JP2021526796A - 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマー - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2019年6月12日に出願された米国仮出願第62/860,446号、および2018年6月13日に出願された米国仮出願第62/684,615号に対する優先権を主張する。上記の出願の教示全体は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
本出願には、ASCII形式で電子的に提出された配列表が含まれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。該ASCIIコピーは、2019年6月12日に作成され、名称が8159_51_WO00_SL.txt、サイズが33,856バイトである。
‐C(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)CH2NH‐CPP;および以下の式:
‐C(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)CH2NH‐CPP、および以下の式:
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
T’が、
R100およびR200は、各々独立して、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、R1は、C1−C6アルキルであり、
1〜(n+1)個の5’から3’の各Nuは、以下の配列:
1〜(n+1)個の5’から3’の各Nuは、以下の配列:
‐C(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)CH2NH‐CPP、および以下の式:
‐C(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NH‐CPP;
‐C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH‐CPP;
‐C(O)CH2NH‐CPP;および以下の式:
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の定めがない限り、飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。ある特定の実施形態において、アルキル基は、第一級、第二級、または第三級炭化水素である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子、すなわち、C1〜C10アルキルを含む。ある特定の実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子、すなわち、C1〜C6アルキルを含む。この用語は、ハロゲン化アルキル基を含む、置換アルキル基および非置換アルキル基の両方を含む。ある特定の実施形態において、アルキル基は、フッ化アルキル基である。アルキル基が置換され得る部分の非限定的な例は、当業者に公知のように、例えば、参照により本明細書に組み込まれるGreene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991で教示されるように、保護されていないか、または必要に応じて保護されているかのいずれかの、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード)、ヒドロキシル,アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、アルキル基は、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、および2,3−ジメチルブチルからなる群から選択される。
R100およびR200は、各々独立して、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、R1は、C1−C6アルキルである。
H#A/D(x:y)。
A.エクソン51スキッピングを誘導するように設計されたアンチセンスオリゴマー
ある特定の実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーは、ジストロフィン遺伝子のエクソン51標的領域に相補的であり、かつエクソン51スキッピングを誘導する。特に、本開示は、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51標的領域に相補的なアンチセンスオリゴマーに関する。いくつかの実施形態において、アニーリング部位は、以下のうちのいずれか一つである。
本開示のアンチセンスオリゴマーは、様々なアンチセンスオリゴマー化学物質を用いることができる。オリゴマー化学物質の例としては、モルホリノオリゴマー、ホスホロチオエート修飾オリゴマー、2’O−メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオエートオリゴマー、2’O−MOE修飾オリゴマー、2’−フルオロ修飾オリゴマー、2’O,4’C−エチレン架橋核酸(ENA)、トリシクロ−DNA、トリシクロ−DNAホスホロチオエートサブユニット、2’−O−[2−(N−メチルカルバモイル)エチル]修飾オリゴマー(上記のいずれかの組み合わせを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロチオエートおよび2’−O−Me−修飾化学物質を組み合わせて、2’O−Me−ホスホロチオエート骨格を生成することができる。例えば、PCT公開第WO/2013/112053号および同第WO/2009/008725号(参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい。本開示のオリゴマー化学物質の例示的な実施形態が以下にさらに記載される。
ペプチド核酸(PNA)は、骨格がデオキシリボース骨格と構造的に同形であり、ピリミジンまたはプリン塩基が結合するN−(2−アミノエチル)グリシン単位からなる、DNAの類似体である。天然ピリミジンおよびプリン塩基を含有するPNAは、ワトソン−クリック塩基対合ルールに従い相補的なオリゴマーにハイブリダイズし、塩基対認識の点でDNAを模倣する。PNAの骨格は、ホスホジエステル結合ではなくペプチド結合によって形成され、アンチセンス適用(以下の構造を参照)によく適したものになる。骨格は非荷電性であり、通常を超える熱安定性を示すPNA/DNAまたはPNA/RNA二本鎖をもたらす。PNAは、ヌクレアーゼまたはプロテアーゼによって認識されない。PNAの非限定的な例が以下に示される。
アンチセンスオリゴマーはまた、「ロックド核酸」サブユニット(LNA)を含有し得る。「LNA」は、架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾のクラスのメンバーである。BNAは、リボース環のコンフォメーションをC30−エンド(ノーザン)糖パッカーにロックする共有結合を特徴とする。LNAの場合、架橋は、2’−O位置と4’−C位置との間のメチレンから構成される。LNAは、骨格の事前組織化および塩基スタッキングを増強して、ハイブリダイゼーションおよび熱安定性を高める。
アンチセンスオリゴマーはまた、アンロックド核酸(UNA)サブユニットを含有し得る。UNAおよびUNAオリゴマーは、サブユニットのC2’−C3’結合が切断されたRNAの類似体である。LNAは、(DNAおよびRNAに対して)コンフォメーション的に制限されるが、UNAは非常に柔軟である。UNAは、例えば、WO2016/070166に開示されている。UNAの非限定的な例が以下に示される。
「ホスホロチオエート」(またはS−オリゴ)は、正常なDNAのバリアントであり、非架橋酸素のうちの一つが硫黄によって置き換えられる。ホスホロチオエートの非限定的な例が以下に示される。
トリシクロ−DNA(tc−DNA)は、骨格のコンフォメーション的柔軟性を制限し、ねじれ角γの骨格形状を最適化するために、各ヌクレオチドがシクロプロパン環の導入によって修飾される、拘束されたDNA類似体のクラスである。ホモ塩基アデニンおよびチミン含有tc−DNAは、相補的RNAと非常に安定したA−T塩基対を形成する。トリシクロDNAおよびその合成は、国際特許出願公開第WO2010/115993号に記載されており、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示のアンチセンスオリゴマーは、一つまたは複数のトリシクロ−DNAサブユニットを組み込み得る。場合によっては、アンチセンスオリゴマーは、トリシクロ−DNAサブユニットから完全に構成され得る。
「2’−O−Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’−OH残基にメチル基を有する。2’−O−Me−RNAは、DNAと同じ(または類似の)挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解から保護される。2’−O−Me−RNAはまた、さらなる安定化のためにホスホロチオエートオリゴマー(PTO)と組み合わされ得る。2’O−Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオエート)は、当該技術分野の常用技術に従って合成され得る(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Yoo et al.,Nucleic Acids Res.32:2008−16,2004を参照)。2’O−Meオリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
2’O−メトキシエチルオリゴマー(2’−O MOE)は、リボース分子の2’−OH残基にメトキシエチル基を有し、Martin et al.,Helv.Chim.Acta,78,486−504,1995で考察され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2’O MOEサブユニットの非限定的な例が以下に示される。
Rは、CH2CH2OCH3(メトキシエチルまたはMOE)であり、
x、y、およびzは、それぞれ指定された5’−ウィング、中央ギャップ、および3’−ウィングの各領域内に含有されるヌクレオチドの数を表す。
MCEは、本開示のアンチセンスオリゴマーで有用な2’O修飾リボヌクレオシドの別の例である。ここで、2’OHは、ヌクレアーゼ抵抗性を高めるために2−(N−メチルカルバモイル)エチル部分へと誘導体化される。MCEオリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
立体特異的オリゴマーは、各リン含有リンケージの立体化学が、実質的に立体的に純粋なオリゴマーが産生されるような合成方法によって固定されるものである。立体特異的オリゴマーの非限定的な例が以下に示される。
本開示の例示的な実施形態は、以下の一般構造:
R100およびR200は、各々独立して、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、R1は、C1−C6アルキルである。いくつかの実施形態では、例示的なテールは、
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
T’が、
R100およびR200は、各々独立して、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、R1は、C1−C6アルキルであり、
1〜(n+1)個の5’から3’の各Nuは、以下の配列:
1〜(n+1)個の5’から3’ の各Nuは、以下の配列:
ある特定の実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーは、RNA核酸塩基およびDNA核酸塩基(多くの場合、当該技術分野では単に「塩基」と称される)から構成される。RNA塩基は、アデニン(A)、ウラシル(U)、シトシン(C)、およびグアニン(G)として一般的に公知である。DNA塩基は、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、およびグアニン(G)として一般的に公知である。様々な実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴマーは、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、アデニン(A)、5−メチルシトシン(5mC)、ウラシル(U)、およびヒポキサンチン(I)から構成される。
本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーのある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示のアンチセンスオリゴマーの比較的非毒性の無機酸および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにおいて原位置で調製され得るか、または本開示の精製されたアンチセンスオリゴマーを、その遊離塩基形態で、好適な有機酸もしくは無機酸と別々に反応させ、その後の精製中にそのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Berge et al.(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照)。
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩の治療送達に好適な製剤または医薬組成物を提供する。したがって、ある特定の実施形態において、本開示は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化した、治療有効量の本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーのうちの一つまたは複数、または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。本開示のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩を単独で投与することは可能であるが、アンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。一実施形態において、製剤のアンチセンスオリゴマーは、式(III)または薬学的に許容されるその塩に従う。
エクソンスキッピングを使用したジストロフィンリーディングフレームの回復
ジストロフィン遺伝子のアウトオブフレーム変異によって引き起こされるDMDの治療に対する潜在的な治療アプローチは、インフレーム変異によって引き起こされるBMDとして公知のより軽度な型のジストロフィン異常症によって示唆される。アウトオブフレーム変異をインフレーム変異に変換する能力は、仮定では、mRNAリーディングフレームを保持し、内部で短縮されたが機能的なジストロフィンタンパク質を産生する。本開示のアンチセンスオリゴマーを、これを達成するように設計した。
本開示はまた、遺伝的疾患を有する患者の治療のためのキットを提供し、そのキットは、好適な容器に包装された、少なくともアンチセンス分子(例えば、配列番号1〜125のいずれかに記載される塩基配列を含むアンチセンスオリゴマー)を、その使用のための説明書と共に含む。キットは、緩衝液、安定剤などの周辺試薬も含み得る。当業者であれば、上記方法の用途が、多くの他の疾患の治療で使用するのに適したアンチセンス分子を同定するために幅広い用途を有することを理解するべきである。一実施形態において、キットは、式(I)〜(III)のいずれかによるアンチセンスオリゴマーを含む。
細胞および組織培養処理条件
分化ヒト筋細胞(ZenBio,Inc.)を利用して、エクソンスキッピングを測定した。具体的には、筋芽細胞(ZenBio,Inc.、SKB−F)を、成長培地中(SKB−M、ZenBio,Inc.)中で37℃および5%のCO2において80〜90%コンフルエントに成長させた。成長培地を分化培地(SKM−D、ZenBio,Inc.)と置き換えることによって分化を開始した。エクソン51スキッピングをアッセイするために、1×104個の分化細胞を24ウェルプレートに播種し、様々な濃度のPMOまたはペプチドホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PPMO)を含む1mLの分化培地(SKM−D、ZenBio,Inc.)を各ウェルに添加し、96時間インキュベートした。
ウェスタンブロット分析のために、133μLの緩衝液中、直径約5mmで9〜18×20μmの組織切片の比率において、均質化緩衝液(4%のSDS、4M尿素、125mMトリス−HCl(pH6.8))を用いて組織を均質化した。対応する溶解物を採取し、製造業者の説明書に従ってRC DCタンパク質アッセイキット(BioRadカタログ番号500−0122)を使用して、タンパク質定量化に供した。組織抽出物試料を、BSA標準曲線の範囲内に入るように、均質化緩衝液を使用して1:10に希釈した。25μLのタンパク質溶解物、7μLのNuPAGE LDS試料緩衝液(Life Technologiesカタログ番号NP0008、Carlsbad,California,USA)、および3μLのNuPAGE還元剤(10x)(Life Technologiesカタログ番号NP0004)を使用して、35μLの試料が所望の量のタンパク質を含有するように、試料を調製した。タンパク質試料を95℃で5分間加熱した後、試料を遠心分離し、NuPAGE Novex 10ウェル、1mm、ミニ3〜8%ポリアクリルアミドトリス−酢酸塩ゲル(Life Technologiesカタログ番号EA0375)上に、1レーン当たり最大50μgの全タンパク質装填量で上清を装填した。ゲルを、色素前面がゲルから流出するまで、室温において150ボルトで泳動した。得られたタンパク質ゲルを、NuPAGE転写緩衝液(Life Technologies NP006−1)、10%メタノール、および0.1% NuPAGE酸化防止剤(Life Technologies NP0005)を使用して、30ボルトで、室温において75分間、PVDF膜(Life Technologiesカタログ番号LC2007)に移した。
RT−PCR分析のために、製造業者のプロトコルに従ってIllustra GEスピンキットを使用して、RNAを細胞から単離した。RNAの濃度および純度を、NanoDropを使用して決定した。エクソン51スキッピングを、エクソン49配列番号129(5’−CCAGCCACTCAGCCAGTGAAG−3’)に結合するフォワードプライマー、およびエクソン52配列番号130(5’−CGATCCGTAATGATTGTTCTAGCC−3’)に結合するリバースプライマーを用いてRT−PCRにより測定した。スキップされたエクソン51は246bpのアンプリコンを生じ、スキップされていないエクソン51は478bpのアンプリコンを生じさせた。
マウス大腿四頭筋の10ミクロンの凍結組織切片を使用して、PBS中10%ヤギ血清+1% BSA中のジストロフィン一次抗体(希釈1:250、ウサギ、Abcam、カタログ番号ab15277)、および10%ヤギ血清+1% BSA中の二次抗体Alexa−Fluoro 488ヤギ抗ウサギ(希釈1:1000)によって、ジストロフィンを検出した。
本開示の化合物の調製は、スキーム2に従って、以下のプロトコルを使用して実施される。
アンカー装填樹脂への活性化「テール」の導入を、固相合成中のサブユニットの組み込みに使用される手順によって、ジメチルイミダゾリジノン(DMI)中で実施した。
アミノメチルポリスチレン−ジスルフィド樹脂の装填の決定:樹脂の装填量(潜在的に利用可能な反応部位の数)を、樹脂1グラム当たりのトリフェニルメチル(トリチル)基の数の分光アッセイによって決定する。
脱トリチル化溶液:4:1のジクロロメタン/トリフルオロエタノール溶液中の1%の4シアノピリジンおよびトリフルオロ酢酸(w/w);
中和溶液:5:1のジクロロメタン/イソプロパノール溶液中の3%のジイソプロピルエチルアミン;ならびに
カップリング溶液:1,3−ジメチルイミダゾリジノン(DMI)溶液中の所望の塩基および連結型の0.18M(または20サブユニットよりも長く成長しているオリゴマーについては0.24M)の活性化モルホリノサブユニットならびに0.4MのN−エチルモルホリン。
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
脱トリチル化 1.5mL マニホールド 15秒
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
カップリング 350〜500uL シリンジ 40分
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
中和 1.5mL マニホールド 30秒
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
DCM 1.5mL マニホールド 30秒
個々のオリゴマーの配列を、各カラムが適切な配列中の適切なカップリング溶液(A、C、G、T、またはI)を受けるように合成器にプログラムした。カラム内のオリゴマーがその最終サブユニットの組み込みを完了したとき、カラムをブロックから除去し、0.89M 4−エチルモルホリンを含有する4−メトキシトリフェニルメチルクロリド(DMI中0.32M)から構成されるカップリング溶液を用いて、手動で最終サイクルを実施した。
NCP2アンカー合成:
1.4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチルの調製(1)
A.(Z)−メチル4−(3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソブト−2−エン−2−イル)−3−ニトロ安息香酸塩(2)
A.1−(2−ニトロ−4(4−トリチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−オンの調製
テフロン(登録商標)活栓を備えた75L固相合成反応器に、約52LのNMPおよび2300gのアミノメチルポリスチレン樹脂を充填した。樹脂を約2時間NMP中で撹拌して膨潤させ、次いで排出した。樹脂を、1回の洗浄当たり4LのDCMで2回、次いで1回の洗浄当たり39Lの中和溶液で2回洗浄し、次いで1回の洗浄当たり39LのDCMで2回洗浄した。NCP2アンカー溶液を撹拌樹脂溶液にゆっくりと添加し、室温で24時間撹拌し、次いで排出した。樹脂を、1回の洗浄当たり39LのNMPで4回、および1回の洗浄当たり39LのDCMで6回洗浄した。樹脂を、1/2の二炭酸ジエチル(DEDC)キャッピング溶液と30分間処理および撹拌し、排出し、別の1/2のDEDCキャッピング溶液と30分間処理および撹拌し、排出した。樹脂を、1回の洗浄当たり39LのDCMで6回、次いで、3573.71gの一定重量のアンカー装填樹脂になるまでオーブン内で乾燥させた。
PMO粗原薬の50L固相合成
1.材料
A.活性化EG3テール
A.レジン膨潤
750gのアンカー装填樹脂および10.5LのNMPのアリコートを、50Lのシラン処理した反応器に充填し、3時間撹拌した。NMPを排出し、アンカー装填樹脂を、それぞれ5.5LのDCMで2回、およびそれぞれ5.5Lの30% TFE/DCMで2回洗浄した。
アンカー装填樹脂を、それぞれ5.5Lの30% TFE/DCMで3回洗浄し、排出し、5.5LのCYTFA溶液で15分間洗浄し、排出し、5.5LのCYTFA溶液で15分間、排出することなく再び洗浄し、それに、122mLの1:1のNEM/DCMを充填し、懸濁液を2分間撹拌し、排出した。樹脂を、5.5Lの中和溶液で5分間、2回洗浄し、排出し、次いでそれぞれ5.5LのDCMで2回洗浄し、排出した。3LのDMI中の706.2gの活性化EG3テールおよび234mLのNEMの溶液を樹脂に充填し、RTで3時間撹拌し、排出した。樹脂を、1回の洗浄当たりそれぞれ5.5Lの中和溶液で5分間、2回、次いで、5.5LのDCMで1回洗浄し、排出した。2680mLのNMP中の374.8gの無水安息香酸および195mLのNEMの溶液を充填し、15分間撹拌し、排出した。樹脂を5.5Lの中和溶液で5分間撹拌し、次いで5.5LのDCMで1回、およびそれぞれ5.5Lの30% TFE/DCMで2回洗浄した。樹脂を5.5Lの30% TFE/DCM中に懸濁し、14時間保持した。
各カップリングサイクルの前に、樹脂を、1)30% TFE/DCMで洗浄した。2)a)CYTFA溶液で15分間処理し、排出した。b)CYTFA溶液で15分間処理し、それに1:1のNEM/DCMを添加し、撹拌し、排出した。3)中和溶液で3回撹拌した。4)DCMで2回洗浄した。
各サブユニット溶液を排出した後、樹脂を1)DCMで洗浄した。2)30% TFE/DCMで2回洗浄した。樹脂を次のカップリングサイクルの前に一定期間保持した場合、2回目のTFE/DCM洗浄は排出せず、樹脂を該TFE/DCM洗浄溶液中に保持した。
各カップリングサイクルを、各塩基含有サブユニットについて表3に初期C(シトシン)モノマーカップリングについて概説するように実施した。
最終カップリングステップを実施した後、樹脂をそれぞれ19.5LのIPAで8回洗浄し、真空下で室温において約63.5時間乾燥させ、乾燥重量を5,579.8gとした。
上記の樹脂結合PMO粗原薬を2ロットに分割し、各ロットを以下のように処理した。2,789.9gの樹脂のロットを、1)10LのNMPで2時間撹拌し、次いで、NMPを排出した。2)それぞれ10Lの30% TFE/DCMで3回洗浄した。3)10LのCYTFA溶液で15分間処理した。4)10LのCYTFA溶液で15分間処理し、それに130mLの1:1のNEM/DCMを添加し、次いで、2分間撹拌し、排出した。樹脂を、それぞれ10Lの中和溶液で3回処理し、10LのDCMで6回、および10LのNMPで8回洗浄した。樹脂を、6.96LのNMP中の1530.4gのDTTおよび2980DBUの切断溶液で2時間処理し、PMO粗原薬を樹脂から切り離した。切断溶液を排出し、別の槽に保持した。反応器および樹脂を4.97LのNMPで洗浄し、それを切断溶液と組み合わせた。
組み合わせた切断溶液およびNMP洗浄液を圧力槽に移し、それに、冷凍庫内で−10℃〜−25℃の温度に冷却した39.8LのNH4OH(NH3・H2O)を添加した。圧力槽を密封し、45℃に16時間加熱し、次いで25℃に冷却させた。PMO粗原薬を含有するこの脱保護溶液を、精製水で3:1に希釈し、pHを2Mリン酸で3.0に、次いでNH4OHでpH8.03に調整した。
PMO粗原薬を含有する上記のパートDからの脱保護溶液を、ToyoPearl Super−Q 650Sアニオン交換樹脂(Tosoh Bioscience)のカラム上に装填し、17カラム体積に対して0〜35%Bの勾配で溶出し(緩衝液A:10mMの水酸化ナトリウム;緩衝液B:10mM水酸化ナトリウム中の1Mの塩化ナトリウム)、許容される純度の画分(C18およびSCX HPLC)をプールし、精製された薬物生成物溶液とした。
上述のPMO合成方法AまたはBプロトコルを使用して、以下の構造に従うPMOを合成し、
式中、1〜n個の各Nuは5’から3’に、以下の配列:
上述のプロトコルを使用して、以下の構造に従うPPMOを合成し、
式中、1〜n個の各Nu(核酸塩基)は5’から3’に、以下の配列:
ヒトジストロフィン(DMD)エクソン51を標的とするアンチセンスオリゴマーを、健康なヒト筋芽細胞におけるDMDエクソン51スキップについて評価した。
本明細書で引用される全ての出版物および特許出願は、各個々の出版物または特許出願が具体的かつ個々に参照によって組み込まれるように指示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
Aartsma-Rus,A., A. A. Janson, et al. (2004). "Antisense-induced multiexonskipping for Duchenne muscular dystrophy makes more sense." Am J HumGenet 74(1): 83-92.
Abes, R., etal. (2008). "Arginine-rich cell penetrating peptides: design,structure-activity, and applications to alter pre-mRNA splicing by steric-blockoligonucleotides." J Pept. Sci. 14: 455-460.
Alter, J., etal. (2006). "Systemic delivery of morpholino oligonucleotide restoresdystrophin expression bodywide and improves dystrophic pathology." Nat.Med. 12(2): 175-177.
Bestas, B., etal. (2014). "Splice-correcting ligonucleotides restore BTK function inX-linked agammaglobulinemia model." J. Clin. Invest.
Cirak, S., V.Arechavala-Gomeza, et al. (2011). "Exon skipping and dystrophinrestoration in patients with Duchenne muscular dystrophy after systemicphosphorodiamidate morpholino oligomer treatment: an open-label, phase 2,dose-escalation study." Lancet 378(9791): 595-605.
Dunckley, M.G., I. C. Eperon, et al. (1997). "Modulation of splicing in the DMDgene by antisense oligoribonucleotides." Nucleosides & Nucleotides16(7-9): 1665-1668.
Dunckley, M.G., M. Manoharan, et al. (1998). "Modification of splicing in thedystrophin gene in cultured Mdx muscle cells by antisenseoligoribonucleotides." Hum Mol Genet 7(7): 1083-90.
Errington, S.J., C. J. Mann, et al. (2003). "Target selection for antisenseoligonucleotide induced exon skipping in the dystrophin gene." J GeneMed 5(6): 518-27.
Goemans, N. M.,M. Tulinius, et al. (2011). "Systemic Administration of PRO051 inDuchenne's Muscular Dystrophy." N Engl J Med.
Jearawiriyapaisarn,N., H. M. Moulton, et al. (2008). "Sustained Dystrophin ExpressionInduced by Peptide-conjugated Morpholino Oligomers in the Muscles of mdxMice." Mol Ther.
Jearawiriyapaisarn,N., et al. (2010). "Long-term improvement in mdx cardiomyopathyafter therapy with peptide-conjugated morpholino oligomers." CardiovascularResearch 85: 444-453.
Kinali, M., V. Arechavala-Gomeza,et al. (2009). "Local restoration of dystrophin expression with themorpholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy: a single-blind,placebo-controlled, dose-escalation, proof-of-concept study." LancetNeurol 8(10): 918-28.
Leblue, B., etal. (2008). "Cell penetrating peptide conjugates of steric blockoligonucleotides." Adv. Drug Deliv. Rev. 60: 517-529.
Lu, Q. L., C.J. Mann, et al. (2003). "Functional amounts of dystrophin producedby skipping the mutated exon in the mdx dystrophic mouse." Nat Med 9(8):1009-14.
Mann, C. J., K.Honeyman, et al. (2002). "Improved antisense oligonucleotideinduced exon skipping in the mdx mouse model of muscular dystrophy." JGene Med 4(6): 644-54.
Marshall, N.B., S. K. Oda, et al. (2007). "Arginine-rich cell-penetratingpeptides facilitate delivery of antisense oligomers into murine leukocytes andalter pre-mRNA splicing." Journal of Immunological Methods 325(1-2):114-126.
Matsuo, M., T.Masumura, et al. (1991). "Exon skipping during splicing ofdystrophin mRNA precursor due to an intraexon deletion in the dystrophin geneof Duchenne muscular dystrophy kobe." J Clin Invest 87(6):2127-31.
McClory, G., etal. (2006). "Antisense oligonucleotide-induced exon skipping restoreddystrophin expression in vitro in a canine model of DMD." Gene Therapy13: 1373-1381.
Monaco, A. P.,C. J. Bertelson, et al. (1988). "An explanation for the phenotypicdifferences between patients bearing partial deletions of the DMD locus." Genomics2(1): 90-5.
Moulton, H.M.,(2007). "Cell-penetrating peptide-morpholino conjugates alter pre-mRNAsplicing of DMD (Duchenne muscular dystrophy) and inhibit murine coronavirusreplication in vivo." Biochem. Society Trans 35(4):826-828.
Pramono, Z. A.,Y. Takeshima, et al. (1996). "Induction of exon skipping of thedystrophin transcript in lymphoblastoid cells by transfecting an antisenseoligodeoxynucleotide complementary to an exon recognition sequence." BiochemBiophys Res Commun 226(2): 445-9.
Sazani, P., R.Kole, et al. (2007). Splice switching oligomers for the TNF superfamilyreceptors and their use in treatment of disease. PCT WO2007058894,University of North Carolina
Sierakowska,H., M. J. Sambade, et al. (1996). "Repair of thalassemic human beta-globinmRNA in mammalian cells by antisense oligonucleotides." Proc Natl AcadSci U S A 93(23): 12840-4.
Summerton, J.and D. Weller (1997). "Morpholino antisense oligomers: design,preparation, and properties." Antisense Nucleic Acid Drug Dev 7(3):187-95.
Takeshima, Y.,H. Nishio, et al. (1995). "Modulation of in vitro splicing of theupstream intron by modifying an intra-exon sequence which is deleted from thedystrophin gene in dystrophin Kobe." J Clin Invest 95(2):515-20.
van Deutekom,J. C., M. Bremmer-Bout, et al. (2001). "Antisense-induced exonskipping restores dystrophin expression in DMD patient derived musclecells." Hum Mol Genet 10(15): 1547-54.
van Deutekom,J. C., A. A. Janson, et al. (2007). "Local dystrophin restorationwith antisense oligonucleotide PRO051." N Engl J Med 357(26):2677-86.
Wilton, S. D.,A. M. Fall, et al. (2007). "Antisense oligonucleotide-induced exonskipping across the human dystrophin gene transcript." Mol Ther 15(7):1288-96.
Wilton, S. D.,F. Lloyd, et al. (1999). "Specific removal of the nonsense mutationfrom the mdx dystrophin mRNA using antisense oligonucleotides." NeuromusculDisord 9(5): 330-8.
Wu, B., H. M.Moulton, et al. (2008). "Effective rescue of dystrophin improvescardiac function in dystrophin-deficient mice by a modified morpholinooligomer." Proc Natl Acad Sci U S A 105(39): 14814-9.
Wu, B., etal. (2012). "Long-term rescue of dystrophin expression and improvementin muscle pathology and function in dystrophic mdx mice by peptide-conjugatedmorpholino." The Am. J. Pathol. 181(2): 392-400.
Wu, P., etal. (2007) "Cell-penetrating peptides as transporters for morpholinooligomers: effects of amino acid composition on intracellular delivery andcytotoxicity." Nucleic Acids Research 35(15): 5182-5191.
Yin, H., H. M.Moulton, et al. (2008). "Cell-penetrating peptide-conjugatedantisense oligonucleotides restore systemic muscle and cardiac dystrophinexpression and function." Hum Mol Genet 17(24): 3909-18.
Yin, H., etal. (2011). "Pip5 transduction peptides direct high efficiencyoligonucleotide-mediated dystrophin exon skipping in heart and phenotypiccorrection in mdx mice." Mol. Ther 19(7): 1295-1303.
Youngblood, D.,et al. (2006). "Stability of cell-penetrating peptide- morpholinooligomer conjugates in human serum and in cells." Am. Chem. Soc.
Claims (83)
- 1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号34、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号72、および配列番号73に対応する、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号61、および配列番号63に対応する、請求項1または2に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号47、配列番号52、および配列番号54に対応する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記塩基が、モルホリノ環構造によって連結されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記モルホリノ環構造が、一つの環構造のモルホリノ窒素を隣接する環構造の5’環外炭素に結合するリン含有サブユニット間リンケージによって結合される、請求項5に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 一つまたは複数の細胞膜透過性ペプチドを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記一つまたは複数の細胞膜透過性ペプチドが、前記アンチセンスオリゴマーの末端に結合されている、請求項7に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも一つの細胞膜透過性ペプチドが、前記アンチセンスオリゴマーの前記5’末端に結合されている、請求項7または8に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも一つの細胞膜透過性ペプチドが、前記アンチセンスオリゴマーの前記3’末端に結合されている、請求項7または8に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも一つの細胞膜透過性ペプチドが、アルギニンリッチペプチドである、請求項
7〜10のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。 - 前記アルギニンリッチペプチドが、−(RXR)4−Ra(配列番号:133)、R−(FFR)3−Ra(配列番号:134)、−B−X−(RXR)4−Ra(配列番号:135)、−B−X−R−(FFR)3−Ra(配列番号:136)、−GLY−R−(FFR)3−Ra(配列番号:137)、‐GLY‐R5−Ra(配列番号:138)および−R5−Ra(配列番号:139)、‐GLY‐R6−Ra(配列番号:128)、および−R6−Ra(配列番号:127)からなる群から選択され、式中、RaはH、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、式中、Rはアルギニンであり、Xは6−アミノヘキサン酸であり、Bはβ−アラニンであり、Fはフェニルアラニンであり、GLY(またはG)はグリシンである、請求項7〜11のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R6−Ra(配列番号127)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項12に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R6−Ra(配列番号128)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項12に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R5−Raであり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項12に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R5−Raであり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項12に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号34、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号72、および配列番号73に対応する、請求項17に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号61、および配列番号63のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項17または18に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号47、配列番号52、および配列番号54のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項
17〜19のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。 - T’およびR200が、細胞膜透過性ペプチドである、請求項22に記載のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩。
- 前記細胞膜透過性ペプチドがアルギニンリッチペプチドである、請求項22〜25のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが、−(RXR)4−Ra(配列番号:133)、R−(FFR)3−Ra(配列番号:134)、−B−X−(RXR)4−Ra(配列番号:135)、−B−X−R−(FFR)3−Ra(配列番号:136)、−GLY−R−(FFR)3−Ra(配列番号:134)、−GLY−R5−Ra(配列番号:138)、−R5−Ra(配列番号:139)、−GLY−R6−Ra(配列番号:128)、および−R6−Ra(配列番号:127)からなる群から選択され、式中、RaはH、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、式中、Rはアルギニンであり、Xは6−アミノヘキサン酸であり、Bはβ−アラニンであり、Fはフェニルアラニンであり、GLY(またはG)はグリシンである、請求項26に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R6−Ra(配列番号127)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項27に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R6−Ra(配列番号128)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項27に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R5−Ra(配列番号139)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項27に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R5−Ra(配列番号138)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項27に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- R100が水素である、請求項17〜31のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- R100が細胞膜透過性ペプチドである、請求項17〜31のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- R100が、アルギニンリッチペプチドである細胞膜透過性ペプチドである、請求項33に記載のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが、−(RXR)4−Ra(配列番号:133)、R−(FFR)3−Ra(配列番号:134)、−B−X−(RXR)4−Ra(配列番号:135)、−B−X−R−(FFR)3−Ra(配列番号:136)、−GLY−R−(FFR)3−Ra(配列番号:137)、−GLY−R5−Ra(配列番号:138)、−R5−Ra(配列番号:139)、−GLY−R6−Ra(配列番号:128)、および−R6−Ra(配列番号:127)からなる群から選択され、式中、RaはH、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、式中、Rはアルギニンであり、Xは6−アミノヘキサン酸であり、Bはβ−アラニンであり、Fはフェニルアラニンであり、GLY(またはG)はグリシンである、請求項34に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R6−Ra(配列番号127)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項35に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R6−Ra(配列番号128)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項35に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R5−Ra(配列番号139)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項35に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R5−Ra(配列番号138)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項35に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが遊離塩基形態である、請求項17〜39のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが薬学的に許容されるその塩である、請求項17〜39のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーがHCl塩である、請求項41に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記HCl塩が6HCl塩である、請求項42に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(II)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号34、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号72、および配列番号73に対応する、請求項44に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(II)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号 52、配列番号54、配列番号55、配列番号61、および配列番号63のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項44または45に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(II)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号47、配列番号52、および配列番号54のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項44〜46のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- R200が細胞膜透過性ペプチドである、請求項44〜47のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記細胞膜透過性ペプチドがアルギニンリッチペプチドである、請求項48に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが、−(RXR)4−Ra(配列番号:133)、R−(FFR)3−Ra(配列番号:134)、−B−X−(RXR)4−Ra(配列番号:135)、−B−X−R−(FFR)3−Ra(配列番号:136)、−GLY−R−(FFR)3−Ra(配列番号:137)、−GLY−R5−Ra(配列番号:138)、−R5−Ra(配列番号:139)、−GLY−R6−Ra(配列番号:134)、および−R6−Ra(配列番号:127)からなる群から選択され、式中、RaはH、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、式中、Rはアルギニンであり、Xは6−アミノヘキサン酸であり、Bはβ−アラニンであり、Fはフェニルアラニンであり、GLY(またはG)はグリシンである、請求項49に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R6−Ra(配列番号127)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項50に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R6−Ra(配列番号128)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項50に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−R5−Ra(配列番号139)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項50に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アルギニンリッチペプチドが−GLY−R5−Ra(配列番号138)であり、式中、RaがHまたはアシルである、請求項50に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが遊離塩基形態である、請求項44〜54のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが薬学的に許容されるその塩である、請求項44〜54のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーがHCl塩である、請求項56に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記HCl塩が6HCl塩である、請求項57に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(III)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号34、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号72、および配列番号73に対応する、請求項59に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(III)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号 52、配列番号54、配列番号55、配列番号
61、および配列番号63のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項59または60に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。 - 式(III)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号47、配列番号52、および配列番号54のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項59〜61のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが遊離塩基形態である、請求項59〜62のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーが薬学的に許容されるその塩である、請求項59〜62のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記アンチセンスオリゴマーがHCl塩である、請求項64に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記HCl塩が6HCl塩である、請求項65に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(IV)の1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号34、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号72、および配列番号73に対応する、請求項67に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号5、配列番号7、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号 52、配列番号54、配列番号55、配列番号61、および配列番号63のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項67または68に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 1〜(n+1)個の5’から3の各Nuは、以下の配列:配列番号47、配列番号52、および配列番号54のうちの一つにおける前記核酸塩基に対応する、請求項67〜69のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 請求項1〜70のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- その必要のある対象においてデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を処置するための方法であって、請求項1〜70のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または請求項71に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、エクソン51スキッピングに適した前記ジストロフィン遺伝子の変異を有する、請求項72に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が毎週投与される、請求項72または73に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が隔週投与される、請求項72または73に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が3週毎に投与される、請求項72または73に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が毎月投与される、請求項72または73に記載の方法。
- 対象においてジストロフィン産生を誘導するmRNA読み枠を復元する方法であって、請求項1〜70のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または請求項71に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、エクソン51スキッピングに適した前記ジストロフィン遺伝子の変異を有する、請求項78に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が毎週投与される、請求項78または79に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が隔週投与される、請求項78または79に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が3週毎に投与される、請求項78または79に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、または前記医薬組成物が毎月投与される、請求項78または79に記載の方法。
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Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006000057A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, doing business as GLAXOSMITHKLINE | Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof |
WO2009101399A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Isis Innovation Limited | Treatment of muscular dystrophy using peptide nucleic acid ( pna) |
JP2012506703A (ja) * | 2008-10-24 | 2012-03-22 | エイブイアイ バイオファーマ, インコーポレイテッド | Dmdのための複数のエキソンスキッピング組成物 |
JP2012506698A (ja) * | 2008-10-27 | 2012-03-22 | アカデミシュ ジーケンハウス ライデン | ヒトDuchenne型筋ジストロフィー遺伝子のエクソン43、46、50〜53のうちの少なくとも1個の効率的なスキッピングのための方法及び手段 |
JP2012524540A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ. | Dmdを処置するためのイノシンを含むオリゴヌクレオチド |
JP2014507143A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-03-27 | ザ シャーロット−メクレンバーグ ホスピタル オーソリティ ドゥーイング/ビジネス/アズ キャロライナズ ヘルスケア システム | アンチセンスオリゴヌクレオチド |
JP2014515762A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-07-03 | サレプタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲート |
JP2015509922A (ja) * | 2012-01-27 | 2015-04-02 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ.Prosensa Technologies B.V. | デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィーの治療のための改善された特徴を有するrna調節オリゴヌクレオチド |
WO2017062835A2 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating duchenne muscular dystrophy and related disorders |
WO2018014042A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of dystrophin transcript |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CA2906812A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Improved compositions for treating muscular dystrophy |
US20190275072A1 (en) * | 2016-05-24 | 2019-09-12 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising eteplirsen |
GB201711809D0 (en) * | 2017-07-21 | 2017-09-06 | Governors Of The Univ Of Alberta | Antisense oligonucleotide |
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2019
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006000057A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, doing business as GLAXOSMITHKLINE | Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof |
WO2009101399A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Isis Innovation Limited | Treatment of muscular dystrophy using peptide nucleic acid ( pna) |
JP2012506703A (ja) * | 2008-10-24 | 2012-03-22 | エイブイアイ バイオファーマ, インコーポレイテッド | Dmdのための複数のエキソンスキッピング組成物 |
JP2012506698A (ja) * | 2008-10-27 | 2012-03-22 | アカデミシュ ジーケンハウス ライデン | ヒトDuchenne型筋ジストロフィー遺伝子のエクソン43、46、50〜53のうちの少なくとも1個の効率的なスキッピングのための方法及び手段 |
JP2012524540A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ. | Dmdを処置するためのイノシンを含むオリゴヌクレオチド |
JP2014507143A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-03-27 | ザ シャーロット−メクレンバーグ ホスピタル オーソリティ ドゥーイング/ビジネス/アズ キャロライナズ ヘルスケア システム | アンチセンスオリゴヌクレオチド |
JP2014515762A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-07-03 | サレプタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲート |
JP2015509922A (ja) * | 2012-01-27 | 2015-04-02 | プロセンサ テクノロジーズ ビー.ブイ.Prosensa Technologies B.V. | デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィーの治療のための改善された特徴を有するrna調節オリゴヌクレオチド |
WO2017062835A2 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating duchenne muscular dystrophy and related disorders |
WO2018014042A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of dystrophin transcript |
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---|
HARDING, P. L. ET AL.: "The influence of antisense oligonucleotide length on dystrophin exon skipping", MOLECULAR THERAPY, vol. 15(1), JPN6023025403, 2007, pages 157 - 166, ISSN: 0005086994 * |
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