JP2016521119A - 筋ジストロフィを処置するためのエキソンスキッピング組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/782,706号の利益を主張する。上記で参照された仮特許出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、ヒトジストロフィン遺伝子におけるエキソンスキッピングを促進するのに適した新規なアンチセンス化合物および組成物に関する。本発明はまた、本発明の方法における使用のために適合された新規なアンチセンス組成物を使用したエキソンスキッピングを誘発するための方法を提供する。
式中、Y1=Oであり、Z=Oであり、Pjは、塩基特異的水素結合によって、ポリヌクレオチド中の塩基に結合するのに有効であるプリンまたはピリミジン塩基対合部分であり、Xは、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、またはアルキルアミノ、例えば、X=NR2であり、各Rは、独立に、水素またはメチルである。荷電していない上記のサブユニット間連結は、生理学的pHにて正に荷電している連結が散在してもよく、正に荷電している連結の総数は、1およびサブユニット間連結の総数の全てまでの間である。
本発明の実施形態は一般に、ヒトジストロフィン遺伝子においてエキソンスキッピングを誘発するように特異的に設計された、改善されたアンチセンス化合物、およびその使用の方法に関する。ジストロフィンは筋機能において極めて重要な役割を果たし、様々な筋肉に関連する疾患は、変異した形態のこの遺伝子によって特徴付けられる。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている改善されたアンチセンス化合物は、変異した形態のヒトジストロフィン遺伝子、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)およびベッカー型筋ジストロフィー(BMD)において見出される変異したジストロフィン遺伝子においてエキソンスキッピングを誘発する。
「約」とは、参照の分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%または1%ほど変動する、分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを意味する。
H#A/D(x:y)。
アンチセンス分子(複数可)がプレmRNA配列内のエキソンのスプライシングに関与するヌクレオチド配列を標的とするとき、エキソンの通常のスプライシングは阻害され、スプライシング機構が成熟mRNAからの標的とされた全エキソンを迂回し得る。多くの遺伝子において、全エキソンの欠失は、重要な機能的ドメインの喪失、またはリーディングフレームの撹乱によって非機能タンパク質の産生をもたらす。しかし、いくつかのタンパク質において、リーディングフレームを撹乱することなく、かつタンパク質の生物活性を重大に変化させることなく、タンパク質内から1つまたは複数のエキソンを欠失させることによってタンパク質を短くすることが可能である。典型的には、このようなタンパク質は、構造的役割を有し、かつ/またはこれらの末端において機能的ドメインを持つ。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、典型的にはリーディングフレームを撹乱することによって、機能的ジストロフィン遺伝子産物の合成を妨げる変異から生じる。変異を含有するジストロフィン遺伝子の領域のエキソンスキッピングを誘発するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、筋細胞が機能的ジストロフィンタンパク質をコードする成熟mRNA転写物を産生することを可能にすることができる。このように得られたジストロフィンタンパク質は、必ずしもジストロフィンの「野性型」形態ではないが、むしろ切断されているが機能的または半機能的形態のジストロフィンである。本発明は、エキソン53における指定したジストロフィンプレmRNA標的に結合し、かつその遺伝子のプロセシングを再指向させることができるアンチセンス分子について記載する。
アデニンおよびグアニンは、核酸において最も一般に見出される2つのプリン核酸塩基である。これらは、これらに限定されないが、N6−メチルアデニン、N2−メチルグアニン、ヒポキサンチン、および7−メチルグアニンを含めた他の天然プリンで置換され得る。
シトシン、ウラシル、およびチミンは、核酸において最も一般に見出されるピリミジン塩基である。これらは、これらに限定されないが、5−メチルシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、プソイドウラシル、および4−チオウラシルを含めた他の天然ピリミジンで置換され得る。一実施形態において、本明細書に記載されているオリゴヌクレオチドは、ウラシルの代わりにチミン塩基を含有する。
リン含有骨格連結を有するモルホリノオリゴマーに関する本発明の例示的実施形態を、図1A〜1Cにおいて例示する。一実施形態は、図1Cに示されているようなホスホロジアミデート連結したモルホリノオリゴマーであり、本発明の一態様によると、修飾されて、好ましくはその骨格連結の10%〜50%において正に荷電している基を含有する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含めた、荷電していない骨格連結を有するモルホリノオリゴマーは、例えば、これらの全てが参照により本明細書において明確に組み込まれている(SummertonおよびWeller、1997年)において、ならびに共有の米国特許第5,698,685号、同第5,217,866号、同第5,142,047号、同第5,034,506号、同第5,166,315号、同第5,185,444号、同第5,521,063号、同第5,506,337号、同第8,076,476号、同第8,299,206号および同第7,943,762号において詳述されている。荷電している連結を含めた修飾されている連結を有するモルホリノオリゴマーは、米国出願番号13/118,298(参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている)に見出され得る。
Nuは、核酸塩基であり、
R1は、式:
qは、0、1、または2であり、
R2は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5アラルキル、およびホルムアミジニル基からなる群より選択され、
R3は、水素、C1〜C10アシル、C1〜C10アミノアシル、天然または非天然のアルファまたはベータアミノ酸のアシル部分、C1〜C10アラルキル、およびC1〜C10アルキルからなる群より選択され、あるいは
R2およびR3は接合して、5〜7員環を形成し、環は、C1〜C10アルキル、フェニル、ハロゲン、およびC1〜C10アラルキルからなる群より選択される置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アラルキルからなる群より選択され、
Rxは、サルコシンアミド、ヒドロキシル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド部分、およびピペラジニルからなる群より選択され、
Ryは、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド部分、アミノ酸、ホルムアミジニル基、およびC1〜C6アシルからなる群より選択され、
Rzは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される。
式中、Nuは、核酸塩基であり、
R1は、R1’およびR1’’からなる群より選択され、ここでR1’は、ジメチル−アミノであり、R1’’は、式:
式中、少なくとも1つのR1は、R1’’であり、
qは、0、1、または2であり、ただし、R1の少なくとも1つは、ピペリジニル部分であり、
R2は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5アラルキル、およびホルムアミジニル基からなる群より選択され、
R3は、水素、C1〜C10アシル、C1〜C10アミノアシル、天然または非天然のアルファまたはベータアミノ酸のアシル部分、C1〜C10アラルキル、およびC1〜C10アルキルからなる群より選択され、あるいは
R2およびR3は接合して、5〜7員環を形成し、環は、C1〜C10アルキル、フェニル、ハロゲン、およびC1〜C10アラルキルからなる群より選択される置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキルおよびアラルキルからなる群より選択され、
Rxは、サルコシンアミド、ヒドロキシル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド部分、およびピペラジニルからなる群より選択され、
Ryは、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド部分、アミノ酸、ホルムアミジニル基、およびC1〜C6アシルからなる群より選択され、
Rzは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される。
式中、Rx、Ry、Rz、およびNuは、上記の通りである。最も好ましくは、Nuは、チミンまたはウラシルである。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、CPP、好ましくは、細胞中への化合物の輸送を増強するのに有効なアルギニンに富んだペプチド輸送部分に結合体化されたオリゴヌクレオチド部分を含み得る。輸送部分は、例えば、図1Bおよび1Cにおいて示すように、オリゴマーの末端に好ましくは付着している。ペプチドは、中間の全ての整数を含めて、所与の細胞培養集団の細胞の30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%内で細胞透過を誘発する能力を有し、全身投与によって、複数の組織内でインビボでの巨大分子のトランスロケーションを可能とする。一実施形態において、細胞透過性ペプチドは、アルギニンに富んだペプチド輸送体であり得る。別の実施形態において、細胞透過性ペプチドは、ペネトラチンまたはTatペプチドであり得る。これらのペプチドは当技術分野で周知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれている米国特許出願公開第2010−0016215A1号に開示されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドへのペプチドの結合体化への特に好ましいアプローチは、参照によりその全体が組み込まれているPCT公開WO2012/150960において見出すことができる。本発明のペプチド結合体化オリゴヌクレオチドの好ましい一実施形態は、CPPおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドの間のリンカーとしてグリシンを利用する。例えば、好ましいペプチド結合体化PMOは、R6−G−PMOからなる。
一実施形態において、本発明は、細胞における本明細書に記載されているジストロフィン標的化配列の発現のための発現ベクターを含む。ベクター送達系は、本発明のオリゴマーのジストロフィン標的化配列を発現することができる。一実施形態において、このようなベクターは、配列番号1〜5の1つまたは複数の少なくとも10の連続したヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を発現している。別の実施形態において、このようなベクターは、配列番号1〜5の1つまたは複数を含むポリヌクレオチド配列を発現している。遺伝子送達に適した発現ベクターは、当技術分野において公知である。このような発現ベクターを修飾して、本明細書に記載されているジストロフィン標的化配列を発現させることができる。例示的な発現ベクターは、この中にポリヌクレオチドを挿入またはクローニングすることができる、例えば、プラスミド、バクテリオファージ、酵母またはウイルス(例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルスなど)に由来する、ポリヌクレオチド分子、好ましくはDNA分子を含む。ベクターは、1つまたは複数の独特な制限部位を好ましくは含有し、標的細胞もしくは組織または前駆細胞もしくはその組織を含めた規定の宿主細胞において自律複製することができ、あるいはクローニングされた配列が再現性があるように規定の宿主のゲノムと組み込み可能であることができる。したがって、ベクターは、自己複製ベクター、すなわち、その複製が染色体の複製と無関係である染色体外実体として存在するベクター、例えば、直鎖状もしくは閉環状プラスミド、染色体外エレメント、ミニ染色体、または人工染色体でよい。ベクターは、自己複製を確実にするための任意の手段を含有することができる。代わりに、ベクターは、宿主細胞中に導入されたとき、ゲノム中に組み込まれ、かつその中にベクターが組み込まれている染色体(複数可)と一緒に複製されるものでよい。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの治療的送達に適した製剤または組成物を提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、1種または複数種の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤と一緒に製剤した、治療有効量の1つまたは複数の本明細書に記載されているオリゴマーを含む薬学的に許容される組成物を提供する。本発明のオリゴマーを単独で投与することは可能である一方、化合物を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。
本発明はまた、遺伝学的疾患を有する患者の処置のためのキットを提供し、キットは、その使用のための指示書と一緒に、適切な容器中にパッケージされた、少なくとも1つのアンチセンス分子(例えば、配列番号1〜5に示されたアンチセンスオリゴマー)を含む。キットはまた、周辺的試薬、例えば、緩衝液、安定剤などを含有し得る。当技術分野の当業者は、上記の方法の適用は、多くの他の疾患の処置における使用に適したアンチセンス分子を同定するために広範な適用を有することを認識すべきである。
細胞および組織培養処理の条件
ヒト横紋筋肉腫細胞(ATCC、CCL−136;RD細胞)を、組織培養処理したT75フラスコ(Nunc)中に、L−グルタミン(HyClone)、10%ウシ胎仔血清、および1%ペニシリン−ストレプトマイシン抗生剤溶液(CelGro)を有する24mLの温めたDMEM内に1.5×106個の細胞/フラスコで播種した。24時間後、培地を吸引し、細胞を温めたPBS中で一回洗浄し、新鮮な培地を加えた。細胞を5.0%CO2にて37℃のインキュベーター中で80%コンフルエンスまで増殖させ、トリプシンを使用して収集した。凍結乾燥したホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMO)を、ヌクレアーゼ非含有水に概ね0.5mM〜2.0mMで再懸濁した。モル濃度を確認するために、NanoDrop2000分光光度計(Thermo Scientific)を使用して、PMO溶液を測定した。PMOを、製造者の指示書によってヌクレオポレーション、およびSGキット(Lonza)を使用してRD細胞に送達した。PMOを、示されるような様々な濃度(例えば、2.5マイクロモル濃度、5マイクロモル濃度、10マイクロモル濃度、12.5マイクロモル濃度、20マイクロモル濃度および25マイクロモル濃度)で試験した。細胞を、12または24ウェルプレートのウェル(n=2または3)毎に約2〜3×105個の細胞でヌクレオポレーション後に24時間インキュベートし、次いで、下記のようなRNA抽出に供した。
RNAは、GE HealthcareからのRNAspin96ウェルRNA単離キットを使用してPMO処理した細胞(RD細胞または初代ヒト筋芽細胞)から抽出し、標準的な技術および下記のプライマー対を使用してネステッドRT−PCRに供した。外側プライマー:フォワード5’−CTTGGACAGAACTTACCGACTGG−3’(配列番号22)、リバース5’−GTTTCTTCCAAAGCAGCCTCTCG−3’(配列番号23);内側プライマー:フォワード5’−GCAGGATTTGGAACAGAGGCG−3’(配列番号25)、リバース5’−CATCTACATTTGTCTGCCACTGG−3’(配列番号25)。エキソンスキッピングをゲル電気泳動によって、またはCaliper LabChipバイオアナライザーを使用して測定し、エキソンスキッピング%(すなわち、完全長PCR産物に対するエキソンスキッピングされた生成物のバンド強度)を、図3〜5において示すようにグラフ化した。
モルホリノオリゴマーの調製
本発明の化合物の調製を、以下のプロトコールを使用して実施する:
トリチルピペラジンフェニルカルバメート35の調製(図2):化合物11のジクロロメタン冷却懸濁物(6mL/g 11)に、炭酸カリウム(3.2当量)の水溶液(4mL/g炭酸カリウム)を添加した。この2相混合物に、クロロギ酸フェニル(1.03当量)のジクロロメタン溶液(2g/gクロロギ酸フェニル)をゆっくり添加した。反応混合物を20℃に加温した。反応が完了したら(1〜2時間)、層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。生成物35をアセトニトリルから結晶化によって単離した。
脱トリチル化溶液:4:1ジクロロメタン/アセトニトリル中の10%のシアノ酢酸(w/v);中和溶液:3:1ジクロロメタン/イソプロパノール中の5%のジイソプロピルエチルアミン;カップリング溶液:0.18M(または20サブユニットより長く成長したオリゴマーについては0.24M)の所望の塩基および連結型の活性化されたモルホリノサブユニット、ならびに1,3−ジメチルイミダゾリジノン中の0.4MのN−エチルモルホリン。異なる試薬溶液洗浄液を分離する移行洗浄液として、ジクロロメタン(DCM)を使用した。
実施例1に記載されているプロトコールを使用して、以下のPMOを合成し:H53A(+36+60)、配列番号1(5’−GTTGCCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC−3’);実施例において使用した。
実施例1に記載されているプロトコールを使用して、以下のPMOを合成し:H53A(+30+57)、配列番号2(5’−GCC TCC GGT TCT GAA GGT GTT CTT GTA C−3’);実施例において使用した。
実施例1に記載されているプロトコールを使用して、以下のPMOを合成し:H53A(+30+56)、配列番号3(5’−CCT CCG GTT CTG AAG GTG TTC TTG TAC−3’);実施例において使用した。
実施例1に記載されているプロトコールを使用して、以下のPMOを合成し:H53A(+30+55)、配列番号4(5’−CTC CGG TTC TGA AGG TGT TCT TGT AC−3’);実施例において使用した。
実施例1に記載されているプロトコールを使用して、以下のPMOを合成し:H53A(+33+57)、配列番号5(5’−GCC TCC GGT TCT GAA GGT GTT CTT G−3’);実施例において使用した。
エキソン53スキッピング
ヒトジストロフィンエキソン53を標的とする一連のアンチセンスオリゴマーを設計し、以下のように合成した:
Claims (20)
- ヒトジストロフィン遺伝子において選択された標的に結合してエキソンスキッピングを誘発することができる、長さが20〜50のヌクレオチドのアンチセンスオリゴマーであって、前記アンチセンスオリゴマーは、H53A(+36+60)、H53A(+30+57)、H53A(+30+56)、H53A(+30+55)およびH53A(+33+57)からなる群より選択されるエキソン53標的領域に特異的にハイブリダイズする塩基の配列を含み、前記オリゴマーの前記塩基は、モルホリノ環構造に連結しており、そして前記モルホリノ環構造は、1つの環構造のモルホリノ窒素と隣接する環構造の5’環外炭素とを接合するリン含有サブユニット間連結によって接合されている、アンチセンスオリゴマー。
- 前記配列が、配列番号1〜5である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 長さが約20〜30のヌクレオチドである、請求項1または2に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 長さが約25〜28のヌクレオチドである、請求項1または2に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記配列が、配列番号1〜5から選択される配列からなる、請求項2に記載のアンチセンスオリゴマー。
- RNase Hを活性化しない、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記アンチセンスオリゴマーの活性、細胞分布、または細胞取込みを増強する1つまたは複数の部分または結合体に化学的に連結している、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- ポリエチレングリコール分子に化学的に連結している、請求項7に記載のアンチセンスオリゴマー。
- アルギニンに富んだペプチドに結合体化している、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記アルギニンに富んだペプチドが、配列番号16〜31から選択される配列を含む、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 1つの環構造のモルホリノ窒素と隣接する環構造の5’環外炭素とを接合する実質的に荷電していないリン含有サブユニット間連結によって接合されているモルホリノ環構造を含む、前記請求項のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記連結の5%〜35%が正に荷電している、請求項11に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記サブユニット間連結が、荷電しておらず、そして前記サブユニット間連結に生理学的pHにて正に荷電している連結が散在しており、ここで正に荷電している連結の総数が、2および連結の総数の半分以下の間である、前記請求項のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- モルホリノ環構造およびホスホロジアミデートサブユニット間連結を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- ペンダントカチオン性基で修飾されている、前記アンチセンスオリゴマー。
- 以下:
- 前記請求項のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 筋ジストロフィーの処置における使用のための、請求項17に記載の組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)である、請求項18に記載の組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)である、請求項18に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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