JP2020532504A - 筋ジストロフィーを処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者の筋ジストロフィーを処置するための改善された方法に関する。また、ヒトジストロフィン遺伝子におけるエクソン53スキッピングを促進するのに適した組成物も提供する。
様々な遺伝性疾患において、遺伝子の最終的な発現に対する突然変異の効果は、スプライシングプロセスの間に標的エクソンのスキッピングプロセスを介して調節することができる。正常機能性タンパク質がその中の突然変異のために早期に終結する場合、アンチセンス技術によっていくつかの機能性タンパク質の産生を回復させるための手段が、スプライシングプロセスの間の介入によって可能であることが示されており、そして疾患を引き起こす突然変異に関連するエクソンをいくつかの遺伝子から特異的に欠失させることができれば、天然タンパク質と同様の生物学的特性を有するか、又はエクソンに関連する突然変異によって引き起こされる疾患を改善するのに十分な生物活性を有する短縮タンパク質産物が時折産生され得る(例えば、Sierakowska,Sambade et al.1996;Wilton,Lloyd et al.1999;van Deutekom,Bremmer−Bout et al.2001;Lu,Mann et al.2003;Aartsma−Rus,Janson et al.2004を参照)。
本開示は、少なくとも部分的に、エクソン53スキッピングアンチセンスオリゴヌクレオチドであるゴロディルセン(golodirsen)による処置によって、患者のジストロフィンタンパク質がベースラインを超えて著しく増大されたことを示す臨床的証拠に基づく。さらに、エクソンスキッピングと、新規のジストロフィンタンパク質との間の正の相関関係が観察された。
本開示の実施形態は、ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソン53スキッピングを誘発するように特別に設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドであるゴロディルセンを投与することによって、DMDなどの筋ジストロフィーを処置するための方法に関する。ジストロフィンは筋機能において極めて重要な役割を果たし、種々の筋肉関連疾患は、この遺伝子の突然変異型を特徴とする。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、DMDにおいて見出される突然変異したジストロフィン遺伝子などの突然変異型ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソン53スキッピングを誘発するために使用され得る。
「約」とは、基準の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量又は長さに対して30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1%ほど変動する、数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量又は長さを意味する。
H#A/D(x:y)。
エクソン53のスキッピングをもたらすためにジストロフィン遺伝子のプレmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本開示の方法にしたがって使用される。
79のエクソンを全て含有する正常なジストロフィンmRNAは、正常なジストロフィンタンパク質を生じ得る。
試験4053−101は、DMD患者におけるSRP−4053(ゴロディルセン)の第I/II相試験である。この試験は、エクソン53スキッピングに適しているデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者におけるSRP−4053の2パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増の安全性、耐容性、及び薬物動態試験(パート1)、並びにその後の非盲検の効力及び安全性評価(パート2)である。主要評価項目には、有害事象の発生[時間枠:約12週間(パート1)]、6分間歩行試験(6MWT)のベースラインからの変化[時間枠:144週間(パート2)]、及びジストロフィン陽性線維の割合[時間枠:48週間(パート2)]が含まれる。副次評価項目には、血漿中の薬物濃度[時間枠:約12週間(パート1)]、予測最大吸気圧(MIP)%、予測最大呼気圧(MEP)%[時間枠:144週間(パート2)]が含まれる。この試験のさらなる詳細は、www.clinicaltrials.gov(NCT02310906)において見出される。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療的送達に適した製剤又は医薬組成物を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの1つ又は複数を治療的に有効な量で含み、1つ又は複数の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤と一緒に製剤化された、薬学的に許容される組成物を提供する。本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは単独で投与されることが可能であるが、化合物を医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。
本開示は、遺伝性疾患(例えば、DMD)を有する患者の処置のためのキットも提供し、このキットは、少なくとも、適切な容器に包装されたアンチセンス分子(例えば、ゴロディルセン)を、その使用説明書と共に含む。またキットは、緩衝剤、安定剤などの周辺試薬も含有し得る。当業者は、上記の方法の適用が、多数の他の疾患の処置での使用に適したアンチセンス分子を同定するために広範な適用を有することを認識すべきである。
ClinicalTrials.gov識別子:NCT02310906
これは、エクソン53スキッピングに適している欠失を有するデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者においてSRP−4053の安全性、耐容性、効力、及び薬物動態を評価するためのファースト・イン・ヒューマンの多用量2パート試験である。
試験の種類:介入
試験設計:割付け: 無作為化
介入モデル: 並行群間
マスキング: 四重(参加者、ケア提供者、研究者、結果査定者)
主目的:処置
公式タイトル:エクソン53スキッピングに適しているデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者におけるSRP−4053の2パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、安全性、耐容性、及び薬物動態試験(パート1)、並びにその後の非盲検の効力及び安全性評価(パート2)
試験薬物
原薬のゴロディルセン(a/k/a SRP−4053)は、本明細書に記載される化学構造を有するPMOであり、Sarepta Therapeutics,Incにより供給された。ゴロディルセン薬物製品は、使い捨てバイアル内で供給される無菌等張リン酸緩衝水溶液として、50mg/mLの濃度で製剤化した。臨床環境におけるIV点滴による投与の前に、通常の生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム注入)により薬物製品を希釈した。
適格患者は、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子のアウトオブフレーム欠失を有する6〜15歳であった。
選択基準:
・ 遺伝子型で確認されたDMDと診断。
・ インタクトな右側及び左側の二頭筋又は別の上腕筋肉群。
・ 安定した肺機能及び心機能。
・ 6MWT、North Star Ambulatory Assessment、及び試験プロトコルで規定される起立(Gowers)試験における最低限の能力。
・ 少なくとも6か月間にわたって副腎皮質ステロイドを安定して投与されていること。
除外基準:
・ 実験的薬剤BMN−195(SMT C1100)又はPRO053による過去の処置。
・ 治験登録前の12週間以内の任意の他の実験的処置を用いた現在又は過去の処置。
・ 最近3か月以内の大手術。
・ 他の臨床的に重大な病気の存在
・ 最近3か月以内の理学療法体制の大きな変化。
その他の選択基準及び除外基準も適用され得る。
試験設計の概要は図1及び直下の表に示される。
パート1:エクソン53スキッピングに適している欠失を有する遺伝子型で確認されたDMD患者における4用量レベルのSRP−4053の安全性、耐容性及び薬物動態を評価するための、無作為化、プラセボ対照、用量漸増である。
エクソン53スクリーニングに適している、確認された突然変異を有するDMD患者は、適格性を保証するために4週〜6週間のスクリーニング期間に参加した。処理前の脚の筋肉MRI及び筋肉MRS(MRS能力を有する選択された部位で)を実施し、皮膚生検及び筋生検を得た。機能試験(6分間歩行試験[6MWT]、North Star Ambulatory Assessment[NSAA]、及び他の機能尺度)を実施し、潜在的な疾患関連バイオマーカーのための血液サンプルを採取した。肺機能検査(PFT)、心エコー図(ECHO)、及びECGもスクリーニングの間に実施した。
患者を無作為化(2:1)して、SRP−4053又はプラセボを受けさせた。患者は、プラセボ又はSRP−4053の毎週のIV点滴を、それぞれ少なくとも2週間の増大する用量レベルにおいて受けた:1〜2週目は4mg/kg/週;3〜4週目は10mg/kg/週;5〜6週目は20mg/kg/週;及び7週目からは30mg/kg/週。最後の患者が2回目の30mg/kgの用量を受けた後、パート2における投薬を開始する前に、独立DMCによりパート1の累積安全性データを審査した。DMCはパート1からの安全性データを審査し、試験の非盲検セグメント(パート2)において週1回30mg/kgのIV点滴に進むことが推奨された。
パート1(SRP−4053及びプラセボの両方)からの患者にパート2を継続させた。処置群の患者が全部で25人である非盲検SRP−4053処置のために、エクソン53スキッピングに適している欠失を有する新しいDMD患者を登録した。未処置対照群としての役割を果たすために、エクソン53スキッピングに適していない欠失を有するがそれ以外は適格性基準を満たす24人までのDMD患者もパート2で登録した。新しいパート2患者全員の適格性は、4〜6週間のスクリーニング期間中に確認される。
パート2において、処置群の全ての患者は、144週間にわたって週1回の30mg/kgのSRP−4053をIV点滴で受ける。新しいパート2の処置患者はベースラインの皮膚生検及び筋生検を受け、全ての処置患者は、パート2の48週目に2回目の筋生検を受けなければならない。また患者は、12〜24週間毎に機能試験(パート1について上記した通り)及びPFTも受け、ECGを取る。有害事象及び併用薬物療法を、試験期間にわたって継続的にモニターし、収集する。試験適格性を確認した後、未処置対照群の患者は、身体検査及び実験的評価のスケジュールの省略、並びにPKサンプリング又は生検がないことを除いて、パート2の処置患者と同じ試験手順を受ける。
主要評価項目:
・ 有害事象の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 臨床検査異常(血液学、化学、凝固、尿検査)の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ バイタルサイン及び身体検査の異常の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ ECG及びECHOにおける異常の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 6分間歩行試験(6MWT)のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン〜144週目(パート2)]
・ ウエスタンブロットにより決定されるジストロフィンタンパク質レベル[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
副次評価項目:
・ 血漿中の薬物濃度[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 肺機能検査[時間枠:ベースライン〜144週目(パート2)]
最大呼気圧(MEP)%、最大吸気圧(MIP)%
・ IHCにより決定されるジストロフィン陽性線維の割合[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
・ エクソン53スキッピング[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
他の評価項目:
・ 有害事象の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ 臨床検査異常の発生(血液学、化学、凝固、尿検査)[時間枠:144週間(パート2)]
・ バイタルサイン及び身体検査における異常の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ ECG及びECHOにおける異常の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ 免疫原性[時間枠:144週間(パート2)]
静脈内点滴により毎週投与される30mg/kgのSRP−4053の安全性、耐容性及びジストロフィン産生を評価するマルチサイトのファースト・イン・ヒューマン治験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02310906)に参加している25人の患者から、ベースライン及びオントリートメントにおける上腕二頭筋のペアの筋生検を得た。各手術について、2つの筋肉片:Aブロック及びBブロックを切除した。全てのアッセイに対してA及びBブロックを別々に分析した。
ゴロディルセン処置コホートにおける25人の患者のベースライン特徴は、表1に要約される。エクソン53スキッピングに適している5つの異なる遺伝子型(45〜52;48〜52;49〜52;50〜52;及び52における突然変異欠失)を表した。17人の患者は、最初に試験のパート1でプラセボを受けた後にSRP−4053処置に変更されたか、或いはSRP−4053処置のために試験のパート2で登録された。8人の患者は、試験のパート1及びパート2でSRP−4053を受けた。全部で25人の患者がSRP−4053を受けた。
RT−PCR分析:
試験設計毎にベースライン及び48週間の時点でRT−PCRによりエクソンスキッピングを測定した。RT−PCR分析のために、製造業者のプロトコルに従ってTrizol試薬キットを用いて、RNAを細胞から単離した。NanoDropを用いて、RNAの濃度及び純度を決定した。表2に従う突然変異ペアの順方向プライマー及び逆方向プライマーを用いるRT−PCRによりエクソン53スキッピングを測定した。
ウエスタンブロット分析のために、均質化緩衝液(4%のSDS、4Mの尿素、125mMのtris−HCl(pH6.8))を用いて、133μLの緩衝液中に直径約5mmの9〜18×20μmの組織切片の比率で組織を均質化した。対応するライセートを集め、製造業者の説明書に従ってRC DC Protein Assay Kit(BioRad Cat.500−0122)を用いてタンパク質の定量化を行った。均質化緩衝液を用いて、BSA標準曲線の範囲内に入るように組織抽出物サンプルを1:10に希釈した。28μlのサンプルが、40μgのタンパク質、1X最終濃度のNuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies Cat.NP0008,Carlsbad,California,USA)、及び1X最終濃度のNuPAGE Reducing Agent(10x)(Life Technologies Cat.NP0004)を含有するように、サンプルを調製した。タンパク質サンプルを105℃5分間で加熱した後、サンプルを遠心分離し、上清を、1レーン当たり40μgの総タンパク質負荷で、NuPAGE Novex 12ウェル、1mm、ミニ3〜8%ポリアクリルアミドのトリス−アセタートゲル(Life Technologies Cat.EA0375)にロードした。色素の前面がゲルから外れるまでゲルを室温150ボルトで実行した。得られたタンパク質ゲルを、NuPAGE移動緩衝液(Life Technologies NP006−1)、10%のメタノール及び0.1%のNuPAGE抗酸化剤(Life Technologies NP0005)を用いて室温30ボルトで75分間、PVDF膜(Life Technologies Cat.LC2007)に移動させた。
本出願は、2017年8月31日出願の米国特許出願第62/553,094号、2017年9月29日出願の米国仮出願第62/565,824号及び2018年8月30日出願の米国仮出願第62/725,129号の利益を主張する。上記で参照される出願の全教示内容がそれらの全内容の参照により組み入れられる。
本発明は、患者の筋ジストロフィーを処置するための改善された方法に関する。また、ヒトジストロフィン遺伝子におけるエクソン53スキッピングを促進するのに適した組成物も提供する。
様々な遺伝性疾患において、遺伝子の最終的な発現に対する突然変異の効果は、スプライシングプロセスの間に標的エクソンのスキッピングプロセスを介して調節することができる。正常機能性タンパク質がその中の突然変異のために早期に終結する場合、アンチセンス技術によっていくつかの機能性タンパク質の産生を回復させるための手段が、スプライシングプロセスの間の介入によって可能であることが示されており、そして疾患を引き起こす突然変異に関連するエクソンをいくつかの遺伝子から特異的に欠失させることができれば、天然タンパク質と同様の生物学的特性を有するか、又はエクソンに関連する突然変異によって引き起こされる疾患を改善するのに十分な生物活性を有する短縮タンパク質産物が時折産生され得る(例えば、Sierakowska,Sambade et al.1996;Wilton,Lloyd et al.1999;van Deutekom,Bremmer−Bout et al.2001;Lu,Mann et al.2003;Aartsma−Rus,Janson et al.2004を参照)。
et al.2012を参照)。
ある。
本開示は、少なくとも部分的に、エクソン53スキッピングアンチセンスオリゴヌクレオチドであるゴロディルセン(golodirsen)による処置によって、患者のジストロフィンタンパク質がベースラインを超えて著しく増大されたことを示す臨床的証拠に基づく。さらに、エクソンスキッピングと、新規のジストロフィンタンパク質との間の正の相関関係が観察された。
、500mg/2mLの剤形で提示される。いくつかの態様では、剤形は使い捨てバイアル中に含有される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としている患者において、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を処置するための方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
(項目2)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記用量が単一用量として投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記用量が週1回投与される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記用量が静脈内に投与される、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記用量が点滴により静脈内に投与される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記患者が40歳までである、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記患者が30歳までである、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記患者が21歳までである、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記患者が1歳〜21歳である、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記患者が5歳〜21歳である、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記患者が6歳〜15歳である、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、項目33に記載の方法。
(項目37)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、項目35又は36に記載の方法。
(項目39)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、項目33〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、項目38に記載の方法。
(項目41)
エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、エクソンスキッピングを誘発するために、mRNAリーディングフレームを回復させる方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
(項目42)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記用量が単一用量として投与される、項目40〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記用量が週1回投与される、項目40〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記用量が静脈内に投与される、項目40〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記用量が点滴により静脈内に投与される、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、項目47に記載の方法。
(項目54)
前記患者が40歳までである、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記患者が30歳までである、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記患者が21歳までである、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記患者が1歳〜21歳である、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記患者が5歳〜21歳である、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記患者が6歳〜15歳である、項目1〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、項目1〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、項目1〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、項目72に記載の方法。
(項目77)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、項目72に記載の方法。
(項目78)
前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、項目74又は75に記載の方法。
(項目79)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、項目72〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、項目77に記載の方法。
(項目81)
エクソンスキッピングが逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって測定される、項目40〜78のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記方法が、前記患者のジストロフィン産生を増大させる、項目1〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記ジストロフィン産生がウエスタンブロット分析によって測定される、項目80に記載の方法。
(項目84)
前記ジストロフィン産生が免疫組織化学(IHC)によって測定される、項目80に記載の方法。
(項目85)
エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、ジストロフィン産生を増大させるための方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
(項目86)
前記用量が体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目87)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目88)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目89)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目90)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目91)
前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、項目80に記載の方法。
(項目92)
前記用量が単一用量として投与される、項目80〜86のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記用量が週1回投与される、項目80〜87のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記用量が静脈内に投与される、項目80〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記用量が点滴により静脈内に投与される、項目89に記載の方法。
(項目96)
前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、項目90に記載の方法。
(項目97)
前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、項目89に記載の方法。
(項目98)
前記患者が40歳までである、項目1〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記患者が30歳までである、項目1〜98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記患者が21歳までである、項目1〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記患者が1歳〜21歳である、項目1〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記患者が5歳〜21歳である、項目1〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記患者が6歳〜15歳である、項目1〜102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、項目1〜103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、項目1〜104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、項目1〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜109のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜112のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、項目1〜113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、項目1〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、項目1〜117のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、項目1〜118のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、項目113に記載の方法。
(項目121)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、項目113に記載の方法。
(項目122)
前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、項目112又は113に記載の方法。
(項目123)
ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、項目111〜116のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、項目117に記載の方法。
(項目125)
前記ジストロフィン産生がウエスタンブロット分析によって測定される、項目80〜118のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記ジストロフィン産生が免疫組織化学(IHC)によって測定される、項目80〜118のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
ゴロディルセンを投与する前に、前記患者がエクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有することを確認することをさらに含む、項目1〜126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
それを必要としている患者において、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置に使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
(項目129)
それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、mRNAリーディングフレームを回復させてエクソンスキッピングを誘発するのに使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
(項目130)
それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、ジストロフィン産生を増大させるのに使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
本開示の実施形態は、ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソン53スキッピングを誘発するように特別に設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドであるゴロディルセンを投与することによって、DMDなどの筋ジストロフィーを処置するための方法に関する。ジストロフィンは筋機能において極めて重要な役割を果たし、種々の筋肉関連疾患は、この遺伝子の突然変異型を特徴とする。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、DMDにおいて見出される突然変異したジストロフィン遺伝子などの突然変異型ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソン53スキッピングを誘発するために使用され得る。
「約」とは、基準の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量又は長さに対して30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1%ほど変動する、数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量又は長さを意味する。
、Aartsma−Rus et al.(2009)Hum Mutat.30:293−299、Gurvich et al.,Hum Mutat.2009;30(4)633−640、及びFletcher et al.(2010)Molecular Therapy 18(6)1218−1223を参照)。
のアミノ酸中の15のシステイン)を含む、システインに富んだドメインも含有する。カルボキシ末端ドメインは、ほぼアミノ酸3361〜3685にある。
gのアンチセンスオリゴマー又はアンチセンスオリゴマーを含む組成物である。種々の実施形態では、有効量は、少なくとも約4mg/kg、少なくとも10mg/kg〜約20mg/kg、20mg/kg〜約30mg/kg、約25mg/kg〜約30mg/kg、又は約30mg/kg〜約50mg/kgである。いくつかの実施形態では、有効量は約30mg/kg又は約50mg/kgである。
%〜5%、4%〜6%、5%〜8%、8%〜10%、1%〜5%、2%〜6%、3%〜7%、4%〜8%、5%〜10%、10%〜12%、12%〜15%、15%〜20%、17%〜20%、20%〜22%、20%〜25%、25%〜30%、又は30%〜35%であり得る。
もたらされる量の1.1倍、1.2倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍又はそれ以上(例えば、500倍、1000倍)(全ての整数及びその間の1を超える小数点、例えば、1.5、1.6、1.7、1.8などを含む)の増大を含み得る。
アンチセンスオリゴマーにより処置した後の、筋ジストロフィー患者における切断型のジストロフィンを含むジストロフィンタンパク質の産生を指す。いくつかの実施形態では、処置は、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%(その間の全ての整数を含む)の、患者のジストロフィン産生の増大をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、対象において、ジストロフィン陽性線維の数を正常の少なくとも20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は約95%〜100%までを増大させる。他の実施形態では、処置は、対象において、ジストロフィン陽性線維の数を正常の約20%〜約60%、又は約30%〜約50%まで増大させる。処置後の患者におけるジストロフィン陽性線維の割合は、既知の技術を用いる筋生検によって決定することができる。例えば、筋生検は、患者の上腕二頭筋などの適切な筋肉から採取され得る。
特定の実施形態では、FVCは、最大吸気後の強制呼息の間に排出される空気の総体積を測定するために使用され得る。DMD患者では、FVCは、10代前半までは身体的成長に伴って増大する。しかしながら、疾患進行により成長が遅くなるか、又は阻止されて、筋力低下が進行すると、肺活量は下降期に入り、10〜12歳以降は1年に約8〜8.5パーセントの平均速度で低下する。特定の実施形態では、予測MIPパーセント(体重で調整したMIP)、予測MEPパーセント(年齢で調整したMEP)及び予測FVCパーセント(年齢及び伸長で調整したFVC)は、支持的な分析である。
かの実施形態では、標的プレmRNA中のヌクレオチドの配列は、H53A(+36+60)として指定されるジストロフィンのプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位である。
、1%〜5%、2%〜4%、2%〜5%、4%〜6%、5%〜8%、8%〜10%、1%〜5%、2%〜6%、3%〜7%、4%〜8%、5%〜10%、10%〜12%、12%〜15%、15%〜20%、17%〜20%、20%〜22%、20%〜25%、25%〜30%、又は30%〜35%であり得る。
al.(Muscle Nerve,2010;42:966−74、参照によって本明細書中に援用される)により記載された6分間歩行試験(6MWT)により測定したときに、患者の安定歩行距離を維持又は増大させる。6分間歩行距離(6MWD)の変化は、絶対値、変化率、又は予測値%の変化として表され得る。いくつかの実施形態では、処置は、6MWTにおける対象の安定歩行距離を、健康な同等者に対して20%の欠乏から維持又は改善する。6MWTにおけるDMD患者の能力は、健康な同等者の通常の能力に対して、予測値%を計算することにより決定することができる。例えば、予測6MWD%は、男性の場合、以下の式:196.72+(39.81×年齢)−(1.36×年齢2)+(132.28×身長(メートル))を用いて計算することができる。女性の場合、予測6MWD%は、以下の式:188.61+(51.50×年齢)−(1.86×年齢2)+(86.10×身長(メートル))を用いて計算することができる(Henricson et al.PLoS Curr.,2012,バージョン2、参照によって本明細書中に援用される)。
の既存の標準データと比較される。いくつかの実施形態では、正常な成長及び発育は、標準データに適合された年齢及び身長に基づいた式を用いて説明することができる。このような式を使用して、DMDを有する対象において6MWDを予測パーセント(予測%)値に変換することができる。特定の実施形態では、予測6MWD%データの分析は正常な成長及び発育を説明するための方法を表し、低年齢(例えば、7歳以下)での機能の増大が、DMD患者の能力の改善ではなく安定を表すことを示し得る(Henricson et al.PLoS Curr.,2012,バージョン2、参照によって本明細書中に援用される)。
H#A/D(x:y)。
y)はアニーリング座標を表し、ここで、「−」又は「+」はそれぞれ、イントロン配列又はエクソン配列を示す。例えば、A(−6+18)は、標的エクソンに先行するイントロンの最後の6塩基及び標的エクソンの最初の18塩基を示し得る。最も近いスプライス部位はアクセプターであり得るので、これらの座標は「A」が前に記載され得る。ドナースプライス部位におけるアニーリング座標の記載はD(+2−18)であり得るが、ここで、最後の2個のエクソン塩基及び最初の18個のイントロン塩基はアンチセンス分子のアニーリング部位に対応する。A(+65+85)で表され得る完全なエクソンアニーリング座標は、そのエクソンの開始から65番目と85番目のヌクレオチドの間の部位である。
エクソン53のスキッピングをもたらすためにジストロフィン遺伝子のプレmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本開示の方法にしたがって使用される。
は、ホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)である。
相補的配列に対する配列特異的塩基対合を可能にする。
79のエクソンを全て含有する正常なジストロフィンmRNAは、正常なジストロフィンタンパク質を生じ得る。
らの増大、6分間歩行試験(6MWT)、歩行運動の喪失(LOA)、North Star Ambulatory Assessment(NSAA)、肺機能検査(PFT)、外部支援なしに立ち上がる能力(仰臥位から)、新規のジストロフィン産生及び他の機能尺度が含まれる。
試験4053−101は、DMD患者におけるSRP−4053(ゴロディルセン)の第I/II相試験である。この試験は、エクソン53スキッピングに適しているデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者におけるSRP−4053の2パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増の安全性、耐容性、及び薬物動態試験(パート1)、並びにその後の非盲検の効力及び安全性評価(パート2)である。主要評価項目には、有害事象の発生[時間枠:約12週間(パート1)]、6分間歩行試験(6MWT)のベースラインからの変化[時間枠:144週間(パート2)]、及びジストロフィン陽性線維の割合[時間枠:48週間(パート2)]が含まれる。副次評価項目には、血漿中の薬物濃度[時間枠:約12週間(パート1)]、予測最大吸気圧(MIP)%、予測最大呼気圧(MEP)%[時間枠:144週間(パート2)]が含まれる。この試験のさらなる詳細は、www.clinicaltrials.gov(NCT02310906)において見出される。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療的送達に適した製剤又は医薬組成物を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの1つ又は複数を治療的に有効な量で含み、1つ又は複数の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤と一緒に製剤化された、薬学的に許容される組成物を提供する。本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは単独で投与されることが可能であるが、化合物を医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。
ば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン;(3)セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐薬ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレグリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネート及び/又はポリ酸無水物;並びに(22)医薬製剤中で使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
ために調製されたアンチセンスオリゴヌクレオチド医薬組成物を含む。これに関して、一実施形態では、本開示は、リジン及びヒスチジン(HK)のコポリマーを含む組成物(米国特許第7,163,695号明細書、同第7,070,807号明細書、及び同第6,692,911号明細書に記載される)中において、単独で又はPEG(例えば、分枝状若しくは非分枝状PEG又は両方の混合物)と組み合わせて、PEG及び標的部分と組み合わせて、又は上記のいずれかを架橋剤と組み合わせて、本開示のオリゴマーを提供する。特定の実施形態では、本開示は、グルコン酸修飾ポリヒスチジン又はグルコニル化ポリヒスチジン/トランスフェリン−ポリリジンを含む医薬組成物中のアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。当業者は、His及びLysに類似した特性を有するアミノ酸が組成物中で置換され得ることも認識するであろう。
Salts”,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照)。
のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、並びに界面活性剤、例えば、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤など;(8)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物;(10)着色剤;並びに(11)制御放出剤、例えば、クロスポビドン又はエチルセルロース。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体医薬組成物は、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、ソフト及びハード殻ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。
懸濁化剤を含有し得る。
と理解される。
o,S.K.,et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685−1713,1991)及びREV 5901(Sheen,P.C.,et al.,J Pharm Sci 80(7),712−714,1991)が挙げられる。いくつかの利益の中で特に、マイクロエマルション化は、吸収を循環系の代わりにリンパ系に対して優先的に方向付け、それにより肝臓を迂回し、肝胆道循環中の化合物の破壊を防止することによって、バイオアベイラビリティの増強を提供する。
る)、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、及びポリビニルアルコールが含まれる。特定の実施形態では、ポリマーは、約100若しくは120ダルトンから約5,000若しくは10,000ダルトンまで、又は約300ダルトンから〜約5,000ダルトンまでの分子量を有する。他の実施形態では、ポリマーは、約100〜約5,000ダルトンの分子量を有する、又は約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。またポリマーはその中のモノマーの数によっても定義することができ、本開示の好ましい実施形態は少なくとも約3つのモノマーのポリマー、例えば、3つのモノマーからなるPEGポリマー(約150ダルトン)を使用する。
ロデキストリン(Solms,米国特許第3,420,788号明細書)、及びアニオン特性を有するシクロデキストリン[Parmeter(III),米国特許第3,426,011号明細書]が含まれる。アニオン特性を有するシクロデキストリン誘導体の中には、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、及びスルホン酸が親シクロデキストリンに付加されたものがある[上記のParmeter(III)を参照]。さらに、Stella,et al.(米国特許第5,134,127号明細書)によって、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が記載されている。
リポソームは、リポソーム中に所望される誘導体化脂質の最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を予め形成したリポソーム内に拡散させることによって、例えば、予め形成したリポソームを、脂質グラフトポリマーからなるミセルに曝露することによって調製され得る。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当該技術分野で知られているように、均質化、脂質領域水和、又は押出技術によって形成することもできる。
クリラート(本明細書で使用される場合、ポリアクリラートは、アクリラート基、並びにシアノアクリラート及びメタクリラートなどの修飾アクリラート基を含むポリマーを指す)が挙げられる。
et al.(1990)Science,249:1285−1288;Hazinski,et al.(1991)Am.J.Resp.Cell Molec.Biol.,4:206−209;及びWang and Huang(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),84:7851−7855);リガンド特異的なカチオンベースの輸送系への結合((Wu and Wu(1988)J.Biol.Chem.,263:14621−14624)又はネイキッドDNA発現ベクターの使用(Nabel et al.(1990),上記);Wolff et al.(1990)Science,247:1465−1468)が含まれる。導入遺伝子の組織への直接注入は、局所的発現のみを引き起こす(Rosenfeld(1992)上記);Rosenfeld et al.(1991)上記;Brigham et al.(1989)上記;Nabel(1990)上記;及びHazinski et al.(1991)上記)。Brigham et al.group(Am.J.Med.Sci.(1989)298:278−281及びClinical Research(1991)39(abstract))は、DNAリポソーム複合体の静脈内又は気管内投与の後、インビボでのマウスの肺のみのトランスフェクションを報告している。ヒト遺伝子療法手順の総説の一例は、Anderson,Science(1992)256:808−813である。
al.,Nat.Comms.7,10981(2016)において提供されるように、本開示の医薬組成物は付加的に炭水化物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、5%のヘキソース炭水化物を含み得る。例えば、本開示の医薬組成物は、5%のグルコース、5%のフルクトース、又は5%のマンノースを含み得る。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、2.5%のグルコース及び2.5%のフルクトースを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、5体積%の量で存在するアラビノース、5体積%の量で存在するグルコース、5体積%の量で存在するソルビトール、5体積%の量で存在するガラクトース、5体積%の量で存在するフルクトース、5体積%の量で存在するキシリトール、5体積%の量で存在するマンノース、それぞれ2.5体積%の量で存在するグルコース及びフルクトースの組合せ、及び5.7体積%の量で存在するグルコース、2.86体積%の量で存在するフルクトース、並びに1.4体積%の量で存在するキシリトールの組合せから選択される炭水化物を含み得る。
本開示は、遺伝性疾患(例えば、DMD)を有する患者の処置のためのキットも提供し、このキットは、少なくとも、適切な容器に包装されたアンチセンス分子(例えば、ゴロディルセン)を、その使用説明書と共に含む。またキットは、緩衝剤、安定剤などの周辺試薬も含有し得る。当業者は、上記の方法の適用が、多数の他の疾患の処置での使用に適したアンチセンス分子を同定するために広範な適用を有することを認識すべきである。
ClinicalTrials.gov識別子:NCT02310906
これは、エクソン53スキッピングに適している欠失を有するデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者においてSRP−4053の安全性、耐容性、効力、及び薬物動態を評価するためのファースト・イン・ヒューマンの多用量2パート試験である。
試験の種類:介入
試験設計:割付け: 無作為化
介入モデル: 並行群間
マスキング: 四重(参加者、ケア提供者、研究者、結果査定者)
主目的:処置
公式タイトル:エクソン53スキッピングに適しているデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者におけるSRP−4053の2パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、安全性、耐容性、及び薬物動態試験(パート1)、並びにその後の非盲検の効力及び安全性評価(パート2)
試験薬物
原薬のゴロディルセン(a/k/a SRP−4053)は、本明細書に記載される化学構造を有するPMOであり、Sarepta Therapeutics,Incにより供給された。ゴロディルセン薬物製品は、使い捨てバイアル内で供給される無菌等張リン酸緩衝水溶液として、50mg/mLの濃度で製剤化した。臨床環境におけるIV点滴による投与の前に、通常の生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム注入)により薬物製品を希釈した。
適格患者は、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子のアウトオブフレーム欠失を有する6〜15歳であった。
選択基準:
・ 遺伝子型で確認されたDMDと診断。
・ インタクトな右側及び左側の二頭筋又は別の上腕筋肉群。
・ 安定した肺機能及び心機能。
・ 6MWT、North Star Ambulatory Assessment、及び試験プロトコルで規定される起立(Gowers)試験における最低限の能力。
・ 少なくとも6か月間にわたって副腎皮質ステロイドを安定して投与されていること。
除外基準:
・ 実験的薬剤BMN−195(SMT C1100)又はPRO053による過去の処置。
・ 治験登録前の12週間以内の任意の他の実験的処置を用いた現在又は過去の処置。
・ 最近3か月以内の大手術。
・ 他の臨床的に重大な病気の存在
・ 最近3か月以内の理学療法体制の大きな変化。
その他の選択基準及び除外基準も適用され得る。
試験設計の概要は図1及び直下の表に示される。
パート1:エクソン53スキッピングに適している欠失を有する遺伝子型で確認されたDMD患者における4用量レベルのSRP−4053の安全性、耐容性及び薬物動態を評価するための、無作為化、プラセボ対照、用量漸増である。
エクソン53スクリーニングに適している、確認された突然変異を有するDMD患者は、適格性を保証するために4週〜6週間のスクリーニング期間に参加した。処理前の脚の筋肉MRI及び筋肉MRS(MRS能力を有する選択された部位で)を実施し、皮膚生検及び筋生検を得た。機能試験(6分間歩行試験[6MWT]、North Star Ambulatory Assessment[NSAA]、及び他の機能尺度)を実施し、潜在的な疾患関連バイオマーカーのための血液サンプルを採取した。肺機能検査(PFT)、心エコー図(ECHO)、及びECGもスクリーニングの間に実施した。
患者を無作為化(2:1)して、SRP−4053又はプラセボを受けさせた。患者は、プラセボ又はSRP−4053の毎週のIV点滴を、それぞれ少なくとも2週間の増大する用量レベルにおいて受けた:1〜2週目は4mg/kg/週;3〜4週目は10mg/kg/週;5〜6週目は20mg/kg/週;及び7週目からは30mg/kg/週。最後の患者が2回目の30mg/kgの用量を受けた後、パート2における投薬を開始する前に、独立DMCによりパート1の累積安全性データを審査した。DMCはパート1からの安全性データを審査し、試験の非盲検セグメント(パート2)において週1回30m
g/kgのIV点滴に進むことが推奨された。
パート1(SRP−4053及びプラセボの両方)からの患者にパート2を継続させた。処置群の患者が全部で25人である非盲検SRP−4053処置のために、エクソン53スキッピングに適している欠失を有する新しいDMD患者を登録した。未処置対照群としての役割を果たすために、エクソン53スキッピングに適していない欠失を有するがそれ以外は適格性基準を満たす24人までのDMD患者もパート2で登録した。新しいパート2患者全員の適格性は、4〜6週間のスクリーニング期間中に確認される。
パート2において、処置群の全ての患者は、144週間にわたって週1回の30mg/kgのSRP−4053をIV点滴で受ける。新しいパート2の処置患者はベースラインの皮膚生検及び筋生検を受け、全ての処置患者は、パート2の48週目に2回目の筋生検を受けなければならない。また患者は、12〜24週間毎に機能試験(パート1について上記した通り)及びPFTも受け、ECGを取る。有害事象及び併用薬物療法を、試験期間にわたって継続的にモニターし、収集する。試験適格性を確認した後、未処置対照群の患者は、身体検査及び実験的評価のスケジュールの省略、並びにPKサンプリング又は生検がないことを除いて、パート2の処置患者と同じ試験手順を受ける。
主要評価項目:
・ 有害事象の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 臨床検査異常(血液学、化学、凝固、尿検査)の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ バイタルサイン及び身体検査の異常の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ ECG及びECHOにおける異常の発生[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 6分間歩行試験(6MWT)のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン〜144週目(パート2)]
・ ウエスタンブロットにより決定されるジストロフィンタンパク質レベル[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
副次評価項目:
・ 血漿中の薬物濃度[時間枠:約12週間(パート1)]
・ 肺機能検査[時間枠:ベースライン〜144週目(パート2)]
最大呼気圧(MEP)%、最大吸気圧(MIP)%
・ IHCにより決定されるジストロフィン陽性線維の割合[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
・ エクソン53スキッピング[時間枠:ベースライン〜48週目(パート2)]
他の評価項目:
・ 有害事象の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ 臨床検査異常の発生(血液学、化学、凝固、尿検査)[時間枠:144週間(パート2)]
・ バイタルサイン及び身体検査における異常の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ ECG及びECHOにおける異常の発生[時間枠:144週間(パート2)]
・ 免疫原性[時間枠:144週間(パート2)]
静脈内点滴により毎週投与される30mg/kgのSRP−4053の安全性、耐容性及びジストロフィン産生を評価するマルチサイトのファースト・イン・ヒューマン治験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02310906)に参加している25人の患者から、ベースライン及びオントリートメントにおける上腕二頭筋のペアの筋生検を得た。各手術について、2つの筋肉片:Aブロック及びBブロックを切除した。全てのアッセイに対してA及びBブロックを別々に分析した。
ゴロディルセン処置コホートにおける25人の患者のベースライン特徴は、表1に要約される。エクソン53スキッピングに適している5つの異なる遺伝子型(45〜52;48〜52;49〜52;50〜52;及び52における突然変異欠失)を表した。17人の患者は、最初に試験のパート1でプラセボを受けた後にSRP−4053処置に変更されたか、或いはSRP−4053処置のために試験のパート2で登録された。8人の患者は、試験のパート1及びパート2でSRP−4053を受けた。全部で25人の患者がSRP−4053を受けた。
RT−PCR分析:
試験設計毎にベースライン及び48週間の時点でRT−PCRによりエクソンスキッピングを測定した。RT−PCR分析のために、製造業者のプロトコルに従ってTrizol試薬キットを用いて、RNAを細胞から単離した。NanoDropを用いて、RNAの濃度及び純度を決定した。表2に従う突然変異ペアの順方向プライマー及び逆方向プライマーを用いるRT−PCRによりエクソン53スキッピングを測定した。
ウエスタンブロット分析のために、均質化緩衝液(4%のSDS、4Mの尿素、125mMのtris−HCl(pH6.8))を用いて、133μLの緩衝液中に直径約5mmの9〜18×20μmの組織切片の比率で組織を均質化した。対応するライセートを集め、製造業者の説明書に従ってRC DC Protein Assay Kit(BioRad Cat.500−0122)を用いてタンパク質の定量化を行った。均質化緩衝液を用いて、BSA標準曲線の範囲内に入るように組織抽出物サンプルを1:10に希釈した。28μlのサンプルが、40μgのタンパク質、1X最終濃度のNuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies Cat.NP0008,Carlsbad,California,USA)、及び1X最終濃度のNuPAGE Reducing Agent(10x)(Life Technol
ogies Cat.NP0004)を含有するように、サンプルを調製した。タンパク質サンプルを105℃5分間で加熱した後、サンプルを遠心分離し、上清を、1レーン当たり40μgの総タンパク質負荷で、NuPAGE Novex 12ウェル、1mm、ミニ3〜8%ポリアクリルアミドのトリス−アセタートゲル(Life Technologies Cat.EA0375)にロードした。色素の前面がゲルから外れるまでゲルを室温150ボルトで実行した。得られたタンパク質ゲルを、NuPAGE移動緩衝液(Life Technologies NP006−1)、10%のメタノール及び0.1%のNuPAGE抗酸化剤(Life Technologies NP0005)を用いて室温30ボルトで75分間、PVDF膜(Life Technologies
Cat.LC2007)に移動させた。
Cat.J640−4L)、0.1%(v/v)tween(登録商標)−20)中に浸した。膜を遮断緩衝液(TTBS中5%(w/v)の脱脂粉乳(Lab Scientific Cat.M0841))に移し、優しく揺らしながら4℃で一晩浸漬させた。遮断した後、遮断緩衝液を用いて1:20に希釈したDYS1(Leica Cat.NCL−DYS1)中室温で60分間、又は遮断緩衝液を用いて1:100,000に希釈した抗−α−アクチニン抗体(Sigma−Aldrich Cat.NA931V)中室温で20分間のいずれかで、膜をインキュベートした後、6回洗浄した(それぞれTTBSで5分間)。遮断緩衝液を用いて、西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた抗マウスIgG(GE Healthcare Cat.NA931V)を1:40,000で希釈し、45分間(DYS1)又は15分間(α−アクチニン)膜に添加した後、再度6回洗浄した。ECL Prime Western Detection Kit(GE Healthcare Cat.RPN2232)を用いて、フィルムをゲルに曝露し、それに応じて現像した。現像したフィルムを、ImageQuant TL
Plusソフトウェア(バージョン8.1)を用いてスキャン及び分析し、Graphpadソフトウェアを用いて直線回帰分析を実施した。
Claims (130)
- エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としている患者において、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を処置するための方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が単一用量として投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が週1回投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が静脈内に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が点滴により静脈内に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記患者が40歳までである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30歳までである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が21歳までである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1歳〜21歳である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5歳〜21歳である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が6歳〜15歳である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、請求項33に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、請求項33に記載の方法。
- 前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、請求項35又は36に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、請求項38に記載の方法。
- エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、エクソンスキッピングを誘発するために、mRNAリーディングフレームを回復させる方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記用量が単一用量として投与される、請求項40〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が週1回投与される、請求項40〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が静脈内に投与される、請求項40〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が点滴により静脈内に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、請求項50に記載の方法。
- 前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記患者が40歳までである、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30歳までである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が21歳までである、請求項1〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1歳〜21歳である、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5歳〜21歳である、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が6歳〜15歳である、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、請求項72に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、請求項72に記載の方法。
- 前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、請求項74又は75に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、請求項77に記載の方法。
- エクソンスキッピングが逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって測定される、請求項40〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者のジストロフィン産生を増大させる、請求項1〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ジストロフィン産生がウエスタンブロット分析によって測定される、請求項80に記載の方法。
- 前記ジストロフィン産生が免疫組織化学(IHC)によって測定される、請求項80に記載の方法。
- エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有する、それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、ジストロフィン産生を増大させるための方法であって、ある用量のゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記用量が体重1kg当たり4mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり10mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり20mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり30mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり40mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が前記患者の体重1kg当たり50mgの投与量で投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記用量が単一用量として投与される、請求項80〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が週1回投与される、請求項80〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が静脈内に投与される、請求項80〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が点滴により静脈内に投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記用量が35〜60分間にわたって点滴により静脈内に投与される、請求項90に記載の方法。
- 前記用量が皮下注射により静脈内に投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記患者が40歳までである、請求項1〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30歳までである、請求項1〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が21歳までである、請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1歳〜21歳である、請求項1〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5歳〜21歳である、請求項1〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が6歳〜15歳である、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、エクソン3〜52、4〜52、5〜52、6〜52、9〜52、10〜52、11〜52、13〜52、14〜52、15〜52、16〜52、17〜52、19〜52、21〜52、23〜52、24〜52、25〜52、26〜52、27〜52、28〜52、29〜52、30〜52、31〜52、32〜52、33〜52、34〜52、35〜52、36〜52、37〜52、38〜52、39〜52、40〜52、41〜52、43〜52、42〜52、45〜52、47〜52、48〜52、49〜52、50〜52、54〜58、54〜61、54〜63、54〜64、54〜66、54〜76、54〜77、及びエクソン52からなる群から選択されるDMD遺伝子の突然変異を有する、請求項1〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がゴロディルセンを慢性的に投与される、請求項1〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも48週間ゴロディルセンを投与される、請求項1〜105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が2年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が3年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が4年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が5年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が10年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が20年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が30年を超えてゴロディルセンを投与される、請求項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されている、請求項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ゴロディルセンの投与の前に少なくとも6か月間、副腎皮質ステロイドを安定して投与されており、ゴロディルセンの投与の間も副腎皮質ステロイドが続けられる、請求項1〜115のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が医薬組成物として製剤化される、請求項1〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化される、請求項1〜118のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有する医薬組成物として製剤化され、100mg/2mLの剤形で提示される、請求項113に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が50mg/mLの濃度を有しており、500mg/2mLの剤形で提示される、請求項113に記載の方法。
- 前記剤形が使い捨てバイアル中に含有される、請求項112又は113に記載の方法。
- ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩が、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化される、請求項111〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体がリン酸緩衝溶液である、請求項117に記載の方法。
- 前記ジストロフィン産生がウエスタンブロット分析によって測定される、請求項80〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ジストロフィン産生が免疫組織化学(IHC)によって測定される、請求項80〜118のいずれか一項に記載の方法。
- ゴロディルセンを投与する前に、前記患者がエクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有することを確認することをさらに含む、請求項1〜126のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要としている患者において、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置に使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
- それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、mRNAリーディングフレームを回復させてエクソンスキッピングを誘発するのに使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
- それを必要としているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者において、ジストロフィン産生を増大させるのに使用するためのゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者が、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異を有し、前記処置が、30mg/kgの単回静脈内用量のエテプリルセンを前記患者に週1回投与することを含む、ゴロディルセン又はその薬学的に許容される塩。
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