ｍｅオリゴマー等の２’Ｏ−メトキシエチルオリゴマー（２’−Ｏ ＭＯＥ）は、リボース分子の２’−ＯＨ残基においてメトキシエチル基を担持するサブユニットを含み、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９９５，７８，４８６−５０４に記載される。２’Ｏ−ＭＯＥの非限定的な例は、以下に示される：
先行するアルキル化２’ＯＨリボース誘導体と対照的に、２’−フルオロオリゴマーは、２’ＯＨの位置の２’位においてフルオロラジカルを有するサブユニットを含む。２’−Ｆサブユニットとホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む２’−Ｆオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
２’−フルオロオリゴマーは、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０４３９７７にさらに記載される。本開示の化合物は、１つ以上の２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆサブユニットを組み込み得、本明細書において記載されるヌクレオシド間結合の任意のものを利用できる。いくつかの場合において、本開示の化合物は、全体が２’Ｏ−メチル、２’Ｏ−ＭＯＥ、及び２’−Ｆサブユニットからなり得る。本開示の化合物の一実施形態は全体が、２’Ｏ−メチルサブユニットからなる。
５． ２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］オリゴマー（ＭＣＥ）
ＭＣＥは、本開示の化合物における使用に有用な２’Ｏ修飾リボヌクレオチドの別の例である。ここで、２’ＯＨは、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル部分へと誘導体化され、ヌクレアーゼ耐性を増加させる。ＭＣＥサブユニット及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むＭＣＥオリゴマーの非限定的な例は、以下に示される：
ＭＣＥ及びそれらの合成は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれるＹａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１１，７６（９），３０４２−５３に記載される。本開示の化合物は１つ以上のＭＣＥサブユニットを組み込み得る。
別の態様において、式（Ｆ）：
（Ｆ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスが本明細書において提供され、
式中、
各々のＡが各々の存在について独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ２が各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択され、
ｎは、１０〜４０の整数であり；
ＲはＨまたはアセチルであり、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の化合物であって、
Ｒ１が支持体−媒体である化合物を、式（Ｆ２）：
（Ｆ２）
の化合物であって、
式中、Ａが：
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ３）：
（Ｆ３）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ａが、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（Ｆ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｆ）：
（ＩＶ−Ｆ）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ａが、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
ＰＧが保護基である、化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（ＩＶ−Ｆ）の化合物を、式（Ｆ４）：
（Ｆ４）
の化合物であって、
式中、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、Ａが、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ５）：
（Ｆ５）
の化合物であって、
式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、
各々のＡが各々の存在において独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
各々のＲ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
ＸがＯまたはＳであり、
Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮである、
化合物を形成するステップであって、ＸがＳである場合、ステップ（ｄ）は硫化ステップをさらに含み、ＸがＯである場合、ステップ（ｄ）は、酸化ステップをさらに含む、ステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−２回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ｆ８）：
（Ｆ８）
の化合物であって、
式中、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、
各々のＡが、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、（Ｆ８）の反復の各々について独立して、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、ＰＧが保護基である、化合物と接触させて、
式（Ｆ９）：
（Ｆ９）
の化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される、
化合物を形成するステップであって、ＸがＳである場合、各々の反復は硫化ステップをさらに含み、ＸがＯである場合、各々の反復は、酸化ステップをさらに含む、ステップ；
（ｆ）式（Ｆ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｆ１０）：
（Ｆ１０）
の化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｆ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｆ１１）：
（Ｆ１１）
の化合物であって、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり；
ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが、各々の存在において独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｈ）式（Ｆ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｆ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
本開示は、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択される化合物であって、
ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
、
、
、
、
、
、
、
、及び

からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される、化合物をさらに提供する。
モルホリノオリゴマー
モルホリノに基づくサブユニットの重要な特性は以下を含む：１）非荷電または正に荷電した骨格結合によってオリゴマー形態へと連結する能力；２）形成されたポリマーが、標的ＲＮＡを含む相補的な塩基の標的核酸とハイブリダイズすることのできるように、ヌクレオチド塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、ウラシル、５−メチル−シトシン、及びヒポキサンチン）を支持する能力；３）哺乳動物細胞内に能動的または受動的に輸送されるオリゴマーの能力；ならびに４）オリゴマー及びオリゴマー：ＲＮＡヘテロ二重鎖の、それぞれＲＮアーゼ及びＲＮアーゼＨの分解に耐える能力。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、塩基修飾または置換を含む。例えば、ある核酸塩基は、本明細書において記載されるアンチセンスオリゴマーの結合親和性を増大させるよう選択され得る。５−メチルシトシン置換は、０．６〜１．２℃で核酸二重鎖の安定性を増大させることが示されており、本明細書において記載されるアンチセンスオリゴマーへと組み込むことができる。一実施形態において、オリゴマーの少なくとも１個のピリミジン塩基は、５−置換ピリミジン塩基を含み、ここでピリミジン塩基は、シトシンチミン、及びウラシルからなる群から選択される。一実施形態において、５−置換ピリミジン塩基は、５−メチルシトシンである。別の実施形態において、オリゴマーの少なくとも１個のプリン塩基はヒポキサンチンを含む。
モルホリノに基づくオリゴマー（アンチセンスオリゴマーを含む）は、例えば、米国特許第５，６９８，６８５号、米国特許第５，２１７，８６６号、米国特許第５，１４２，０４７号、米国特許第５，０３４，５０６号、米国特許第５，１６６，３１５号、米国特許第５，１８５，４４４号、米国特許第５，５２１，０６３号、米国特許第５，５０６，３３７号、米国特許第８，２９９，２０６号、及び米国特許第８，０７６，４７６号、国際特許出願公開第ＷＯ／２００９／０６４４７１号及びＷＯ／２０１２／０４３７３０号、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．１９９７，７，１８７−１９５に詳述されており、その各々は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｂ）：
（Ｂ）
のオリゴマー化合物を調製するプロセスを提供し、
式中、ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｔが、
及び

から選択され；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
ここで、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
各々のＲ２が各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択され、
ここでプロセスは、以下の連続的ステップを含む：
（ａ）式（Ｂ１）：
（Ｂ１）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、化合物を、
脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ−Ｂ）：
（ＩＩ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーである、化合物を形成するステップ；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
、及び

から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され；
Ｒ３が各々の存在において独立して、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が独立して、Ｃ１−６−アルキルであるか、またはＲ９及びＲ１０が共に、それらが結合する原子を伴って、４〜１０個の炭素原子を含む環式または多環式の環を形成する、化合物と接触させて、式（Ｂ３）：
（Ｂ３）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ８が：
、及び

から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、化合物を形成するステップ；
（ｃ）式（Ａ３）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ−Ｂ）：
（ＩＶ−Ｂ）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｒ８が：
、及び

から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｄ）式（ＩＶ−Ｂ）の化合物を、式（Ｂ４）：
（Ｂ４）
の化合物であって、
式中、
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｂ５）：
（Ｂ５）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び
から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ８が：
、及び

から選択され；
Ｒ４が各々の存在において独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
（ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
（ｅ２）直前のステップによって形成された化合物を、式（Ｂ８）：
（Ｂ８）
の化合物であって、
式中、
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ４が式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物と接触させて、
式（Ｂ９）：
（Ｂ９）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
Ｒ８が：
、及び
から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｆ）式（Ａ９）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｂ１０）：
（Ｂ１０）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
、及び

から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｇ）式（Ｂ１０）の化合物を、切断剤と接触させて、式（Ｂ１１）：
（Ｂ１１）
の化合物であって、
式中、
ｗが、ＯまたはＣから選択され；
ｔが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
ｎが１０〜４０の整数であり；
Ｘが、各々の存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、
、及び

から選択され；
式中、
Ｒ１７が、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８がＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
ｑが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１９が、各々の存在について独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
ｒが、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ８が：
、及び
から選択され；
Ｒ４が各々の存在について独立して：
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、
（ＰＡ）、
（Ｐ５ｍＣ）、
（Ｕ）、
（Ｉ）、及び
（ＰＧ）
からなる群から選択される化合物を形成するステップ；
（ｊ）式（Ｂ１１）の化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ｂ）のオリゴマー化合物を形成するステップ。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）は、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物または直前のステップによって形成された化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む。
いくつかの実施形態において、各々のステップは、少なくとも１つの溶媒の存在中で実施される。
いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、ハロゲン化酸を含む溶液である。いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、シアノ酢酸である。いくつかの実施形態において、ハロゲン化酸は、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ハロゲン化酸はトリフルオロ酢酸である。
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つは、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々は、各々のステップの脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、中和剤は、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある。いくつかの実施形態において、中和剤は、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルのアミンである。いくつかの実施形態において、中和剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、各々のステップにおいて使用される脱保護化剤は、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である。
いくつかの実施形態において、キャッピング剤は、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある。いくつかの実施形態において、キャッピング剤は、酸無水物である。いくつかの実施形態において、酸無水物は、安息香酸無水物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｂ４）及び式（Ｂ８）の化合物は、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある。
いくつかの実施形態において、切断剤は、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む。いくつかの実施形態において、切断剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある。
いくつかの実施形態において、脱保護化剤はＮＨ３を含む。いくつかの実施形態において、脱保護化剤は、水溶液中にある。
いくつかの実施形態において、支持体−媒体は、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む。
本開示のオリゴマー化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面を有し得（例えば、Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０及びＭａｒｃｈ， Ｊ． ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｄ．Ｅｄ．，Ｃｈａｐ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）に記載される）、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマーとして、光学異性体を含む全ての可能性のある異性体及びそれらの混合物と共に生じ得る。本明細書において、その立体化学を示すことなく具体的に述べられた本開示のオリゴマー化合物は、全ての可能性のある異性体及びそれらの混合物を表すことを意図する。
特に、いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、本開示のオリゴマー化合物は、本明細書において記載されるように、式（ＶＩＩＩ）：
（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩ）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択される化合物のような非限定的な例のようなものを含む、活性化モルホリノサブユニットから調製される。
上述の式（ＶＩＩＩ）の化合物の各々は、例えば、以下に示されるような：

対応するβ−Ｄ−リボフラノシルから調製できる。Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．１９９７，７，１８７−１９５を参照。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、２つのキラル炭素の立体化学は、各々のモルホリノサブユニットの可能性のある多くの立体異性体が、例えば、α−Ｌ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｌ−リボフラノシル、またはβ−Ｄ−リボフラノシル出発物質の選択に基づいて産生できるようにされる合成条件下で保持される。
例えば、いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
（ＶＩＩＩａ）
であってもよく、
式中、Ｒ２が式（ＶＩＩＩａ）の各々の化合物について独立して、
（ＰＣ）、
（ＤＰＧ）、
（Ｔ）、及び
（ＰＡ）
からなる群から選択される。
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、例えば本開示のオリゴマー化合物への１０〜４０の式（ＶＩＩＩ）の化合物の組み込みは、多数の可能性のある立体異性体をもたらし得る。
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、本開示のオリゴマー化合物は、１つ以上のリン含有サブユニット間結合を含み、それは、各々のリンにおいて、キラル中心を生じ、当業者に理解されるように、その各々が、「Ｓｐ」または「Ｒｐ」配置として表される。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、これらのキラリティーは、立体異性体を生じ、これは、同一の化学組成を有するが、それらの原子の異なる三次元配置を有する。
いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、各々のリン含有サブユニット間結合の配置は、例えば、本開示のオリゴマー化合物の合成中にランダムに生じる。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに本開示のオリゴマー化合物は、数多くのリン含有サブユニット間結合からなり、各々のリン含有サブユニット間結合がランダムなキラル配置を有するので、合成プロセスは、指数関数的に大きな数の本開示のオリゴマー化合物の立体異性体を生成する。特に、いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、更なるモルホリノサブユニットの各々のサブユニット間結合は、産物の立体異性体の数を倍にし、それゆえ、本開示のオリゴマー化合物の従来の調製は、実際に、２Ｎの立体異性体の非常に不均質な混合物であり、ここでＮは、リン含有サブユニット間結合の数を表す。
表１は、本明細書において記載されるプロセスにおいて提供されるモルホリノサブユニットの様々な実施形態を示す。
例示の目的で本開示のある特定の実施形態を記載するために、実施例を以下に説明する。しかしながら、特許請求の範囲の範囲は、本明細書において説明する実施例によって限定されることは決してない。開示された実施形態の変更及び修正は当業者にとって明らかであり、非限定的に本開示の化学構造、置換基、誘導体、製剤、または方法に関するものを含む、そのような変更及び修正は、本開示の精神及び添付された特許請求の範囲の範囲を離れることなくなされ得る。本明細書における図中の構造の変数の定義は、本明細書において提示される式中の対応する位置のものと、同等である。
実施例１：ＮＣＰ２アンカー合成
１． メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１）の調製

１００Ｌのフラスコに対し、１２．７ｋｇの４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を充填し、４０ｋｇのメタノールと２．８２ｋｇの濃硫酸を添加した。混合物を還流させながら（６５℃）３６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。結晶が３８℃で形成した。混合物を０℃で４時間保持し、次いで、窒素下でろ過した。１００Ｌのフラスコを洗浄し、ろ過ケークを１０ｋｇのメタノールで洗浄し、０℃に冷却した。固体のろ過ケークを、ろうと上で１時間乾燥させ、トレイに移し、室温において真空オーブン中で、１３．６９５ｋｇのメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１００％収率、ＨＰＬＣ９９％）の恒量まで乾燥させた。
２． ３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸の調製
Ａ． （Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−ｙｌ）−３−ニトロベンゾエート（２）

１００Ｌのフラスコに対し、前のステップからの３．９８ｇのメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１）、９．８ｋｇのＤＭＦ、２．８１ｋｇのメチルアセトアセテートを充填した。混合物を攪拌し、０℃まで冷却した。これに対し、約４時間かけて３．６６ｋｇのＤＢＵを添加し、一方で温度を５℃以下に維持した。混合物はさらに１時間攪拌した。反応フラスコに対し、３７．５ｋｇの純水中の８．１５ｋｇのクエン酸溶液を添加し、一方で反応温度を１５℃以下に維持した。添加後、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで窒素下でろ過した。湿ったろ過ケークを１４．８ｋｇの純水と共に１００Ｌのフラスコに戻した。スラリーを１０分間攪拌し、次いでろ過した。湿ったろ過ケークを１００Ｌのフラスコに再び戻し、１４．８ｋｇの純水によって１０分間スラリー化し、ろ過して粗製の（Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−イル）−３−ニトロベンゾエートとした。
Ｂ． ３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸

粗製の（Ｚ）−メチル４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタ−２−エン−２−イル）−３−ニトロベンゾエートを窒素下で１００Ｌの反応フラスコに充填した。これに対し、１４．２ｋｇの１，４−ジオキサンを添加してスラリー化した。この混合物に対し、１６．６５５ｋｇの濃縮ＨＣｌと１３．３３ｋｇの純水（６ＭのＨＣｌ）を２時間かけて添加し、一方で、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。添加が完了したとき、反応混合物を２４時間還流させながら（８０℃）加熱し、室温に冷却し、窒素下でろ過した。固体のろ過ケークを、１４．８ｋｇの純水と共に粉末化し、ろ過し、再び１４．８ｋｇの純水と共に粉末化し、ろ過した。固体を、３９．９ｋｇのＤＣＭと共に１００Ｌのフラスコに戻し、攪拌しながら１時間還流した。１．５ｋｇの純水を添加して、残余の固体を溶解した。底の有機層を余熱した７２Ｌのフラスコに分離し、次いで、清浄で乾燥した１００Ｌのフラスコに戻した。溶液を０℃に冷却し、１時間保持し、次いでろ過した。固体のろ過ケークを、各々９．８ｋｇのＤＣＭ及び５ｋｇのヘプタンの溶液で２回洗浄し、次いで、ろうと上で乾燥させた。固体をトレイに移し、１．８５５ｋｇの３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸の恒量まで乾燥させた。化合物１からの全体的な収率は４２％である。ＨＰＬＣ ９９．４５％。
３． Ｎ−トリチルピペラジンコハク酸（ＮＴＰ）の調製

７２Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で１．８０５ｋｇのトリフェニルメチルクロリド及び８．３ｋｇのトルエン（ＴＰＣ溶液）が充填された。混合物は、固体が溶解するまで攪拌された。１００Ｌのジャケット付き反応フラスコに対し、窒素下で５．６１ｋｇのピペラジン、１９．９ｋｇのトルエン、及び３．７２ｋｇのメタノールが添加された。混合物を攪拌し、０℃まで冷却した。これに対し、約４時間かけてゆっくりと小分けしてＴＰＣ溶液を添加し、一方で反応温度を１０℃以下に維持した。混合物を１．５時間１０℃で攪拌し、次いで、１４℃まで昇温させた。３２．６ｋｇの純水を７２Ｌのフラスコに充填し、次いで、１００Ｌのフラスコに移し、一方で、内部バッチの温度を２０±５℃に維持した。層を分離させ、底の水層を単離して保存した。有機層を、各々３２ｋｇの純水で３回抽出し、水層を単離して、保存した水溶液と混合した。
残余の有機層を１８℃に冷却し、有機層に対し、１０．８７ｋｇの純水中の８４７ｇのコハク酸溶液をゆっくりと小分けして添加した。混合物を１．７５時間、２０±５℃で攪拌した。混合物をろ過し、固体を２ｋｇのＴＢＭＥ及び２ｋｇのアセトンで洗浄し、ろうと上で乾燥させた。ろ過ケークを、各々５．７ｋｇのアセトンで２回粉末化し、ろ過し、粉末化の間に１ｋｇのアセトンで洗浄した。固体をろうと上で乾燥させ、次いでトレイに移し、室温において真空オーブン中で、２．３２ｋｇのＮＴＰの恒量まで乾燥させた。収率８０％。
４． （４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ニトロフェニル）（４−トリチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
Ａ． １−（２−ニトロ−４（４−トリチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパン−２−オンの調製

１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で２ｋｇの３−ニトロ−４−（２−オキソプロピル）安息香酸（３）、１８．３ｋｇのＤＣＭ、１．８４５ｋｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）を充填した。溶液を均質な混合物を形成するまで溶液を攪拌した。室温で３０分間かけて３．０４８ｋｇのＮＴＰを添加し、８時間攪拌した。反応混合物に対し、５．４４ｋｇの純水を添加し、３０分間攪拌した。層を分離させ、産物を含む底の有機層を排出して保存した。水層を５．６５ｋｇのＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を、４．０８ｋｇの純水中の１．０８ｋｇの塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を１．０６８ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。硫酸ナトリウムを１．３ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合した有機層を、２５２ｇのシリカゲルでスラリー化し、２５２ｇのシリカゲルの吸着床を含むろ過用ろうとを通してろ過した。シリカゲル吸着床は２ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合した有機層を、回転蒸発上で蒸発させた。４．８ｋｇのＴＨＦを残留物に添加し、次いで、２．５倍容量のＴＨＦ中の粗製１−（２−ニトロ−４（４−トリチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパン−２−オンに到達するまで回転蒸発上で蒸発させた。
Ｂ． （４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ニトロフェニル）（４−トリチルピペラジン−１−イル）メタノン（５）の調製

１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で３６００ｇの前のステップからの４及び９８００ｇのＴＨＦを充填した。攪拌溶液を５℃以下に冷却した。溶液を１１５２５ｇのエタノールで希釈し、１９４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを５℃以下の温度で２時間かけて添加した。反応混合物をさらなる２時間５℃以下で攪拌した。反応を、約３ｋｇの水中の約１．１ｋｇの塩化アンモニウム溶液の、温度を１０℃以下に維持するゆっくりとして添加によって停止させた。反応混合物をさらなる３０分間攪拌し、無機物を除去するためにろ過し、１００Ｌのジャケット付きフラスコに差異充填し、２３ｋｇのＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、水層を、各々４．７ｋｇのＤＣＭで２回以上抽出した。混合した有機層を３ｋｇ水中の約８００ｇの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、２．７ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上清をろ過し、ろ過ケークを２ｋｇのＤＣＭで洗浄した。混合したろ液を２．０容量まで濃縮し、約３６０ｇの酢酸エチルで希釈し、蒸発させた。粗生成物を、窒素下で、ＤＣＭと共に詰めた４ｋｇのシリカのシリカゲルカラムに充填し、７．２ｋｇのＤＣＭ中の２．３ｋｇの酢酸エチルで溶離した。混合した画分を蒸発させ、残留物を１１．７ｋｇのトルエン中に溶解した。トルエン溶液をろ過し、ろ過ケークを、各々２ｋｇのトルエンで２回洗浄した。ろ過ケークを、２．２７５ｋｇの化合物５（化合物３から４６％収率）の恒量まで乾燥させた。ＨＰＬＣ ９６．９９％。
５． ２，５−ジオキソピロリドン−１−イル（１−（２−ニトロ−４−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１カルボニル）フェニル）プロパン−２−イル）カーボネート（ＮＣＰ２アンカー）の調製

１００Ｌのジャケット付きフラスコに対し、窒素下で４．３ｋｇの化合物５（重量は、Ｈ１ ＮＭＲによって残留トルエンに基づいて調整され、これ以降全ての試薬はこれに従って調整された）及び１２．７ｋｇのピリジンを充填した。これに対し、３．１６０ｋｇのＤＳＣ（Ｈ１ ＮＭＲによって７８．９１重量％）が充填され、一方で内部温度は、３５℃以下に維持された。反応混合物は、約２２時間、周囲環境でねかし、次いでろ過された。ろ過ケークを２００ｇのピリジンで洗浄した。２分の１のろ液容量を含む２つのバッチの各々において、約５０ｋｇの水中の約１１ｋｇのクエン酸溶液を含む１００Ｌのジャケット付きフラスコに対してろ液洗浄をゆっくりと充填し、３０分間攪拌して、固体沈殿させた。固体をろ過用ろうとで回収し、洗浄当たり４．３ｋｇの水で２回洗浄し、真空下でろ過用ろうと上で乾燥させた。
混合した個体を１００Ｌのジャケット付きフラスコに充填し、２８ｋｇのＤＣＭ中に溶解し、４．３ｋｇの水中９００ｇの炭酸カリウム溶液で洗浄した。１時間後、層を分離させ、水層を除去した。有機層を１０ｋｇの水で洗浄し、分離し、３．５ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＤＣＭをろ過し、蒸発させ、６．１６ｋｇのＮＣＰ２アンカーまで真空下で乾燥させた（１１４％収率）。
実施例２：アンカー積載樹脂合成
Ｔｅｆｌｏｎストップコックを備えた７５Ｌの固相合成反応器に対し、約５２ＬのＮＭＰ及び２３００ｇのアミノメチルポリスチレン樹脂を充填した。樹脂をＮＭＰ中で約２時間攪拌して膨潤させ、次いで排出した。樹脂を、洗浄当たり約４ＬのＤＣＭで２回洗浄し、次いで、洗浄当たり３９Ｌの中和溶液で２回洗浄し、次いで、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで２回洗浄した。攪拌している樹脂溶液に対してＮＣＰ２アンカー溶液をゆっくりと添加し、２４時間室温で攪拌し、排出した。樹脂は、洗浄当たり３９ＬのＮＭＰで４回洗浄し、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで６回洗浄した。樹脂を２分の１のＤＥＤＣキャッピング溶液で３０分間処理及び攪拌し、排出し、２回目の２分の１のＤＥＤＣキャッピング溶液で３０分間処理及び攪拌し、排出した。樹脂を、洗浄当たり３９ＬのＤＣＭで６回洗浄し、次いで、オーブン中で、３５７３．７１ｇのアンカー積載樹脂の恒量まで乾燥させた。
実施例３：活性化ＥＧ３テールの調製（図２を参照）
１． トリチルピペラジンフェニルカルバメート３５の調製

ジクロロメタン中のＮＴＰの冷却した懸濁液（６ｍＬ／ｇ ＮＴＰ）に対し、水中の炭酸カリウム（３．２当量）溶液（４ｍＬ／ｇ炭酸カリウム）を添加した。この２層の混合物に対し、ジクロロメタン中のフェニルクロロホルメート（１．０３当量）（２ｇ／ｇフェニルクロロホルメート）がゆっくりと添加された。反応混合物を２０℃に加温した。反応が完了した際に（１〜２時間）、層は分離した。有機層を水で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させた。産物３５をアセトニトリルから結晶化によって単離した。収率＝８０％。
２． カルバメートアルコール３６の調製

水素化ナトリウム（１．２当量）を１−メチル−２−ピロリジノン中に懸濁した（３２ｍＬ／ｇ水素化ナトリウム）。この懸濁液に対し、トリエチレングリコール（１０．０当量）及び化合物３５（１．０当量）を添加した。生じたスラリーを９５℃に加熱した。反応が完了した際（１〜２時間）、混合物を２０℃に冷却した。この混合物に対し、３０％ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｖ：ｖ）及び水を添加した。産物含有有機層を、水性ＮａＯＨ、水性コハク酸、及び飽和水性塩化ナトリウムによって連続的に洗浄した。産物３６を、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタンから結晶化することによって単離した。収率＝９０％。
３． ＥＧ３テール酸３７の調製

テトラヒドロフラン中の化合物３６の溶液（７ｍＬ／ｇ３６）に対し、無水コハク酸（２．０当量）及びＤＭＡＰ（０．５当量）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。反応が完了した際（５時間）、混合物を２０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８．５に調整した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、産物を水層へと抽出した。ジクロロメタンを添加し、混合物を水性クエン酸によってｐＨ３に調整した。産物含有有機層を、ｐＨ＝３クエン酸バッファーと飽和水性塩化ナトリウムとの混合物によって洗浄した。３７のジクロロメタン溶液を単離することなく化合物３８の調製に使用した。
４． 活性化ＥＧ３テール３８の調製

化合物３７の溶液に対し、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）（１．０２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３４当量）、を添加し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．１当量）を添加した。混合物を５５℃に加熱した。反応が完了した際（４〜５時間）、混合物を２０℃に冷却し、１：１の０．２Ｍのクエン酸／ブライン、及びブラインによって連続的に洗浄した。ジクロロメタン溶液は、アセトンへの、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドへの溶媒交換を経て、産物をアセトン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから飽和水性塩化ナトリウムへの沈殿によって単離した。粗生成物を、水中で複数回再スラリー化して残留するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩を除去した。化合物３６から活性化ＥＧ３テール３８の収率＝７０％
実施例４：５０Ｌのエテプリルセン［オリゴマー化合物（ＸＩＩ）］粗原薬の固相合成
１．材料

出発物質の化学構造：
Ａ．活性化ＥＧ３テール
化合物（Ｂ）
Ｂ．活性化Ｃサブユニット（調製のために、米国特許第８，０６７，５７１号を参照）
化合物（Ｃ１）
Ｃ．活性化Ａサブユニット（調製のために、米国特許第８，０６７，５７１号を参照）
化合物（Ｄ１）
Ｄ．活性化ＤＰＧサブユニット（調製のために、ＷＯ２００９／０６４４７１を参照）
化合物（Ｅ１）
Ｅ．活性化Ｔサブユニット（調製のために、ＷＯ２０１３／０８２５５１を参照）
化合物（Ｆ１）
Ｆ．アンカー積載樹脂
式（Ｉ）
式中、Ｒ１が支持体−媒体である。
２．エテプリルセン粗原薬の合成
Ａ．樹脂膨潤
７５０ｇのアンカー積載樹脂と１０．５ＬのＮＭＰを、５０Ｌのシラン処理した反応器へと充填し、３時間攪拌した。ＮＭＰを排出し、アンカー積載樹脂を、各々５．５ＬのＤＣＭで２回洗浄し、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。
Ｂ．サイクル０：ＥＧ３テールカップリング
アンカー積載樹脂を、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで３回洗浄し、排出し、５．５ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間洗浄し、排出し、再び５．５ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間洗浄し、排出せずに、１２２ｍＬの１：１ ＮＥＭ／ＤＣＭを充填し、懸濁液を２分間攪拌し、排出した。樹脂を、５．５Ｌの中和溶液で５分間２回洗浄し、次いで、各々５．５ＬのＤＣＭで２回洗浄し、排出した。３ＬのＤＭＩ中の７０６．２ｇの活性化ＥＧ３テール（ＭＷ ７６５．８５）と２３４ｍＬのＮＥＭの溶液を、樹脂に充填し、３時間室温で攪拌し、排出した。樹脂を、各々５．５Ｌの中和溶液で各々の洗浄当たり５分間２回洗浄し、次いで、５．５ＬのＤＣＭで１回洗浄し、排出した。２６８０ｍＬのＮＭＰ中の３７４．８ｇの安息香酸無水物と１９５ｍＬのＮＥＭの溶液を充填し、１５分間攪拌し、排出した。樹脂を５．５Ｌの中和溶液で５分間攪拌し、次いで、５．５ＬのＤＣＭで１回洗浄し、各々５．５Ｌの３０％ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。樹脂を５．５Ｌの３０％のＴＦＥ／ＤＣＭで懸濁し、１４時間保持した。
Ｃ．サブユニットカップリングサイクル１〜３０
ｉ．カップリング前処理
表４に記載されるように、各々のカップリングサイクルの前に、樹脂を：１）３０％ＴＦＥ／ＤＣＭによって洗浄した；２）ａ）ＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理し、排出した、ｂ）ＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理し、それに対し１：１ ＮＥＭ／ＤＣＭを添加し、攪拌し、排出した；３）中和溶液によって３回攪拌した；４）ＤＣＭによって２回洗浄した。表４を参照。
ｉｉ．カップリング後処理
表４に記載されるように、各々のサブユニット溶液を排出した後、樹脂を：１）ＤＣＭによって洗浄した；２）３０％のＴＦＥ／ＤＣＭによって２回洗浄した。樹脂を次のカップリングサイクルの前に一定期間保持した場合、第２のＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄液は排出せず、樹脂は当該ＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄溶液中に保持された。表４を参照
ｉｉｉ．活性化サブユニットカップリングサイクル
カップリングサイクルは表４に記載されるように実施した。
ｉｖ．最終的なＩＰＡ洗浄
表４に記載されるように最終的なカップリングステップが実施された後、樹脂を各々１９．５ＬのＩＰＡで８回洗浄し、５，５７９．８ｇの乾燥重量まで室温において真空下で約６３．５時間乾燥させた。
Ｄ． 切断
上述の樹脂結合エテプリルセン粗原薬は、２つのロットに分割され、各々のロットが以下のように処理された。Ａ ２，７８９．９ｇの樹脂のロットは、１）１０ＬのＮＭＰと共に２時間攪拌され、次いで、ＮＭＰが排出された；２）各々１０Ｌの３０％のＴＦＥ／ＤＣＭによって３回洗浄された；３）１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理された；４）１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液によって１５分間処理され、次いでこれに対し、１３０ｍｌの１：１ＮＥＭ／ＤＣＭを添加し、２分間攪拌し、排出した。樹脂を、各々１０Ｌの中和溶液で３回処理し、１０ＬのＤＣＭで６回洗浄し、各々１０ＬのＮＭＰで８回洗浄した。樹脂を、６．９６ＬのＮＭＰ中の１５３０．４ｇのＤＴＴ及び２９８０ ＤＢＵの切断溶液によって２時間処理し、樹脂からエテプリセン（Ｅｔｅｐｌｉｓｅｎ）粗原薬を脱離した。切断溶液を排出し、別個の容器に保持した。反応器及び樹脂を、４．９７ＬのＮＭＰで洗浄し、切断溶液と混合した。




Ｅ．脱保護
混合した切断溶液とＮＭＰ洗浄液を、圧力容器へと移し、そこへ、冷凍庫で−１０℃〜−２５℃の温度に冷却していた３９．８ＬのＮＨ４ＯＨ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）を添加した。圧力容器を密封し、４５℃で１６時間加熱し、次いで２５℃に冷却させた。エテプリルセン粗原薬を含む脱保護化溶液を純水で３：１希釈し、ｐＨを２Ｍリン酸で３．０に調整し、次いでＮＨ４ＯＨでｐＨ８．０３に調整した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８）７３−７４％（図１）。
実施例５：エテプリルセン粗原薬の精製
エテプリルセン粗原薬を含む実施例２のパートＤからの脱保護化溶液を、ＴｏｙｏＰｅａｒｌ Ｓｕｐｅｒ−Ｑ ６５０Ｓアニオン交換樹脂（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のカラム上に充填し、１７カラム体積にわたって、０〜３５％のＢの勾配（バッファーＡ：１０ｍＭの水酸化ナトリウム、バッファーＢ：１０ｍＭ水酸化ナトリウム中の１Ｍの塩化ナトリウム）で溶離し、許容可能な純度（Ｃ１８及びＳＣＸ ＨＰＬＣ）の画分を精製粗原薬溶液にプールした。ＨＰＬＣ（図２）：９７．７４％（Ｃ１８）９４．５８％（ＳＣＸ）。
精製した原薬溶液を脱塩し、凍結乾燥して１９５９ｇ精製エテプリルセン原薬とした。収率６１．４％；ＨＰＬＣ（図３）：９７．７％（Ｃ１８）９４．６％（ＳＣＸ）。
実施例６： 本開示のプロセスによって調製されるさらなるオリゴマー
以下の配列の以下のオリゴマーは、以下のものに関して実施例４及び５の方法に従って調製された。

式中、Ｒ２が各々の存在について独立して、
（Ｃ）、
（Ｇ）、
（Ｔ）、
（Ａ）、
（５ｍＣ）、
（Ｕ）、及び
（Ｉ）
からなる群から選択される。

上述の表８において、「＋」は、Ｘが

であり、そうでない場合はＸが−Ｎ（ＣＨ３）２であることを示す。
参照による組み込み
本願全体にわたって引用される、全ての参考文献（文献の参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、それらの全ての内容が明示的に本明細書に組み込まれる。他が定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
均等物
当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される本開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、またはそれを確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

Claims (37)

  1. 式（Ａ）：
    （Ａ）
    のオリゴマー化合物を調製するプロセスであって、
    式中、ｎが１０〜４０の整数であり、各々のＲ２が、各々の存在について独立して、
    （Ｃ）、
    （Ｇ）、
    （Ｔ）、
    （Ａ）、
    （５ｍＣ）、
    （Ｕ）、及び
    （Ｉ）からなる群から選択され、
    ここで前記プロセスは、以下の連続的ステップ：
    （ａ）式（Ａ１）：
    （Ａ１）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物を、
    脱保護化剤と接触させて式（ＩＩ）：
    （ＩＩ）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体である、前記化合物を形成するステップ；
    （ｂ）式（ＩＩ）の前記化合物を、式（Ａ２）：
    （Ａ２）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ３がトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される化合物と接触させて、
    式（Ａ３）：
    （Ａ３）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
    （ｃ）式（Ａ３）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（ＩＶ）：
    （ＩＶ）
    の化合物であって
    式中、Ｒ１が支持体−媒体である、前記化合物を形成するステップ；
    （ｄ）式（ＩＶ）の前記化合物を、式（Ａ４）：
    （Ａ４）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物と接触させて、
    式（Ａ５）：
    （Ａ５）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
    （ｅ）以下の連続的ステップのｎ−１回の反復を実施するステップ、
    （ｅ１）直前のステップによって形成された産物を脱保護化基と接触させるステップ；
    （ｅ２）直前のステップによって形成された前記化合物を、式（Ａ８）：
    （Ａ８）
    の化合物であって、
    式中、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、式（Ａ８）の各々の化合物について独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物と接触させて、
    式（Ａ９）：
    （Ａ９）
    の化合物であって、
    式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
    （ｆ）式（Ａ９）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ１０）：
    （Ａ１０）
    の化合物であって、
    式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、Ｒ４が各々の存在について独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
    （ｇ）式（Ａ１０）の前記化合物を、切断剤と接触させて、式（Ａ１１）：
    （Ａ１１）
    の化合物であって、
    式中、ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物を形成するステップ；
    （ｈ）式（Ａ１１）の前記化合物を、脱保護化剤と接触させて、式（Ａ）の前記オリゴマー化合物を形成するステップ、
    を含む、前記プロセス。
  2. ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ２）が、式（ＩＶ）の前記化合物または直前のステップによって形成された前記化合物をそれぞれキャッピング剤と接触させることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤がハロゲン化酸を含む溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  4. 各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤がシアノ酢酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  5. 前記ハロゲン化酸が、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
  6. 前記ハロゲン化酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項５に記載のプロセス。
  7. ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の少なくとも１つが、各々のステップの前記脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
  8. ステップ（ａ）、（ｃ）、（ｅ１）、及び（ｆ）の各々が、各々のステップの前記脱保護化した化合物を中和剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  9. 前記中和剤が、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとを含む溶液中にある、請求項７または８に記載のプロセス。
  10. 前記中和剤が、モノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルアミンである、請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
  11. 前記中和剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 各々のステップにおいて使用される前記脱保護化剤が、４−シアノピリジン、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、及び水を含む溶液である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. 前記キャッピング剤が、エチルモルホリンとメチルピロリジノンとを含む溶液中にある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
  14. 前記キャッピング剤が、酸無水物である、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記酸無水物が、安息香酸無水物である、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 式（Ａ４）及び式（Ａ８）の前記化合物が、各々独立して、エチルモルホリンとジメチルイミダゾリジノンとを含む溶液中にある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
  17. 前記切断剤が、ジチオスレイトールと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
  18. 前記切断剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む溶液中にある、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記脱保護化剤が、ＮＨ３を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. 前記脱保護化剤が、水溶液中にある、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記支持体−媒体が、１％架橋ジビニルベンゼンを有するポリスチレンを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. 式（Ａ４）の前記化合物が、式（Ａ４ａ）：
    （Ａ４ａ）
    であって、式中、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  23. 式（Ａ５）の前記化合物が、式（Ａ５ａ）：
    （Ａ５ａ）
    であって、式中、
    ｎが１０〜４０の整数であり；
    Ｒ１が支持体−媒体であり、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  24. 式（Ａ８）の前記化合物が、式（Ａ８ａ）：
    （Ａ８ａ）
    であって、式中、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、式（Ａ８ａ）の前記化合物の各々の存在において独立して：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  25. 式（Ａ９）の前記化合物が、式（Ａ９ａ）：
    （Ａ９ａ）
    であって、式中、
    ｎが１０〜４０の整数であり；
    Ｒ１が支持体−媒体であり、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が各々の存在について独立して：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
  26. 式（Ａ１０）の前記化合物が、式（Ａ１０ａ）：
    （Ａ１０ａ）
    であって、式中、
    ｎが１０〜４０の整数であり；
    Ｒ１が支持体−媒体であり、
    Ｒ４が各々の存在について独立して：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. 式（Ａ１１）の前記化合物が、式（Ａ１１ａ）：
    （Ａ１１ａ）
    であって、式中、
    ｎは、１０〜４０の整数であり；
    Ｒ４が各々の存在について独立して：
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
  28. 式（Ｂ１）：
    （Ｂ１）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
    Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. 式（Ｂ１）の前記化合物が式（Ｉ）：
    （Ｉ）
    であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 式（ＩＩ−Ｂ）：
    （ＩＩ−Ｂ）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
    Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーである、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 式（ＩＩ−Ｂ）の前記化合物が式（ＩＩ）：
    （ＩＩ）
    であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 式（Ｂ３）：
    （Ｂ３）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    ｗが、ＯまたはＣから選択され；
    ｔが、１、２、３、４、または５であり；
    Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
    Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
    Ｒ８が：
    、及び

    から選択され、
    Ｒ４が、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択され；
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. 式（Ｂ３）の前記化合物が式（ＩＩＩ）：
    （ＩＩＩ）
    であって、
    式中、Ｒ１が支持体−媒体である、請求項３２に記載の化合物。
  34. ；及び

    から選択される化合物であって、
    式中、
    ｎが１０〜４０の整数であり；
    Ｒ１が支持体−媒体であり、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が各々の存在において独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物。
  35. ；
    ；及び

    から選択される化合物であって、
    式中、
    Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
    Ｒ１２がＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１４が、支持体−媒体へと結合する第１のリンカーであり；
    Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、ＨまたはＲ１及びＲ２であり、任意選択で酸素を含む４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環または複素環を共に形成し；
    Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が各々水素であるか、または、Ｒ５及びＲ７が、４〜７個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し、かつＲ６及びＲ７が、３〜４個の環原子を有するシクロアルキル環を共に形成し；
    Ｒ９が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、
    Ｒ４が各々の存在において独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択され、
    Ｒ８が各々の存在において独立して、Ｈ、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され；
    ｎが１０〜４０であり；
    ＸがＯまたはＳである、前記化合物。
  36. ；
    ；
    ；
    ；
    ；及び

    から選択される化合物であって、
    式中、
    ｎが１０〜４０の整数であり；
    Ｒ１が支持体−媒体であり、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が各々の存在において独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物。
  37. ；
    ；
    ；

    ；及び

    から選択される化合物であって、
    ｎが１０〜４０の整数であり、Ｒ１が支持体−媒体であり、ＸがＯまたはＳであり、Ｒ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＮであり、各々のＡが各々の存在において独立して、
    ；
    ；

    ；
    ；
    ；
    ；
    ；
    ；及び

    からなる群から選択され、
    Ｒ３が、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルからなる群から選択され、Ｒ４が、各々の存在について独立して、
    （ＰＣ）、
    （ＤＰＧ）、
    （Ｔ）、
    （ＰＡ）、
    （Ｐ５ｍＣ）、
    （Ｕ）、
    （Ｉ）、及び
    （ＰＧ）
    からなる群から選択される、前記化合物。
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