JP2021526807A - 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーおよびオリゴマーコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月14日に出願された米国仮出願第62/685,064号に基づく優先権を主張する。上記の出願の教示全体は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
本明細書と同時に出願された電子的に提出された配列表(名称:8165_53_WO00_SL.txt、サイズ:62,579バイト、作成日:2019年5月29日)の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞膜透過性ペプチド(CPP)、例えば、アルギニンに富むペプチドの輸送部分は、例えば、CPPにコンジュゲートされたアンチセンスオリゴマーの細胞内への透過を強化するのに有効であり得る。
これらの努力にもかかわらず、ジストロフィンを産生し、DMDを処置するための処置方法に有用な可能性があるエクソン53および対応する医薬組成物を標的とする、改善されたアンチセンスオリゴマーのニーズが依然として存在する。
ヒトジストロフィン遺伝子中でエクソンスキッピングを誘導するために選択された標的に結合することができる18〜25個のサブユニットの長さのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン53標的領域に相補的である塩基の配列を含む、アンチセンスオリゴマーと、
リンカー部分によってアンチセンスオリゴマーにコンジュゲートされた細胞膜透過性ペプチド(CPP)と、を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
ヒトジストロフィン遺伝子中でエクソンスキッピングを誘導するために選択された標的に結合することができる25個のサブユニットの長さのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン53標的領域に相補的である塩基の配列を含む、アンチセンスオリゴマーと、
リンカー部分によってアンチセンスオリゴマーにコンジュゲートされた細胞膜透過性ペプチド(CPP)と、を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルである、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
R2が、Hまたはアセチルから選択される、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
ヒトジストロフィン遺伝子中でエクソンスキッピングを誘導するために選択された標的に結合することができる18〜25個のサブユニットの長さのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン53標的領域に相補的である塩基の配列を含む、アンチセンスオリゴマーと、
リンカー部分によってアンチセンスオリゴマーにコンジュゲートされた細胞膜透過性ペプチド(CPP)と、を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートに関する。
ヒトジストロフィン遺伝子中でエクソンスキッピングを誘導するために選択された標的に結合することができる25個のサブユニットの長さのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン53標的領域に相補的である塩基の配列を含む、アンチセンスオリゴマーと、
リンカー部分によってアンチセンスオリゴマーにコンジュゲートされた細胞膜透過性ペプチド(CPP)と、を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートに関する。
「約」とは、基準の数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%ほどまで変化する数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。
H#A/D(x:y)
最初の文字は、種を示す(例えば、H:ヒト、M:マウス、C:イヌ)。「#」は、標的ジストロフィンエクソン番号を示す。「A/D」は、それぞれエクソンの始点および終点におけるアクセプターまたはドナースプライス部位を示す。(x y)は、アニーリング座標を表し、「−」または「+」は、それぞれイントロンまたはエクソン配列を示す。例えば、A(−6+18)は、標的エクソンの前にあるイントロンの最後の6塩基、および標的エクソンの最初の18塩基を示す。最も近いスプライス部位がアクセプターになるため、これらの座標の前に「A」が付く。ドナースプライス部位におけるアニーリング座標の記載は、D(+2−18)であり得、最後の2エクソン塩基および最初の18イントロン塩基が、アンチセンス分子のアニーリング部位に対応する。エクソンアニーリング座標全体は、A(+65+85)、つまり、そのエクソンの始点から65番目と85番目との間のヌクレオチドの間の部位によって表される。
A.エクソン53スキッピングを誘導するように設計されたアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲート
ある特定の実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、ジストロフィン遺伝子のエクソン53標的領域に相補的であり、エクソン53のスキッピングを誘導する。特に、本開示は、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン53標的領域に相補的なアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートに関する。いくつかの実施形態では、アニーリング部位は、本明細書に記載されるものである。
本開示のアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、様々なアンチセンスオリゴマー化学物質を用いることができる。オリゴマー化学物質の例としては、モルホリノオリゴマー、ホスホロチオエート修飾オリゴマー、2’−O−メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオエートオリゴマー、2’−O−MOE修飾オリゴマー、2’−フルオロ修飾オリゴマー、2’−O,4’C−エチレン架橋核酸(ENA)、トリシクロ−DNA、トリシクロ−DNAホスホロチオエートサブユニット、2’−O−[2−(N−メチルカルバモイル)エチル]修飾オリゴマー(上記のいずれかの組み合わせを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロチオエートおよび2’−O−Me修飾化学物質を組み合わせて、2’−O−Me−ホスホロチオエート骨格を生成することができる。例えば、PCT公開第WO/2013/112053号および同第WO/2009/008725号(参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい。本開示のオリゴマー化学物質の例示的な実施形態が以下にさらに記載される。
ペプチド核酸(PNA)は、骨格がデオキシリボース骨格と構造的に同形であり、ピリミジンまたはプリン塩基が結合するN−(2−アミノエチル)グリシン単位からなる、DNAの類似体である。天然ピリミジンおよびプリン塩基を含有するPNAは、ワトソン−クリック塩基対合ルールに従い相補的なオリゴマーにハイブリダイズし、塩基対認識の点でDNAを模倣する(Egholm,Buchardt et al.1993)。PNAの骨格は、ホスホジエステル結合ではなくペプチド結合によって形成され、アンチセンス用途(以下の構造を参照)によく適したものになる。骨格は非荷電性であり、通常を超える熱安定性を示すPNA/DNAまたはPNA/RNA二本鎖をもたらす。PNAは、ヌクレアーゼまたはプロテアーゼによって認識されない。PNAの非限定的な例が以下に示される。
アンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートはまた、「ロックド核酸」サブユニット(LNA)を含有してもよい。「LNA」は、架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾のクラスのメンバーである。BNAは、リボース環の立体構造をC30−エンド(ノーザン)糖パッカーにロックする共有結合を特徴とする。LNAの場合、架橋は、2’−O位置と4’−C位置との間のメチレンから構成される。LNAは、骨格の事前組織化および塩基スタッキングを増強して、ハイブリダイゼーションおよび熱安定性を高める。
アンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートはまた、「アンロックド核酸」(UNA)サブユニットを含有してもよい。UNAおよびUNAオリゴマーは、サブユニットのC2’−C3’結合が切断されたRNAの類似体である。LNAは、(DNAおよびRNAに対して)立体構造的に制限されるが、UNAは非常に柔軟である。UNAは、例えば、WO2016/070166に開示されている。UNAの非限定的な例が以下に示される。
「ホスホロチオエート」(またはS−オリゴ)は、正常なDNAのバリアントであり、非架橋酸素のうちの1つが硫黄によって置き換えられる。ホスホロチオエートの非限定的な例が以下に示される。
トリシクロ−DNA(tc−DNA)は、骨格の立体構造的柔軟性を制限し、ねじれ角γの骨格形状を最適化するために、各ヌクレオチドがシクロプロパン環の導入によって修飾される、拘束されたDNA類似体のクラスである。ホモ塩基アデニンおよびチミン含有tc−DNAは、相補的RNAと非常に安定したA−T塩基対を形成する。トリシクロDNAおよびその合成は、国際特許出願公開第WO2010/115993号に記載されており、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示のアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、1つ以上のトリシクロ−DNAサブユニットを組み込み得る。場合によっては、アンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、トリシクロ−DNAサブユニットから完全に構成されてもよい。
「2’−O−Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’−OH残基にメチル基を有する。2’−O−Me−RNAは、DNAと同じ(または類似の)挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解から保護される。2’−O−Me−RNAはまた、さらなる安定化のためにホスホロチオエートオリゴマー(PTO)と組み合わされ得る。2’O−Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオエート)は、当該技術分野の常用技術に従って合成され得る(例えば、Yoo et al.,Nucleic Acids Res.32:2008−16,2004(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照)。2’O−Meオリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
Rは、CH2CH2OCH3(メトキシエチルまたはMOE)であり、
x、y、およびzは、それぞれ指定された5’−ウィング、中央ギャップ、および3’−ウィングの各領域内に含有されるヌクレオチドの数を表す。
MCEは、本開示のアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートで有用な2’O修飾リボヌクレオシドの別の例である。ここで、2’OHは、ヌクレアーゼ抵抗性を高めるために2−(N−メチルカルバモイル)エチル部分へと誘導体化される。MCEオリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
立体特異的オリゴマーは、各リン含有リンケージの立体化学が、実質的に立体的に純粋なオリゴマーが産生されるような合成方法によって固定されるものである。立体特異的オリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
本開示の例示的な実施形態は、以下の一般構造:
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
標的化配列は、ジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である。
各Nuは、一緒になって、ジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である標的化配列を形成する核酸塩基である。
Zは、16〜23の整数であり、
各Nuは、一緒になって、ジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である標的化配列を形成する核酸塩基である。
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
R2が、Hまたはアセチルから選択され、
標的化配列は、ジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である。
Rが、Hまたはアセチルから選択され、
各Nuは、一緒になって、ジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である標的化配列を形成する核酸塩基である。
ある特定の実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、RNA核酸塩基およびDNA核酸塩基(多くの場合、当該技術分野では単に「塩基」と称される)から構成される。RNA塩基は、アデニン(A)、ウラシル(U)、シトシン(C)、およびグアニン(G)として一般的に既知である。DNA塩基は、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、およびグアニン(G)として一般的に既知である。様々な実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、アデニン(A)、5−メチルシトシン(5mC)、ウラシル(U)、およびヒポキサンチン(I)から構成される。
本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートのある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートの比較的非毒性の無機酸および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにおいて原位置で調製される得か、または本開示の精製されたアンチセンスオリゴマーもしくはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを、その遊離塩基形態で、好適な有機酸もしくは無機酸と別々に反応させ、その後の精製中にそのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照)。
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートの治療送達に好適な製剤または医薬組成物を提供する。したがって、ある特定の実施形態において、本開示は、1つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化した、治療有効量の本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートのうちの1つ以上を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。本開示のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを単独で投与することは可能であるが、アンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。一実施形態において、製剤のアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、式(III)に従う。
エクソンスキッピングを使用したジストロフィンリーディングフレームの回復
ジストロフィン遺伝子のアウトオブフレーム変異によって引き起こされるDMDの処置に対する潜在的な治療アプローチは、インフレーム変異によって引き起こされるBMDとして既知のより軽度な型のジストロフィン異常症によって示唆される。アウトオブフレーム変異をインフレーム変異に変換する能力は、仮定では、mRNAリーディングフレームを保持し、内部で短縮されたが機能的なジストロフィンタンパク質を産生する。本開示のアンチセンスオリゴマーおよびアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを、これを達成するように設計した。
本開示はまた、遺伝的疾患を有する患者の処置のためのキットを提供し、このキットは、好適な容器に包装された、少なくともアンチセンス分子(例えば、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーまたはアンチセンスオリゴマーコンジュゲート)を、その使用についての説明書と共に備える。キットは、緩衝液、安定剤などの周辺試薬も含み得る。当業者であれば、上記方法の用途が、多くの他の疾患の処置で使用するのに適したアンチセンス分子を識別するために幅広い用途を有することを理解するべきである。一実施形態において、キットは、式(III)によるアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む。一実施形態において、キットは、式(V)によるアンチセンスオリゴマーを含む。
細胞および組織培養処理条件
分化ヒト筋細胞(ZenBio,Inc.)を利用して、エクソンスキッピングを測定した。具体的には、筋芽細胞(ZenBio,Inc.、SKB−F)を、成長培地中(SKB−M、ZenBio,Inc.)中で37℃および5%のCO2において80〜90%コンフルエントに成長させた。成長培地を分化培地(SKM−D、ZenBio,Inc.)と置き換えることによって分化を開始した。エクソン53スキッピングをアッセイするために、1×104個の分化細胞を24ウェルプレートに播種し、様々な濃度のPMOまたはPPMOを含む1mLの分化培地(SKM−D、ZenBio,Inc.)を各ウェルに添加し、96時間インキュベートした。
ウェスタンブロット分析のために、133μLの緩衝液中、直径約5mmで9〜18×20μmの組織切片の比率において、均質化緩衝液(4%のSDS、4M尿素、125mMトリス−HCl(pH6.8))を用いて組織を均質化した。対応する溶解物を採取し、製造業者の説明書に従ってRC DCタンパク質アッセイキット(BioRadカタログ番号500−0122)を使用して、タンパク質定量化に供した。組織抽出物試料を、BSA標準曲線の範囲内に入るように、均質化緩衝液を使用して1:10に希釈した。25μlのタンパク質溶解物、7μlのNuPAGE LDS試料緩衝液(Life Technologiesカタログ番号NP0008、Carlsbad,California,USA)、および3μlのNuPAGE還元剤(10x)(Life Technologiesカタログ番号NP0004)を使用して、35μlの試料が所望の量のタンパク質を含有するように、試料を調製した。タンパク質試料を95℃で5分間加熱した後、試料を遠心分離し、NuPAGE Novex 10ウェル、1mm、ミニ3〜8%ポリアクリルアミドトリス−酢酸塩ゲル(Life Technologiesカタログ番号EA0375)上に、1レーン当たり最大50μgの全タンパク質装填量で上清を装填した。ゲルを、色素前面がゲルから流出するまで、室温において150ボルトで泳動した。得られたタンパク質ゲルを、NuPAGE転写緩衝液(Life Technologies NP006−1)、10%メタノール、および0.1% NuPAGE酸化防止剤(Life Technologies NP0005)を使用して、30ボルトで、室温において75分間、PVDF膜(Life Technologiesカタログ番号LC2007)に移した。
RT−PCR分析のために、製造業者のプロトコルに従ってIllustra GEスピンキットを使用して、RNAを細胞から単離した。RNAの濃度および純度を、NanoDropを使用して決定した。エクソン53のスキッピングを、エクソン51/52接合部および54配列番号138(5’−CATCAAGCAGAAGGCAACAA−3’)を結合する順方向プライマーと、エクソン51/52接合部および54配列番号139(5’−GAAGTTTCAGGGCCAAGTCA−3’)を結合する逆方向プライマーとを用いて、RT−PCRによって測定した。スキップされたエクソン53は201bpのアンプリコンを生じ、スキップされていないエクソン53は413bpのアンプリコンを生じさせた。
マウスエクソン23のスキッピングを、順方向プライマー配列番号140(5’−CACATCTTTGATGGTGTGAGG−3’)と、逆方向プライマー配列番号141(5’−CAACTTCAGCCATCCATTTCTG−3’)とを用いて、RT−PCRによって測定した。
マウス大腿四頭筋の10ミクロンの凍結組織切片を使用して、PBS中10%ヤギ血清+1% BSA中のジストロフィン一次抗体(希釈1:250、ウサギ、Abcam、カタログ番号ab15277)、および10%ヤギ血清+1% BSA中の二次抗体Alexa−Fluoro 488ヤギ抗ウサギ(希釈1:1000)によって、ジストロフィンを検出した。
本開示の化合物の調製は、スキーム2に従って、以下のプロトコルを使用して実施される。
アンカー装填樹脂への活性化「テール」の導入を、固相合成中のサブユニットの組み込みに使用される手順によって、ジメチルイミダゾリジノン(DMI)中で実施した。
脱トリチル化溶液:4:1ジクロロメタン/アセトニトリル中の10%シアノ酢酸(w/v)
中和溶液:3:1ジクロロメタン/イソプロパノール中の5%ジイソプロピルエチルアミン、ならびに
カップリング溶液:1,3−ジメチルイミダゾリジノン中の、所望の塩基およびリンケージタイプの0.18M(または20サブユニットよりも長く成長したオリゴマーについては0.24M)活性化モルホリノサブユニット、および0.4M Nエチルモルホリン。
以下の表に記載されるヒトジストロフィン(DMD)エクソン53を標的とするPMO化合物を、上記の方法に従って合成し、ヒト筋芽細胞においてDMDエクソン53スキッピングについて評価した。
[エクソン53スキップされた産物/(エクソン53スキップされた産物とエクソン53スキップされていない産物との合計)*100]。
エクソン53スキッピングの割合の結果を、以下の表に提示する。
実施例4A:40μmのPPMO
以下の表に記載されるヒトジストロフィン(DMD)エクソン53を標的とする上記の方法に従って調製したPPMO化合物を、健康なヒトの筋管細胞においてDMDエクソン53スキッピングについて評価した。
上記の実施例4AからのPPMO化合物を、2.5μm、5μm、10μm、および20μmの健康なヒトの筋管におけるDMDエクソン53スキッピングについて評価した。具体的には、分化させたヒトの初代筋管細胞を、標準的な技術を使用して培養した。凍結乾燥したPPMOをヌクレアーゼフリー水に再懸濁し、モル濃度を検証するために、PPMO溶液をNanoDrop 2000分光光度計(Thermo Scientific)を使用して測定した。PPMOを、SKM−M培地(Zen−Bio,Inc.)中、2.5μm、5μm、10μm、および20μmで筋管細胞培地に添加した。96時間のインキュベーション後、筋芽細胞をPBSで洗浄し、Illustra GE RNAspin 96キット(カタログ番号25−055−75、GE Healthcare Bio−Sciences)中のRA1溶解緩衝液によって溶解した。RNAを溶出するために40μLのRNaseフリー水を使用したことを除いて、製造業者の推奨に従って全RNAを単離した。
mdxマウスは、ジストロフィン遺伝子のエクソン23の変異を含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)について一般に認められ、よく特徴付けられた動物モデルである。M23Dアンチセンス配列(配列番号137)は、エクソン23スキッピングを誘導し、機能的ジストロフィン発現を回復させることが知られている。6〜7週齢のMDXマウスに、40mg/kgの用量で、または生理食塩水と共に、以下の表のPPMO4225またはPMO4225のいずれかの尾静脈への単回注射を与えた。
6〜7週齢のMDXマウスに、40mg/kg、80mg/kg、または120mg/kgの用量で、上記のPPMO4225またはPMO4225のいずれかの尾静脈への単回注射を与えた(群当たりn=6)。
6〜7週齢のMDXマウスに、80mg/kgまたは生理食塩水の用量でPPMO4225の尾静脈への単回注射を与え、6〜7週齢の野生型マウスに、生理食塩水の単回注射を与えた。処置したmdxマウス、生理食塩水mdxマウス、および野生型マウスを、単回投与注射の30日後に屠殺した(群当たりn=4)。免疫組織化学検査の結果が図17に示される。ここで、結果は、PPMO4225で処置したmdxマウスにおけるDMDの罹患率および死亡率に関連する、組織におけるジストロフィンの均一な増加を示す。
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Claims (25)
- 式(I)のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
前記標的化配列が、H53A(−100−76)、H53A(−95−71)、H53A(−90−66)、H53A(−85−61)、H53A(−80−56)、H53A(−75−51)、H53A(−70−46)、H53A(−65−41)、H53A(−60−36)、H53A(−55−31)、H53A(−50−26)、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−30−06)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−9+16)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−4+21)、H53A(−3+22)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+18−07)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+15−10)、H53D(+14−11)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+11−14)、H53D(+10−15)、H53D(+9−16)、H53D(+8−17)、H53D(+7−18)、H53D(+6−19)、H53D(+5−20)、H53D(+4−21)、H53D(+3−22)、H53D(+2−23)、H53D(+1−24)、およびH53D(−01−25)からなる群から選択されるジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 前記アニーリング部位が、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+7−18)、およびH53D(+1−24)からなる群から選択される、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号70〜134からなる群から選択される、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号81〜83、85〜100、102〜104、108〜115、117、118、121、122、127、および133からなる群から選択される、請求項2に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 各Nuが独立して、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、アデニン(A)、5−メチルシトシン(5mC)、ウラシル(U)、およびヒポキサンチン(I)から選択される、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 式(III)のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、
- 前記アニーリング部位が、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+7−18)、およびH53D(+1−24)からなる群から選択される、請求項6に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号70〜134からなる群から選択される、請求項6に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号81〜83、85〜100、102〜104、108〜115、117、118、121、122、127、および133からなる群から選択される、請求項7に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 式(IV)のアンチセンスオリゴマー、
各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Tが、
R1が、C1〜C6アルキルであり、
R2が、Hまたはアセチルから選択され、
前記標的化配列が、H53A(−100−76)、H53A(−95−71)、H53A(−90−66)、H53A(−85−61)、H53A(−80−56)、H53A(−75−51)、H53A(−70−46)、H53A(−65−41)、H53A(−60−36)、H53A(−55−31)、H53A(−50−26)、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−30−06)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−9+16)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−4+21)、H53A(−3+22)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+18−07)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+15−10)、H53D(+14−11)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+11−14)、H53D(+10−15)、H53D(+9−16)、H53D(+8−17)、H53D(+7−18)、H53D(+6−19)、H53D(+5−20)、H53D(+4−21)、H53D(+3−22)、H53D(+2−23)、H53D(+1−24)、およびH53D(−01−25)からなる群から選択されるジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマー。 - 前記アニーリング部位が、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+7−18)、およびH53D(+1−24)からなる群から選択される、請求項10に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記標的化配列が、配列番号70〜134からなる群から選択される、請求項10に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号81〜83、85〜100、102〜104、108〜115、117、118、121、122、127、および133からなる群から選択される、請求項11に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 式(V)のアンチセンスオリゴマー、
Rが、Hまたはアセチルから選択され、
各Nuが、H53A(−100−76)、H53A(−95−71)、H53A(−90−66)、H53A(−85−61)、H53A(−80−56)、H53A(−75−51)、H53A(−70−46)、H53A(−65−41)、H53A(−60−36)、H53A(−55−31)、H53A(−50−26)、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−30−06)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−9+16)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−4+21)、H53A(−3+22)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+18−07)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+15−10)、H53D(+14−11)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13)、H53D(+11−14)、H53D(+10−15)、H53D(+9−16)、H53D(+8−17)、H53D(+7−18)、H53D(+6−19)、H53D(+5−20)、H53D(+4−21)、H53D(+3−22)、H53D(+2−23)、H53D(+1−24)、およびH53D(−01−25)からなる群から選択されるジストロフィンプレmRNA中のエクソン53アニーリング部位に相補的である標的化配列を一緒になって形成する核酸塩基である、アンチセンスオリゴマー。 - 前記アニーリング部位が、H53A(−45−21)、H53A(−40−16)、H53A(−35−11)、H53A(−25−01)、H53A(−24+01)、H53A(−23+02)、H53A(−22+03)、H53A(−21+04)、H53A(−20+05)、H53A(−19+06)、H53A(−18+07)、H53A(−17+08)、H53A(−16+09)、H53A(−15+10)、H53A(−14+11)、H53A(−13+12)、H53A(−12+13)、H53A(−11+14)、H53A(−10+15)、H53A(−8+17)、H53A(−7+18)、H53A(−6+19)、H53A(−5+20)、H53A(−2+23)、H53A(−1+24)、H53D(+24−01)、H53D(+23−02)、H53D(+22−03)、H53D(+21−04)、H53D(+20−05)、H53D(+19−06)、H53D(+17−08)、H53D(+16−09)、H53D(+13−12)、H53D(+12−13) H53D(+7−18)、およびH53D(+1−24)からなる群から選択される、請求項15に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記標的化配列が、配列番号70〜134からなる群から選択される、請求項15に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が、配列番号81〜83、85〜100、102〜104、108〜115、117、118、121、122、127、および133からなる群から選択される、請求項16に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、または請求項18〜33のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象が、エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、または請求項10〜16のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーを前記対象に投与することを含む、方法。
- エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、mRNAリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、または請求項10〜16のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーを前記対象に投与することを含む、方法。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象が、エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、請求項19に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、mRNAリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、mRNAプロセシング中にジストロフィンプレmRNAからエクソン53を排除する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- エクソン53スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ジストロフィンプレmRNAのエクソン53を結合する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
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