JP2014522862A - 官能化核酸の合成のための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
i)構造IaのH−ホスホネートをシリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを構造IIaのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIaのホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造IaのH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIaのチオスルホネート試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIaのホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
i)構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含むH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを、構造IIbのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含むH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIbのチオスルホネート試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含むキラルホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
i)構造IcのH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを、構造IVcのビス(チオスルホネート)試薬と反応させて、構造Vcのチオスルホネート基を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、
iii)構造Vcのチオスルホネート基を含むホスホロチオトリエステルを、構造VIcの求核試薬と反応させて、構造IIIcのホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造IcのH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IVcのビス(チオスルホネート)試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各R6は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
構造VIcの求核試薬は、次の構造:
R7−SHを有し、式中、R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルから選択され、
構造IIIcのホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、R7−S−S−X−であり、
R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IcのH−ホスホネートのリン酸連結は、ホスホロチオトリエステルが構造Vcのチオスルホネート基を含み、構造IIIcのホスホロチオトリエステルが、任意で、非立体無作為性リン酸連結を含んでもよい、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
参照による組み込み
特定の化学用語
一実施形態において、「シクロアルキル」は、置換される。別段の指定がない限り、「シクロアルキル」は、非置換である。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、置換される。別段の指定がない限り、「ヘテロアリール」は、非置換である。
特定の核酸に関する用語
新規な官能化核酸および核酸プロドラッグの調製のための合成方法
i)構造IaのH−ホスホネートをシリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを構造IIaのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIaのホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造IaのH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIaのチオスルホネート試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIaのホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
i)構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含むH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを、構造IIbのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含むH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIbのチオスルホネート試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含むキラルホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
i)構造IcのH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)シリルオキシホスホネートを、構造IVcのビス(チオスルホネート)試薬と反応させて、構造Vcのチオスルホネート基を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、
iii)構造Vcのチオスルホネート基を含むホスホロチオトリエステルを、構造VIcの求核試薬と反応させて、構造IIIcのホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造IcのH−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、`
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IVcのビス(チオスルホネート)試薬は、次の構造:
式中、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各R6は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
構造VIcの求核試薬は、次の構造:
R7−SHを有し、式中、R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルから選択され、
構造IIIcのホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、R7−S−S−X−であり、
R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IcのH−ホスホネートのリン酸連結は、ホスホロチオトリエステルが構造Vcのチオスルホネート基を含み、構造IIIcのホスホロチオトリエステルが、任意で、非立体無作為性リン酸連結を含んでもよい、プロセスを提供する。
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、プロセスを提供する。
修飾オリゴヌクレオチド
本発明の方法に使用される反応条件および試薬。
条件
固体支持体上での合成
連結部分
合成のための溶媒
ブロッキング基を除去するための酸性化条件
ブロッキング部分または基の除去
オリゴヌクレオシドホスホロチオエート連結の立体化学
核酸塩基および修飾核酸塩基
ヌクレオチド/ヌクレオシドの修飾糖
ブロッキング基
実施例
実施例1−メタンチオスルホネート試薬の合成
1H NMR(399MHz,CDCl3)δ4.86(s,2H),3.45(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ52.15,41.50。
1H NMR(399MHz,CDCl3)δ3.55(s,4H),3.40(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ50.67,35.96。
TMS開裂が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM中に再溶解し、その溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮する。
粗製アルコールをピリジン(5ml)中に再溶解し、TsCl(0.55mmol)を添加する。室温で18時間後、溶媒を除去し、残渣をDCM中に再溶解し、その溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な化合物37を得る。
実施例3−ビス(メタンチオスルホネート)試薬を使用した、ホスホロチオトリエステルの代替的合成
実施例4−H−固相でホスホロチオトリエステルをもたらすためのホスホネートのチオアルキル化
実施例5−溶液相でホスホロチオトリエステルをもたらすためのH−ホスホネートのチオアルキル化
実施例6−H−ホスホネートの立体選択的チオアルキル化
Claims (18)
- 構造IIIaのホスホロチオトリエステルの調製のためのプロセスであって、
i)構造IaのH−ホスホネートをシリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)前記シリルオキシホスホネートを構造IIaのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIaのホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造Iaの前記H−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIaの前記チオスルホネート試薬は、次の構造:
Xは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIaの前記ホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセス。 - 構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含む、ホスホロチオトリエステルの調製のためのプロセスであって、
i)構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含むH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)前記シリルオキシホスホネートを、構造IIbのチオスルホネート試薬と反応させて、構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造Ibの非立体無作為性リン酸連結を含む前記H−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IIbの前記チオスルホネート試薬は、次の構造:
Xは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
構造IIIbの非立体無作為性リン酸連結を含む前記キラルホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、NH、またはCH2から選択され、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはR1−R2であり、
R1は、−S−アルケニレン−、−S−アルキレン−、−S−アルキレン−アリール−アルキレン−、−S−CO−アリール−アルキレン−、または−S−CO−アルキレン−アリール−アルキレン−から選択され、
R2は、ヘテロシクロ−アルキレン−S−、ヘテロシクロ−アルケニレン−S−、アミノアルキル−S−、または(アルキル)4N−アルキレン−S−から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200である、プロセス。 - Wは、Oである、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記シリル化試薬は、
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、請求項1または2に記載のプロセス。 - 前記シリル化試薬は、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、トリメチルシリルトリフラート、クロロトリメチルシラン、または1−(トリメチルシリル)イミダゾールから選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 前記シリル化試薬は、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドから選択される、請求項6に記載のプロセス。
- 前記H−ホスホネートは、固相に共有結合される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 構造IIIcのホスホロチオトリエステルの調製のためのプロセスであって、
i)構造IcのH−ホスホネートを、シリル化試薬と反応させて、シリルオキシホスホネートをもたらすステップと、
ii)前記シリルオキシホスホネートを、構造IVcのビス(チオスルホネート)試薬と反応させて、構造Vcのチオスルホネート基を含むホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、
iii)構造Vcのチオスルホネート基を含む前記ホスホロチオトリエステルを、構造VIcの求核試薬と反応させて、構造IIIcの前記ホスホロチオトリエステルをもたらすステップと、を含み、
構造Icの前記H−ホスホネートは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造IVcの前記ビス(チオスルホネート)試薬は、次の構造:
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各R6は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
構造VIcの前記求核試薬は、次の構造:
R7−SHを有し、式中、R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルから選択され、
構造IIIcのホスホロチオトリエステルは、次の構造:
式中、
Wは、独立して、O、S、NH、またはCH2から選択され、
Rは、R7−S−S−X−であり、
R7は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アミノアルキル、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
R3は、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORa、または−SRcであり、
Y1は、O、NRd、S、またはSeであり、
Raは、ブロッキング基であり、
Rcは、ブロッキング基であり、
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり、
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、もしくはヘテロアリール−Y2−、またはNa+1、Li+1、もしくはK+1であるカチオンであり、
Y2は、O、NRd、またはSであり、
各場合のR4は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、Rbは、ブロッキング基であり、
各場合のBaは、独立して、ブロックまたは非ブロックのアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、または修飾核酸塩基であり、
R5は、水素、ブロッキング基、固体支持体に結合した連結部分、または核酸に結合した連結部分であり、
nは、1〜約200であり、
構造Icの前記H−ホスホネートの前記リン酸連結は、前記ホスホロチオトリエステルが構造Vcのチオスルホネート基を含み、構造IIIcの前記ホスホロチオトリエステルが、任意で、非立体無作為性リン酸連結を含んでもよい、プロセス。 - 構造IIIbの前記ホスホロチオトリエステルは、非立体無作為性リン酸連結を含み、構造Icの前記H−ホスホネートは、非立体無作為性リン酸連結を含み、Wが、独立して、O、NH、またはCH2から選択される、請求項8に記載のプロセス。
- Wは、Oである、請求項9または10に記載のプロセス。
- R6は、メチルである、請求項9に記載のプロセス。
- 前記シリル化試薬は、
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジフェニルジシラザン、
1,3−ジメチル−1,1,3,3−テトラフェニルジシラザン、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
N−トリメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
ビス(ジメチルアミノ)ジメチルシラン、
ブロモトリメチルシラン、
クロロジメチル(ペンタフルオロフェニル)シラン、
クロロトリエチルシラン、
クロロトリイソプロピルシラン、
クロロトリメチルシラン、
ジクロロジメチルシラン、
ヘキサメチルジシラザン、
N,N′−ビス(トリメチルシリル)尿素、
N,N−ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、
N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン、
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
N−tert−ブチルジメチルシリル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、
N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、
トリメチルシリルトリフラート、
トリエチルシリルトリフラート、
トリイソプロピルシリルトリフラート、または
tert−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される、請求項9に記載のプロセス。 - 前記シリル化試薬は、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、トリメチルシリルトリフラート、クロロトリメチルシラン、または1−(トリメチルシリル)イミダゾールから選択される、請求項15に記載のプロセス。
- 前記シリル化試薬は、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドから選択される、請求項16に記載のプロセス。
- 前記H−ホスホネートは、固相に共有結合される、請求項17に記載のプロセス。
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