RU2732574C2 - Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты - Google Patents
Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2732574C2 RU2732574C2 RU2015129468A RU2015129468A RU2732574C2 RU 2732574 C2 RU2732574 C2 RU 2732574C2 RU 2015129468 A RU2015129468 A RU 2015129468A RU 2015129468 A RU2015129468 A RU 2015129468A RU 2732574 C2 RU2732574 C2 RU 2732574C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- gla
- antigen
- compound
- antigens
- Prior art date
Links
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims description 50
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 50
- -1 GLA compound Chemical class 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 141
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 140
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 26
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 22
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 16
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 16
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 14
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 10
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 9
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 9
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 9
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 8
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 8
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 8
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KPVQNXLUPNWQHM-RBEMOOQDSA-N 3-acetylpyridine adenine dinucleotide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 KPVQNXLUPNWQHM-RBEMOOQDSA-N 0.000 description 6
- FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyanopropyl(dimethoxy)silyl]butanenitrile Chemical compound N#CCCC[Si](OC)(CCCC#N)OC FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- HUGDBOLAOLFPKW-KFMIKNBQSA-N (2R)-3-decanoyloxy-2-phenacyltetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC([C@@H](CC(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)OC(=O)CCCCCCCCC HUGDBOLAOLFPKW-KFMIKNBQSA-N 0.000 description 5
- ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N (R)-3-hydroxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 5
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 5
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 5
- 101150078331 ama-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- XSLAPWFITBDFTF-JOCHJYFZSA-N methyl (3r)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(=O)OC)OCC1=CC=C(OC)C=C1 XSLAPWFITBDFTF-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 5
- DSQRYVDYSWWRDB-OAQYLSRUSA-N methyl (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 DSQRYVDYSWWRDB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 5
- GWNIPPQZLLOJTO-HXUWFJFHSA-N phenacyl (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 GWNIPPQZLLOJTO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- OBECRJHRCDNGOR-OAQYLSRUSA-N (3r)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OCC1=CC=C(OC)C=C1 OBECRJHRCDNGOR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- HDNMEFKWYRFSJN-OAQYLSRUSA-N (3r)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(Cl)=O)OCC1=CC=C(OC)C=C1 HDNMEFKWYRFSJN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- WLNJGOIHOQOCJP-JOCHJYFZSA-N (3r)-3-decanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCC WLNJGOIHOQOCJP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 4
- NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 4
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 4
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 4
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 108700023315 OspC Proteins 0.000 description 4
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 4
- 101100431670 Rattus norvegicus Ybx3 gene Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- XOLCPJGQMDBKQJ-GAWVXTGCSA-N (2R)-2-phenacyl-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCCCCC)[C@@H](CC(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)O XOLCPJGQMDBKQJ-GAWVXTGCSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 3
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 3
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical group [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- YFESOSRPNPYODN-RSMWSHJLSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(4s,6ar,6bs,8r,8ar,9r,10r,14br)-9-acetyloxy-8-hydroxy-4,8a-bis(hydroxymethyl)-4,6a,6b,11,11,14b-hexamethyl-10-[(z)-2-methylbut-2-enoyl]oxy-1,2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14,14a-tetradecahydropicen-3-yl]oxy]-4-hydroxy-3,5-bis[[(2s,3r,4s, Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)OC1CC[C@]2(C)C3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2[C@]1(CO)C)C)(C)C[C@@H](O)[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C(CC14)(C)C)OC(=O)C(\C)=C/C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)OC1CC[C@]2(C)C3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2[C@]1(CO)C)C)(C)C[C@@H](O)[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C(CC14)(C)C)OC(=O)C(/C)=C/C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YFESOSRPNPYODN-RSMWSHJLSA-N 0.000 description 2
- IYESSKQVAKTOQB-AREMUKBSSA-N (3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC(O)=O)CCCCCCCCCCC IYESSKQVAKTOQB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1=CC=CC(Br)=C1 UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N Aescin Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC(=O)C)[C@]2(CO)[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@@]4(C)[C@@H]([C@]5(C)[C@H]([C@](CO)(C)[C@@H](O[C@@H]6[C@@H](O[C@H]7[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]7[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O7)[C@@H](C(=O)O)O6)CC5)CC4)CC=C3[C@@H]2CC1(C)C)/C(=C/C)/C AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 241000605281 Anaplasma phagocytophilum Species 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000146407 Entamoeba coli Species 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 101710105759 Major outer membrane porin Proteins 0.000 description 2
- 101710164702 Major outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 2
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 2
- LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N [(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- QUWFSKKBMDKAHK-SBOJBMMISA-A chembl2103793 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 QUWFSKKBMDKAHK-SBOJBMMISA-A 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940011399 escin Drugs 0.000 description 2
- 229930186222 escin Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 102000022382 heparin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091012216 heparin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124735 malaria vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YSTCVEONORJQDG-KWRHIPAJSA-N (2r)-2-benzyl-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCCCCC)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YSTCVEONORJQDG-KWRHIPAJSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- CUZUQBXUDNWBRB-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(Cl)=O)OCC1=CC=CC=C1 CUZUQBXUDNWBRB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JXXQHXVCIPCYSW-XMMPIXPASA-N (3r)-4-oxo-3-undecylpentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)C(=O)CCCCCCCCCCC JXXQHXVCIPCYSW-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQPQSJDMJVOBN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2-(ethylaminomethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CNCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 XFQPQSJDMJVOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000768957 Acholeplasma phage L2 Uncharacterized 37.2 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000823746 Acidianus ambivalens Uncharacterized 17.7 kDa protein in bps2 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000916369 Acidianus ambivalens Uncharacterized protein in sor 5'region Proteins 0.000 description 1
- 101000769342 Acinetobacter guillouiae Uncharacterized protein in rpoN-murA intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 101000823696 Actinobacillus pleuropneumoniae Uncharacterized glycosyltransferase in aroQ 3'region Proteins 0.000 description 1
- 241000456624 Actinobacteria bacterium Species 0.000 description 1
- 241000157280 Aesculus hippocastanum Species 0.000 description 1
- 101000786513 Agrobacterium tumefaciens (strain 15955) Uncharacterized protein outside the virF region Proteins 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 101000618005 Alkalihalobacillus pseudofirmus (strain ATCC BAA-2126 / JCM 17055 / OF4) Uncharacterized protein BpOF4_00885 Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 241000243791 Angiostrongylus Species 0.000 description 1
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 101100162403 Arabidopsis thaliana ALEU gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 101000967489 Azorhizobium caulinodans (strain ATCC 43989 / DSM 5975 / JCM 20966 / LMG 6465 / NBRC 14845 / NCIMB 13405 / ORS 571) Uncharacterized protein AZC_3924 Proteins 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 101000823761 Bacillus licheniformis Uncharacterized 9.4 kDa protein in flaL 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000819719 Bacillus methanolicus Uncharacterized N-acetyltransferase in lysA 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000789586 Bacillus subtilis (strain 168) UPF0702 transmembrane protein YkjA Proteins 0.000 description 1
- 101000792624 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YbxH Proteins 0.000 description 1
- 101000790792 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YckC Proteins 0.000 description 1
- 101000819705 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YlxR Proteins 0.000 description 1
- 101000948218 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YtxJ Proteins 0.000 description 1
- 101000718627 Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki Putative RNA polymerase sigma-G factor Proteins 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 101000641200 Bombyx mori densovirus Putative non-structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589978 Borrelia hermsii Species 0.000 description 1
- 241000495356 Borrelia microti Species 0.000 description 1
- 241000589972 Borrelia sp. Species 0.000 description 1
- 241001148604 Borreliella afzelii Species 0.000 description 1
- 241000142472 Borreliella andersonii Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148605 Borreliella garinii Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026368 Cestode infections Diseases 0.000 description 1
- 208000022636 Cestode infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 101000947633 Claviceps purpurea Uncharacterized 13.8 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031262 Deleted in malignant brain tumors 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000007577 Desmoglein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032035 Desmoglein 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 241000408655 Dispar Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101000948901 Enterobacteria phage T4 Uncharacterized 16.0 kDa protein in segB-ipI intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 101100373503 Enterobacteria phage T4 y06Q gene Proteins 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101000805958 Equine herpesvirus 4 (strain 1942) Virion protein US10 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 101000790442 Escherichia coli Insertion element IS2 uncharacterized 11.1 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000788354 Escherichia phage P2 Uncharacterized 8.2 kDa protein in gpA 5'region Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241001076388 Fimbria Species 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000770304 Frankia alni UPF0460 protein in nifX-nifW intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101000797344 Geobacillus stearothermophilus Putative tRNA (cytidine(34)-2'-O)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000748410 Geobacillus stearothermophilus Uncharacterized protein in fumA 3'region Proteins 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241001316290 Gypsophila Species 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 101000772675 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) UPF0438 protein HI_0847 Proteins 0.000 description 1
- 101000631019 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Uncharacterized protein HI_0350 Proteins 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000768938 Haemophilus phage HP1 (strain HP1c1) Uncharacterized 8.9 kDa protein in int-C1 intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001130441 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2a Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 101000782488 Junonia coenia densovirus (isolate pBRJ/1990) Putative non-structural protein NS2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 101000811523 Klebsiella pneumoniae Uncharacterized 55.8 kDa protein in cps region Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 101000818409 Lactococcus lactis subsp. lactis Uncharacterized HTH-type transcriptional regulator in lacX 3'region Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057168 Leishmania infections Diseases 0.000 description 1
- 101000878851 Leptolyngbya boryana Putative Fe(2+) transport protein A Proteins 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101000758828 Methanosarcina barkeri (strain Fusaro / DSM 804) Uncharacterized protein Mbar_A1602 Proteins 0.000 description 1
- 101001122401 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (isolate United Kingdom/H123990006/2012) Non-structural protein ORF3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 101001055788 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) Pentapeptide repeat protein MfpA Proteins 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC Chemical compound OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000133504 Opisthorchis sinensis Species 0.000 description 1
- 101000740670 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus Protein C42 Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150111072 Pars2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 101000769182 Photorhabdus luminescens Uncharacterized protein in pnp 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 101000983333 Plasmodium falciparum (isolate NF54) 25 kDa ookinete surface antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 1
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 1
- 101000961392 Pseudescherichia vulneris Uncharacterized 29.9 kDa protein in crtE 3'region Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101000731030 Pseudomonas oleovorans Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001065485 Pseudomonas putida Probable fatty acid methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710201576 Putative membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100022851 Rab5 GDP/GTP exchange factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031420 Ras-related protein Rap-2a Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000711023 Rhizobium leguminosarum bv. trifolii Uncharacterized protein in tfuA 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000948156 Rhodococcus erythropolis Uncharacterized 47.3 kDa protein in thcA 5'region Proteins 0.000 description 1
- 101000917565 Rhodococcus fascians Uncharacterized 33.6 kDa protein in fasciation locus Proteins 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000790284 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 488) Uncharacterized 9.5 kDa protein in DHFR 3'region Proteins 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 241001520868 Schistosoma mekongi Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 101000936719 Streptococcus gordonii Accessory Sec system protein Asp3 Proteins 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010011834 Streptolysins Proteins 0.000 description 1
- 101000788499 Streptomyces coelicolor Uncharacterized oxidoreductase in mprA 5'region Proteins 0.000 description 1
- 101001102841 Streptomyces griseus Purine nucleoside phosphorylase ORF3 Proteins 0.000 description 1
- 101000708557 Streptomyces lincolnensis Uncharacterized 17.2 kDa protein in melC2-rnhH intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000244159 Taenia saginata Species 0.000 description 1
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101000649826 Thermotoga neapolitana Putative anti-sigma factor antagonist TM1081 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 208000004938 Trematode Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589892 Treponema denticola Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000256855 Vespinae Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 101000827562 Vibrio alginolyticus Uncharacterized protein in proC 3'region Proteins 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 101000778915 Vibrio parahaemolyticus serotype O3:K6 (strain RIMD 2210633) Uncharacterized membrane protein VP2115 Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 208000037908 antibody-mediated disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008350 antigen-specific antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000002769 b effector cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLMPMUGCWJDLE-UHFFFAOYSA-M dibutylboron trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[B+]CCCC MVLMPMUGCWJDLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000249 enterotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002242 enterotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124670 gardiquimod Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical class N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005468 isobutylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JDAKPBBWYIWXJF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin-3-amine Chemical compound C1OP(N(CC)CC)OCC2=CC=CC=C21 JDAKPBBWYIWXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940099789 ospa protein Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150106828 pmpD gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 108040006218 thyroid-stimulating hormone receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015486 thyroid-stimulating hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/235—Adenoviridae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
- C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
Abstract
Изобретение относится к способу лечения инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, включающему введение композиции, содержащей GLA соединение, имеющее следующую структуру (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где L1, L2, L3, L4, L5 и L6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой -O- или -NH-; L7, L8, L9 и L10 являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или представляют собой -С(=O)-; Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2; Y2, Y3 и Y4 каждый представляет -OH; R1, R3, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C8-13алкил; и R2 и R4 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C6-11алкил. Предложен новый эффективный способ лечения туберкулеза путем усиления иммунного ответа. 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 45 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с § 119(e) 35 U.S.C. на основании предварительной заявки на выдачу патента США № 61/184703, поданной 5 июня 2009 года, причем содержание указанной предварительной заявки включено во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических и вакцинных композиций. Более конкретно, варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтическим и вакцинным композициям, а также связанным с ними профилактическим и терапевтическим способам, причем композиции содержат описанный в настоящем документе глюкопиранозиллипидный адъювант (GLA).
Описание предшествующего уровня техники
Иммунная система высших организмов была охарактеризована как различающая чужеродные агенты (или «чужих»), агенты от близких или «своих» компонентов таким образом, что чужеродные агенты индуцируют иммунные ответы, тогда как «свои» компоненты игнорируются или допускаются. Иммунные ответы традиционно характеризуют либо как гуморальные ответы, при которых специфичные в отношении антигенов антитела продуцируются дифференцированными B-лимфоцитами, известными как плазмоциты, либо как опосредованные клетками ответы, при которых различные типы Т-лимфоцитов элиминируют антигены посредством ряда механизмов. Например, CD4+ хелперные T-клетки, которые способны распознавать специфические антигены, могут отвечать высвобождением растворимых медиаторов, таких как цитокины, с вовлечением дополнительных клеток иммунной системы для участия в иммунном ответе. Кроме того, CD8+ цитотоксические T-клетки, которые также способны к распознаванию специфических антигенов, могут отвечать путем связывания и уничтожения или повреждения несущей антиген клетки или частицы. Как известно, в области иммунологии разработаны некоторые вакцины в соответствии с рядом составов, обычно для индукции желаемого иммунного ответа у хозяина.
Некоторые стратегии индукции специфических иммунных ответов путем введения вакцины хозяину включают иммунизацию убитыми нагреванием или живыми аттенуированными инфекционными патогенами, такими как вирусы, бактерии или некоторые эукариотические патогены; иммунизацию невирулентным инфекционным агентом, способным управлять экспрессией генного материала, кодирующего антиген(ы), к которому желательно индуцировать иммунный ответ; и иммунизацию субъединичными вакцинами, которые содержат выделенные иммуногены (такие как белки) конкретного патогена для индукции иммунитета к патогену (см., например, Liu, 1998 Nature Medicine 4(5 suppl.):515). Для некоторых антигенов могут быть желательными один или несколько типов иммунитета, для которых ни один из этих подходов не является особенно эффективным, включая разработку вакцин, которые являются эффективными для иммунной защиты хозяина против вирусов иммунодефицита человека или других инфекционных патогенов, злокачественной опухоли, аутоиммунного заболевания или других клинических состояний.
Давно известно, что энтеробактериальный липополисахарид (LPS) является мощным стимулятором иммунной системы, хотя его применение в качестве адъювантов сократилось из-за его токсических эффектов. Нетоксическое производное LPS, монофосфориллипид A (MPL), полученное удалением основной углеводной группы и фосфата из глюкозамина с восстанавливающим концом, было описано Ribi et al. (1986, Immunology and Immunopharmacology of Bacterial Endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p. 407-419).
Следующая детоксифицированная версия MPL получается путем удаления ацильной цепи из 3-положения дисахаридного скелета и называется 3-O-дезацилированным монофосфориллипидом A (3D-MPL). Он может быть очищен и получен способами, изложенными в патенте Великобритании №2122204B, ссылка в котором также раскрывает получение дифосфориллипида A и его 3-O-дезацилированных вариантов. Например, 3D-MPL был получен в форме эмульсии с малым размером частиц менее 0,2 мкм в диаметре, а способ его изготовления раскрыт в WO 94/21292. Водные составы, включающие монофосфориллипид A и поверхностно-активное вещество, были описаны в WO 9843670 A2.
Полученные из бактериального липополисахарида адъюванты, подлежащие включению в состав адъювантных комбинаций, могут быть выделены и произведены из бактериальных источников, или альтернативно они могут быть синтетическими. Например, очищенный монофосфориллипид A описан в Ribi et al. 1986 (выше), а 3-O-дезацилированный монофосфорил- или дифосфориллипид A, полученный из Salmonella sp., описан в патенте Великобритании №2220211 и патенте США №4912094. Были описаны 3D-MPL и β(1-6)-глюкозаминовые дисахариды, а также другие очищенные и синтетические липополисахариды (WO 98/01139; патент США №6005099 и европейский патент №0729473B1, Hilgers et al., 1986 Int. Arch. Allergy Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1); 141-6; и европейский патент №0549074B1). Комбинации 3D-MPL и сапониновых адъювантов, полученных из коры Quillaja saponaria Molina, были описаны в европейском патенте №0761231B. В WO 95/17210 раскрыта адъювантная эмульсионная система на основе сквалена, α-токоферола и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (TWEEN™-80), составленная с иммуностимулятором QS21 и необязательно включающая 3D-MPL. Несмотря на доступность таких комбинаций, применение адъювантов, полученных из природных продуктов, сопровождается высокими производственными затратами, несовпадением характеристик от партии к партии, трудностями, связанными с серийным производством, и неопределенностью в отношении присутствия примесей в композиционном составе какого-либо данного препарата.
Следовательно, существует потребность в улучшенных вакцинах и, в особенности, в вакцинах, которые фактически содержат высокоочищенные химически определенные адъювантные компоненты, которые характеризуются совпадением характеристик от партии к партии, и которые могут быть эффективно произведены в промышленном масштабе без введения нежелательных или структурно неопределенных загрязнений. Настоящее изобретение относится к композициям и способам на основе таких вакцин и обеспечивает другие связанные с ними преимущества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ изобретения
Настоящее изобретение в некоторых своих аспектах относится к соединениям, композициям и способам, в которых в качестве иммуномодуляторов или адъювантов преимущественно использованы определенные синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты (GLA). Таким образом, один аспект настоящего изобретения, описанный в настоящем документе, относится к GLA соединениям, имеющим структуру в соответствии со следующей формулой (I):
или их фармацевтически приемлемой соли, где значения L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3, R4, R5, R6 определены в настоящем документе.
GLA соединения по настоящему изобретению применимы в широком диапазоне терапевтических применений, при которых желательна индукция специфических или неспецифических иммунных ответов. Например, определенные аспекты настоящего изобретения относятся к вакцинным композициям, содержащим одно или несколько GLA соединений, изложенных в настоящем документе, в сочетании с антигеном. Такие вакцинные композиции могут быть эффективно использованы в соответствии со способами стимулирования антиген-специфических иммунных ответов у нуждающихся в этом субъектов. Другие аспекты настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько GLA соединений, изложенных в настоящем документе, причем композиции по существу не содержат антиген. Такие фармацевтические композиции могут быть эффективно использованы в способах стимулирования неспецифических иммунных ответов у нуждающихся в этом субъектов, например, при лечении инфекции, сезонного ринита и т.п.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидны при рассмотрении последующего подробного описания и приложенных графических материалов. Кроме того, в настоящем документе приведены различные ссылки, которые более подробно описывают определенные аспекты настоящего изобретения и, следовательно, включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.
КРАТКОЕ ПОЯСНЕНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 продемонстрирована продукция цитокина IFN-γ, индуцированная in vivo после вакцинации мышей композициями по настоящему изобретению, содержащими антиген и GLA.
На фигурах 2A-2F продемонстрирован гуморальный иммунный ответ, индуцированный in vivo после вакцинации мышей композициями по настоящему изобретению, содержащими антиген и GLA.
На фигуре 3 представлена активация NF-kB, наблюдаемая при различных концентрациях типичного GLA соединения по настоящему изобретению (соединение IX).
На фигурах 4A-4D представлена индукция иммуностимулирующих цитокинов (MIP-1b и TNFα) при различных концентрациях типичного GLA соединения по настоящему изобретению (соединение IX).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ изобретения
Известно, что монофосфориллипид A (MPL) и другие родственные адъюванты опосредуют свои эффекты, по меньшей мере частично, действуя как агонисты Toll-подобных рецепторов (TLR). Глюкопиранозиллипидные адъювантные (GLA) соединения по настоящему изобретению были рационально разработаны на основе пространственных структурных принципов стимуляции TLR рецепторов. Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением путем селективного определения длин ацильных цепей GLA соединений по настоящему изобретению так, что они достигают «плоской» нижней части в трехмерной структуре соединений, в участке связывания TLR рецептора может быть достигнуто улучшенное соответствие, что тем самым приводит к усиленной стимуляции TLR и улучшенным иммуностимулирующим свойствам. Кроме того, растворимость GLA соединений по настоящему изобретению (например, в водных растворах) эффективно повышается из-за уменьшенной длины ацильных цепей, что тем самым облегчает действенность и эффективное включение соединений в составы. Более того, поскольку значения длины ацильных цепей приспособлены для того, чтобы делать трехмерную молекулу «плоской» по нижней части молекулы, соединения могут быть более эффективно включены в везикулы, например, липосомных составов.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению характеризуются благоприятными профилями активности по отношению к токсичности. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в широком и относительно высоком диапазоне дозировок для достижения желаемого уровня активности (например, адъювантной активности), оставаясь в то же время по существу нетоксичными для человеческих клеток и для пациентов-людей, что проанализировано, например, по содержанию фактора некроза опухоли, продуцируемого человеческими клетками, в диапазоне концентраций, которое быстро повышается и выравнивается, в отличие от других более токсичных агонистов TLR4, таких как липополисахарид. Такой клеточный анализ может прогнозировать меньшее содержание маркеров воспаления, подобных C-реактивному белку, вовлеченному в нежелательные фармакологические явления. Благоприятная активность относительно профиля токсичности соединений по настоящему изобретению может быть особенно важна, например, при введении детям, у которых толерантность к цитокинам может быть более низкой, или когда соединения используются в составах, предназначенных для большой популяции, где более выровненные ответы будут обуславливать более сопоставимые клинические результаты у людей с разнообразной отвечаемостью на агонизм TLR. Подобным образом, получение разрешения контролирующего органа будет упрощено, поскольку целевое дозирование будет более щадящим, а также будет упрощено производство, если диапазон содержаний активного фармацевтического ингредиента не нужно жестко контролировать как предельно допустимое содержание.
Таким образом, настоящее изобретение во многих своих вариантах осуществления относится к соединениям, вакцинным композициям, адъювантным композициям, фармацевтическим композициям и связанным с ними составам и способам, которые включают синтетические GLA соединения, как описано в настоящем документе. GLA соединения представляют собой синтетические иммуномодуляторы, которые преимущественно по отношению к адъювантам известного уровня техники и, в частности, по отношению к адъювантам из природных продуктов могут быть получены главным образом в гомогенной форме. Более того, GLA соединения по настоящему изобретению могут быть получены эффективно и экономично путем крупномасштабного синтетического химического производства в отличие от получаемых из природных продуктов адъювантов. Поскольку синтетический адъювант, то есть химически синтезированный из определенных исходных материалов с получением химически определенного продукта, проявляет от партии к партии качественное и количественное постоянство, GLA соединения по настоящему изобретению имеют преимущества, включая улучшенный контроль качества продукции.
Как описано в настоящем документе, GLA соединения, композиции и способы их применения включают в некоторых вариантах осуществления применение GLA самого по себе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем для иммунологической адъювантной активности (например, неспецифической иммуностимулирующей активности), включая «адъювантирование», при котором введение GLA субъекту может быть совершенно независимым и/или разнесенным во времени и/или пространстве относительно введения субъекту одного или нескольких антигенов, к которым желательно индуцировать или усилить иммунный ответ (например, антиген-специфический ответ) у субъекта. Другие варианты осуществления относятся к применению GLA в составе вакцинной композиции, которая также включает один или множество антигенов, к которым желательно индуцировать или усилить иммунный ответ с помощью такой вакцины.
Как описано в настоящем документе, такие вакцинные композиции в определенных связанных вариантах осуществления также могут включать один или несколько агонистов Toll-подобного рецептора (TLR) и/или один или множество из одного или нескольких коадъювантов, имидазохинолиновый модификатор иммунного ответа и иммуномодификатор с двойной структурой «стебель-петля» (dSLIM). В других связанных вариантах осуществления вакцинная композиция, как представлено в настоящем документе, может включать GLA и один или несколько рекомбинантных экспрессирующих конструктов, каждый из которых включает промотор, функционально связанный с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей антиген, к которому желательно индуцировать или усилить иммунный ответ (например, антиген-специфический ответ) у субъекта.
GLA
Как отмечено выше, поскольку GLA является химически синтезированным адъювантом, он может быть получен по существу в гомогенной форме, что относится к GLA препарату, который характеризуется чистотой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и еще более предпочтительно по меньшей мере 96%, 97%, 98% или 99% по молекуле GLA.
GLA соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, где
L1, L2, L3, L4, L5 и L6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой -O-, -NH- или -(CH2)-;
L7, L8, L9 и L10 являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или представляют собой -С(=O)-;
Y1 представляет собой кислотную функциональную группу;
Y2 и Y3 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой -OH, -SH или кислотную функциональную группу;
Y4 представляет собой -OH или -SH;
R1, R3, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C8-13алкил; и
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C6-11алкил.
Используемые в настоящем документе вышеупомянутые термины имеют следующие значения.
«Алкил» означает с неразветвленной или разветвленной цепью, нециклический или циклический, ненасыщенный или насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, а в определенных предпочтительных вариантах осуществления содержащий от 11 до 20 атомов углерода. Типичные насыщенные алкилы с неразветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п., включая ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.д.; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и т.п. Типичные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил, циклогексенил и т.п. Циклические алкилы также упоминаются в настоящем документе как «гомоциклы» или «гомоциклические кольца». Ненасыщенные алкилы содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь между соседними атомами углерода (упоминаются как «алкенил» или «алкинил», соответственно). Типичные алкенилы с неразветвленной и разветвленной цепью включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и т.п.; тогда как типичные алкинилы с неразветвленной и разветвленной цепью включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и т.п.
«C8-13алкил» и «C6-11алкил» означают алкил, определенный выше, содержащий 8-13 или 6-11 атомов углерода, соответственно.
«Кислотная функциональная группа» означает функциональную группу, способную донировать протон в водной среде (а именно кислоту Бренстеда-Лоури). После донирования протона кислотная функциональная группа становится отрицательно заряженной частицей (а именно сопряженным основанием кислотной функциональной группы). Примеры кислотных функциональных групп включают без ограничения -OP(=O)(OH)2 (фосфат), -OS(=O)(OH)2 (сульфат), -OS(OH)2 (сульфит), -C(=O)OH (карбоксилат), -OC(=O)CH(NH2)CH2C(=O)OH (аспартат), -OC(=O)CH2CH2C(=O)OH (сукцинат) и -OC(=O)CH2OP(=O)(OH)2 (карбоксиметилфосфат).
В более конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (I), где L5 и L6 оба представляют собой -O-, а каждый из L7, L8, L9 и L10 представляет собой -C(=O)-, и GLA соединения имеют следующую формулу (II):
В более конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (II), где каждый из R1, R3, R5 и R6 представляет собой Cxалкил, где x является постоянной и выбирают из целых чисел от 8 до 13, а R2 и R4 оба представляют собой Cx-2алкил, и GLA соединения имеют следующую формулу (III):
В других более конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (III), где x выбирают из целых чисел от 10 до 12.
В других более конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (III), где x равен 11, и GLA соединения имеют следующую структуру (IV):
В следующих конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (II), где Y1 представляет собой -OP(=O)(OH)2, а каждый из Y2, Y3 и Y4 представляет собой -OH, и GLA соединения имеют следующую формулу (V):
В других конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (II), где L1 и L3 оба представляют собой -O-, а L2 и L4 оба представляют собой -NH-, и GLA соединения имеют следующую формулу (VI):
В еще более конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (II), где Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2, каждый из Y2, Y3 и Y4 представляет собой -OH, L1 и L3 оба представляют собой -O-, и L2 и L4 оба представляют собой -NH-, и GLA соединения имеют следующую формулу (VII):
В следующих конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к GLA соединениям формулы (II), где Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2, каждый из Y2, Y3 и Y4 представляет собой -OH, L1 и L3 оба представляют собой -O-, L2 и L4 оба представляют собой -NH-, каждый из R1, R3, R5 и R6 представляет собой Cxалкил, где x является постоянной и выбирают из целых чисел от 8 до 13, и R2 и R4 оба представляют собой Cx-2алкил, и GLA соединения имеют следующую формулу (VIII):
В более конкретных вариантах осуществления формулы (VIII) x равен 11, и настоящее изобретение относится к GLA соединению, имеющему следующую структуру (IX):
GLA соединения
Как упоминалось выше, настоящее изобретение относится к GLA соединениям. GLA соединения по настоящему изобретению могут быть получены известными методиками органического синтеза, включая способы, описанные более подробно в примерах. В общем, GLA соединения структуры (I) могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций, в которых все заместители определены выше, если иное не указано особо.
Схема реакций 1
Углеводный скелет типичных GLA соединений, как правило, может быть получен согласно схеме реакций 1, где G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9 и G10 являются либо одинаковыми, либо различными и независимо замещенными соответствующей защитной группой или водородом. Соответствующий сахар, такой как (i), может быть приобретен или получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Функциональные группы сахара (i) затем могут быть полностью защищены с использованием способов, известных специалисту в данной области, с получением (ii). В этом отношении специалисту в данной области будет понятно, какая соответствующая стратегия использования ортогональных защитных групп, которая обеспечивает селективное снятие защиты сахарных функциональных групп, может быть использована. Подходящие защитные группы включают без ограничения силиловые эфиры, бензиловые эфиры, аллилоксикарбонил, ацетали, Fmoc, азид и т.п. Снятие защиты с G1 в результате дает свободный спирт (iii), который затем может быть соединен с защищенным сахаром (iv) с использованием соответствующих условий соединения, например, CCl3CN/NaH, с получением желаемого скелета сахара (v).
Схема реакций 2
Типичные концевые части GLA соединения, в которых оба L5 и L6 представляют собой -O-, а каждый из L7, L8, L9 и L10 представляет собой -C(=O)-, обычно могут быть получены в соответствии со схемой реакций 2, на которой G11 представляет соответствующую защитную группу. Кислотные соединения структуры (vi) могут быть приобретены или получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Реакция (vi) с соответствующим реагентом, таким как монометиловый эфир малоновой кислоты, позволяет получить кетоэфир (vii). Восстановление (vii) позволяет получить спирт (viii). Специалисту в данной области будет понятно, что при соответствующих условиях кетогруппа (vii) может быть восстановлена стереоспецифически, как представлено в примерах. Сапонификация (viii) позволяет получить кислоту (ix), которая может быть впоследствии защищена с выходом (x). Обработка (x) хлорангидридом (xi) позволяет получить (xii), которое при снятии защиты позволяет получить (xiii). Оба соединения (ix) и (xiii) могут быть превращены в соответственно защищенное производное хлорангидрида способами, известным специалисту в данной области, и присоединены к углеводному скелету GLA соединения, как показано ниже в схеме реакций 3. Хотя на схеме реакций 2 изображен синтез концевой части GLA соединения, включающей R1 и R2, следует понимать, что аналогичным способом также могут быть получены другие концевые части, включающие другие алкильные группы (например, R3, R4, R5 и R6). Также аналогичным способом могут быть получены другие концевые части с различными группами L5, L6, L7, L8, L9 и L10.
Схема реакций 3
Обычно типичные GLA соединения могут быть получены согласно схеме реакций 3, в которой G12 и G13 являются одинаковыми или различными и независимо представляют соответствующую защитную группу. Удаление защитной группы G5 (v) с последующей реакцией с хлорангидридом (xiv) позволяет получить (xv). Подобным образом, удаление защитной группы G8 с (xv) с последующей реакцией с хлорангидридом (xvi) позволяет получить в результате (xvii). Снятие защиты (xvii) и реакция с хлорангидридом (xviii) позволяет получить (xix). Удаление G9 и реакция с (xx) затем позволяет получить защищенное GLA соединение (xxi). Полное снятие защиты (xxi) позволяет получить в результате соединение структуры (II). Хотя схема реакций 3 изображает синтез соединения структуры (II), специалисту в данной области будет понятно, что для получения какого-либо соединения структуры (I) могут быть использованы аналогичные способы. Кроме того, специалисту в данной области также будет понятно, что при выборе соответствующих защитных групп окончательное снятие защиты позволяет получить в результате желаемое соединение.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть использованы как свободное основание или свободная кислота. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме кислотно- или основно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли свободных аминосоединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и могут быть образованы из органических и неорганических кислот. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоты.
Подобным образом, основно-аддитивные соли кислотных соединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и могут быть образованы из органических и неорганических оснований. Подходящие органические основания включают без ограничения триэтиламин и пиридин. Подходящие неорганические основания включают без ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и аммиак. Таким образом, термин «фармацевтически приемлемая соль» структуры (I) предназначен охватывать любые и все приемлемые формы солей.
Кроме того, пролекарства также включены в контекст настоящего изобретения. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают соединение структуры (I) in vivo при введении такого пролекарства пациенту. Как правило, пролекарства получаются путем модификации функциональных групп таким образом, что при отщеплении модификации или в результате стандартной манипуляции или in vivo получается исходное соединение. Пролекарства включают, например, соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси, аминная или сульфгидрильная группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту отщепляется с образованием гидрокси, аминной или сульфгидрильной групп. Таким образом, типичные примеры пролекарств включают (без ограничения) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой и аминной функциональных групп соединений структуры (I). Более того, в случае карбоновой кислоты (COOH), могут быть использованы сложные эфиры, такие как сложные метиловые эфиры, сложные этиловые эфиры и т.п.
Что касается стереоизомеров, то соединения структуры (I) могут иметь хиральные центры и могут встречаться как рацематы, рацемические смеси и как отдельные энантиомеры или диастереомеры. Все эти изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Более того, некоторые из кристаллических форм соединений структуры (I) могут существовать как полиморфы, которые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений структуры (I) также могут формировать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Такие сольваты аналогично включены в объем настоящего изобретения.
Антиген
Антиген для применения в определенных вариантах осуществления описанных в настоящем документе вакцинных композиций и способов, использующих GLA, может быть любым целевым эпитопом, молекулой (включая биомолекулу), молекулярным комплексом (включая молекулярные комплексы, которые содержат биомолекулы), субклеточным ансамблем, клеткой или тканью, к которым желательно индуцировать или усилить иммунореактивность у субъекта. Часто термин «антиген» будет относиться к интересующему полипептидному антигену. Однако термин «антиген», используемый в настоящем документе, также может относиться к рекомбинантному конструкту, который кодирует интересующий полипептидный антиген, например, к экспрессирующему конструкту. В определенных предпочтительных вариантах осуществления антиген может представлять собой или может быть получен из или может быть иммунологически перекрестно реагирующим с инфекционным патогеном и/или эпитопом, биомолекулой, клеткой или тканью, которые связаны с инфекцией, злокачественной опухолью, аутоиммунным заболеванием, аллергией, бронхиальной астмой или каким-либо другим состоянием, при котором стимуляция антиген-специфического иммунного ответа была бы желательна или полезна.
Предпочтительно и в определенных вариантах осуществления вакцинные составы по настоящему изобретению содержат антиген или антигенную композицию, способную индуцировать иммунный ответ к патогену человека или другого млекопитающего, причем антиген или антигенная композиция может включать композицию, полученную из вируса, такого как ВИЧ-1 (например, tat, nef, gp120 или gp160), вирусов герпеса человека, например, gD или его производные, или предраннего белка, такого как ICP27 из HSV1 или HSV2, цитомегаловируса ((особенно человека) (например, gB или его производные), ротавируса (включая живые аттенуированные вирусы), вируса Эпштейна-Барра (например, gp350 или его производные), вируса ветряной оспы (например, gpI, II и IE63) или из вируса гепатита, такого как вирус гепатита В (например, поверхностный антиген вируса гепатита В или его производное), вирус гепатита А, вирус гепатита С и вирус гепатита Е, или из других вирусных патогенов, таких как парамиксовирусы: респираторный синцитиальный вирус (например, F и G белки или их производные), вирус парагриппа, вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирусы папилломы человека (например, HPV6, 11, 16, 18 и т.д.), флавивирусы (например, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге, вирус клещевого энцефалита, вирус японского энцефалита) или вирус гриппа (цельный живой или инактивированный вирус, расщепленный вирус гриппа, выращенный на яйцах или MDCK клетках, или цельные виросомы вируса гриппа (как описано в Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920) или их очищенные или рекомбинантные белки, такие как HA, NP, NA или M белки, или их комбинации).
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления вакцинные составы по настоящему изобретению содержат антиген или антигенную композицию, способную индуцировать иммунный ответ к патогену человека или другого млекопитающего, причем антиген или антигенная композиция может включать композицию, полученную из одного или нескольких бактериальных патогенов, таких как Neisseria spp., включая N. gonorrhea и N. meningitidis (например, их капсулярные полисахариды и конъюгаты, связывающие трансферрин белки, связывающие лактоферрин белки, PilC, адгезины); S. pyogenes (например, M белки или их фрагменты, C5A-протеаза, липотейхоевые кислоты), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp., включая M. catarrhalis, также известную как Branhamella catarrhalis (например, высоко- и низкомолекулярные адгезины и инвазины); Bordetella spp., включая B. pertussis (например, пертактин, коклюшевый токсин или его производные, филаментный гемагглютинин, аденилатциклаза, фимбрия), B. parapertussis и B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., включая M. tuberculosis (например, ESAT6, антиген 85A, -B или -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legionella spp., включая L. pneumophila; Escherichia spp., включая энтеротоксическую E. coli (например, факторы колонизации, термолабильный токсин или его производные, термостойкий токсин или его производные), энтерогеморрагическую E. coli, энтеропатогенную E. coli (например, токсин, подобный токсину Шига или его производные); Vibrio spp., включая V. cholera (например, холерный токсин или его производные); Shigella spp., включая S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp., включая Y. enterocolitica (например, Yop белок), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp., включая C. jejuni (например, токсины, адгезины и инвазины) и C. coli; Salmonella spp., включая S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp., включая L. monocytogenes; Helicobacter spp., включая H. pylori (например, уреаза, каталаза, вакуолизирующий токсин); Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa; Staphylococcus spp., включая S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., включая E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., включая C. tetani (например, столбнячный токсин и его производное), C. botulinum (например, ботулинический токсин и его производное), C. difficile (например, клостридиумные токсины A или B и их производные); Bacillus spp., включая B. anthracis (например, ботулинический токсин и его производные); Corynebacterium spp., включая C. diphtheriae (например, дифтерийный токсин и его производные); Borrelia spp., включая B. burgdorferi (например, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (например, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (например, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (например, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., включая E. equi и возбудитель гранулоцитарного эрлихиоза человека; Rickettsia spp., включая R. rickettsii; Chlamydia spp., включая C. trachomatis (например, MOMP, связывающие гепарин белки), C. pneumoniae (например, MOMP, связывающие гепарин белки), C. psittaci; Leptospira spp., включая L. interrogans; Treponema spp., включая T. pallidum (например, редкие белки наружной мембраны), T. denticola, T. hyodysenteriae или другие бактериальные патогены.
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления вакцинные составы по настоящему изобретению содержат антиген или антигенную композицию, способную индуцировать иммунный ответ к патогену человека или другого млекопитающего, причем антиген или антигенная композиция может включать композицию, полученную из одного или нескольких паразитов (см., например, John, D.T. and Petri, W.A., Markell and Voge's Medical Parasitology-9th Ed., 2006, WB Saunders, Philadelphia; Bowman, D.D., Georgis' Parasitology for Veterinarians-8th Ed., 2002, WB Saunders, Philadelphia), таких как Plasmodium spp., включая P. falciparum; Toxoplasma spp., включая T. gondii (например, SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., включая E. histolytica; Babesia spp., включая B. microti; Trypanosoma spp., включая T. cruzi; Giardia spp., включая G. lamblia; Leishmania spp., включая L. major; Pneumocystis spp., включая P. carinii; Trichomonas spp., включая T. vaginalis; или из гельминта, способного инфицировать млекопитающего, например, (i) нематодные инфекции (включая без ограничения Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichuria, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Onchocerca volvulus, Dracanculus medinensis, Trichinella spiralis и Strongyloides stercoralis); (ii) трематодные инфекции (включая без ограничения Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Schistosoma mekongi, Opisthorchis sinensis, Paragonimus sp., Fasciola hepatica, Fasciola magna, Fasciola gigantica); и (iii) цестодные инфекции (включая без ограничения, Taenia saginata и Taenia solium). Следовательно, определенные варианты осуществления могут предусматривать вакцинные композиции, которые включают антиген, полученный из Schisostoma spp., Schistosoma mansonii, Schistosoma haematobium и/или Schistosoma japonicum или полученный из дрожжей, таких как Candida spp., включая C. albicans; Cryptococcus spp., включая C. neoformans.
Другими предпочтительными специфическими антигенами для M. tuberculosis являются, например, Th Ra12, Tb H9, Tb Ra35, Tb38-1, Erd 14, DPV, MTI, MSL, mTTC2 и hTCC1 (WO 99/51748). Белки для M. tuberculosis также включают слитые белки и их варианты, в которых по меньшей мере два, предпочтительно три полипептида M. tuberculosis слиты в больший белок. Предпочтительные слияния включают Ra12-TbH9-Ra35, Erd14-DPV-MTI, DPV-MTI-MSL, Erd14DPV-MTI-MSL-mTCC2, Erd14-DPV-MTI-MSL, DPV-MTI-MSL-mTCC2, TbH9-DPV-MTI (WO 99151748).
Определенные предпочтительные антигены для Chlamydia включают, например, высокомолекулярный белок (HWMP) (WO 99/17741), ORF3 (европейский патент №366412), CT622, CT610, pmpD, UVEB и предполагаемые мембранные белки (Pmp). Другие антигены Chlamydia для вакцинного состава могут быть выбраны из группы, описанной в WO 99128475. Предпочтительные бактериальные вакцины включают антигены, полученные из Streptococcus spp., включая S. pneumoniae (например, капсулярные полисахариды и их конъюгаты, PsaA, PspA, PdB, стрептолизин, связывающие холин белки), белковый антиген пневмолизин (Biochem Biophys Acta, 1989, 67, 1007; Rubins et al., Microbial Pathogenesis, 25, 337-342) и их мутантные детоксифицированные производные (WO 90/06951; WO 99/03884). Другие предпочтительные бактериальные вакцины включают антигены, полученные из Haemophilus spp., включая H. influenzae типа B (например, PRP и их конъюгаты), нетипируемую H. influenzae, например, OMP26, высокомолекулярные адгезины, P5, P6, белок D и липопротеид D, фимбрин и полученные из фимбрина пептиды (патент США №5843464) или их многокопийные варианты или слитые белки.
Производные поверхностного антигена гепатита В хорошо известны в данной области и включают, среди прочих, PreS1, Pars2 S антигены, указанные в заявках на европейские патенты EP-A414 374; EP-A-0304 578 и в европейском патенте №198474. В одном предпочтительном аспекте вакцинный состав по настоящему изобретению включает антиген ВИЧ-1, gp120, особенно когда экспрессирован в клетках CHO. В следующем варианте осуществления вакцинный состав по настоящему изобретению включает gD2t, определенный выше.
В предпочтительном варианте осуществления по настоящему изобретению вакцины, содержащие заявленный адъювант, включают антиген, полученный из вируса папилломы человека (HPV), который считается вызывающим остроконечные кондиломы (HPV 6 или HPV 11 и другие), и из вирусов HPV, ответственных за развитие рака шейки матки (HPV16, HPV18 и другие). Особенно предпочтительные формы профилактических или терапевтических вакцин для остроконечной кондиломы включают L1 частицы или капсомеры и слитые белки, включающие один или несколько антигенов, выбранных из белков E6, E7, L1 и L2 HPV 6 и HPV 11. Определенные предпочтительные формы слитых белков включают L2E7, как раскрыто в WO 96/26277, и белок D(1/3)-E7, раскрытый в патенте Великобритании 9717953.5 (PCT/EP98/05285). В предпочтительной профилактической или терапевтической вакцине против инфекции шейки матки HPV или рака композиция может включать антигены HPV 16 или 18. Например, L1 или L2 антигенные мономеры, или L1, или L2 антигены, представленные вместе как вирусоподобная частица (VLP), или отдельный L1 белок, представленный отдельно в VLP или капсомерной структуре. Такие антигены, вирусоподобные частицы и капсомер, по сути, известны. См., например, WO 94/00152, WO 94/20137, WO 94/05792 и WO 93/02184.
Дополнительные ранние белки могут быть включены по отдельности или как слитые белки, такие как E7, E2 или предпочтительно F5, например; особенно предпочтительные варианты осуществления включают VLP, содержащую слитые белки L1E7 (WO 96/11272). Особенно предпочтительные антигены HPV 16 включают ранние белки E6 или F7 в слиянии с белком D-носителем с образованием слияний белка D-E6 или E7 от HPV 16, или их комбинаций; или комбинации E6 или E7 с L2 (WO 96/26277). Альтернативно, ранние белки E6 и E7 HPV 16 или 18 могут быть представлены в одной молекуле, предпочтительно слияние белка D-E6/E7. Такая вакцина необязательно может содержать один из двух или оба белка E6 и E7 от HPV 18, предпочтительно в форме слитого белка D-E6 или D-E7 или слитого белка D E6/E7. Вакцина по настоящему изобретению дополнительно может включать антигены от других штаммов HPV, предпочтительно от штаммов HPV 31 или 33.
Вакцины по настоящему изобретению, кроме того, включают антигены, полученные от паразитов, которые вызывают малярию. Например, предпочтительные антигены от Plasmodia falciparum включают RTS,S и TRAP. RTS является гибридным белком, включающим по существу всю C-терминальную часть белка циркумспорозоида (CS) P. falciparum, связанную посредством четырех аминокислот части preS2 поверхностного антигена вируса гепатита В с поверхностным (S) антигеном вируса гепатита B. Его полная структура раскрыта в международной патентной заявке № PCT/EP92/02591, опубликованной как WO 93/10152, в соответствии с которой испрошен приоритет по патентной заявке Великобритании №9124390.7. При экспрессии в дрожжах RTS продуцируется как липопротеидная частица, а при совместной экспрессии с S антигеном от HBV он продуцирует смешанную частицу, известную как RTS,S.
TRAP антигены описаны в международной патентной заявке № PCT/GB89/00895, опубликованной как WO 90/01496. Предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению является малярийная вакцина, где антигенный препарат включает комбинацию RTS,S и TRAP антигенов. Другими плазмодийными антигенами, которые являются вероятными кандидатами в компоненты малярийной вакцины, обеспечивающей защиту на разных стадиях жизненного цикла, являются MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, секвестрин, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27125, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230 P. faciparum и их аналоги в Plasmodium spp.
Соответственно, конкретный раскрытый в настоящем документе вариант осуществления относится к антигену, который получен по меньшей мере из одного инфекционного патогена, такого как бактерия, вирус или гриб, включая актинобактерию, такую как M. tuberculosis или M. leprae, или другую микобактерию; бактерию, такую как представитель рода Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia или Bordetella; вирус, такой как вирус простого герпеса, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус иммунодефицита кошек (ВИК), цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус гепатита, вирус Эпштейна-Барра (EBV), респираторный синцитиальный вирус, вирус папилломы человека (HPV) и цитомегаловирус; ВИЧ, такой как ВИЧ-1 или ВИЧ-2; гриб, такой как Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides и Pneumocysti или дрожжи, включая виды Candida, такие как C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis и C. parapsilosis; паразит, такой как простейшее, например, виды Plasmodium, включая P. falciparum, P. vivax, P. malariae и P. ovale; или другой паразит, такой как один или несколько из Acanthamoeba, Entamoeba histolytica, Angiostrongylus, Schistosoma mansonii, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Cryptosporidium, Ancylostoma, Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba dispar, Entamoeba hartmanni, Entamoeba polecki, Wuchereria bancrofti, Giardia и Leishmania.
Например, в вариантах осуществления содержащей GLA вакцины, включающей антигены, полученные из Borrelia sp., антигены могут включать нуклеиновую кислоту, полученный из патогена антиген или антигенные препараты, рекомбинантно полученный белок или пептиды и химерные слитые белки. Одним таким антигеном является OspA. OspA может быть полностью зрелым белком в липидированной форме посредством его биосинтеза в клетке-хозяине (Lipo-OspA) или, альтернативно, может быть нелипидированным производным. Такие нелипидированные производные включают нелипидированный слитый белок NS1-OspA, который имеет первые 81 N-терминальную аминокислоту неструктурного белка (NS1) вируса гриппа, полный белок OspA и другие, MDP-OspA является нелипидированной формой OspA, несущей 3 дополнительные N-концевые аминокислоты.
В данной области известны композиции и способы для идентификации субъектов, инфицированных или предположительно подверженных риску инфекции инфекционным патогеном, как описано в настоящем документе.
Например, бактерия Mycobacterium tuberculosis вызывает туберкулез (TB). Бактерии обычно поражают легкие, но также могут поражать почку, позвоночник и мозг. Если не лечить TB надлежащим образом, он может привести к летальному исходу. Заболевание передается от одного человека другому воздушно-капельным путем, когда инфицированный человек чихает или кашляет. В 2003 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано более 14000 случаев TB.
Хотя обычно с туберкулезом можно бороться с использованием длительной антибиотической терапии, такое лечение является недостаточным для профилактики распространения заболевания, и существуют проблемы, касающиеся потенциального отбора устойчивых к антибиотикам штаммов. Инфицированные индивидуумы могут быть бессимптомными, но инфекционными в течение некоторого времени. Кроме того, хотя соблюдение режима лечения является важным, поведение пациента трудно контролировать. Некоторые пациенты не заканчивают курс лечения, что может привести к неэффективному лечению и развитию устойчивости к лекарственным средствам (например, патент США №7087713).
На сегодняшний день вакцинация живыми бактериями является наиболее действенным способом индукции защитного иммунитета к туберкулезу. Наиболее распространенной Mycobacterium, используемой для этой цели, является бацилла Кальметта-Герена (BCG), авирулентный штамм Mycobacterium bovis. Однако безопасность и эффективность BCG порождают споры, и в некоторых странах, таких как Соединенные Штаты, основную часть населения не вакцинируют. Диагностика обычно осуществляется с использованием кожной пробы, которая включает внутрикожное воздействие туберкулинового PPD (производное очищенного белка). Антиген-специфические T-клеточные ответы дают в результате измеряемое отвердение на участке инъекции через 48-72 часа после инъекции, которое указывает на воздействие микобактериальных антигенов. Однако у этой пробы были проблемы чувствительности и специфичности, и индивидуумов, вакцинированных BCG, нельзя отличить от инфицированных индивидуумов (например, патент США №7087713).
Хотя макрофаги, как было показано, действуют как основные эффекторы иммунитета к M. tuberculosis, T-клетки являются преобладающими индукторами такого иммунитета. Важная роль T-клеток в защите от инфекции M. tuberculosis иллюстрируется частотой встречаемости M. tuberculosis у больных СПИД вследствие истощения CD4 T-клеток, связанного с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Реагирующие на Mycobacterium CD4 T-клетки, как было показано, являются мощными продуцентами гамма-интерферона (IFNγ), который, как было показано, в свою очередь, запускает противомикобактериальные эффекты макрофагов у мышей. Хотя роль IFNγ у людей менее понятна, исследования показали, что 1,25-дигидрокси-витамин D3, или отдельно, или в сочетании с IFNγ или фактором некроза опухоли-альфа, активирует макрофаги человека с ингибированием инфекции M. tuberculosis. Более того, известно, что IFNγ стимулирует макрофаги человека с образованием 1,25-дигидрокси-витамина D3. Подобным образом, IL-12, как было показано, играет роль в стимулировании устойчивости к инфекции M. tuberculosis. Для обзора иммунологии инфекции M. tuberculosis см. Chan and Kaufmann, Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control, Bloom (ed.), ASM Press. Washington, D.C. (1994).
Существующие соединения и способы диагностики туберкулеза или индукции защитного иммунитета против туберкулеза включают применение полипептидов, которые содержат по меньшей мере одну иммуногенную часть одного или нескольких белков Mycobacterium и молекулы ДНК, кодирующие такие полипептиды. Диагностические наборы, содержащие такие полипептиды или последовательности ДНК и подходящий выявляющий реагент, могут быть использованы для выявления инфекции Mycobacterium у пациентов и в биологических образцах. Также предусмотрены антитела, направленные против таких полипептидов. Кроме того, такие соединения могут быть включены в состав вакцин и/или фармацевтических композиций для иммунизации против инфекции Mycobacterium (патенты США №№6949246 и 6555653).
Малярия была ликвидирована во многих частях света в 1960-е годы, но болезнь все еще сохраняется, и появляются новые штаммы возбудителя данной болезни, которые устойчивы к существующим лекарственным средствам. Малярия является главной проблемой здравоохранения более чем в 90 странах. Девять из десяти случаев малярии возникают в странах Африки, расположенных к югу от Сахары. Более одной трети мирового населения подвергается риску, и от 350 до 500 миллионов человек заражаются малярией каждый год. Сорок пять миллионов беременных женщин подвергаются риску заражения малярией в этом году. Из тех индивидуумов, которые уже инфицированы, более чем 1 миллион умирает каждый год от этой предотвратимой болезни. Большинство среди умерших - это дети в Африке.
Малярия обычно передается, когда человека кусает инфицированная самка Anopheles mosquito. Для передачи комар должен быть инфицирован путем высасывания крови у человека, уже инфицированного малярией. Малярия вызывается паразитом, и клинические симптомы болезни включают лихорадку и гриппоподобное состояние, такое как озноб, головная боль, боли в мышцах и утомляемость. Эти симптомы могут сопровождаться тошнотой, рвотой и диареей. Малярия также может вызывать анемию и желтуху, поскольку утрачиваются красные кровяные клетки. Инфекция одним типом малярии, Plasmodium falciparum, без своевременного лечения может вызвать почечную недостаточность, судороги, спутанность сознания, кому и смерть.
Известен способ диагностирования in vitro для малярии у индивидуума, включающий приведение ткани или биологической жидкости, взятой у индивидуума, в контакт с молекулой или полипептидной композицией, где указанная молекула или полипептидная композиция включает один или несколько пептидных последовательностей, несущих все или часть одного или нескольких T-эпитопов белков, являющихся результатом инфекционной активности P. falciparum, при условиях, обеспечивающих возникновение иммунной реакции in vitro между указанной композицией и антителами, которые могут присутствовать в ткани или биологической жидкости, и выявление сформированного комплекса антиген-антитело in vitro (см., например, патент США №7087231).
Были описаны экспрессия и очистка рекомбинантного эктодомена AMA-1 Plasmodium falciparum (3D7). Существующие ранее способы производили высокоочищенный белок, который сохраняет складчатость и дисульфидную связь нативной молекулы. Рекомбинантный AMA-1 используется как диагностический реагент, а также в получении антител, и как белок для применения отдельно или в виде части вакцины для предупреждения малярии (патент США №7029685).
В данной области были описаны полинуклеотиды, которые кодируют видоспецифические малярийные пептидные антигены P. vivax, являющиеся белками или фрагментами белков, секретируемыми в плазму восприимчивого млекопитающего-хозяина после инфекции, как и моноклональные или поликлональные антитела, направленные против этих антигенов. Пептидные антигены, моноклональные антитела и/или поликлональные антитела используются в анализах, применяемых для диагностики малярии, а также для установления, является ли Plasmodium vivax видом, вызывающим инфекцию (патент США №6706872). Также сообщалось о видоспецифических малярийных пептидных антигенах P. vivax, которые являются белками или фрагментами белков, секретируемыми в плазму восприимчивого млекопитающего-хозяина после инфекции, как и о моноклональных или поликлональных антителах, направленных против этих антигенов. Пептидные антигены, моноклональные антитела и/или поликлональные антитела используются в анализах, применяемых для диагностики малярии, а также для установления, является ли Plasmodium vivax видом, вызывающим инфекцию (см., например, патент США №6231861).
Рекомбинантный AMA-1 эктодомен Plasmodium falciparum (3D7) также был экспрессирован способом, который обеспечивает получение высокоочищенного белка, сохраняющего складчатость и дисульфидную связь нативной молекулы. Рекомбинантный AMA-1 используется как диагностический реагент, для применения в получении антител, и как вакцина (патент США №7060276). Аналогично, известны экспрессия и очистка рекомбинантного MSP-142 Plasmodium falciparum (3D7), который сохраняет складчатость и дисульфидную связь нативной молекулы. Рекомбинантный MSP-142 используется как диагностический реагент, для применения в получении антител, и как вакцина (патент США №6855322).
Диагностические способы для выявления малярийных инфекций у человека с идентификацией субъекта, инфицированного или предположительно подверженного риску инфекции малярийным инфекционным патогеном, таким образом, известны в соответствии с настоящим и связанными с ним раскрытиями. В частности, например, образцы крови объединяются с реагентом, содержащим 3-ацетилпиридинадениндинуклеотид (APAD), субстрат (например, соль молочной кислоты или молочную кислоту) и буфер. Реагент предназначен для выявления присутствия уникального гликолитического фермента, продуцируемого малярийным паразитом. Этот фермент известен как паразитарная лактатдегидрогеназа (PLDH). PLDH легко отличить от LDH хозяина с использованием описанного выше реагента. Комбинация реагента с зараженным паразитом образцом крови дает в результате восстановление APAD. Однако APAD не восстанавливается действием LDH хозяина. Затем восстановленный APAD может быть выявлен различными методиками, включая спектральный, флуориметрический, электрофоретический или колориметрический анализ. Выявление восстановленного APAD упомянутым выше способом представляет положительное указание на малярийную инфекцию (например, патент США №5124141). В другом методе диагностики малярии полипептид, включающий характерную аминокислотную последовательность, происходящую от антигена GLURP Plasmodium falciparum, распознается в опытном образце специфическим антителом, индуцированным против полипептида или реагирующим с полипептидом (патент США №5231168).
Лейшманиоз является широко распространенной паразитарной болезнью с частыми эпидемиями на Индостане, в Африке и Латинской Америке, и разработка вакцины является приоритетом Всемирной организации здравоохранения. В комплексе различных заболеваний паразиты Leishmania вызывают летальные инфекции внутренних органов, а также тяжелое заболевание кожи. Одной из наиболее изнуряющих форм лейшманиоза является обезображивающая инфекция носа и рта. Число случаев лейшманиоза увеличивается, и в настоящее время во многих областях он выходит из-под контроля. Лейшманиоз также появляется в некоторых развитых странах, особенно в Южной Европе, как результат ВИЧ-инфекции. Имеющиеся лекарственные средства являются токсичными, дорогими и требуют длительных ежедневных инъекций.
Возбудители Leishmania являются простейшими паразитами, которые поселяются в макрофагах или белых кровяных клетках иммунной системы. Паразиты передаются при укусе небольших кровососущих насекомых (москитов), которых трудно контролировать, поскольку они обитают на обширных территориях планеты.
Висцеральный лейшманиоз является наиболее опасным из трех проявлений болезни. Предполагается, что каждый год возникает около 500000 новых случаев висцеральной формы (кала-азар, или «смертельная болезнь»). Более 200 миллионов человек на сегодняшний день подвергаются риску заражения висцеральным лейшманиозом. Свыше 90 процентов случаев висцерального лейшманиоза возникает в Индии, Бангладеше, Судане, Бразилии и Непале. Большинство смертей случается среди детей. Часто кожа остается обезображенной навсегда.
Инфекции Leishmania трудно диагностировать, и обычно предусматривается гистопатологический анализ образцов тканевой биопсии. Однако были разработаны некоторые серологические и иммунологические диагностические анализы (патент США №7008774; Senaldi et al., (1996) J. Immunol. Methods 193:9 5; Zijlstra, et al., (1997) Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 91:671 673; Badaro et al., (1996) J. Inf. Dis. 173:758 761; Choudhary, S. et al., (1992) J. Comm. Dis. 24:32 36; Badaro, R. et al., (1986) Am. J. Trop. Med. Hyg. 35:72 78; Choudhary, A. et al., (1990) Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 84:363 366; и Reed, S. G. et al., (1990) Am. J. Trop. Med. Hyg. 43:632 639). Промастиготы высвобождают продукты метаболизма в культуральную среду с образованием кондиционированной среды. Эти продукты метаболизма являются иммуногенными для хозяина. См. Schnur, L. F. et al., (1972) Isrl. J. Med. Sci. 8:932 942; Sergeiev, V. P. et al., (1969) Med. Parasitol. 38:208 212; El-On, J. et al., (1979) Exper. Parasitol. 47:254 269; and Bray, R. S. et al., (1966) Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 60:605 609; патенты США №№6846648, 5912166; 5719263; 5411865).
Приблизительно 40 миллионов человек во всем мире инфицированы ВИЧ, вирусом, который вызывает СПИД. Приблизительно 3 миллиона человек умирают от этой болезни каждый год, 95 процентов из них - в развивающихся странах. Каждый год приблизительно 5 миллионов человек становятся инфицированными ВИЧ. На сегодняшний день в расположенной к югу от Сахары Африке наблюдается наивысшая заболеваемость этой болезнью, но она быстро распространяется на другие страны, такие как Индия, Китай и Россия. Эпидемия распространяется наиболее быстро среди представителей меньшинств. В Соединенных Штатах с 1981 года было зарегистрировано более 950000 случаев СПИД. СПИД поражает людей в самом продуктивном возрасте. Женщины по биологическим и социальным причинам имеют повышенный риск заражения ВИЧ/СПИД.
СПИД вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который убивает и поражает клетки иммунной системы организма и постепенно уничтожает способность организма бороться с инфекциями и определенными типами злокачественных опухолей. Часто всего ВИЧ передается при незащищенном половом контакте с инфицированным партнером. Наиболее надежное решение этой проблемы заключается в предотвращении распространения вируса. Создание безопасной, эффективной и доступной вакцины против ВИЧ является одним из путей достижения этой цели. Во всем мире эффективная профилактика доступна менее чем одному из пяти человек с высоким риском инфицирования ВИЧ.
Известны способы диагностирования инфекций ВИЧ, включающие вирусную культуру, ПЦР доказательных последовательностей нуклеиновых кислот из образцов пациента и тесты антител на присутствие антител к ВИЧ в сыворотке пациента (см., например, патенты США №№6979535, 6544728, 6316183, 6261762, 4743540).
Согласно некоторым другим вариантам осуществления, как раскрыто в настоящем документе, вакцинные композиции, связанные с ними составы и способы применения могут включать антигены, которые получены из злокачественной клетки, поскольку могут быть пригодны для иммунотерапевтического лечения различных типов злокачественных опухолей. Например, адъювантный состав может найти применение в сочетании с антигенами отторжения опухоли, например, антигенами рака простаты, молочной железы, колоректального, легкого, поджелудочной железы, почечного или меланомы. Типичные злокачественные или полученные из злокачественных клеток антигены включают MAGE 1, 3 и MAGE 4 или другие антигены MAGE, такие как раскрытые в WO 99/40188, PRAME, BAGE, Lage (также известный как NY Eos 1) SAGE и HAGE (WO99/53061) или GAGE (Robbins and Kawakami, 1996 Current Opinions in Immunology 8, pps 628-636; Van den Eynde et al., International Journal of Clinical & Laboratory Research (1997 & 1998); Correale et al. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89, p. 293). Эти неограничивающие примеры злокачественных антигенов экспрессированы в широком диапазоне типов опухолей, таких как меланома, карцинома легких, саркома и карцинома мочевого пузыря. См., например, патент США №6544518.
Другие опухолеспецифические антигены, подходящие для применения с GLA в соответствии с определенными раскрытыми в настоящем документе вариантами осуществления, включают без ограничения опухолеспецифические или связанные с опухолью ганглиозиды, такие как GM2 и GM3, или их конъюгаты с белками-носителями; или антиген для применения в GLA вакцинной композиции для индукции или усиления иммунного ответа против злокачественной опухоли может быть аутологичным пептидным гормоном, таким как полноразмерный гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH, WO 95/20600), короткий пептид длиной 10 аминокислот, применимый в лечении многих типов злокачественных опухолей. В другом варианте осуществления используют антигены простаты, такие как специфический антиген простаты (PSA), PAP, PSCA (например, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95(4) 1735-1740 1998), PSMA, или в предпочтительном варианте осуществления антиген, известный как простаза (например, Nelson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999) 96: 3114-3119; Ferguson et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999. 96, 3114-3119; WO 98/12302; патент США №5955306; WO 98/20117; патенты США №№5840871 и 5786148; WO 00/04149. Другие специфические антигены простаты известны из WO 98/137418 и WO/004149. Еще одним является STEAP (PNAS 96 14523 14528 7-12 1999).
Другие связанные с опухолью антигены, применимые в контексте настоящего изобретения, включают Plu-1 (J Biol. Chem 274 (22) 15633-15645, 1999), HASH-1, HasH-2, Cripto (Salomon et al. Bioessays 199, 21:61-70, патент США №5654140) и криптин (патент США №5981215). Кроме того, антигены, особенно применимые в вакцинах для лечения злокачественных опухолей, также включают тирозиназу и сурвивин.
В настоящем документе раскрыты варианты осуществления, касающиеся содержащих GLA вакцинных композиций, содержащих раковый антиген, которые будут применимы против любого типа злокачественной опухоли, характеризующегося экспрессией связанного с опухолью антигена, например, экспрессией HER-2/neu или других специфических для злокачественной опухоли или связанных со злокачественной опухолью антигенов.
Диагностика злокачественной опухоли у субъекта, имеющего или предположительно подверженного риску развития злокачественной опухоли, может быть выполнена любым из широкого диапазона принятых в данной области методов, которые могут варьировать в зависимости от ряда факторов, включая клиническую картину, степень развития злокачественной опухоли, тип злокачественной опухоли и другие факторы. Примеры методов диагностики злокачественной опухоли включают гистопатологическое, гистоцитохимическое, иммуногистоцитохимическое и иммуногистопатологическое исследование образцов пациента (например, крови, кожной биопсии, биопсии других тканей, хирургических препаратов и т.д.), ПЦР-тесты на определенные генные (например, нуклеиновая кислота) маркеры, серологические тесты на циркулирующие связанные со злокачественной опухолью антигены или клетки, несущие такие антигены, или на антитела определенной специфичности, или другие методы, которые известны специалисту в данной области. См., например, патенты США №№6734172; 6770445; 6893820; 6979730; 7060802; 7030232; 6933123; 6682901; 6587792; 6512102; 7078180; 7070931; патентный документ Японии 5-328975; Waslylyk et al., 1993 Eur. J Bioch. 211(7):18.
Вакцинные композиции и способы в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения также могут быть использованы для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний, которые включают заболевания, состояния или нарушения, при которых иммунная система хозяина или субъекта вредоносно опосредует иммунный ответ, который направлен против «своих» тканей, клеток, биомолекул (например, пептидов, полипептидов, белков, гликопротеидов, липопротеидов, протеолипидов, липидов, гликолипидов, нуклеиновых кислот, таких как РНК и ДНК, олигосахаридов, полисахаридов, протеогликанов, гликозаминогликанов или т.п., и других молекулярных компонентов клеток и тканей субъектов) или эпитопов, например, специфических иммуноопределенных распознаваемых структур, таких как распознаваемые определяющим комплементарность (гипервариабельным) участком (CDR) вариабельной области антитела или CDR T-клеточного рецептора.
Аутоиммунные заболевания, таким образом, характеризуются аномальным иммунным ответом, вовлекающим или клетки, или антитела, которые в любом случае направлены против нормальных аутологических тканей. Аутоиммунные заболевания у млекопитающих в целом могут быть классифицированы в одну из двух различных категорий: клеточно-опосредованное заболевание (т.е. T-клеточное) или опосредованные антителами нарушения. Неограничивающие примеры клеточно-опосредованных аутоиммунных заболеваний включают рассеянный склероз, ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, сахарный диабет 1 типа (ювенильный диабет) и аутоиммунный увеоретинит. Опосредованные антителами аутоиммунные нарушения включают без ограничения миастению гравис, системную красную волчанку (или СКВ), болезнь Грейвса, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную бронхиальную астму, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, первичный склероз желчных путей и пернициозную анемию. Антиген(ы), связанный(е) с системной красной волчанкой, представляет(ют) собой малые ядерные рибонуклеопротеины (snRNP); связанный с болезнью Грейвса представляет собой тиреотропиновый рецептор, тиреоглобулин и другие компоненты эпителиальных клеток щитовидной железы (Akamizu et al., 1996; Kellerman et al., 1995; Raju et al., 1997; и Texier et al., 1992); связанный с пузырчаткой представляет собой кадгерин-подобные пемфигусные антигены, такие как десмоглеин-3 и другие адгезивные молекулы (Memar et al., 1996: Stanley, 1995; Plott et al., 1994; и Hashimoto, 1993); а связанный с тромботической тромбоцитопенической пурпурой представляет собой антигены тромбоцитов (см., например, патент США №6929796; Gorski et al. (Eds.), Autoimmunity, 2001, Kluwer Academic Publishers, Norwell, MA; Radbruch and Lipsky, P.E. (Eds.) Current Concepts in Autoimmunity and Chronic Inflammation (Curr. Top. Microbiol. and Immunol.) 2001, Springer, NY).
Аутоиммунитет играет роль более чем в 80 различных заболеваниях, включая диабет 1 типа, рассеянный склероз, волчанку, ревматоидный артрит, склеродермию и болезни щитовидной железы. Интенсивные количественные оценки заболеваемости для большинства аутоиммунных заболеваний отсутствуют. Самые последние исследования, проведенные в конце 1990-ых, показывают, что аутоиммунные заболевания являются третьей наиболее распространенной группой серьезных заболеваний в Соединенных Штатах; и наиболее распространенные аутоиммунные заболевания поражают более чем 8,5 миллионов американцев. Текущие оценки распространенности заболевания варьируют от 5 до 8 процентов населения Соединенных Штатов. Большинство аутоиммунных заболеваний непропорционально поражают женщин. У женщин в 2,7 раза чаще, чем у мужчин, развивается аутоиммунное заболевание. Женщины более предрасположены к аутоиммунным заболеваниям, мужчины, как представляется, имеют более высокие уровни природной активности клеток-киллеров, чем женщины (Jacobsen et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 84:223-243, 1997).
Аутоиммунные заболевания возникают, когда иммунная система ошибочно принимает свои ткани за чужие и неадекватно атакует их. Организм может быть по-разному поражен аутоиммунными заболеваниями, включая, например, кишечник (болезнь Крона) и головной мозг (рассеянный склероз). Известно, что аутоантитело атакует собственные клетки или собственные ткани с поражением их функции и в результате вызывает аутоиммунные заболевания, и что аутоантитело может быть выявлено в сыворотке пациента до фактического проявления аутоиммунного заболевания (например, появления клинических признаков и симптомов). Выявление аутоантитела, таким образом, позволяет раннее обнаружение или распознавание наличия или риска развития аутоиммунного заболевания. На основе этих показателей был обнаружен ряд аутоантител против аутоантигенов, и в клинических тестах были измерены аутоантитела против аутоантигенов (например, патенты США №№6919210, 6596501, 7012134, 6919078), тогда как другие виды аутоиммунной диагностики могут включать выявление соответствующего метаболита (например, патент США №4659659) или иммунологической реактивности (например, патенты США №№4614722, 5147785, 4420558, 5298396, 5162990, 4420461, 4595654, 5846758 и 6660487).
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению будут особенно применимы в лечении пожилых людей и/или людей с подавленным иммунитетом, включая субъектов на почечном диализе, субъектов на химиотерапии и/или лучевой терапии, реципиентов трансплантата и т.п. Такие индивидуумы обычно проявляют ослабленные иммунные ответы на вакцины, и, следовательно, применение композиций по настоящему изобретению может усилить иммунные ответы у этих субъектов.
В других вариантах осуществления антиген или антигены, использованные в композициях по настоящему изобретению, включают антигены, связанные с респираторными заболеваниями, например, вызванными или осложненными бактериальной инфекцией (например, пневмококковой), для профилактики и лечения состояний, таких как хроническая обструктивная легочная болезнь (ХОБЛ). ХОБЛ физиологически определяется присутствием необратимой или частично обратимой обструкции дыхательных путей у пациентов с хроническим бронхитом и/или эмфиземой (Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov; 152(5 Pt 2):S77-121). Обострения ХОБЛ часто вызываются бактериальной (например, пневмококковой) инфекцией (Clin Microbiol Rev. 2001 Apr;14(2):336-63). В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает GLA адъювант, как описано в настоящем документе, в сочетании с пневмококковой вакциной Prevnar® (Wyeth).
В следующих вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению, содержащие описанный в настоящем документе GLA, использованы в лечении аллергических состояний. Например, в конкретном варианте осуществления композиции используют в десенсибилизирующей терапии аллергии. Такая терапия включает стимуляцию иммунной системы поэтапно повышающимися дозами веществ, к которым у человека аллергия, при этом вещества сформулированы в композиции, содержащие GLA. В конкретных вариантах осуществления композиции используются в лечении аллергий на пищевые продукты, пыльцу, клещей, кошек или жалящих насекомых (например, пчел, шершней, настоящих ос, ос, немок, муравьев Рихтера).
TLR
Как описано в настоящем документе, определенные варианты осуществления по настоящему изобретению предусматривают вакцинные композиции и композиции иммунных адъювантов, включая фармацевтические композиции, которые содержат кроме GLA соединения(й) по настоящему изобретению один или несколько агонистов Toll-подобных рецепторов (агонистов TLR). Toll-подобные рецепторы (TLR) включают трансмембранные рецепторы поверхности клеток системы врожденного иммунитета, которые придают клеткам-хозяевам способность к распознаванию на ранней фазе ряда консервативных микробных молекулярных структур, которые могут присутствовать в большом числе или на большом числе инфекционных патогенов (например, Armant et al., 2002 Genome Biol. 3(8): reviews 3011.1-3011.6; Fearon et al., 1996 Science 272:50; Medzhitov et al., 1997 Curr. Opin. Immunol. 9:4; Luster 2002 Curr. Opin. Immunol. 14:129; Lien et al. 2003 Nat. Immunol. 4:1162; Medzhitov, 2001 Nat. Rev. Immunol. 1:135; Takeda et al., 2003 Ann Rev Immunol. 21:335; Takeda et al. 2005 Int. Immunol. 17:1; Kaisho et al., 2004 Microbes Infect. 6:1388; Datta et al., 2003 J. Immunol. 170:4102).
Индукция опосредованной TLR передачи сигнала для усиления инициации иммунных ответов посредством системы врожденного иммунитета может находиться под влиянием агонистов TLR, которые соединяются с TLR клеточной поверхности. Например, липополисахарид (LPS) может быть агонистом TLR, а именно TLR2 или TLR4 (Tsan et al., 2004 J. Leuk. Biol. 76:514; Tsan et al., 2004 Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286:C739; Lin et al., 2005 Shock 24:206); поли(инозинцитидин) (polyI:C) может быть агонистом TLR, а именно TLR3 (Salem et al., 2006 Vaccine 24:5119); CpG последовательности (олигодезоксинуклеотиды, содержащие неметилированный цитозин-гуанозин или «CpG» динуклеотидные мотивы, например, CpG 7909, Cooper et al., 2005 AIDS 19:1473; CpG 10101 Bayes et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 27:193; Vollmer et al. Expert Opinion on Biological Therapy 5:673; Vollmer et al., 2004 Antimicrob. Agents Chemother. 48:2314; Deng et al., 2004 J. Immunol. 173:5148) могут быть агонистами TLR, а именно TLR9 (Andaloussi et al., 2006 Glia 54:526; Chen et al., 2006 J. Immunol. 177:2373); пептидогликаны могут быть агонистами TLR2 и/или TLR6 (Soboll et al., 2006 Biol. Reprod. 75:131; Nakao et al., 2005 J. Immunol. 174:1566); 3M003 (4-амино-2-(этоксиметил)-α,α-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанолгидрат, молекулярная масса 318 Да от 3M Pharmaceuticals, St. Paul, MN, который также является источником родственных соединений 3M001 и 3M002; Gorden et al., 2005 J. Immunol. 174:1259) может быть агонистом TLR7 (Johansen 2005 Clin. Exp. Allerg. 35:1591) и/или агонистом TLR8 (Johansen 2005); флагеллин может быть агонистом TLR5 (Feuillet et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 103:12487); а антигены гепатита C могут действовать как агонисты TLR, а именно TLR7 и/или TLR9 (Lee et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 103:1828; Horsmans et al., 2005 Hepatol. 42:724). Другие агонисты TLR известны (например, Schirmbeck et al., 2003 J. Immunol. 171:5198) и могут быть использованы согласно определенным описанным в настоящем документе вариантам осуществления.
Например, в порядке пояснения (см., например, патент США №6544518), иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие неметилированные CpG динуклеотиды («CpG»), известны в качестве адъювантов при введении и системным, и мукозальным путями (WO96/02555, европейский патент №468520, Davis et al., J. Immunol., 1998. 160(2):870-876; McCluskie и Davis, J. Immunol., 1998, 161(9):4463-6). CpG является аббревиатурой для мотивов цитозин-гуанозинового динуклеотида, присутствующих в ДНК. Центральная роль CG мотива в иммуностимуляции была объяснена Krieg, Nature 374, p546 1995. Подробный анализ показал, что CG мотив должен находиться в контексте определенной последовательности, и что такие последовательности являются обычными в бактериальной ДНК, но редко встречаются в ДНК позвоночных. Иммуностимулирующей последовательностью часто является: пурин, пурин, C, G, пиримидин, пиримидин; где динуклеотидный CG мотив является неметилированным, но другие неметилированные CpG последовательности, как известно, являются иммуностимулирующими и могут быть использованы в определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению. CpG, когда составлен в вакцины, может быть введен в свободном растворе вместе со свободным антигеном (WO 96/02555; McCluskie и Davis, выше) или ковалентно конъюгированным с антигеном (WO 98/16247), или составлен с носителем, таким как гидроксид алюминия (например, Davis et al. выше, Brazolot-Millan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998, 95(26), 15553-8).
Предпочтительные олигонуклеотиды для применения в адъювантах или вакцинах по настоящему изобретению предпочтительно содержат два или более динуклеотидных CpG мотивов, разделенных по меньшей мере тремя, более предпочтительно, по меньшей мере шестью или более нуклеотидами. Олигонуклеотиды по настоящему изобретению типично являются дезоксинуклеотидами. В предпочтительном варианте осуществления межнуклеотидный мостик в олигонуклеотиде является фосфородитиоатом или, более предпочтительно, фосфоротиоатной связью, хотя фосфодиэфирная и другие межнуклеотидные связи подпадают под объем настоящего изобретения, включая олигонуклеотиды со смешанными межнуклеотидными связями. Способы получения фосфоротиоатных олигонуклеотидов или фосфородитиоата описаны в патентах США №№5666153, 5278302 и в WO 95/26204.
Примеры предпочтительных олигонуклеотидов имеют последовательности, которые раскрыты в следующих публикациях; для определенных раскрытых в настоящем документе вариантов осуществления последовательности предпочтительно содержат фосфоротиоатные модифицированные межнуклеотидные связи:
CPG 7909: Cooper et al., «CPG 7909 adjuvant improves hepatitis B virus vaccine seroprotection in antiretroviral-treated HIV-infected adults». AIDS, 2005 Sep 23; 19(14):1473-9.
CpG 10101: Bayes et al., «Gateways to clinical trials». Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2005 Apr; 27(3):193-219.
Vollmer J., «Progress in drug development of immunostimulatory CpG oligodeoxynucleotide ligands for TLR9». Expert Opinion on Biological Therapy. 2005 May; 5(5): 673-682.
Альтернативные CpG олигонуклеотиды могут включать варианты предпочтительных последовательностей, описанные в процитированных выше публикациях, которые отличаются тем, что они имеют незначащие замены нуклеотидных последовательностей, их вставки, делеции и/или добавления. CpG олигонуклеотиды, использованные в определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению, могут быть синтезированы любым способом, известным в данной области (например, из европейского патента №468520). Удобно синтезировать такие олигонуклеотиды с использованием автоматического синтезатора. Как правило, олигонуклеотиды представляют собой дезоксинуклеотиды. В предпочтительном варианте осуществления межнуклеотидная связь в олигонуклеотиде является фосфородитиоатной или, более предпочтительно, фосфоротиоатной связью, хотя фосфодиэфирные также подпадают под объем предусмотренных в данном документе вариантов осуществления. Также предусмотрены олигонуклеотиды, включающие различные межнуклеотидные связи, например, смешанные фосфоротиоатные и фосфодиэфирные. Также могут быть использованы другие межнуклеотидные связи, которые стабилизируют олигонуклеотид.
Коадъювант
Определенные варианты осуществления, представленные в настоящем документе, включают вакцинные композиции и композиции иммунологических адъювантов, включая фармацевтические композиции, которые содержат, в дополнение к GLA соединению(ям), по меньшей мере один коадъювант, который относится к компоненту таких композиций, обладает адъювантной активностью, но отличный от GLA. Коадъювант, обладающий такой адъювантной активностью, включает композицию, которая при введении субъекту, такому как человек (например, человек-пациент), отличный от человека примат, млекопитающее или другой высший эукариотический организм, имеющий компетентную иммунную систему, способна изменять (т.е. повышать или понижать статистически значимым образом, а в определенных предпочтительных вариантах осуществления усиливать или увеличивать) активность и/или длительность иммунного ответа (см., например, Powell и Newman, «Vaccine design - The Subunit and Adjuvant Approach», 1995, Plenum Press, New York). В определенных вариантах осуществления, раскрытых в настоящем документе, GLA и желаемый антиген, а также необязательно один или несколько коадъювантов, могут таким образом изменять, например, вызывать или усиливать, иммунный ответ, направленный против желаемого антигена, который может быть введен одновременно с GLA или отдельно по времени и/или пространству (например, в другой анатомический участок) в этом введении, но подразумевается, что определенные варианты осуществления по настоящему изобретению не должны быть столь ограниченными и поэтому предусматривают также введение GLA в композиции, которая не включает точно определенный антиген, но которая может включать один или несколько из агониста TLR, коадъюванта, имидазохинолинолинового модификатора иммунного ответа и иммуномодификатора с двойной структурой «стебель-петля» (dSLIM).
Следовательно и как отмечено выше, коадъюванты включают композиции, отличные от GLA, обладающие адъювантными эффектами, такие как сапонины и сапониновые миметики, включая QS21 и QS21 миметики (см., например, патент США №5057540; европейский патент №0362279B1; WO 95/17210), квасцы, растительные алкалоиды, такие как томатин, детергенты, такие как (без ограничения) сапонин, полисорбат 80, Span 85 и стеарилтирозин, один или несколько цитокинов (например, GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNFα, IFNγ), имидазохинолиновый модификатор иммунного ответа и иммуномодификатор с двойной структурой «стебель-петля» (dSLIM, например, Weeratna et al., 2005 Vaccine 23:5263).
Детергенты, включая сапонины, описаны, например, в патенте США №6544518; Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996 Phytomedicine 2:363-386), в патенте США №5057540, Kensil, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55, и в европейском патенте №0362279B1. Структуры в форме частиц, названные иммуностимулирующими комплексами (ISCOMS), включающие фракции Quil A (сапонина), являются гемолитическими и были использованы для изготовления вакцин (Morein, B., европейский патент №0109942B1). Как сообщалось, эти структуры обладают адъювантной активностью (европейский патент №0109942B1; WO 96/11711). Гемолитические сапонины QS21 и QS17 (фракции Quil A, очищенные с помощью ВЭЖХ) были описаны как мощные системные адъюванты, а способ их получения раскрыт в патенте США №5057540 и европейском патенте №0362279B1. Также в этих ссылках описано применение QS7 (негемолитической фракции Quil-A), который действует как мощный адъювант для системных вакцин. Применение QS21 дополнительно описано Kensil et al. (1991. J. Immunology 146:431-437). Также известны комбинации QS21 и полисорбата или циклодекстрина (WO 99/10008). Адъювантные системы в форме частиц, включающие фракции QuilA, такие как QS21 и QS7, описаны в WO 96/33739 и WO 96/11711. Другие сапонины, которые были использованы в системных исследованиях вакцинации, включают сапонины, полученные из других видов растений, таких как Gypsophila и Saponaria (Bomford et al., Vaccine, 10(9):572-577, 1992).
Эсцин является другим детергентом, родственным сапонинам, для применения в адъювантных композициях в соответствии с вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем документе. Эсцин описан в Merck Index (12ое издание: запись 3737) как смесь сапонина, встречающегося в семени конского каштана Aesculus hippocastanum. Описано его выделение с помощью хроматографии и очистки (Fiedler, Arzneimittel-Forsch. 4, 213 (1953)), а также с помощью ионообменных смол (Erbring et al., патент США №3238190). Фракции эсцина (также известные как аэсцин) были очищены и определены как биологически активные (Yoshikawa M. et al. (Chem Pharm Bull (Tokyo) 1996 August; 44(8): 1454-1464)). Другим детергентом, также описанным в Merck Index (12ое издание: запись 3204) как сапонин, является дигитонин, который получен из семян Digitalis purpurea и очищен согласно методике, описанной Gisvold et al., J. Am. Pharm.Assoc., 1934, 23, 664; и Rubenstroth-Bauer, Physiol. Chem., 1955, 301, 621.
Другими коадъювантами для применения в соответствии с определенными раскрытыми в настоящем документе вариантами осуществления включают блок-сополимер или биоразлагаемый полимер, который относится к классу полимерных соединений, известных специалистам соответствующей области. Примеры блок-сополимера или биоразлагаемого полимера, которые могут быть включены в GLA вакцинную композицию или GLA иммунный адъювант, включают Pluronic® L121 (BASF Corp., Mount Olive, NJ; см., например, Yeh et al., 1996 Pharm. Res. 13:1693; патент США №5565209), CRL1005 (например, Triozzi et al., 1997 Clin Canc. Res. 3:2355), сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA), полимолочную кислоту (PLA), сополимер D,L-лактида и гликолида (PLG) и polyI:C (см., например, Powell и Newman, «Vaccine design - The Subunit and Adjuvant Approach», 1995, Plenum Press, New York).
Определенные варианты осуществления предусматривают GLA вакцины и GLA иммунные адъюванты, которые включают масло, которое в некоторых вариантах осуществления может способствовать коадъювантной активности, а в других вариантах осуществления может дополнительно или альтернативно представлять фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Множество подходящих масел известно и может быть выбрано для включения в вакцинные композиции и композиции иммунных адъювантов на основе настоящего раскрытия. Примеры таких масел в качестве неограничивающей иллюстрации включают сквален, сквалан, минеральное масло, оливковое масло, холестерин и маннид-моноолеат.
Модификаторы иммунного ответа, такие как имидазохинолиновые модификаторы иммунного ответа, также известны в данной области и также могут быть включены в качестве коадъювантов в определенные раскрытые в настоящем документе варианты осуществления. Определенные предпочтительные имидазохинолиновые модификаторы иммунного ответа включают в качестве неограничивающего примера резиквимод (R848), имиквимод и гардиквимод (Hemmi et al., 2002 Nat. Immunol. 3:196; Gibson et al., 2002 Cell. Immunol. 218:74; Gorden et al., 2005 J. Immunol. 174:1259); эти и другие имидазохинолиновые модификаторы иммунного ответа при соответствующих условиях также могут обладать активностью агониста TLR, как описано в настоящем документе. Другими модификаторами иммунного ответа являются основанные на нуклеиновой кислоте иммуномодификаторы с двойной структурой «стебель-петля» (dSLIM). Специфические примеры dSLIM, применение которых предусмотрено в определенных раскрытых в настоящем документе вариантах осуществления, могут быть найдены в Schmidt et al., 2006 Allergy 61:56; Weihrauch et al. 2005 Clin Cancer Res. 11(16): 5993-6001; Modern Biopharmaceuticals, J. Knäblein (Editor). John Wiley & Sons, December 6, 2005; (dSLIM обсуждался на страницах 183 - ~200), и в Mologen AG (Berlin, FRG: [найдено в сети Интернет 8/18/06 на http://www.mologen.com/English/04.20-dSLIM.shtml]).
Как также отмечено выше, одним типом коадъюванта для применения с GLA, как описано в настоящем документе, могут быть алюминиевые коадъюванты, которые обычно упоминаются как «квасцы». Квасцовые коадъюванты основаны на следующих: оксигидроксид алюминия; гидроксифосфат алюминия или различные патентованные соли. Вакцины, в которых применяются квасцовые коадъюванты, могут включать вакцины против штаммов столбняка, HPV, гепатита A, инактивированного вируса полиомиелита и других антигенов, описанных в настоящем документе. Квасцовые коадъюванты являются предпочтительными, поскольку они характеризуются хорошим уровнем безопасности, усиливают ответы антител, стабилизируют антигены и относительно просты для серийного производства (Edelman 2002 Mol. Biotechnol. 21:129-148; Edelman, R. 1980 Rev. Infect. Dis. 2:370-383).
Другие коадъюванты, которые могут быть скомбинированы с GLA для эффективной иммуностимуляции, включают сапонины и сапониновые миметики, включая QS21 и структурно родственные соединения, вызывающие подобные эффекты и упоминаемые в настоящем документе как QS21 миметики. QS21 был признан предпочтительным коадъювантом. QS21 может включать очищенную с помощью ВЭЖХ нетоксическую фракцию, полученную из коры Quillaja saponaria Molina. Получение QS21 раскрыто в патенте США №5057540 (см. также патенты США №№6936255, 7029678 и 6932972).
В определенных вариантах осуществления GLA также может быть скомбинирован с «иммуностимулирующими комплексами», известными как ISCOMS (например, патенты США №№6869607, 6846489, 6027732, 4981684), включающими полученный из сапонина ISCOMATRIX®, доступный для приобретения, например, у Iscotec (Стокгольм, Швеция) и у CSL Ltd. (Парквилл, Виктория, Австралия).
Рекомбинантный экспрессирующий конструкт
В соответствии с определенными раскрытыми в настоящем документе вариантами осуществления GLA вакцинная композиция может содержать по меньшей мере один рекомбинантный экспрессирующий конструкт, который включает промотор, функционально связанный с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей антиген. В следующих определенных вариантах осуществления рекомбинантный экспрессирующий конструкт присутствует в вирусном векторе, таком как аденовирусный, аденоассоциированный вирус, вирус герпес, лентивирусный, поксвирусный или ретровирусный вектор. Композиции и способы создания и использования таких экспрессирующих конструктов и векторов известны в данной области для экспрессии полипептидных антигенов, как представлено в настоящем документе, например, согласно Ausubel et al. (Eds.), Current Protocols in Molecular Biology, 2006 John Wiley & Sons, NY. Неограничивающие примеры рекомбинантных экспрессирующих конструктов большей частью могут быть найдены, например, в патентах США №№6844192; 7037712; 7052904; 7001770; 6106824; 5693531; 6613892; 6875610; 7067310; 6218186; 6783981; 7052904; 6783981; 6734172; 6713068; 5795577 и 6770445, а также где-либо еще, с раскрытиями, которые могут быть адаптированы к экспрессии полипептидных антигенов, представленных в настоящем документе, для применения в определенных раскрытых в настоящем документе вариантах осуществления.
Иммунный ответ
Таким образом, настоящее изобретение представляет композиции для изменения (т.е. усиления или уменьшения статистически значимым способом, например, относительно соответствующего контроля, как будет известно специалистам в данной области) иммунных ответов у хозяина, способного производить иммунный ответ. Как будет известно специалистам в данной области, иммунным ответом может быть любое активное изменение иммунного статуса хозяина, которое может включать любое изменение в структуре или функции одной или нескольких тканей, органов, клеток или молекул, которые участвуют в поддержании и/или регуляции иммунного статуса хозяина. Обычно иммунные ответы могут быть выявлены любым из ряда хорошо известных параметров, включая без ограничения in vivo или in vitro определение: растворимых иммуноглобулинов или антител; растворимых медиаторов, таких как цитокины, лимфокины, хемокины, гормоны, факторы роста и т.п., а также других растворимых низкомолекулярных пептидных, углеводных, нуклеотидных и/или липидных медиаторов; клеточных активационных изменений состояния, определенных измененными функциональными или структурными особенностями клеток иммунной системы, например, клеточная пролиферация, измененная подвижность, индукция специализированных активностей, таких как специфическая генная экспрессия или цитолитическое поведение; клеточной дифференцировки клетками иммунной системы, включая измененные профили экспрессии поверхностных антигенов или наступление апоптоза (программированной клеточной смерти); или любого другого критерия, по которому может быть выявлено наличие иммунного ответа.
Часто иммунные ответы могут рассматриваться, например, как способность клеток и тканей иммунной системы хозяина различать свои и чужие структуры на молекулярном и клеточном уровнях, но настоящее изобретение не должно быть ограничено этим. Например, иммунные ответы также могут включать изменения состояния иммунной системы, которые возникают в результате иммунного распознавания своих молекул, клеток или тканей и могут сопровождать множество нормальных состояний, таких как типичная регуляция компонентов иммунной системы, или могут присутствовать при патологических состояниях, таких как неадекватные аутоиммунные ответы, наблюдаемые при аутоиммунных и дегенеративных заболеваниях. В качестве другого примера, в дополнение к индукции стимулирующей регуляцией специфических активностей иммунной системы (таких как продуцирование антител и/или цитокинов или активация опосредованного клетками иммунитета) иммунные ответы также могут включать супрессию, ослабление или любую другую понижающую регуляцию выявляемого иммунитета, которые могут быть следствием выбранного антигена, пути введения антигена, индукции специфической толерантности или других факторов.
Установление индукции иммунного ответа вакцинами по настоящему изобретению может быть осуществлено любым из ряда иммунологических анализов, хорошо известных среднему специалисту в данной области техники. Такие анализы включают без ограничения in vivo или in vitro определение: растворимых антител; растворимых медиаторов, таких как цитокины, лимфокины, хемокины, гормоны, факторы роста и т.п., а также других растворимых низкомолекулярных пептидных, углеводных, нуклеотидных и/или липидных медиаторов; клеточных активационных изменений состояния, определенных измененными функциональными или структурными особенностями клеток иммунной системы, например, клеточной пролиферации, измененной подвижности, индукции специализированных активностей, таких как специфическая генная экспрессия или цитолитическое поведение; клеточной дифференцировки клетками иммунной системы, включая измененные профили экспрессии поверхностных антигенов или наступление апоптоза (программированной клеточной смерти). Описания процедур выполнения этих и подобных анализов широко известны и могут быть найдены, например, у Lefkovits (Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques, 1998; см. также Current Protocols in Immunology; см. также, например, Weir, Handbook of Experimental Immunology, 1986 Blackwell Scientific, Boston, MA; Mishell and Shigii (eds.) Selected Methods in Cellular Immunology, 1979 Freeman Publishing, San Francisco, CA; Green and Reed, 1998 Science 281:1309, и процитированные там ссылки).
Выявление пролиферации антиген-реактивных T-клеток может быть выполнено согласно ряду известных методик. Например, T-клеточная пролиферация может быть выявлена измерением интенсивности синтеза ДНК, а антигенная специфичность может быть выявлена регулированием стимулирующего воздействия (например, сенсибилизированные специфическим желаемым антигеном или контрольным антигеном антигенпрезентирующие клетки), которому подвергаются кандидатные антиген-реактивные T-клетки. T-клетки, которые были стимулированы к пролиферации, проявляют повышенную интенсивность синтеза ДНК. Типичным способом измерения интенсивности синтеза ДНК является, например, метод импульсного мечения культур T-клеток 3Н-тимидином, нуклеозидным предшественником, который включается во вновь синтезирующуюся ДНК. Количество включенного 3Н-тимидина может быть выявлено с использованием жидкостного сцинтиляционного спектрофотометра. Другие пути выявления T-клеточной пролиферации включают измерение повышений в продуцировании интерлейкина-2 (IL-2), потоке Ca2+ или поглощении красителя, такого как 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий. Альтернативно, может быть измерен синтез лимфокинов (таких как интерферон-гамма), или количественно может быть определено относительное число T-клеток, которые могут отвечать на конкретный антиген.
Выявление продуцирования антиген-специфических антител может быть выполнено, например, анализом образца (например, содержащего иммуноглобулин образца, такого как сыворотка, плазма или кровь) от хозяина, обработанного вакциной по настоящему изобретению, с использованием методов in vitro, таких как радиоиммуноанализ (RIA), иммуносорбентные анализы с применением фиксированных ферментов (ELISA), равновесный диализ или иммуноблот на твердой фазе, включая вестерн-блоттинг. В предпочтительных вариантах осуществления анализы ELISA могут дополнительно включать иммобилизацию антигена-мишени на твердой фазе с моноклональным антителом, специфическим к антигену, например, для усиления чувствительности анализа. Выработка растворимых медиаторов (например, цитокинов, хемокинов, лимфокинов, простагландинов и т.д.) также может быть легко определена твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA), например, с использованием способов, аппаратуры и реагентов, которые легко доступны из коммерческих источников (например, Sigma, Сент-Луис, Миссури; см. также R & D Systems 2006 Catalog, R & D Systems, Миннеаполис, Миннесота).
Множество других иммунологических параметров может быть проконтролировано с использованием общепринятых анализов, хорошо известных в данной области. Они могут включать, например, анализы опосредованной антителами клеточной цитотоксичности (ADCC), ответы in vitro вторичных антител, проточный иммуноцитофлуориметрический анализ различных субпопуляций клеток периферической крови или лимфоидных мононуклеарных клеток с использованием общепринятых систем маркерных антигенов, иммуногистохимию или другие подходящие анализы. Информация об этих и других анализах может быть найдена, например, у Rose et al. (Eds.), Manual of Clinical Laboratory Immunology, 5th Ed., 1997 American Society of Microbiology, Washington, DC.
Соответственно, предполагается, что вакцинные и адъювантные композиции, представленные в настоящем документе, будут способны индуцировать или усиливать у хозяина по меньшей мере один иммунный ответ, который выбирают из Т-лимфоцитарного ответа TH1-типа, Т-лимфоцитарного ответа TH2-типа, цитотоксического Т-лимфоцитарного (CTL) ответа, ответа антител, цитокинового ответа, лимфокинового ответа, хемокинового ответа и воспалительного ответа. В определенных вариантах осуществления иммунный ответ может включать по меньшей мере одно из продуцирования одного или множества цитокинов, причем цитокин выбирают из интерферона-гамма (IFNγ), фактора некроза опухоли-альфа (TNFα), продуцирования одного или множества интерлейкинов, причем интерлейкин выбирают из IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 и IL-23, продуцирования одного или множества хемокинов, причем хемокин выбирают из MIP-1α, MIP-1β, RANTES, CCL4 и CCL5, и лимфоцитарного ответа, который выбирают из ответа T-клеток памяти, ответа В-клеток памяти, ответа эффекторных T-клеток, ответа цитотоксических T-клеток и ответа эффекторных В-клеток. См., например, WO 94/00153; WO 95/17209; WO 96/02555; патенты США №№6692752; 7084256; 6977073; 6749856; 6733763; 6797276; 6752995; 6057427; 6472515; 6309847; 6969704; 6120769; 5993800; 5595888; Smith et al., 1987 J Biol Chem. 262:6951; Kriegler et al., 1988 Cell 53:45 53; Beutler et al., 1986 Nature 320:584; патенты США №№6991791; 6654462; 6375944.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, как правило, содержат по меньшей мере одно GLA соединение по настоящему изобретению и могут дополнительно содержать один или несколько компонентов, представленных в настоящем документе, которые выбирают, например, из антигена, агониста TLR, коадъюванта (включая необязательно цитокин, имидазохинолиновый иммуномодулятор и/или dSLIM) и/или рекомбинантного экспрессирующего конструкта, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Таким образом, в конкретных аспектах настоящее изобретение относится к «монотерапии» GLA, где описанный в настоящем документе GLA включают в состав композиции, которая по существу свободна от других антигенов, и вводят субъекту для стимуляции иммунного ответа, например, неспецифического иммунного ответа, с целью лечения или профилактики заболевания или другого состояния, такой как для лечения инфекции некоторым микроорганизмом, для лечения сезонного ринита, и т.п. В одном варианте осуществления, например, в композициях и способах по настоящему изобретению используют GLA соединение для стимуляции иммунного ответа у субъекта. В другом варианте осуществления GLA находится в форме спрея, необязательно представленного в наборе.
GLA может быть предпочтительно включен в состав стабильной эмульсии. В одном конкретном варианте осуществления, например, предоставлена композиция, содержащая GLA соединение по настоящему изобретению в стабильной эмульсии, по существу свободной от других антигенов.
В других конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой вакцинную композицию, которая содержит как GLA, так и антиген, и может дополнительно содержать один или несколько представленных в настоящем документе компонентов, которые выбирают из агониста TLR, коадъюванта (включая, например, цитокин, имидазохинолиновый иммуномодулятор и/или dSLIM) и т.п. и/или рекомбинантный экспрессирующий конструкт, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Типичные носители должны быть нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. Для вакцин (GLA + нуклеиновая кислота) или для вакцин (GLA + антиген), как правило, вводят приблизительно от 0,001 мкг/кг приблизительно до 100 мг/кг массы тела, обычно путем внутрикожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, или другими путями.
В более конкретном варианте осуществления доза составляет приблизительно от 0,001 мкг/кг приблизительно до 1 мг/кг. В другом конкретном варианте осуществления доза составляет приблизительно от 0,001 мкг/кг приблизительно до 50 мкг/кг. В другом конкретном варианте осуществления доза составляет приблизительно от 0,001 мкг/кг приблизительно до 15 мкг/кг.
В другом конкретном варианте осуществления количество вводимого GLA составляет приблизительно от 0,01 мкг/доза приблизительно до 5 мг/доза. В другом конкретном варианте осуществления количество вводимого GLA составляет приблизительно от 0,1 мкг/доза приблизительно до 1 мг/доза. В другом конкретном варианте осуществления количество вводимого GLA составляет приблизительно от 0,1 мкг/доза приблизительно до 100 мкг/доза. В другом конкретном варианте осуществления количество вводимого GLA составляет приблизительно от 0,1 мкг/доза приблизительно до 10 мкг/доза.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что количество и частота введения будет зависеть от ответа хозяина. «Фармацевтически приемлемые носители» для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, могут быть использованы стерильный солевой раствор и фосфатно-буферный солевой раствор при физиологическом pH. В фармацевтической композиции могут содержаться консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусоароматизаторы. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты (Id. стр. 1449). Кроме того, могут применяться антиоксиданты и способствующие суспендированию вещества (Id.).
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений по настоящему изобретению, полученным из сочетания таких соединений и органической или неорганической кислоты (кислотно-аддитивные соли) или органического или неорганического основания (основно-аддитивные соли). Композиции по настоящему изобретению могут применяться как в форме свободного основания, так и соли, причем обе формы рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции могут принимать любую форму, которая позволяет вводить композицию пациенту. Например, композиция может быть в форме твердого тела, жидкости или газа (аэрозоля). Стандартные пути введения включают без ограничения пероральный, местный, парентеральный (например, сублингвально или буккально), сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный (например, в виде спрея). Используемый в настоящем документе термин «парентеральный» включает ионтофоретическое (например, патенты США №7033598; №7018345; №6970739), сонофоретическое (например, патенты США №4780212; №4767402; №4948587; №5618275; №5656016; №5722397; №6322532; №6018678), термальное (например, патенты США №5885211; №6685699), пассивное трансдермальное (например, патенты США №3598122; №3598123; №4286592; №4314557; №4379454; №4568343; №5464387; патент Великобритании №2232892; патенты США №6871477; №6974588; №6676961) введение, введение с помощью микроиглы (например, патенты США №6908453; №5457041; №5591139; №6033928), а также подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные, интракавернозные, интратекальные, интрамеатальные, интрауретральные инъекционные или инфузионные методики. В конкретных вариантах осуществления описанную в настоящем документе композицию (включая вакцинную и фармацевтическую композиции) вводят внутрикожно посредством методики, выбранной из ионтофореза, микрокавитации, сонофореза или введения с помощью микроигл.
Фармацевтическую композицию составляют таким образом, чтобы сделать содержащиеся в ней активные ингредиенты биодоступными после введения композиции пациенту. Композиции, которые будут вводиться пациенту, принимают форму одной или нескольких единиц дозирования, где, например, таблетка может представлять собой однократную единицу дозирования, а контейнер с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в форме аэрозоля может содержать множество единиц дозирования.
Для перорального введения могут присутствовать наполнитель и/или связующее вещество. Примерами являются сахароза, каолин, глицерин, декстрины крахмала, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и этилцеллюлоза. Могут присутствовать красители и/или вкусоароматизаторы. Можно использовать покровную оболочку.
Композиция может принимать форму жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. В качестве двух примеров, жидкость может быть для перорального введения или для доставки путем инъекции. Если предполагается пероральное введение, то предпочтительные композиции содержат одно или несколько из подсластителя, консервантов, красителя/пигмента и усилителя вкуса. В композицию, предполагаемую для введения путем инъекции, может быть включено одно или несколько из поверхностно-активного вещества, консерванта, увлажнителя, вещества, способствующего диспергированию, вещества, способствующего суспендированию, буфера, стабилизатора и изотонического раствора.
Используемая в настоящем документе жидкая фармацевтическая композиция, как в форме раствора, суспензии, так и в другой подобной форме, может содержать один или несколько из следующих носителей или наполнителей: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, жирные масла, такие как сквален, сквалан, минеральное масло, моноолеат маннида, холестерин и/или синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные вещества, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфат натрия; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты и вещества для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть помещен в ампулы, шприцы одноразового применения или флаконы для многократного применения, сделанные из стекла или пластика. Инъекционные фармацевтические композиции предпочтительно являются стерильными.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая или вакцинная композиция по настоящему изобретению содержит стабильную водную суспензию с размером частиц менее 0,2 мкм и дополнительно содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из фосфолипидов, жирных кислот, поверхностно-активных веществ, детергентов, сапонинов, фторированных липидов и т.п.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению составлена таким образом, что она может быть переведена в аэрозольное состояние.
Также может быть желательным включить в вакцинную или фармацевтическую композицию другие компоненты, такие как средства доставки, включая без ограничения соли алюминия, эмульсии типа «вода в масле», биоразлагаемые масляные основы, эмульсии типа «масло в воде», биоразлагаемые микрокапсулы и липосомы. Примеры дополнительных иммуностимулирующих веществ (коадъювантов), применяемых в таких средствах доставки, также описаны выше и могут включать N-ацетилмурамил-L-аланин-D-изоглутамин (MDP), глюкан, IL-12, GM-CSF, γ-интерферон и IL-12.
Хотя в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть использован любой подходящий носитель, известный специалисту в данной области техники, тип носителя будет варьировать в зависимости от способа введения и того, желательно ли замедленное высвобождение. Для парентерального введения, такого как подкожная инъекция, носитель предпочтительно содержит воду, солевой раствор, спирт, жир, воск или буфер. Для перорального введения может быть использован любой из вышеуказанных носителей или твердый носитель, такой как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза или карбонат магния. В качестве носителей для фармацевтических композиций по настоящему изобретению также могут использоваться биоразлагаемые микросферы (например, сополимер полимолочной кислоты и галактида). Подходящие биоразлагаемые микросферы раскрыты, например, в патентах США №4897268 и №5075109. В этой связи предпочтительно, чтобы микросфера была больше, чем приблизительно 25 микрон.
Фармацевтические композиции (включая содержащие GLA вакцины и содержащие GLA иммунологические адъюванты) также могут содержать разбавители, такие как буферы, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, низкомолекулярные (приблизительно менее 10 остатков) полипептиды, белки, аминокислоты, углеводороды, включая глюкозу, сахарозу или декстрины, хелатирующие вещества, такие как EDTA, глутатион и другие стабилизаторы и наполнители. Нейтральный буферный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с неспецифическим сывороточным альбумином, представляют собой типичные подходящие разбавители. Предпочтительно, продукт может быть включен в состав виде лиофилизата с использованием подходящих растворов наполнителей (например, сахарозы) в качестве разбавителей.
Как описано выше, в конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение включает композиции, способные к доставке молекул нуклеиновых кислот, кодирующих целевые антигены. Такие композиции включают рекомбинантные вирусные векторы (например, ретровирусы (см. WO 90/07936, WO 91/02805, WO 93/25234, WO 93/25698 и WO 94/03622), аденовирус (см. Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Li et al., Hum. Gene Ther. 4:403-409, 1993; Vincent et al., Nat. Genet. 5:130-134, 1993; and Kolls et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219, 1994), поксвирус (см. патент США №4769330; патент США №5017487; и WO 89/01973)), молекулы рекомбинантно экспрессирующего ДНК-конструкта в комплексе с поликатионной молекулой (см. WO 93/03709) и ассоциированные с липосомами нуклеиновые кислоты (см. Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851, 1987). В конкретных вариантах осуществления ДНК может быть связана с убитым или инактивированным аденовирусом (см. Curiel et al., Hum. Gene Ther. 3:147-154, 1992; Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6094, 1992). Другие подходящие композиции включают сочетания ДНК-лиганд (см. Wu et al., J. Biol. Chem. 264:16985-16987, 1989) и липид-ДНК (см. Felgner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7413-7417, 1989).
В дополнение к непосредственным методикам in vivo, могут применяться методики ex vivo, при которых клетки извлекают из хозяина, модифицируют и помещают в то же самое или другое животное-хозяина. Очевидно, что для ex vivo введения кодирующих антиген молекул нуклеиновой кислоты в клетках ткани можно использовать любую из указанных выше композиций. Протоколы для вирусных, физических и химических способов введения хорошо известны в данной области техники.
Соответственно, настоящее изобретение применимо для усиления или индукции иммунного ответа в хозяине, пациенте или в клеточной культуре. Используемый в настоящем документе термин «пациент» относится к любому теплокровному животному, предпочтительно человеку. Пациент может страдать от инфекционного заболевания, рака, такого как рак молочной железы, или от аутоиммунного заболевания, или может находиться в норме (то есть, без определяемого заболевания и/или инфекции). Термин «клеточная культура» представляет собой любой препарат, содержащий иммунокомпетентные клетки или выделенные клетки иммунной системы (включая без ограничения Т-клетки, макрофаги, моноциты, В-клетки и дендритные клетки). Такие клетки могут быть выделены с помощью любой из целого ряда методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, центрифугирование в градиенте плотности Фиколл-гипак). Клетки могут быть (но не обязательно) выделены из пациента, страдающего от рака, и могут быть введены пациенту после обработки.
В конкретных вариантах осуществления жидкая композиция, предназначенная либо для парентерального, либо для перорального введения, должна содержать такое количество содержащей GLA вакцинной композиции, чтобы получилась подходящая дозировка. Обычно такое количество составляет по меньшей мере 0,01% масс. антигена в композиции. Будучи предназначенным для перорального введения, такое количество может варьировать приблизительно от 0,1 и приблизительно до 70% масс. от композиции. Предпочтительные пероральные композиции содержат приблизительно от 4 и приблизительно до 50% масс. антигена. Предпочтительное композиции и препараты приготавливают так, что парентеральная единица дозирования содержит от 0,01 до 1% масс. от активной композиции.
Фармацевтическая композиция может быть предназначена для местного введения, причем в этом случае носитель может соответствующим образом содержать основу раствора, эмульсии, мази или геля. Основа, например, может содержать одно или несколько из следующих веществ: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. В фармацевтической композиции для местного введения могут присутствовать загустители. Будучи предназначенной для чрескожного введения, композиция может включать чрескожный пластырь или устройство для ионтофореза. Местные лекарственные формы могут содержать концентрацию антигена (например, вакцинная композиция с GLA-антигеном) или GLA (например, иммунологическая адъювантная композиция; GLA производства Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, AL; например, продукт номер 699800) приблизительно от 0,1 приблизительно до 10% мас./об. (масса на единицу объема).
Композиция может быть предназначена для ректального введения в форме, например, суппозитория, который разжижается в прямой кишке и высвобождает лекарство. Композиция для ректального введения может содержать масляную основу в качестве подходящего не вызывающего раздражение наполнителя. Такие основы включают без ограничения ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль. В способах по настоящему изобретению вакцинные композиции/адъюванты могут вводиться посредством использования вкладки(ок), гранулы (гранул), лекарственной(ых) формы(форм) с замедленным высвобождением, пластыря(ей) или лекарственной(ых) формы(форм) с быстрым высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления также предусмотрены наборы, содержащие описанные в настоящем документе содержащие GLA вакцинные композиции и/или содержащие GLA иммунологические адъювантные композиции, которые могут быть предоставлены в одном или нескольких контейнерах. В одном варианте осуществления все компоненты содержащих GLA вакцинных композиций и/или содержащих GLA иммунологических адъювантных композиций присутствуют вместе в одном контейнере, но варианты осуществления по настоящему изобретению не предназначены для подобного ограничения и также предполагают наличие двух или нескольких контейнеров, в которых, например, содержащая GLA иммунологическая адъювантная композиция отделена от антигенного компонента и не контактирует с ним. В порядке неограничивающей теории полагают, что в некоторых случаях с пользой может быть осуществлено введение только содержащей GLA иммунологической адъювантной композиции, тогда как в других случаях такое введение может быть осуществлено с пользой при разделении во времени и/или в пространстве (например, в анатомически разные места) от введения антигена, тогда как еще в других случаях субъекту с пользой проводят введение описанной в настоящем документе содержащей GLA вакцинной композиции, содержащей и антиген, и GLA, а также необязательно другие описанные в настоящем документе компоненты.
Контейнер, в соответствии с такими вариантами осуществления наборов, может представлять собой любой подходящий контейнер, баллон, флакон, ампулу, пробирку, чашку, коробку, бутылку, колбу, сосуд, лоток, лунку однолуночного или многолуночного устройства, резервуар, бак, и т.п. или другое устройство, в котором раскрытые в настоящем документе композиции могут размещаться, храниться и/или транспортироваться, и может быть обеспечен доступ для извлечения содержимого. Обычно такой контейнер может быть изготовлен из материала, который совместим с предполагаемым использованием, и из которого может легко проводиться извлечение содержимого. Предпочтительные примеры таких контейнеров включают герметичные стеклянные и/или пластиковые или повторно герметизируемые пробирки и ампулы, включая содержащие резиновую диафрагму или другие герметизирующие средства, совместимые с извлечением содержимого с использованием иглы или шприца. Такие контейнеры могут быть, например, изготовлены из стекла или химически совместимого пластика или смолы, которые могут быть сделаны из вещества, которое позволяет эффективное извлечение вещества из контейнера и/или защищает вещество, например, от разрушающих условий, таких как ультрафиолетовый свет или перепады температур, или от внедрения нежелательных контаминантов, включая микробные контаминанты, или могут быть покрыты им. Контейнеры предпочтительно являются стерильными или стерилизуемыми и изготовлены из материалов, которые будут совместимы с любым носителем, наполнителем, растворителем, основой и т.п., которые могут быть использованы для суспендирования или растворения описанных в настоящем документе вакцинных композиций, и/или иммунологических адъювантных композиций, и/или антигенов, и/или конструктов с рекомбинантной экспрессией и т.п.
Эмульсионные системы также могут быть использованы в составлении композиций по настоящему изобретению. Например, были описаны многие однофазные или многофазные эмульсионные системы. Было высказано предположение, что адъюванты эмульсии типа «масло в воде» per se применимы в качестве адъювантной композиции (европейский патент 0399843 B), а сочетания эмульсий типа «масло в воде» и других активных веществ также были описаны в качестве адъювантов для вакцин (WO 95/17210; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241). Были описаны другие адъюванты масляных эмульсий, такие как эмульсии типа «вода в масле» (патент США №5422109; европейский патент 0480982 B2) и «вода в масле» в водных эмульсиях (патент США №5424067; европейский патент 0480981 B). Адъюванты масляных эмульсий для применения по настоящему изобретению могут быть натуральными или синтетическими и могут быть минеральными или органическими. Примеры минеральных и органических масел очевидны специалисту в данной области техники.
В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит эмульсию типа «масло в воде», где GLA включен в масляную фазу. В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит эмульсию типа «масло в воде», где GLA включен в масляную фазу и присутствует дополнительный компонент, такой как коадъювант, агонист TLR и т.п., описанный в настоящем документе.
Для того чтобы любая композиция типа «масло в воде» была пригодна для введения человеку, масляная фаза эмульсионной системы предпочтительно содержит метаболизируемое масло. Значение термина «метаболизируемое масло» хорошо известно в данной области техники. Термин «метаболизируемый» может быть определен как «способный к преобразованию в ходе обмена веществ» (Dorland's illustrated Medical Dictionary, W. B. Saunders Company, 25th edition (1974)). Масло может представлять собой любое растительное масло, рыбий жир, животный жир или синтетическое масло, которое является нетоксичным для реципиента и способно к преобразованию в ходе обмена веществ. Обычными источниками растительных масел являются орехи (арахисовое масло), семена и зерна. Синтетические масла также являются частью настоящего изобретения и могут включать коммерчески доступные масла, такие как NEOBEE® и другие.
Например, сквален (2,6,10,15,19,23-гексаметил-2,6,10,14,18,22-тетракозагексаен) представляет собой ненасыщенное масло, которое в больших количествах обнаруживается в жире печени акулы, и в меньших количествах в оливковом масле, масле ростков пшеницы, масле рисовых отрубей и дрожжах, и представляет собой особо предпочтительное масло для применения по настоящему изобретению. Сквален представляет собой метаболизируемое масло с преимуществом в том обстоятельстве, что оно является промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина (Merck index, 10th Edition, entry no. 8619). Особо предпочтительные масляные эмульсии представляют собой эмульсии типа «масло в воде», и в частности эмульсии типа «сквален в воде». Кроме того, наиболее предпочтительные адъюванты масляной эмульсии по настоящему изобретению содержат антиоксидант, которым предпочтительно является масляный α-токоферол (витамин Е, европейский патент 0382271 B1). В WO 95/17210 и WO 99/11241 раскрыты адъюванты эмульсий, основанные на сквалене, α-токофероле и TWEEN® 80, необязательно включенные в один состав с иммуностимуляторами QS21 и/или 3D-MPL (которые рассмотрены выше). В WO 99/12565 раскрыто усовершенствование таких скваленовых эмульсий путем добавления стерина в масляную фазу. Дополнительно в масляную фазу может быть добавлен триглицерид, такой как трикаприлин (C27H5006), для стабилизации эмульсии (WO 98/56414).
Размер масляных капель, обнаруживаемых в стабильной эмульсии типа «масло в воде», составляет в диаметре предпочтительно менее 1 микрона, и может по существу находиться в пределах 30-600 нм, предпочтительно по существу в пределах 30-500 нм, и наиболее предпочтительно по существу в пределах 150-500 нм, и в частности приблизительно 150 нм, как измерено методом фотон-корреляционной спектроскопии. В этой связи, 80% из числа масляных капель должны находиться в предпочтительных пределах, предпочтительно более чем 90% и наиболее предпочтительно более чем 95% из числа масляных капель находятся в пределах определенного размера. Количества компонентов, присутствующих в масляных эмульсиях по настоящему изобретению, находятся обычно в пределах от 2 до 10% для масла, такого как сквален; и, при наличии, от 2 до 10% α-токоферола; и от 0,3 до 3% поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно соотношение масло/α-токоферол равно или меньше, чем 1, так как это обеспечивает более стабильную эмульсию. В количестве приблизительно 1% также может содержаться Span 85. В некоторых случаях может быть полезным, если вакцины по настоящему изобретению дополнительно содержат стабилизатор.
Способ получения эмульсий типа «масло в воде» хорошо известен специалисту в данной области техники. Обычно этот способ включает смешивание масляной фазы с поверхностно-активным веществом, таким как раствор PBS/TWEEN80®, с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора. Например, для гомогенизации небольших объемов жидкости будет подходящим способ, который включает пропускание смеси один, два или несколько раз через иглу шприца. В равной степени, для получения меньших или больших объемов эмульсии может быть модифицирован процесс эмульгирования в микрофлюидайзере (микроструйная машина M110S с максимумом в 50 циклов обработки в течение 2 минут при максимальном входном давлении 6 бар (выходное давление приблизительно 850 бар)). Такая модификация может быть достигнута путем проведения обычных экспериментов, включающих измерение полученной эмульсии, до тех пор, пока не будет получен препарат с масляными каплями необходимого размера.
Последующие примеры представлены в порядке иллюстрации, а не в порядке ограничения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2-Азидо-2-дезокси-D-глюкопиранозид (2)
Азид натрия (2,78 г, 42,7 ммоль) растворяли в воде (7 мл) и толуоле (7 мл). Смесь охлаждали до 0°C при энергичном перемешивании. По каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,57 мл, 27,2 ммоль), и перемешивали смесь в течение 30 мин при 0°C. Температуру повышали до 10°C, и перемешивали двухфазную смесь в течение 2 ч. По каплям добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до завершения выделения газа. Две фазы разделяли, и экстрагировали водный слой толуолом (2×7 мл). Объединенные органические слои использовали в последующей реакции диазопереноса.
Глюкозамин 1 (2,04 г, 9,45 ммоль), гидрокарбонат натрия (3,21 г, 38,22 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (90,5 мг, 0,362 ммоль) растворяли в воде (12,3 мл). Добавляли полученный выше маточный раствор трифторметансульфонового азида (21 мл), а затем добавляли метанол (81 мл) с получением гомогенной системы. Смесь голубого цвета энергично перемешивали при комнатной температуре. Полное расходование амина отслеживали по методу ТСХ (окрашивание нингидрином), а также определяли по изменению цвета смеси с голубого на зеленый. Растворители удаляли в условиях вакуума на роторном испарителе, поддерживая температуру строго ниже 25°C. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→40% метанол/дихлорметан в течение 50 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 2 (1,93 г, 99%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) (смесь диастереомеров 1/1) δ 5,18 (д, J=3,4 Гц, 0,5H), 4,51 (д, J=8,0 Гц, 0,5H), 3,89-3,63 (м, 3H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,11-3,06 (м, 1H).
Пример 2
2-Азидо-2-дезокси-4,6-O-бензилиден-D-глюкопиранозид (3)
К раствору соединения 2 (2,00 г, 9,75 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли бензальдегида диметилацеталь (1,65 г, 10,8 ммоль) и камфорсульфоновую кислоту (90 мг). Сосуд соединяли с вакуумной системой, и нагревали смесь при 50°C в масляной бане. Спустя 3 ч смесь концентрировали с использованием роторного испарителя. Остаток повторно растворяли в диэтиловом эфире (50 мл) и Et3N (2 мл), а затем в насыщенном бикарбонате натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителей с использованием роторного испарителя остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→100% этилацетат/гексаны в течение 50 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 3 (2,58 г, 90%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,49-7,32 (м, 5H), 5,58 (с, 1H), 4,64 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,25-3,41 (м, 5H), 3,23-3,20 (м, 1H).
Пример 3
трет-Бутилдиметилсилил-2-азидо-4,6-O-бензилиден-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (4)
К смеси соединения 3 (1,45 г, 4,94 ммоль) и имидазола (768 мг, 11,3 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при 0°C добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (820 мг, 5,44 ммоль). После перемешивания раствора в течение ночи добавляли насыщенный бикарбонат натрия (20 мл), и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (колонка RediSep 80 г, элюирование градиентом 0%→70% этилацетат/гексаны в течение 40 мин, 60 мл/мин) с получением продукта 4 (1,5 г, 74%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,43 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 3H), 5,48 (с, 1H), 4,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 3,73 (т, J=10,2 Гц, 1H), 3,56-3,51 (м, 2H), 3,31-3,28 (м, 2H), 2,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 0,91 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,13 (с, 3H).
Пример 4
трет-Бутилдиметилсилил-3-O-аллилоксикарбонил-2-азидо-4,6-O-бензилиден-2-дезокси-D-глюкопиранозид (5)
К раствору соединения 4 (1,50 г, 3,68 ммоль) и тетраметилэтилендиамина (TMEDA) (0,78 мл, 5,2 ммоль) в дихлорметане (DCM) (50 мл) при 0°C по каплям добавляли аллилхлорформиат (0,78 мл, 7,3 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл) и солевым раствором (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (колонка RediSep 80 г, элюирование градиентом 0%→50% этилацетат/гексаны в течение 40 мин, 60 мл/мин) с получением продукта 5 (1,57 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. Rf=0,40 (гексаны/этилацетат, 3/1, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,41 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 3H), 5,98-5,85 (м, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,38-5,22 (м, 2H), 4,88 (т, J=11,4 Гц, 1H), 4,72-4,64 (м, 3H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,81-3,65 (м, 2H), 3,50-3,42 (м, 2H), 0,94 (с, 9H), 0,18 (с, 3H), 0,17 (с, 3H).
Пример 5
трет-Бутилдиметилсилил-3-O-аллилоксикарбонил-2-азидо-6-O-бензил-2-дезокси-D-глюкопиранозид (6)
Суспензию соединения 5 (320 мг, 0,651 ммоль) и молекулярных сит (4 Å, 200 мг) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли NaCNBH3 (246 мг, 3,91 ммоль). К этой смеси по каплям добавляли раствор хлороводорода (2 M в диэтиловом эфире) до момента, пока смесь не становилась кислой (~5 мл, pH=5). После перемешивания еще в течение 0,5 ч реакционную смесь гасили добавлением твердого NaHCO3, разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл) и солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток по методу колоночной флэш-хроматографии (колонка RediSep 40 г, элюирование градиентом 0%→100% этилацетат/гексаны в течение 40 мин, 40 мл/мин) с получением продукта 6 (273 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества. Rf=0,42 (гексаны/этилацетат, 4/1, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,34 (м, 5H), 5,99-5,89 (м, 1H), 5,40-5,26 (м, 2H), 4,67-4,56 (м, 5H), 3,72-3,70 (м, 3H), 3,48-3,46 (м, 2H), 3,37 (дд, J=9,6, 8,4 Гц, 1H), 3,01 (ушир.c, 1H), 0,94 (с, 9H), 0,17 (с, 6H).
Пример 6
трет-Бутилдиметилсилил-3-O-аллилоксикарбонил-2-азидо-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-D-глюкопиранозид (7)
К раствору соединения 6 (5,47 г, 11,1 ммоль) и 1H-тетразола (3% вес. в ацетонитриле, 35,5 ммоль, 104 мл) добавляли N,N-диэтил-1,5-дигидро-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-амин (5,3 г, 22 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 мин ее охлаждали до -20°C, перемешивали еще в течение 10 мин при этой температуре, а затем добавляли mCPBA (8,40 г, 50-55% вес., 24,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 20 мин и концентрировали в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в DCM (30 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (40 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→100% этилацетат/гексаны в течение 60 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 7 (4,85 г, 65%) в виде бледно-желтого масла. Rf=0,40 (гексаны/этилацетат, 1/1, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,18 (м, 9H), 5,98-5,85 (м, 1H), 5,41-5,05 (м, 6H), 4,64 (т, J=10,1 Гц, 1H), 4,58-4,52 (м, 6H), 3,83 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,72-3,61 (м, 2H), 3,41 (дд, J=10,5, 7,4 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,15 (с, 3H).
Пример 7
трет-Бутилдиметилсилил-3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-(9-флуоренилметоксикарбониламино)-D-глюкопиранозид (8)
К перемешанной суспензии 7 (700 мг, 1,04 ммоль) и порошкового цинка (676 мг, 10,4 ммоль) в DCM (15 мл) по каплям добавляли уксусную кислоту (0,30 мл, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом (50 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации и промывали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные фильтраты промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×40 мл) и солевым раствором (2×40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума с получением неочищенного промежуточного продукта-амина в виде бледно-желтого масла. Rf=0,21 (гексаны/этилацетат, 1/1, об./об.). К перемешанному раствору неочищенного амина и диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,22 мл, 1,3 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C добавляли 9-флуоренилметилоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl) (323 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего ее разбавляли DCM (40 мл) и промывали солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 40 г, элюирование градиентом 0%→100% этилацетат/гексаны в течение 30 мин, 40 мл/мин) с получением продукта 8 (337 мг, 73% в две стадии) в виде твердого вещества белого цвета. Rf=0,54 (гексаны/этилацетат, 1/1, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,20 (м, 17H), 5,92-5,82 (м, 1H), 5,49-5,16 (м, 8H), 4,69-4,06 (м, 5H), 4,49-4,28 (м, 2H), 3,88-3,61 (м, 3H), 3,60-3,51 (м, 2H), 3,32 (ушир.c, 1H), 0,94 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,10 (с, 3H).
Пример 8
3-O-Аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-(9-флуоренилметоксикарбониламино)-D-глюкопиранозид (9)
К перемешанному раствору 8 (6,00 г, 6,88 ммоль) в THF (50 мл) по каплям добавляли фтороводород/пиридин (6 мл, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего ее разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), а затем промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×40 мл) и солевым раствором (2×40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→80% этилацетат/гексаны в течение 60 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 9 (4,34 г, 83%) в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,20 (м, 17H), 5,92-5,82 (м, 1H), 5,27-5,06 (м, 9H), 4,59-4,55 (м, 5H), 4,41-4,39 (м, 1H), 4,25-4,01 (м, 5H), 3,85-3,65 (м, 2H).
Пример 9
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилоксидодеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (11)
Суспензию 10 (получение см. далее в тексте) (350 мг, 0,172 ммоль), цинк (1,3 г, 21 ммоль) и уксусную кислоту (0,70 мл, 12 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и промывали остаток диэтиловым эфиром (2×10 мл). Объединенные фильтраты промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×15 мл) и солевым раствором (2×15 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 12 г, элюирование градиентом 0%→60% этилацетат/гексаны в течение 35 мин, 30 мл/мин) с получением продукта 11 (220 мг, 64%) в виде бледно-желтого сиропа. Rf=0,29 (гексаны/этилацетат, 5/2, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,24 (м, 20H), 6,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,59 (т, J=9,6 Гц, 1H), 5,31 (м, 1H), 5,12-4,97 (м, 6H), 4,62-4,44 (м, 7H), 4,05-3,24 (м, 9H), 2,68-2,12 (м, 9H), 1,64-1,59 (м, 13H), 1,27 (ушир.м, 95H), 0,94 (м, 25H), 0,13 (с, 6H). МСВР (m/z) (положит.) рассчит. для C117H193N2O20PSi 2005,37; обнаруж. 2006,3729 [M+H]+.
Пример 10
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилоксидодеканоил]-2-[(R)-3-4-метоксибензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (12)
К раствору амина 11 (93 мг, 0,046 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (21 мг, 0,27 ммоль), (R)-3-(4-метоксибензилокси)тетрадеканоилхлорид (получение см. далее в тексте, соединение 35) (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (1 мг), и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 12 г, элюирование градиентом 0%→80% этилацетат/гексаны в течение 35 мин, 30 мл/мин) с получением продукта 12 (81 мг, 74%) в виде бесцветной жидкости. Rf=0,34 (гексаны/этилацетат, 3/2, об./об.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,20 (м, 20H), 6,89-6,86 (м, 4H), 6,15 (т, J=9,0 Гц, 1H), 5,57-5,55 (м, 1H), 5,31-4,99 (м, 8H), 4,57-4,44 (м, 11H), 4,06-3,33 (м, 15H), 2,63-2,57 (м, 5H), 2,33-2,27 (м, 9H), 1,57 (м, 8H), 1,27 (ушир.м, 112H), 0,88-0,82 (м, 27H), 0,08 (с, 3H), 0,04 (с, 3H). МСВР (m/z) (положит.) рассчит. для C139H227N2O23PSi 2351,62; обнаруж. 2352,6343 [M+H]+.
Пример 11
Липид A (13a)
Суспензию 12 (10 мг, 0,0042 ммоль) и палладиевую чернь (15,0 мг) в безводном THF (5 мл) перемешивали встряхиванием в атмосфере H2 (50 фунт./кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 30 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации. Остаток промывали THF (2×1 мл). Раствор охлаждали до -40°C и нейтрализовали добавлением аммиака в метаноле (0,1 мл, 7 M), и концентрировали без нагревания в условиях вакуума. Остаток очищали по методу хроматографии (колонка RediSep 12 г, элюирование хлороформ/метанол/вода 8/2/0,1 в течение 30 мин, 30 мл/мин) с получением 13a (4 мг, 54%) в виде бесцветной пленки. Продукт повторно растворяли в воде и метаноле (об./об., 1/1, 2 мл) и лиофилизировали с получением продукта 13a в виде порошка белого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,00-5,00 (м, 1H), 4,50-3,50 (м, 2H), 3,00-2,00 (м, 3H), 2,00-1,00 (м, 50H), 0,81 (м, 18H). МС (многорежимный источник, отрицат.) рассчит. для C96H181N2O22P 1745,28; обнаруж. 1745,0 [M-H]-.
Пример 12
Липид A (13b)
Суспензию 12 (27 мг, 0,011 ммоль) и палладиевую чернь (41,0 мг) в безводном THF (12 мл) перемешивали встряхиванием в атмосфере H2 (50 фунт./кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 30 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации. Остаток промывали THF (2×3 мл). Раствор нейтрализовали добавлением триэтиламина (TEA) (0,1 мл) и концентрировали без нагревания в условиях вакуума. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума и очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 12 г, элюирование хлороформ/метанол/вода 8/2/0,1 в течение 30 мин, 30 мл/мин) с получением 13b (5 мг, 25%) в виде бесцветной пленки. Продукт повторно растворяли в воде и метаноле (об./об., 1/1, 2 мл) и лиофилизировали с получением продукта 13b в виде порошка белого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,17 (ушир., 2H), 4,23-3,62 (м, 5H), 3,11-3,07 (кв., J=2,8 Гц, 2H), 2,51-2,12 (м, 6H), 1,56-1,00 (м, 69H), 0,92-0,84 (м, 18H). MS (многорежимный источник, отрицат.) рассчит. для C96H181N2O22P 1745,28; обнаруж. 1744,1 [M-H]-.
Пример 13
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-[3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-(9-флуоренилметоксикарбониламино)-β-D-глюкопиранозил]-2-азидо-4-O-бензил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (15)
Соединение 9 (89 мг, 0,12 ммоль) растворяли в безводном DCM (3 мл). Добавляли трихлорацетонитрил (1,0 мл), а затем гидрид натрия (1,0 мг, 60% в минеральном масле). Спустя 15 мин по методу ТСХ обнаруживали присутствие 9, поэтому добавляли дополнительное количество гидрида натрия (1 мг, 60% в минеральном масле). Спустя 15 мин по методу ТСХ обнаруживали завершение реакции. Смесь концентрировали в условиях вакуума и наносили на колонку с SiO2, предварительно обработанную Et3N, и элюировали 50% этилацетатом/гексанами с получением промежуточного продукта-трихлорацетимидата (76,9 мг, 71%), который использовали без дополнительной очистки. Суспензию трихлорацетимидата (76,9 мг, 0,0852 ммоль), акцептора 14 (получение см. далее в тексте) (52,34 мг, 0,1277 ммоль) и молекулярных сит (4 Å, 500 мг) в DCM (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали (-60°C), и добавляли TMSOTf (1,54 мкл, 0,0851 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин ее гасили добавлением твердого NaHCO3. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 2/1 (об./об.)) с получением 15 (55 мг, 40%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3COCD3) δ 7,86-7,22 (м, 22H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,85 (м, 1H), 5,41 (т, J=9,0 Гц, 1H), 5,38-5,21 (м, 3H), 5,10-5,02 (м, 3H), 4,91 (д, J=11,0 Гц, 2H), 4,72-4,46 (м, 7H), 4,23-4,15 (м, 4H), 3,93-3,80 (м, 4H), 3,69-3,66 (м, 1H), 3,54 (ушир.с, 3H), 3,20 (дд, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 0,95 (с, 9H), 0,17 (с, 6H); 13C-ЯМР (125 МГц, CD3COCD3) δ 207,00 156,61, 155,51, 145,22, 144,82, 142,06, 142,01, 139,98, 139,57, 136,68, 136,62, 133,02, 132,94, 129,85, 129,83, 129,15, 129,05, 128,95, 128,91, 128,82, 128,61, 128,49, 128,41, 128,21, 128,17, 128,0, 127,92, 126,19, 126,09, 125,98, 120,79, 118,60, 118,52, 101,41, 97,57, 78,78, 78,10, 76,84, 75,98, 75,88, 75,43, 75,30, 75,17, 74,70, 74,07, 70,63, 69,76, 69,64, 69,27, 69,15, 69,10, 69,02, 68,97, 67,73, 67,17, 57,29, 54,94, 26,11, 18,51; МСВР (m/z) рассчит. для C59H69N4O16PSi [M+H]+ 1149,4293; обнаруж. 1149,4238.
Пример 14
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (16)
К раствору 15 (800 мг, 0,696 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (220 мкл, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/метанол, 100/1→100/3 (об./об.)) с получением свободного амина (648 мг, 99%) в виде бесцветного сиропа. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,17 (м, 14H), 5,96-5,88 (м, 1H), 5,40-5,06 (м, 7H), 4,84-4,50 (м, 9H), 4,21 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,79-3,42 (м, 5H), 3,34-3,19 (м, 2H), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,34 (д, J=4,5 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,13 (с, 6H). МСВР (m/z) рассчит. для C44H59N4O14PSi [M+H]+ 927,3613; обнаруж. 927,3569.
К перемешанному раствору (R)-3-додеканоилтетрадекановой кислоты (получение см. далее в тексте, соединение 40) (381 мг, 0,81 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC) (230 мг, 1,11 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли свободный амин (648 мг, 0,699 ммоль) в DCM (10 мл), и продолжали перемешивание еще в течение 12 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, и промывали остаток DCM (2×2 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 2/1 (об./об.)) с получением 16 (450 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,17 (м, 14H), 5,94-5,86 (м, 2H), 5,47 (т, J=9,0, 10,5 Гц, 1H), 5,37 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,13-4,97 (м, 6H), 4,75 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,66-4,49 (м, 7H), 4,00 (д, J=17,0 Гц, 2H), 3,83 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,75-3,56 (м, 4H), 3,49-3,36 (м, 5H), 3,20 (м, 1H), 2,42-2,17 (м, 4H), 1,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,23 (ушир.с, 36H), 0,92 (с, 9H), 0,89-0,86 (м, 6H), 0,14 (с, 6H); МСВР (m/z) рассчит. для C72H111N4O17PSi [M+H]+ 1363,7529; обнаруж. 1363,7487.
Пример 15
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (17)
Смесь (R)-3-бензилокситетрадекановой кислоты (получение см. далее в тексте, соединение 33) (120 мг, 0,540 ммоль) и DCC (171 мг, 0,830 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли дисахарид 16 (451 мг, 0,331 ммоль) в DCM (5 мл) и DMAP (25 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, после чего удаляли твердые вещества путем фильтрации. Остаток промывали DCM (2×4 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 4/1 (об./об.)) с получением 17 (540 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета. Rf=0,41 (гексаны/этилацетат, 2:1 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,15 (м, 19H), 5,94-5,85 (м, 2H), 5,47 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,37 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,22 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,10-4,95 (м, 7H), 4,62-4,43 (м, 10H), 4,0-3,96 (м, 3H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,74-3,67 (м, 3H), 3,56-3,42 (м, 6H), 3,33-3,27 (м, 1H), 2,60-2,21 (м, 6H), 1,24 (ушир.с, 54H), 0,91 (с, 9H), 0,87-0,84 (м, 9H), 0,14 (с, 6H). МСВР (m/z) рассчит. для C93H143N4O19PSi [M+H]+ 1679,9931; обнаруж. 1679,9934.
Пример 16
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (18)
К раствору 17 (1,66 г, 0,980 ммоль), н-BuNH2 (0,19 мл, 1,97 ммоль) и HCOOH (74,5 мкл, 1,98 ммоль) в THF (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (228 мг, 0,198 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20 мин ее разбавляли DCM (40 мл) и последовательно промывали водой (40 мл), насыщенным водным NaHCO3 (2×40 мл) и солевым раствором (40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 4/3 (об./об.)) с получением соединения 18 (1,43 г, 91%). Rf=0,5 (гексаны/этилацетат, 1:1 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,11 (м, 19H), 6,2 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,46 (т, J=9,0 Гц, 1H), 5,04-4,90 (м, 9H), 4,55-4,38 (м, 8H), 3,92 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,84-3,76 (м, 1H), 3,75-3,7 (м, 4H), 3,53-3,44 (м, 2H), 3,43-3,32 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 2,61-2,10 (м, 12H), 1,23 (ушир.с, 54H), 0,90 (с, 9H), 0,88-0,84 (м, 9H), 0,12 (с, 6H). МСВР (m/z) рассчит. для C89H139N4O17PSi [M+H]+ 1595,972; обнаруж. 1595,9713.
Пример 17
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-(пара-метокси)бензилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (19)
Раствор (R)-3-(пара-метокси)бензилокситетрадекановой кислоты (получение см. далее в тексте, соединение 34, 424 мг, 1,16 ммоль) и DCC (369 мг, 1,79 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и добавляли спирт 18 (1,43 г, 0,896 ммоль) в DCM (10 мл) и DMAP (54,72 мг, 0,4479 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 14 ч, после чего твердые вещества удаляли путем фильтрации и промывали DCM (2×5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 4/1 (об./об.)) с получением 19 (1,15 г, 66%) в виде твердого вещества белого цвета. Rf=0,46 (гексаны/этилацетат, 2/1 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,38-6,79 (м, 23H), 5,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,55 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,20-4,88 (м, 8H), 4,66-4,47 (м, 12H), 4,33 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,0-3,66 (м, 12H), 3,61-3,40 (м, 5H), 3,36-3,27 (м, 3H), 2,67 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,60-2,22 (м, 6H), 1,27 (ушир.с, 72H), 0,93 (с, 9H), 0,92-0,87 (м, 12H), 0,16 (с, 6H). МСВР (m/z) рассчит. для C111H173N4O20PSi [M+H]+, 1942,2228; обнаруж. 1942,2289.
Пример 18
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (10)
К перемешанному раствору 19 (1,15 г, 0,592 ммоль) в смеси DCM и H2O (11 мл, 10/1 (об./об.)) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) (202 мг, 0,890 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее разбавляли DCM. Смесь промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 3/1 (об./об.)) с получением спирта в виде бесцветного сиропа (1,01 г, 94%). Rf=0,50 (гексаны/этилацетат, 5/3 (об./об.)). К раствору спирта (1,01 г, 0,554 ммоль) и пиридина (0,35 мл, 4,33 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли миристоилхлорид (0,74 мл, 2,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч ее разбавляли DCM и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×40 мл) и солевым раствором (40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 4/1 (об./об.)) с получением 10 (680 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. Rf=0,46 (гексаны/этилацетат, 5/2 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,24 (м, 19H), 6,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,58 (т, J1=J2=9,5 Гц, 1H), 5,32-5,27 (м, 1H), 5,16-4,99 (м, 6H), 4,78-4,44 (м, 7H), 4,03 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,99-3,20 (м, 10H), 2,65-2,21 (м, 10H), 1,61-1,51 (м, 10H), 1,27 (ушир.с, 94H), 1,21 (ушир.с, 25H), 0,12 (с, 6H).
Пример 19
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (20)
Соединение 15 (1,23 г, 1,07 ммоль) ацилировали способом, аналогичным описанному для синтеза соединения 16 (пример 14) с использованием DCC (430 мг, 2,08 ммоль), требуемого липида (соединение 40, пример 36, 630 мг, 1,59 ммоль) и триэтиламина (161 мг, 1,59 ммоль), с получением 20 (1,05 г, 81%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,17 (м, 14H), 5,91-5,86 (м, 2H), 5,47 (т, J=9,0, 10,5 Гц, 1H), 5,34 (д, J=17 Гц, 1H), 5,24 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,10-4,98 (м, 8H), 4,75 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,66-4,49 (м, 8H), 4,00 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,75-3,69 (м, 2H), 3,49-3,36 (м, 4H), 3,20 (м, 1H), 2,40-2,26 (м, 4H), 1,24 (ушир.с, 32H), 0,92 (с, 9H), 0,89-0,86 (м, 6H), 0,14 (с, 6H); МС (многорежимный источник, положит.) m/z=1307 [M+H]+.
Пример 20
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{3-O-аллилоксикарбонил-6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (21)
Соединение 20 (1,43 г, 1,18 ммоль) ацилировали способом, аналогичным описанному для синтеза соединения 17 (пример 15) с использованием DCC (453 мг, 2,20 ммоль), требуемого липида (477 мг, 1,43 ммоль) и N,N-диметил-4-аминопиридина (67 мг, 0,548 ммоль), с получением 21 (1,60 г, 83%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,15 (м, 19H), 5,94-5,85 (м, 2H), 5,48 (т, J=9,0 Гц, 1H), 5,34 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,22 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,12-4,96 (м, 7H), 4,63-4,46 (м, 11H), 3,97 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,89-3,85 (м, 2H), 3,74-3,68 (м, 3H), 3,55-3,52 (м, 2H), 3,47-3,41 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,61-2,22 (м, 8H), 1,59-1,52 (м, 6H), 1,98 (м, 2H), 1,23 (ушир.с, 44H), 0,90 (с, 9H), 0,88-0,84 (м, 9H), 0,12 (с, 6H); МС (многорежимный источник, положит.) m/z=1625 [M+H]+.
Пример 21
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (22)
Соединение 21 (1,60 г, 0,985 ммоль) использовали во взаимодействии, аналогичном описанному для синтеза соединения 18 (пример 16). Соответственно, с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия (227 мг, 0,196 ммоль), муравьиной кислоты (74 мкл, 1,97 ммоль) и н-бутиламина (144 мг, 1,97 ммоль) получали 22 (1,25 г, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,15 (м, 19H), 6,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,38-4,95 (м, 6H), 4,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60-4,46 (м, 10H), 3,97-3,71 (м, 8H), 3,68-3,48 (м, 5H), 3,31-3,27 (м, 3H), 2,62-2,55 (м, 2H), 2,50-2,42 (м, 3H), 2,40-2,22 (м, 5H), 1,23 (ушир.с, 44H), 0,90 (с, 9H), 0,88-0,84 (м, 9H), 0,12 (с, 6H); МС (многорежимный источник, положит.) m/z=1539 [M+H]+.
Пример 22
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-(пара-метокси)бензилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (23)
Соединение 22 (1,25 г, 0,811 ммоль) ацилировали способом, аналогичным описанному для синтеза соединения 19 (пример 17) с использованием DCC (335 мг, 1,62 ммоль), требуемого липида (соединение 34, пример 32, 386 мг, 1,06 ммоль) и N,N-диметил-4-аминопиридина (50 мг, 0,41 ммоль), с получением 23 (440 мг, 29%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,38-6,79 (м, 23H), 5,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,55 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,06-4,85 (м, 9H), 4,66-4,45 (м, 12H), 3,97 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,90-3,69 (м, 9H), 3,60-3,55 (м, 3H), 3,37-3,29 (м, 2H), 2,65 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,61-2,55 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,35-2,21 (м, 3H), 2,11-2,05 (м, 1H), 1,62-1,59 (м, 8H), 1,27 (ушир.с, 62H), 0,93 (с, 9H), 0,92-0,87 (м, 12H), 0,16 (с, 6H); МС (многорежимный источник, положит.) m/z=1886[M+H]+.
Пример 23
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-2-азидо-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (24)
С соединения 23 (446 мг, 0,236 ммоль) сначала снимали защиту с использованием DDQ (80 мг, 0,35 ммоль), а затем следовали методике, описанной для промежуточного продукта 10. Указанный промежуточный продукт (343 мг, 0,194 ммоль) затем ацилировали способом, аналогичным описанному для синтеза соединения 10 с использованием деканоилхлорида (185 мг, 0,970 ммоль) и пиридина (123 мг, 1,55 ммоль), с получением 24 (343 мг, 76%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,22 (м, 14H), 6,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,54 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 5,14-4,96 (м, 8H), 4,60-4,45 (м, 10H), 3,99 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,90-3,85 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 4H), 3,55 (м, 3H), 3,46-3,39 (м, 1H), 3,32-3,27 (м, 1H), 2,66-2,53 (м, 3H), 2,46-2,41 (м, 1H), 2,35-2,18 (м, 7H), 1,61-1,51 (м, 10H), 1,26 (ушир.с, 78H), 0,95 (с, 9H), 0,92-0,90 (м, 15H), 0,19 (с, 3H), 0,18 (с, 3H).
Пример 24
трет-Бутилдиметилсилил-6-O-{6-O-бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-[(R)-3-бензилокситетрадеканоиламино]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (25)
Суспензию 24 (296 мг, 0,154 ммоль), цинка (100 мг, 1,52 ммоль) и уксусной кислоты (53 мкл, 0,93 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом (25 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации и промывали этилацетатом (2×25 мл), и промывали объединенные фильтраты насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл) и солевым раствором (200 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 2,5/1 (об./об.)) с получением амина в виде бледно-желтого сиропа (245 мг, 84%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,22 (м, 14H), 6,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,54 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,29-5,23 (м, 1H), 5,13-4,93 (м, 8H), 4,62-4,30 (м, 9H), 4,00 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,88-3,65 (м, 6H), 3,56-3,53 (м, 2H), 3,46-3,41 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 4H), 2,54-2,45 (м, 2H), 2,35-2,17 (м, 7H), 1,64-1,42 (м, 12H), 1,26 (ушир.с, 78H), 0,87 (с, 24H), 0,13 (с, 6H).
К перемешанному раствору (R)-3-бензилокситетрадеканоилхлорида (228 мг, 0,646 ммоль), DMAP (15,79 мг, 0,1292 ммоль) и пиридина (83 мкл, 1,0 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли амин. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Смесь разбавляли CH2Cl2, промывали насыщенным NaHCO3/солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу ТСХ на силикагеле (гексаны/этилацетат, 3,5/1 (об./об.)) с получением 25 (450 мг, >100%) в виде твердого вещества белого цвета. Rf=0,54 (гексаны/этилацетат, 2/1 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,22 (м, 19H), 6,14-6,10 (м, 2H), 5,57 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,29-5,24 (м, 1H), 5,13-4,93 (м, 7H), 4,61-4,41 (м, 10H), 4,00 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,89-3,79 (м, 8H), 3,72-3,66 (м, 4H), 3,57-3,35 (м, 3H), 2,73-2,57 (м, 10H), 2,39-2,15 (м, 10H), 1,71-1,64 (м, 7H), 1,26 (ушир.с, 93H), 0,88 (с, 24H), 0,83 (с, 9H).
Пример 25
6-O-{6-O-Бензил-2-дезокси-4-O-(1,5-дигидро-3-оксо-3λ5-3H-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-ил)-2-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоиламино]-3-O-[(R)-3-деканоилокситетрадеканоил]-β-D-глюкопиранозил}-4-O-бензил-3-O-[(R)-3-бензилокситетрадеканоил]-2-[(R)-3-бензилокситетрадеканоиламино]-2-дезокси-α-D-глюкопираноза (26)
К перемешанному раствору 25 (450 мг, 0,204 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли фтороводород/пиридин (1,12 мл, 43,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×80 мл) и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 3/1→4/3 (об./об.)) с получением 26 (180 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,19 (м, 19H), 6,31 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,57-5,48 (м, 2H), 5,40 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,28-5,21 (м, 1H), 5,14-4,96 (м, 8H), 4,68-4,41 (м, 12H), 4,23-4,19 (м, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,94-3,66 (м, 9H), 3,38-3,28 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 3H), 2,44-2,20 (м, 11H), 1,58 (ушир.с, 12H), 1,26 (ушир.с, 93H), 0,91-0,81 (м, 18H).
Пример 26
(3R)-((2R,3S,4R,5S)-3-((R)-3-(Деканоилокси)тетрадеканамидо)-2-(((3S,4R,5S)-3,6-дигидрокси-5-((R)-3-гидрокситетрадеканамидо)-4-((R)-3-гидрокситетрадеканоилокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)-6-(гидроксиметил)-5-(фосфоноокси)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-(деканоилокси)тетрадеканоат (IX)
Соединение 26 (180 мг, 0,0858 ммоль) растворяли в безводном THF (15 мл). К смеси добавляли палладиевую чернь (0,225 г) и гидрировали в атмосфере водорода (50 фунт./кв.дюйм) в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат охлаждали до -40°C, и добавляли раствор аммиака в метаноле (1,8 мл, 4 M). Смесь концентрировали в условиях вакуума без нагревания. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол/вода (80/20/1, об./об.) с получением целевого соединения (IX) (102 мг, 73%). Анализ по методу ТСХ и 1H-ЯМР показал наличие примеси и неясное близко идущее пятно (ТСХ в CH2Cl2/CMA, 4/1). Остаток подвергали хроматографии (колонка RediSep 12 г, элюирование следующим градиентом: изократ. CH2Cl2 в течение 5 объемов колонки (ОК), градиент →25% CMA в течение 10 ОК, изократ. в течение 10 ОК, градиент →100% CMA в течение 10 ОК, изократ. при 100% CMA в течение 10 ОК, 20 мл/мин) с получением целевого продукта (57 мг, 25%). По методу ТСХ в объединенных и концентрированных фракциях все еще обнаруживали очень малое количество примеси, идущее сразу за целевым продуктом. Остаток повторно очищали по методу хроматографии на силикагеле (две колонки RediSep 12 г последовательно; тот же градиент, что и указанный выше) с получением 8,9 мг целевого продукта (чистого, исходя из ТСХ-анализа) и 11,9 мг слегка загрязненного продукта после растворения в метаноле/воде/хлороформе и лиофилизации. Общий выход (20,8 мг, 14%) в виде не совсем твердого вещества белого цвета. Rf=0,40 CMA. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,40-5,30 (ушир.с, 2H), 4,10-4,00 (м, 4H), 3,70-3,60 (м, 4H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,75-2,20 (м, 13H), 2,10-1,90 (ушир., 9H), 1,40-1,00 (ушир., 106H), 0,90-0,70 (ушир., 18H). МС (многорежимный источник, отрицат.) m/z=1632 [M-H]-.
Пример 27
Метил-3-оксотетрадеканоат (29)
К суспензии этоксида магния (10,82 г, 94,61 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли метилгидромалонат (25,0 г, 189 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума. В отдельном сосуде лауриновую кислоту (28, 20,85 г, 104,1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл), и при комнатной температуре добавляли раствор CDI (16,88 г, 104,1 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Смесь переносили в сосуд с малонатом метилмагния. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в DCM (300 мл) и фильтровали через слой силикагеля (10 г). Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (360 г RediSep колонка, элюирование градиентом 0%→30% этилацетат/гексаны в течение 80 мин, 100 мл/мин) с получением продукта 29 (17 г, 61%) в виде бледно-желтого сиропа.
Пример 28
(R)-Метил-3-гидрокситетрадеканоат (30)
Взвесь метил-3-оксотетрадеканоата (29, 29,0 г, 113 ммоль) в метаноле (120 мл) барботировали N2 в стеклянном фильтре реактора высокого давления емкостью 300 мл в течение 10 минут. Добавляли дихлор-R-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилрутений (897 мг, 1,10 ммоль). Смесь помещали в компактный реактор Parr серии 5500. Реактор заполняли H2 (60 фунт./кв.дюйм) и трижды выпускали газ. Реактор заполняли H2 (60 фунт./кв.дюйм) и перемешивали (1200 об./мин) с нагреванием до 50°C в течение 20 ч. Реактор охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали полученный оранжевый раствор в условиях вакуума. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→40% этилацетат/гексаны в течение 60 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 30 (28,5 г, 97% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 29
(R)-Метил-3-(бензилокси)тетрадеканоат (31)
К раствору соединения 30 (2,8 г, 10,83 ммоль) и бензилтрихлорацетимидата (3,4 г, 14 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C по каплям добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,24 мл, 2,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и нагревали до комнатной температуры. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) и водой (300 мл), и сушили органический слой над Na2SO4. Осушитель удаляли путем фильтрации, и удаляли растворители с использованием роторного испарителя. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 80 г, элюирование градиентом 0%→30% этилацетат/гексаны в течение 60 мин, 60 мл/мин) с получением продукта 31 (1,2 г, 32%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,05 (м, 5H), 4,51 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,58-2,45 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,50-1,20 (м, 18H), 0,85 (т, J=5,8 Гц, 3H).
Пример 30
(R)-3-(бензилокси)тетрадекановая кислота (33)
Сложный эфир 31 (1,3 г, 3,73 ммоль) растворяли в смеси THF/MeOH/CH3CN (об./об./об., 1/1/1, 90 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (235 мг, 5,6 ммоль) в виде раствора в воде (30 мл), и перемешивали смесь в течение ночи. Количество растворителя уменьшали в условиях вакуума приблизительно до 30 мл. К оставшемуся водному раствору добавляли 1 M соляную кислоту для снижения значения pH до 3. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3×40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, и удаляли растворители с использованием роторного испарителя. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 40 г, элюирование градиентом 0%→50% этилацетат/гексаны в течение 40 мин, 40 мл/мин) с получением продукта 33 (990 мг, 79%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,05 (м, 5H), 4,51 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 2,58-2,45 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,50-1,20 (м, 18H), 0,85 (т, J=5,8 Гц, 3H).
Пример 31
(R)-Метил-3-(4-метоксибензилокси)тетрадеканоат (32)
К раствору соединения 30 (3,50 г, 12,9 ммоль) и 4-метоксибензилтрихлорацетимидата (4,65 г, 17,3 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (450 мг, 1,92 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) и водой (300 мл) и сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли путем фильтрации и удаляли растворители с использованием роторного испарителя. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→30% этилацетат/гексаны в течение 70 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 32 (4,01 г, 81%) в виде бесцветной жидкости.
Пример 32
(R)-3-(4-Метоксибензилокси)тетрадекановая кислота (34)
Сложный эфир 32 (4,01 г, 10,4 ммоль) растворяли в смеси THF/MeOH/CH3CN (об./об./об., 1/1/1, 90 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (874 мг, 20,8 ммоль) в виде раствора в воде (30 мл), и перемешивали смесь в течение ночи. Количество растворителя уменьшали в условиях вакуума приблизительно до 30 мл. К оставшемуся водному раствору добавляли 1 M соляную кислоту для снижения значения pH до 3. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3×40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации и удаляли растворители с использованием роторного испарителя. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→50% этилацетат/гексаны в течение 60 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 34 (3,37 г, 89%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 6,82 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,65-2,49 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,50-1,20 (м, 18H), 0,85 (т, J=5,8 Гц, 3H).
Пример 33
(R)-3-(4-Метоксибензилокси)тетрадеканоилхлорид (35)
К раствору кислоты 34 (500 мг, 1,37 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли диметилформамид (DMF) (100 мг, 1,37 ммоль), и охлаждали полученную смесь до -10°C. По каплям добавляли оксалилхлорид (174 мг, 1,37 ммоль) в DCM (5 мл). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. После того как по методу ТСХ было показано отсутствие кислоты, смесь концентрировали в условиях вакуума и использовали без дополнительной очистки.
Пример 34
(R)-2-Оксо-2-фенилэтил-3-гидрокситетрадеканоат (37)
К раствору (R)-3-гидрокситетрадекановой кислоты (36, получение см. далее в тексте) (9,55 г, 39,1 ммоль) и триэтиламина (5,90 г, 58,6 ммоль) в этилацетате (500 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бромацетофенон (7,90 г, 39,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Осадок удаляли путем фильтрации, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→30% этилацетат/гексаны в течение 50 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 37 (10,2 г, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 35
(R)-2-Оксо-2-фенилэтил-3-деканоилокситетрадеканоат (39)
К раствору 37 (4,80 г, 13,2 ммоль) и пиридина (2,10 г, 26,5 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C добавляли деканоилхлорид (38, 2,8 г, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч, позволяя температуре повыситься до комнатной температуры. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли путем фильтрации и удаляли растворители с использованием роторного испарителя. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→40% этилацетат/гексаны в течение 50 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 39 (6,68 г, 97%) в виде бесцветной жидкости.
Пример 36
(R)-3-(Деканоилокси)тетрадекановая кислота (40)
Сложный эфир 39 (10,15 г, 20,77 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (100 мл). Добавляли цинк (15,5 г, 237 ммоль), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Уксусную кислоту удаляли в условиях вакуума, и подвергали остаток азеотропной перегонке с толуолом. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (колонка RediSep 120 г, элюирование градиентом 0%→60% этилацетат/гексаны в течение 50 мин, 85 мл/мин) с получением продукта 40 (7,2 г, 89%) в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,23-5,19 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 2H), 1,65-1,58 (м, 2H), 1,28-1,20 (м, 32H), 0,85 (м, 6H).
Пример 37
(R)-Метил-3-гидрокситетрадеканоат (42)
Взвесь метил-3-оксотетрадеканоата (41, 5,27 г, 20,6 ммоль) в метаноле (30 мл) барботировали N2 в стеклянном фильтре реактора высокого давления емкостью 300 мл в течение 10 минут. Добавляли дихлор-R-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилрутений (142 мг, 1,1 ммоль), и помещали смесь в компактный реактор Parr серии 5500. Реактор заполняли H2 (60 фунт./кв.дюйм) и трижды выпускали газ. Затем реактор заполняли конечной порцией H2 (60 фунт./кв.дюйм), и перемешивали (600 об/мин) при нагревании при 50°C в течение 20 ч. Затем реактор охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали смесь в условиях вакуума. Полученный остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0%→50% этилацетат/гексаны, с получением 42 (3,97 г, 74%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 4,00-3,98 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,82 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,62-2,30 (м, 2H), 1,54-1,39 (м, 3H), 1,27 (ушир.с, 17H), (м, 20H), 0,86 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 38
(R)-3-Гидрокситетрадекановая кислота (36)
К раствору (R)-метил-3-гидрокситетрадеканоата (42, 8,17 г, 31,5 ммоль) в THF (66 мл) и воде (66 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,98 г, 47,2 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л), и корректировали значение pH до ~3 добавлением 1н раствора соляной кислоты. Затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) и органические фракции объединяли и сушили над Na2SO4. Na2SO4 удаляли путем фильтрации, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума с получением (R)-3-гидрокситетрадекановой кислоты (36, 7,59 г, 98%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 3,99-3,94 (м, 1H), 2,45-2,39 (м, 2H), 1,47 (ушир.с, 3H), 1,29 (ушир.с, 17H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 39
(R)-2-Оксо-2-фенилэтил-3-тетрадеканоилокситетрадеканоат (46)
К раствору (R)-2-оксо-2-фенилэтил-3-гидрокситетрадеканоата (37, полученного в соответствии с примером 34, 10,8 г, 29,8 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляли миристоилхлорид (45, 8,83 г, 35,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем смесь концентрировали в условиях вакуума, и удаляли остаток пиридина путем растворения остатка в толуоле (100 мл) и концентрирования в условиях вакуума. Полученный остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0%→20% этилацетат/гексаны, с получением 46 (16,31 г, 83%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,31-5,27 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 2H), 2,33-2,26 (т, J=4,5 Гц, 2H), 1,65-1,58 (м, 2H), 1,31-1,21 (м, 40H), 0,85 (т, J=10,0 Гц, 6H).
Пример 40
(R)-3-(Тетрадеканоилокси)тетрадекановая кислота (47)
К раствору 46 (16,28 г, 28,42 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли цинковую пыль (24,42 г, 373,3 ммоль). Затем смесь нагревали с обратным холодильником (115°C) в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали в условиях вакуума, и удаляли остаток пиридина путем растворения остатка в толуоле (100 мл) и концентрирования в условиях вакуума. Полученный остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0%→30% этилацетат/гексаны, с получением (R)-бензил-3-(тетрадеканоилокси)тетрадекановой кислоты (47, 11,14 г, выход 86%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 5,29-5,18 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 2H), 1,65-1,58 (м, 3H), 1,28-1,20 (м, 40H), 0,85 (м, 6H).
Пример 41
трет-Бутилдиметилсилил-2-азидо-4-O-бензил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозид (47)
Соединение 4 (полученное в соответствии с примером 3, 1,32 г, 3,36 ммоль) растворяли в растворе BH3 (1 M) в THF (18,1 мл, 18,1 ммоль). После перемешивания смеси при 0°C в течение 5 мин по каплям добавляли трифторметансульфонат дибутилбора (1 M в DCM, 3,62 мл, 3,62 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 0°C еще в течение 1 ч. Последовательно добавляли триэтиламин (0,5 мл) и метанол (~0,5 мл) до завершения выделения газа (H2). Растворители выпаривали в условиях вакуума, и повторно упаривали остаток с метанолом (3×50 мл). Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат, 8/1 (об./об.)) с получением 14 (0,67 г, 49%) в виде бесцветного масла. Rf=0,40 (гексаны/этилацетат, 3/1 (об./об.)). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,31 (м, 5H), 4,81 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,70 (дд, 1H, J=12,0, 1,5 Гц, 1H), 3,49-3,43 (м, 2H), 3,33 (ушир.с, 1H), 3,22-3,17 (м, 1H), 0,92 (с, 9H), 0,14 (с, 6H).
Пример 42
Индукция Th1-типа иммунного ответа in vivo
В этом примере продемонстрирован Th1-тип иммуностимулирующей активности in vivo типичного GLA соединения по настоящему изобретению, имеющего следующее строение (IX):
Соединение IX использовали в вакцине, содержащей антигенный полипептид Mycobacterium tuberculosis, называемый ID83. Использовали стандартные иммунологические методики и реагенты (Current Protocols in Immunology, Coligan et al. (Eds.) 2006 John Wiley & Sons, NY). Мышей (по четыре животных линии C57BL/6 в группе) иммунизировали трижды с интервалами в три недели антигеном ID83 (8 мкг на животное для каждой иммунизации) в воде, антигеном ID83 (8 мкг на животное для каждой иммунизации) в составе стабильной эмульсионной основы, или антигеном ID83 (8 мкг на животное для каждой иммунизации) в составе стабильной эмульсии, содержащей (i) GLA-SE (10 мкг на животное для каждой иммунизации) или (ii) соединение IX (10 мкг на животное для каждой иммунизации).
Через неделю после каждой инъекции у мышей осуществляли отбор крови для оценки антиген-специфического антителогенеза (IgG1 и IgG2c). Через три недели после последней иммунизации мышей умерщвляли и выделяли селезенки для анализа Т-клеточно-зависимой секреции IFN-γ в ответ на антигенную стимуляцию in vitro по методу ELISPOT в соответствии с опубликованными способами (Id.). Секреция IFN-γ была ассоциирована с Th1 защитным фенотипом в отношении инфекции M. tuberculosis.
На фигуре 1 представлены данные ELISPOT по анти-ID83 продукции IFN-γ, индуцированной у мышей через три недели после третьей иммунизации с использованием антигена ID83 и содержащих ID83 компонент антигенов (Rv2608, Rv1813 и Rv3620) в составе стабильной эмульсии (SE) 10 мкг соединения IX, по сравнению с ID83 в составе GLA-SE, SE или в воде. Представлены средние значения и стандартная ошибка среднего секретирующих IFN-γ клеток на миллион спленоцитов в каждой группе. Термин «GLA-SE», используемый в примерах в настоящем документе, относится к стабильной эмульсии соединения, описанного в публикации находящегося в совместном владении патента США №20080131466, где R1, R3, R5 и R6 представляют собой C11линейный алкил; и R2 и R4 представляют собой C13линейный алкил.
У всех животных наблюдался эквивалентный ответ на ConA, сильный клеточный активатор и митоген. Вакцинация (ID83 + соединение IX) индуцировала сильные ID83-антиген-специфические цитокиновые ответы, тогда как в контрольных группах (ID83 + вода) или (ID83+SE) наблюдали слабые ответы или отсутствие таковых. Такое же количество секретирующих IFN-γ клеток выявляли в спленоцитах, полученных от мышей, иммунизированных (ID83 + соединение IX) или (ID83+GLA-SE), после повторной стимуляции содержащими ID83 компонент антигенами, Rv2608, Rv1813 и Rv3620.
В заключение, соединение IX в стабильной масляной лекарственной форме с вакцинным антигеном M. tuberculosis типа ID83 индуцировал преимущественно антиген-специфические иммунные ответы клеточного типа (Т-клеточного), ассоциированные с защитным Th1 фенотипом.
Пример 43
Индукция Th1- и ТН2-типа иммунного ответа in vivo
В этом примере продемонстрированы Th1-тип и Th2-тип иммуностимулирующей активности in vivo соединения IX в вакцине, содержащей антиген Mycobacterium tuberculosis, называемый ID83. Использовали стандартные иммунологические методики и реагенты Current Protocols in Immunology, Coligan et al. (Eds.) 2006 John Wiley & Sons, NY).
Мышей (по четыре животных линии C57BL/6 на группу) иммунизировали трижды с интервалами в три недели антигеном ID83 (8 мкг на животное для каждой иммунизации), который применяли отдельно или в составе стабильной эмульсии, содержащей соединение IX (10 мкг на животное для каждой иммунизации). Через неделю после каждой иммунизации осуществляли отбор крови для сбора сыворотки и исследовали сывороточное содержание специфичных к ID83 антител IgG1 и IgG2c по методу ELISA в соответствии с опубликованными способами (Id.). Преобладание либо IgG1, либо IgG2c изотипа антитела ассоциируют с Th2 или Th1 ответами, соответственно. Было показано, что Th1 ответ необходим для защиты от инфекции Mycobacterium tuberculosis.
Как представлено на фигуре 2, вакцинация ID83 в воде индуцировала преимущественно образование антиген-специфического IgG1 антитела. Напротив, вакцинация (ID83+SE), (ID83+ соединение IX-SE) или (ID83+GLA-SE) индуцировала повышение титров антитела IgG2c, и преобразовывала фенотип до смешанного IgG1/IgG2c антиген-специфического антителогенеза.
Пример 44
Индукция TLR4-зависимой иммуностимуляции в клетках человека
В этом примере продемонстрирована иммуностимулирующая активность соединения IX в отношении клеток человека. Соединение IX тестировали in vitro с использованием HEK293 клеток (InvivoGen) с экспрессирующими векторами, кодирующими 1) TLR4, MD-2 и CD14, или 2) TLR2 и TLR6, для определения активности соединения и его зависимости от TLR4, и для исключения активации TLR2. Указанные линии HEK293 клеток были затем стабильно трансфицированы NF-kB-репортерным вектором pNifty-2 так, что после активации TLR-связанного пути передачи сигнала в ростовую среду секретируется щелочная фосфатаза. Линии трансфицированных клеток высевали в 96-луночные планшеты по 5×104 клеток на лунку и стимулировали в течение 16-24 часов, культивируя их в среде, содержащей последовательные разведения соединения IX и других адъювантов. Активность секретируемой щелочной фосфатазы измеряли в культуральных средах с использованием метода анализа QUANTIBlue® (InvivoGen). Данные измеряли как усиление продукции NF-kB по сравнению с отрицательным контролем (PBS). С использованием этого метода анализа соединение IX продемонстрировало более чем двукратное усиление продукции NF-kB при таких низких концентрациях, как 0,1 мкг/мл (фигура 3). Результаты этих экспериментов продемонстрировали выраженную активность агониста TLR4 для соединения IX, которая, по-видимому, не ассоциирована с индукцией TLR2. Соединение IX было сконструировано на основании структурных особенностях описанной атомной структуры MD2 и TLR4. В этой связи, факт его связывания и проявленный профиль активности, аналогичный таковому для коммерчески одобренного агониста TLR4 (MPL®), является поразительным и неожиданным результатом. Более конкретно, профиль активности соединения IX выгодным образом быстро выходит на плато с увеличением концентрации, до того момента, как можно было бы ожидать повышение содержания цитокинов до отметки, когда себя могут проявить отрицательные побочные эффекты. Таким образом, предполагается, что соединение IX и другие типичные соединения по настоящему изобретению могут быть безопасно введены в широком диапазоне концентраций, что крайне желательно в контексте воспроизводимости исходов заболеваний у пациентов и для безопасности при задании диапазона доз для взрослых и детей. В этой связи, низкая цитокиновая активность соединения IX является поразительным и желаемым результатом, который дополнительно облегчает его безопасное применение в клинических лекарственных формах.
Пример 45
Индукция иммуностимулирующих цитокинов в клетках крови человека
В этом примере клетки цельной крови человека стимулировали соединением IX и проводили ELISA-анализ для обнаружения индукции иммуностимулирующих цитокинов. Последовательные разведения (1:5) соединения IX и других адъювантов проводили в фосфатно-буферном растворе в 96-луночном планшете всего в 7 разведениях. По 100 мкл свежеотобранной крови человека от двух разных доноров смешивали и инкубировали со 100 мкл разбавления адъюванта. После 20-часовой инкубации планшеты центрифугировали и собирали надосадочные жидкости (~70 мкл), избегая попадания красных клеток крови, и хранили при температуре -20°C до проведения ELISA-анализов на MIP-1-α и TNF-α с использованием стандартных биохимических методик. Результаты указанных экспериментов дополнительно подтвердили, что соединение IX обладает иммуностимулирующей активностью в отношении основных клеток крови человека (фигура 4). Кроме того, эти первичные результаты на донорах имитируют результаты, наблюдаемые в линиях клеток человека, и распространяют эти важные открытия в отношении возможных диапазонов доз и профилей безопасности для этого соединения.
Все патенты США, публикации заявок на выдачу патента США, заявки на выдачу патента США, зарубежные патенты, заявки на выдачу зарубежных патентов и непатентные публикации, упомянутые выше в настоящем описании и/или перечисленные в спецификации заявки, включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Из вышеизложенного следует понимать, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в настоящем документе для целей пояснения, могут быть сделаны различные модификации без выхода за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено, за исключением прилагаемой формулы изобретения.
Claims (22)
1. Способ лечения инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, включающий введение композиции, содержащей GLA (глюкопиранозиллипидный адъювант) соединение, имеющее следующую структуру (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
L1, L2, L3, L4, L5 и L6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой -O- или -NH-;
L7, L8, L9 и L10 являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или представляют собой -С(=O)-;
Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2;
Y2, Y3 и Y4 каждый представляет -OH;
R1, R3, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C8-13алкил; и
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой C6-11алкил.
2. Способ по п.1, где L5 и L6 оба представляют собой -O-, а каждый из L7, L8, L9 и L10 представляет собой -C(=O)-, и GLA соединение имеет следующую формулу (II):
3. Способ по п.2, где каждый из R1, R3, R5 и R6 представляет собой Cxалкил, где x является постоянной и выбран из целых чисел от 8 до 13, а R2 и R4 оба представляют собой Cx-2алкил и GLA соединение имеет следующую формулу (III):
4. Способ по п.3, где x выбирают из целых чисел от 10 до 12.
5. Способ по п.4, где x равен 11 и GLA соединение имеет следующую структуру (IV):
6. Способ по п.2, где L1 и L3 оба представляют собой -O-, а L2 и L4 оба представляют собой -NH- и GLA соединение имеет следующую формулу (VI):
7. Способ по п.2, где Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2, каждый из Y2, Y3 и Y4 представляет собой -OH, L1 и L3 оба представляют собой -O- и L2 и L4 оба представляют собой -NH- и GLA соединение имеет следующую формулу (VII):
8. Способ по п.2, где Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2, каждый из Y2, Y3 и Y4 представляет собой -OH, L1 и L3 представляют собой -O-, L2 и L4 оба представляют собой -NH-, каждый из R1, R3, R5 и R6 представляет собой Cxалкил, где x является постоянной и выбирают из целых чисел от 8 до 13, и R2 и R4 оба представляют собой Cx-2алкил и GLA соединение имеет следующую формулу (VIII):
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18470309P | 2009-06-05 | 2009-06-05 | |
US61/184,703 | 2009-06-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011152602/04A Division RU2560182C2 (ru) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020129844A Division RU2020129844A (ru) | 2009-06-05 | 2020-09-10 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015129468A RU2015129468A (ru) | 2015-12-27 |
RU2015129468A3 RU2015129468A3 (ru) | 2019-01-21 |
RU2732574C2 true RU2732574C2 (ru) | 2020-09-21 |
Family
ID=43298190
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011152602/04A RU2560182C2 (ru) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
RU2015129468A RU2732574C2 (ru) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
RU2020129844A RU2020129844A (ru) | 2009-06-05 | 2020-09-10 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011152602/04A RU2560182C2 (ru) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020129844A RU2020129844A (ru) | 2009-06-05 | 2020-09-10 | Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8722064B2 (ru) |
EP (2) | EP3124491B1 (ru) |
JP (3) | JP5830015B2 (ru) |
CN (2) | CN102481312B (ru) |
AU (1) | AU2010256461B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1011072B1 (ru) |
CA (1) | CA2764374C (ru) |
CY (1) | CY1118347T1 (ru) |
DK (1) | DK2437753T3 (ru) |
ES (1) | ES2606563T3 (ru) |
HR (1) | HRP20161585T1 (ru) |
HU (1) | HUE031051T2 (ru) |
IL (2) | IL216669A (ru) |
LT (1) | LT2437753T (ru) |
MX (2) | MX2011012836A (ru) |
PL (1) | PL2437753T3 (ru) |
PT (1) | PT2437753T (ru) |
RU (3) | RU2560182C2 (ru) |
SI (1) | SI2437753T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600437B (ru) |
TW (2) | TWI494125B (ru) |
WO (1) | WO2010141861A1 (ru) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
AU2007354917B2 (en) | 2006-09-26 | 2013-06-06 | Access To Advanced Health Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
ES2616051T3 (es) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | Wave Life Sciences Japan, Inc. | Método para la síntesis de ácidos nucleicos modificados en el átomo de fósforo |
CA2764374C (en) | 2009-06-05 | 2019-11-19 | Infectious Disease Research Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants |
US9744183B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-08-29 | Wave Life Sciences Ltd. | Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof |
EA201290897A1 (ru) | 2010-03-11 | 2013-03-29 | Иммьюн Дизайн Корп. | Вакцины для пандемического гриппа |
JP5868324B2 (ja) | 2010-09-24 | 2016-02-24 | 株式会社Wave Life Sciences Japan | 不斉補助基 |
BR112013020875A2 (pt) | 2011-02-15 | 2019-09-24 | Immune Design Corp | método para indução de uma resposta imune específica para um imunógeno em um indivíduo. |
NZ616304A (en) | 2011-04-08 | 2016-01-29 | Immune Design Corp | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
US20120288515A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-15 | Immune Design Corp. | Synthetic long peptide (slp)-based vaccines |
SG10201700554VA (en) | 2011-07-19 | 2017-03-30 | Wave Life Sciences Pte Ltd | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
US20140328876A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-11-06 | Variation Biotechnologies Inc. | Synthetic derivatives of mpl and uses thereof |
EP2785370B1 (en) * | 2011-12-02 | 2021-07-21 | Rhode Island Hospital | Vaccine for falciparum malaria |
TR201908003T4 (tr) * | 2012-02-07 | 2019-06-21 | Infectious Disease Res Inst | TLR4 agonistleri içeren gelişmiş adjuvan formülasyonları ve bunların kullanım metotları. |
JP5650780B2 (ja) * | 2012-04-04 | 2015-01-07 | 日東電工株式会社 | ワクチン組成物 |
SI2850431T1 (en) | 2012-05-16 | 2018-08-31 | Immune Design Corp. | Vaccine against HSV-2 |
WO2013185052A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Aduro Biotech | Compostions and methods for cancer immunotherapy |
CA2878945A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Wave Life Sciences Pte. Ltd. | Chiral control |
AU2013288048A1 (en) | 2012-07-13 | 2015-01-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
WO2014010718A1 (ja) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | 株式会社新日本科学 | キラル核酸アジュバント |
ES2718910T3 (es) | 2012-12-13 | 2019-07-05 | Aduro Biotech Inc | Composiciones que comprenden dinucleótidos cíclicos de purina que tienen estereoquímicas definidas y métodos para su preparación y uso |
EA032326B1 (ru) | 2013-04-18 | 2019-05-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Монотерапия gla для применения в лечении рака |
CA2908154C (en) | 2013-04-29 | 2023-11-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Compositions and methods for altering second messenger signaling |
JP2016518140A (ja) | 2013-05-03 | 2016-06-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | I型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法 |
US9549944B2 (en) | 2013-05-18 | 2017-01-24 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
DK2996473T3 (da) | 2013-05-18 | 2019-11-04 | Aduro Biotech Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til aktivering af "stimulator af interferon-gen"-afhængig signalering |
US9463198B2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
US10176292B2 (en) | 2013-07-31 | 2019-01-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | STING crystals and modulators |
EA032441B1 (ru) * | 2013-09-05 | 2019-05-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Вакцинные композиции против никотиновой зависимости |
US9017698B2 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-28 | Sequoia Sciences, Inc. | Compositions of vaccines and adjuvants and methods for the treatment of urinary tract infections |
US9149521B2 (en) | 2013-09-25 | 2015-10-06 | Sequoia Sciences, Inc. | Compositions of vaccines and adjuvants and methods for the treatment of urinary tract infections |
US9149522B2 (en) | 2013-09-25 | 2015-10-06 | Sequoia Sciences, Inc. | Compositions of vaccines and adjuvants and methods for the treatment of urinary tract infections |
US9504743B2 (en) * | 2013-09-25 | 2016-11-29 | Sequoia Sciences, Inc | Compositions of vaccines and adjuvants and methods for the treatment of urinary tract infections |
EP3053593A4 (en) | 2013-10-03 | 2017-07-05 | Nitto Denko Corporation | Nasal mucosal vaccine composition |
WO2015050180A1 (ja) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | 日東電工株式会社 | 粘膜ワクチン組成物 |
EP3053596B1 (en) | 2013-10-03 | 2020-05-06 | Nitto Denko Corporation | Mucosal vaccine composition |
CN105530953A (zh) | 2013-10-03 | 2016-04-27 | 日东电工株式会社 | 注射疫苗组合物 |
BR112016015422A2 (pt) | 2013-12-31 | 2017-10-24 | Infectious Disease Res Inst | formulações de vacina de frasco único |
WO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
JPWO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
KR20220106232A (ko) | 2014-01-16 | 2022-07-28 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
US20160030459A1 (en) * | 2014-01-21 | 2016-02-04 | Immune Design Corp. | Compositions and methods for treating allergic conditions |
AU2015218365A1 (en) | 2014-02-14 | 2016-09-01 | Immune Design Corp. | Immunotherapy of cancer through combination of local and systemic immune stimulation |
AU2015289773A1 (en) | 2014-07-15 | 2017-02-02 | Immune Design Corp. | Prime-boost regimens with a TLR4 agonist adjuvant and a lentiviral vector |
SG11201706756VA (en) | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
TW201722472A (zh) | 2015-11-27 | 2017-07-01 | Nitto Denko Corp | 口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法 |
EP4112638A1 (en) | 2016-05-16 | 2023-01-04 | Access to Advanced Health Institute | Formulation containing tlr agonist and methods of use |
BR112018073676B1 (pt) | 2016-05-16 | 2023-10-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Lipossomas peguilados e métodos de uso |
US20200148729A1 (en) | 2016-05-21 | 2020-05-14 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and Methods for Treating Secondary Tuberculosis and Nontuberculosis Mycobacterium Infections |
CN109195587A (zh) | 2016-06-01 | 2019-01-11 | 传染病研究所 | 含上胶剂的纳米明矾颗粒 |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
US11633411B2 (en) | 2016-10-04 | 2023-04-25 | University Of Maryland, Baltimore | Methods of treating sepsis using anti-sepsis lipid A (ASLA) based therapeutics |
KR102028463B1 (ko) * | 2016-11-25 | 2019-10-04 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
CA3048608C (en) | 2016-12-26 | 2021-11-23 | Mogam Institute For Biomedical Research | Herpes zoster vaccine composition |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
US11141377B2 (en) | 2017-06-15 | 2021-10-12 | Infectious Disease Research Institute | Nanostructured lipid carriers and stable emulsions and uses thereof |
US20200276299A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-09-03 | Infectious Disease Research Institute | Liposomal formulations comprising saponin and methods of use |
WO2019052975A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Sanofi Pasteur | IMMUNOGENIC COMPOSITION AGAINST HUMAN CYTOMEGALOVIRUS |
AU2019218978A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-09-03 | Inimmune Corporation | Toll-like receptor ligands |
US20190275135A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc | Vaccines against intra-abdominal infections |
WO2020191088A1 (en) | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing bioconjugates of e. coli o-antigen polysaccharides, compositions thereof, and methods of use thereof |
CN113924112A (zh) | 2019-03-18 | 2022-01-11 | 杨森制药公司 | 大肠杆菌o-抗原多糖的生物缀合物、其生产方法及其使用方法 |
WO2020243115A1 (en) | 2019-05-25 | 2020-12-03 | Infectious Disease Research Institute | Composition and method for spray drying an adjuvant vaccine emulsion |
US11679163B2 (en) | 2019-09-20 | 2023-06-20 | Hdt Bio Corp. | Compositions and methods for delivery of RNA |
MX2022004061A (es) | 2019-10-02 | 2022-07-19 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | Peptidos de estafilococo y metodos de uso. |
WO2021097347A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Infectious Disease Research Institute | Rig-i agonist and adjuvant formulation for tumor treatment |
WO2021144369A1 (en) | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Fimh mutant, compositions therewith and use thereof |
GB2605538A (en) | 2020-03-23 | 2022-10-05 | Hdt Bio Corp | Compositions and methods for delivery of RNA |
US10973908B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-04-13 | David Gordon Bermudes | Expression of SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain in attenuated salmonella as a vaccine |
US20230310323A1 (en) | 2020-09-04 | 2023-10-05 | Access To Advanced Health Institute | Co-lyophilized rna and nanostructured lipid carrier |
IL308201A (en) | 2020-09-17 | 2024-01-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Multivalent vaccine compositions and uses thereof |
CA3200234A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Daryl C. Drummond | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids, and related methods of use |
CN117120087A (zh) | 2020-12-23 | 2023-11-24 | 高级健康研究所 | 茄尼醇疫苗助剂及其制备方法 |
KR20230125842A (ko) | 2021-01-12 | 2023-08-29 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | FimH 돌연변이체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도 |
TW202304504A (zh) | 2021-04-01 | 2023-02-01 | 美商詹森藥物公司 | 大腸桿菌o18生物軛合物之生產 |
WO2022256740A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Curia Ip Holdings, Llc | Polymeric fusion proteins and compositions for inducing an immune response against infection |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4912094A (en) * | 1988-06-29 | 1990-03-27 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
RU2288723C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2006-12-10 | Корикса Корпорейшн | Профилактическое и терапевтическое лечение инфекционных и других заболеваний с помощью иммуноэффективных соединений |
US20080131466A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-06-05 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
Family Cites Families (241)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3238190A (en) | 1963-10-23 | 1966-03-01 | Madaus & Co K G Fa Dr | Aescin recovery |
US3598122A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US4029762A (en) | 1971-11-17 | 1977-06-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Lipid A-preparation |
US4286592A (en) | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
US4314557A (en) | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
US4420558A (en) | 1981-02-12 | 1983-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bright field light microscopic method of enumerating and characterizing subtypes of white blood cells and their precursors |
US4379454A (en) | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
US4420461A (en) | 1982-05-26 | 1983-12-13 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Agglutination-inhibition test kit for detecting immune complexes |
SE8205892D0 (sv) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Bror Morein | Immunogent membranproteinkomplex, sett for framstellning och anvendning derav som immunstimulerande medel och sasom vaccin |
US4987237A (en) | 1983-08-26 | 1991-01-22 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Derivatives of monophosphoryl lipid A |
US4743540A (en) | 1983-09-27 | 1988-05-10 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Method for diagnosis of subclassifications of common varied immunodeficiency disease group |
US5147785A (en) | 1983-11-01 | 1992-09-15 | Amtl Corporation | Method and apparatus for measuring the degree of reaction between a foreign entity and white blood cells |
US4614722A (en) | 1983-11-01 | 1986-09-30 | Pasula Mark J | Method and apparatus for measuring the degree of reaction between antigens and leukocyte cellular antibodies |
US4595654A (en) | 1983-11-07 | 1986-06-17 | Immunomedics Inc. | Method for detecting immune complexes in serum |
US4855238A (en) | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
US4844894A (en) | 1984-07-12 | 1989-07-04 | Ribi Immunochem Research Inc. | Method of inhibiting the onset of septicemia and endotoxemia |
US4629722A (en) | 1984-07-12 | 1986-12-16 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Method of inhibiting the onset of acute radiation syndrome |
US5612041A (en) | 1984-07-17 | 1997-03-18 | Chiron Corporation | Recombinant herpes simplex gD vaccine |
US5066794A (en) | 1984-08-24 | 1991-11-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing a disaccharide derivative |
JPS6153295A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ジサツカライド誘導体 |
US4568343A (en) | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
US4659659A (en) | 1985-01-22 | 1987-04-21 | Monsanto Company | Diagnostic method for diseases having an arthritic component |
GB8508845D0 (en) | 1985-04-04 | 1985-05-09 | Hoffmann La Roche | Vaccinia dna |
FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
US4746742A (en) | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
US5310651A (en) | 1986-01-22 | 1994-05-10 | Institut Pasteur | DNA probes of human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2), and methods employing these probes for dectecting the presence of HIV-2 |
US6514691B1 (en) | 1986-01-22 | 2003-02-04 | Institut Pasteur | Peptides of human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2), antibodies against peptides of HIV-2, and methods and kits for detecting HIV-2 |
US5976785A (en) | 1986-01-22 | 1999-11-02 | Institut Pasteur | Competitive assays for determining the effectiveness of a human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2) antiviral agent, employing peptides and proteins of HIV-2 |
US6054565A (en) | 1986-03-03 | 2000-04-25 | Institut Pasteur | Nucleic Acids of HIV-2, Diagnostic Test Kit and Method using Nucleic Acid Probes of HIV-2 |
US5169763A (en) | 1986-04-08 | 1992-12-08 | Transgene S.A., Institut Pasteur | Viral vector coding glycoprotein of HIV-1 |
US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
JPH0755906B2 (ja) | 1986-07-01 | 1995-06-14 | 第一製薬株式会社 | ジサツカライド誘導体含有鎮痛剤 |
US4948587A (en) | 1986-07-08 | 1990-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transbuccal drug delivery |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
FR2672290B1 (fr) | 1991-02-05 | 1995-04-21 | Pasteur Institut | Sequences peptidiques specifiques des stades hepatiques de p. falciparum porteuses d'epitopes capables de stimuler les lymphocytes t. |
US5565209A (en) | 1987-03-17 | 1996-10-15 | Akzo Nobel N.V. | Adjuvant mixture |
CA1331443C (en) | 1987-05-29 | 1994-08-16 | Charlotte A. Kensil | Saponin adjuvant |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
EP0304578B1 (en) | 1987-06-22 | 2001-10-24 | Medeva Holdings Bv | Peptide comprising hepatitis B surface antigen |
US4780212A (en) | 1987-07-31 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enchancement of membrane permeability |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
WO1989001973A2 (en) | 1987-09-02 | 1989-03-09 | Applied Biotechnology, Inc. | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
EP0324455A3 (en) | 1988-01-15 | 1991-03-27 | Hans O. Ribi | Novel polymeric immunological adjuvants |
GB2232892B (en) | 1988-02-23 | 1991-07-24 | John Mark Tucker | Occlusive body for administering a physiologically active substance |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5888519A (en) | 1988-06-02 | 1999-03-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Encapsulated high-concentration lipid a compositions as immunogenic agents to produce human antibodies to prevent or treat gram-negative bacterial infections |
GB8819209D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-09-14 | Research Corp Ltd | Polypeptide & dna encoding same |
US5231168A (en) | 1988-09-16 | 1993-07-27 | Statens Seruminstitut | Malaria antigen |
US4999403A (en) | 1988-10-28 | 1991-03-12 | Exxon Chemical Patents Inc. | Graft polymers of functionalized ethylene-alpha-olefin copolymer with polypropylene, methods of preparation, and use in polypropylene compositions |
EP0449856B1 (en) | 1988-12-16 | 2001-09-12 | De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur | Pneumolysin mutants and pneumococcal vaccines made therefrom |
EP0832980B1 (en) | 1989-01-23 | 2002-06-19 | Chiron Corporation | Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders |
DE69015222T2 (de) | 1989-02-04 | 1995-05-04 | Akzo Nv | Tocole als Impfstoffadjuvans. |
JPH0832638B2 (ja) | 1989-05-25 | 1996-03-29 | カイロン コーポレイション | サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤 |
FR2649012B1 (fr) | 1989-07-03 | 1991-10-25 | Seppic Sa | Emulsions multiphasiques injectables |
FR2649013B1 (fr) | 1989-07-03 | 1991-10-25 | Seppic Sa | Vaccins et vecteurs de principes actifs fluides contenant une huile metabolisable |
ES2109921T3 (es) | 1989-07-25 | 1998-02-01 | Smithkline Beecham Biolog | Nuevos antigenos y procedimientos para su preparacion. |
AU648261B2 (en) | 1989-08-18 | 1994-04-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
US4981684A (en) | 1989-10-24 | 1991-01-01 | Coopers Animal Health Limited | Formation of adjuvant complexes |
US6120769A (en) | 1989-11-03 | 2000-09-19 | Immulogic Pharmaceutical Corporation | Human T cell reactive feline protein (TRFP) isolated from house dust and uses therefor |
US5298396A (en) | 1989-11-15 | 1994-03-29 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Method for identifying T cells disease involved in autoimmune disease |
US5256643A (en) | 1990-05-29 | 1993-10-26 | The Government Of The United States | Human cripto protein |
US5124141A (en) | 1990-06-14 | 1992-06-23 | Flow Incorporated | Method for diagnosing malaria |
US5162990A (en) | 1990-06-15 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The United States Navy | System and method for quantifying macrophage phagocytosis by computer image analysis |
EP0468520A3 (en) | 1990-07-27 | 1992-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
GB9105992D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
DE122007000084I1 (de) | 1991-07-19 | 2008-03-27 | Univ Queensland St Lucia | Impfstoff gegen Humanes Papillomavirus (Typ 18) |
US5464387A (en) | 1991-07-24 | 1995-11-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US6197311B1 (en) | 1991-07-25 | 2001-03-06 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses |
DE69225710T3 (de) | 1991-07-25 | 2004-10-14 | Idec Pharmaceuticals Corp., San Diego | Anregung von antworten zytotoxischer t-lymphozyten |
WO1993003709A1 (en) | 1991-08-16 | 1993-03-04 | Vical, Inc. | Composition and method for treating cystic fibrosis |
AU660325B2 (en) | 1991-10-11 | 1995-06-22 | Eisai Co. Ltd. | Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods |
US5530113A (en) | 1991-10-11 | 1996-06-25 | Eisai Co., Ltd. | Anti-endotoxin compounds |
WO1993010152A1 (en) | 1991-11-16 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | HYBRID PROTEIN BETWEEN CS FROM PLASMODIUM AND HBsAG |
US6057427A (en) | 1991-11-20 | 2000-05-02 | Trustees Of Dartmouth College | Antibody to cytokine response gene 2(CR2) polypeptide |
JP3723231B2 (ja) | 1991-12-23 | 2005-12-07 | ディミナコ アクチェンゲゼルシャフト | アジュバント |
US5286718A (en) | 1991-12-31 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Method and composition for ameliorating tissue damage due to ischemia and reperfusion |
JPH05328975A (ja) | 1992-06-02 | 1993-12-14 | Takara Shuzo Co Ltd | E1a−f遺伝子 |
WO1993025234A1 (en) | 1992-06-08 | 1993-12-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for targeting specific tissue |
EP0644946A4 (en) | 1992-06-10 | 1997-03-12 | Us Health | VECTOR PARTICLES RESISTANT TO HUMAN SERUM INACTIVATION. |
SG49909A1 (en) | 1992-06-25 | 1998-06-15 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition containing adjuvants |
ATE380871T1 (de) | 1992-06-25 | 2007-12-15 | Univ Georgetown | Papillomavirus vakzine |
US5786148A (en) | 1996-11-05 | 1998-07-28 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotides encoding a novel prostate-specific kallikrein |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
US5437951A (en) | 1992-09-03 | 1995-08-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Self-assembling recombinant papillomavirus capsid proteins |
US5411865A (en) | 1993-01-15 | 1995-05-02 | Iasys Corporation | Method of detecting anti-leishmania parasite antibodies |
DE122011100018I1 (de) | 1993-03-09 | 2011-11-17 | Univ Rochester | Herstellung von menschlichem Papilloma-Virus-Capsid-Protein und virusahnlichen Teilchen. |
DE69405551T3 (de) | 1993-03-23 | 2005-10-20 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
US5532133A (en) | 1993-06-02 | 1996-07-02 | New York University | Plasmodium vivax blood stage antigens, PvESP-1, antibodies, and diagnostic assays |
US6106824A (en) | 1993-08-13 | 2000-08-22 | The Rockefeller University | Expression of growth associated protein B-50/GAP-43 in vitro and in vivo |
US5961970A (en) | 1993-10-29 | 1999-10-05 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
DE69434767T2 (de) | 1993-11-02 | 2006-11-09 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd., Kadoma | Halbleiterbauelement mit Aggregat von Mikro-Nadeln aus Halbleitermaterial |
US5814599A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | Massachusetts Insitiute Of Technology | Transdermal delivery of encapsulated drugs |
US5885211A (en) | 1993-11-15 | 1999-03-23 | Spectrix, Inc. | Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte |
US5458140A (en) | 1993-11-15 | 1995-10-17 | Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) | Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers |
SI0729473T1 (en) | 1993-11-17 | 2001-02-28 | Om Pharma | Glucosamine disaccharides, method for their preparation, pharmaceutical composition comprising same, and their use |
US5693531A (en) | 1993-11-24 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vector systems for the generation of adeno-associated virus particles |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5688506A (en) | 1994-01-27 | 1997-11-18 | Aphton Corp. | Immunogens against gonadotropin releasing hormone |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US5457041A (en) | 1994-03-25 | 1995-10-10 | Science Applications International Corporation | Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array |
US5591139A (en) | 1994-06-06 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | IC-processed microneedles |
EP0772619B2 (en) | 1994-07-15 | 2010-12-08 | The University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US7037712B2 (en) | 1994-07-26 | 2006-05-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | DNA encoding ovine adenovirus (OAV287) and its use as a viral vector |
GB9415319D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Medical Res Council | HSV viral vector |
SE9403137D0 (sv) | 1994-09-20 | 1994-09-20 | Perstorp Ab | Derivatives of carbohydrates and compositions containing them |
WO1996011272A2 (de) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Medigene Gesellschaft Für Molekularbiologische Diagnostik, Theraphie Und Technologie Mbh | Papillomavirusähnliche partikel, fusionsproteine sowie verfahren zu deren herstellung |
AUPM873294A0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
FR2727689A1 (fr) | 1994-12-01 | 1996-06-07 | Transgene Sa | Nouveau procede de preparation d'un vecteur viral |
DE69633272T2 (de) | 1995-02-08 | 2005-09-08 | Takara Bio Inc., Otsu | Methoden zur Krebsbehandlung und -kontrolle |
JP3958360B2 (ja) | 1995-02-24 | 2007-08-15 | キャンタブ ファーマシューティカルズ リサーチ リミティド | 免疫治療剤として役立つポリペプチド及びポリペプチド調製の方法 |
US5912166A (en) | 1995-04-21 | 1999-06-15 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis of leishmaniasis |
US6846489B1 (en) | 1995-04-25 | 2005-01-25 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccines containing a saponin and a sterol |
UA56132C2 (ru) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиция вакцины (варианты), способ стабилизации qs21 по отношению к гидролизу (варианты), способ приготовления вакцины |
US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
US5718904A (en) | 1995-06-02 | 1998-02-17 | American Home Products Corporation | Adjuvants for viral vaccines |
US6417172B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-09 | Eisai Co., Ltd. | Prevention and treatment of pulmonary bacterial infection or symptomatic pulmonary exposure to endotoxin by inhalation of antiendotoxin drugs |
US5993800A (en) | 1995-06-05 | 1999-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for prolonging the expression of a heterologous gene of interest using soluble CTLA4 molecules and an antiCD40 ligand |
US5981215A (en) | 1995-06-06 | 1999-11-09 | Human Genome Sciences, Inc. | Human criptin growth factor |
US6309847B1 (en) | 1995-07-05 | 2001-10-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method for detecting or monitoring the effectiveness of treatment of T cell mediated diseases |
US6458366B1 (en) | 1995-09-01 | 2002-10-01 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis of tuberculosis |
AU7254396A (en) | 1995-09-29 | 1997-04-17 | Eisai Research Institute | Method for treating alcoholic liver disease |
US5666153A (en) | 1995-10-03 | 1997-09-09 | Virtual Shopping, Inc. | Retractable teleconferencing apparatus |
US5618275A (en) | 1995-10-27 | 1997-04-08 | Sonex International Corporation | Ultrasonic method and apparatus for cosmetic and dermatological applications |
US5846758A (en) | 1995-11-30 | 1998-12-08 | His Excellency Ghassan I. Shaker | Method for diagnosing autoimmune diseases |
US5843462A (en) | 1995-11-30 | 1998-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Diphtheria toxin epitopes |
SE9600648D0 (sv) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Bror Morein | Receptorbimdande enhet |
US5656016A (en) | 1996-03-18 | 1997-08-12 | Abbott Laboratories | Sonophoretic drug delivery system |
EP0909562B1 (en) | 1996-07-03 | 2005-06-29 | Eisai Co., Ltd. | Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof |
ATE229073T1 (de) | 1996-09-06 | 2002-12-15 | Univ California | Protein e25a, methoden zu dessen herstellung und anwendung |
US5955306A (en) | 1996-09-17 | 1999-09-21 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Genes encoding proteins that interact with the tub protein |
JP4111403B2 (ja) | 1996-10-11 | 2008-07-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | 免疫刺激ポリヌクレオチド/免疫調節分子複合体 |
JPH10131046A (ja) | 1996-10-29 | 1998-05-19 | Nikka Chem Co Ltd | 繊維の耐久性pH緩衝加工方法 |
US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US7033598B2 (en) | 1996-11-19 | 2006-04-25 | Intrabrain International N.V. | Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal |
DE19654221B4 (de) | 1996-12-23 | 2005-11-24 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Leitungsanschlußschaltkreis |
US5840871A (en) | 1997-01-29 | 1998-11-24 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Prostate-associated kallikrein |
US6977073B1 (en) | 1997-02-07 | 2005-12-20 | Cem Cezayirli | Method for stimulating an immune response |
CO4870792A1 (es) | 1997-02-25 | 1999-12-27 | Corixa Corp | Compuestos y conjunto de medios de diagnostico para detectar y vigilar la progresion de cancer de prostata |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
JP5019494B2 (ja) | 1997-04-01 | 2012-09-05 | コリクサ コーポレーション | モノホスホリルリピドaの水性免疫アジュバント組成物 |
US6491919B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-12-10 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A |
US7037510B2 (en) | 1997-04-18 | 2006-05-02 | Statens Serum Institut | Hybrids of M. tuberculosis antigens |
US6555653B2 (en) | 1997-05-20 | 2003-04-29 | Corixa Corporation | Compounds for diagnosis of tuberculosis and methods for their use |
GB9711990D0 (en) | 1997-06-11 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
US6358508B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-03-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR9 |
AU7983198A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Ludwig Institute For Cancer Research | Improved methods for inducing an immune response |
US6764686B2 (en) | 1997-07-21 | 2004-07-20 | Baxter International Inc. | Modified immunogenic pneumolysin compositions as vaccines |
GB9717953D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
WO1999010008A1 (en) | 1997-08-29 | 1999-03-04 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient |
GB9718901D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
WO1999011241A1 (en) | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Oil in water emulsions containing saponins |
US6749856B1 (en) | 1997-09-11 | 2004-06-15 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mucosal cytotoxic T lymphocyte responses |
US6368604B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-04-09 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Non-pyrogenic derivatives of lipid A |
US7459524B1 (en) | 1997-10-02 | 2008-12-02 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | Chlamydia protein, sequence and uses thereof |
EP1032676A2 (en) | 1997-11-28 | 2000-09-06 | Genset | $i(CHLAMYDIA TRACHOMATIS) GENOMIC SEQUENCE AND POLYPEPTIDES, FRAGMENTS THEREOF AND USES THEREOF, IN PARTICULAR FOR THE DIAGNOSIS, PREVENTION AND TREATMENT OF INFECTION |
US7012134B2 (en) | 1998-01-26 | 2006-03-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Dendritic enriched secreted lymphocyte activation molecule |
DE19803453A1 (de) | 1998-01-30 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Int | Vakzine |
ES2255248T3 (es) | 1998-02-05 | 2006-06-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Derivados de antigenos asociados a tumor de la familia mage, y secuencias de acidos nucleicos que los codifican, usados para la preparacion de proteinas de fusion y de composiciones para vacunas. |
WO1999040938A2 (en) | 1998-02-12 | 1999-08-19 | American Cyanamid Company | Vaccines comprising interleukin-12 and herpes simplex viral antigen |
US6596501B2 (en) | 1998-02-23 | 2003-07-22 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method of diagnosing autoimmune disease |
FR2775601B1 (fr) | 1998-03-03 | 2001-09-21 | Merial Sas | Vaccins vivants recombines et adjuves |
PL343429A1 (en) | 1998-03-09 | 2001-08-13 | Smithkline Beecham Biolog | Combined vaccine compositions |
CA2326598C (en) | 1998-04-07 | 2014-06-10 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
GB2336310B (en) | 1998-04-14 | 2003-09-10 | Stowic Resources Ltd | Method of manufacturing transdermal patches |
JP2002511266A (ja) | 1998-04-15 | 2002-04-16 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | 腫瘍関連核酸及びその使用 |
US6680175B2 (en) | 1998-05-05 | 2004-01-20 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for diagnosing and evaluating cancer |
DE69937343T2 (de) | 1998-05-07 | 2008-07-24 | Corixa Corp., Seattle | Adjuvanszusammensetzung und methoden zu deren verwendung |
US6322532B1 (en) | 1998-06-24 | 2001-11-27 | 3M Innovative Properties Company | Sonophoresis method and apparatus |
TW200532020A (en) | 1998-07-14 | 2005-10-01 | Corixa Corp | Compositions and methods for therapy and diagnosis of prostate cancer |
AU766994B2 (en) | 1998-08-25 | 2003-10-30 | Ronald J. Gallenberg | Beach cleaning apparatus and method |
JP3943334B2 (ja) | 1998-09-01 | 2007-07-11 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | リピッドa類縁体含有注射剤の評価方法 |
US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
JP2000095694A (ja) * | 1998-09-24 | 2000-04-04 | Sankyo Co Ltd | 新規な医療用薬剤 |
WO2000018929A2 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Paramyxovirus vaccines |
US6375944B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-04-23 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods and compositions for enhancing the immunostimulatory effect of interleukin-12 |
US7001770B1 (en) | 1998-10-15 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Calpain inhibitors and their applications |
US7357936B1 (en) | 1998-10-16 | 2008-04-15 | Smithkline Beecham Biologicals, Sa | Adjuvant systems and vaccines |
US6261573B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-07-17 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Immunoadjuvants |
US6734172B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-05-11 | Pacific Northwest Research Institute | Surface receptor antigen vaccines |
US6512102B1 (en) | 1998-12-31 | 2003-01-28 | Chiron Corporation | Compositions and methods of diagnosis and treatment using casein kinase I |
WO2000042994A2 (en) | 1999-01-21 | 2000-07-27 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of bacterial dissemination |
AU769539B2 (en) | 1999-01-29 | 2004-01-29 | Zoetis Services Llc | Adjuvants for use in vaccines |
US20030170249A1 (en) | 1999-02-19 | 2003-09-11 | Hakomori Sen-Itiroh | Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens |
US6770445B1 (en) | 1999-02-26 | 2004-08-03 | Pacific Northwest Research Institute | Methods and compositions for diagnosing carcinomas |
US6599710B1 (en) | 1999-03-10 | 2003-07-29 | The General Hospital Corporation | Treatment of autoimmune disease |
GB9906177D0 (en) | 1999-03-17 | 1999-05-12 | Oxford Biomedica Ltd | Anti-viral vectors |
EP1167974B1 (en) | 1999-04-07 | 2006-09-13 | Hiroshi Okamoto | METHOD FOR JUDGING AUTOIMMUNE DISEASE, METHOD FOR DETECTING ANTI-Reg PROTEIN AUTOANTIBODY AND DIAGNOSTICS FOR AUTOIMMUNE DISEASES |
IL145982A0 (en) | 1999-04-19 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US6685699B1 (en) | 1999-06-09 | 2004-02-03 | Spectrx, Inc. | Self-removing energy absorbing structure for thermal tissue ablation |
EP1206533A1 (en) | 1999-08-26 | 2002-05-22 | Pharmacia AB | Novel response element |
GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
US7084256B2 (en) | 1999-09-24 | 2006-08-01 | Large Scale Biology Corporation | Self antigen vaccines for treating B cell lymphomas and other cancers |
JP4162813B2 (ja) | 1999-10-28 | 2008-10-08 | 久光製薬株式会社 | イオントフォレーシス装置 |
US6218186B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-04-17 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | HIV-MSCV hybrid viral vector for gene transfer |
JP2003514824A (ja) | 1999-11-15 | 2003-04-22 | ビオミラ,インコーポレーテッド | 合成脂質−a類似体およびその使用 |
US20020064801A1 (en) | 1999-12-01 | 2002-05-30 | Ryan Jeffrey R. | Novel and practical serological assay for the clinical diagnosis of leishmaniasis |
US6974588B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-12-13 | Elan Pharma International Limited | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
US6587792B1 (en) | 2000-01-11 | 2003-07-01 | Richard A. Thomas | Nuclear packing efficiency |
GB0000891D0 (en) | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
WO2001055362A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departement Of Health & Human Services, The National Institutes Of Health | Hybrid adeno-retroviral vector for the transfection of cells |
EP1122542A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-08 | Anda Biologicals S.A. | Method for the rapid detection of whole microorganisms on retaining membranes by use of chaotropic agents |
WO2001062893A2 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis and immunotherapy of tuberculosis |
DE60134134D1 (de) | 2000-05-19 | 2008-07-03 | Corixa Corp | Prophylaktische und therapeutische behandlung von ten mit verbindungen, die auf monosacchariden basieren |
DE60140052D1 (de) | 2000-05-31 | 2009-11-12 | Human Gene Therapy Res Inst | Methode und zusammensetzungen für effizienten gentransfer durch transcomplementierende vektoren |
DE10041515A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Gerold Schuler | Verfahren zur Herstellung gebrauchsfertiger, Antigen-beladener oder -unbeladener, kryokonservierter reifer dendritischer Zellen |
US6969704B1 (en) | 2000-08-25 | 2005-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for suppressing early growth response—1protein (Egr-1) to reduce vascular injury in a subject |
US7060802B1 (en) | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
CA2436107C (en) | 2000-10-06 | 2012-05-22 | H. Henrich Paradies | Kyberdrug as autovaccines with immune-regulating effects |
CA2425358C (en) | 2000-10-18 | 2012-08-21 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | A vaccine composition comprising qs21, mpl, a cpg oligonucleotide and a cancer antigen |
WO2003004525A2 (en) | 2001-01-26 | 2003-01-16 | Walter Reed Army Institute Of Research | Isolation and purification of plasmodium falciparum merozoite protein-142 |
US6893820B1 (en) | 2001-01-31 | 2005-05-17 | The Ohio State University Research Foundation | Detection of methylated CpG rich sequences diagnostic for malignant cells |
US7029685B2 (en) | 2001-03-26 | 2006-04-18 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Plasmodium falciparum AMA-1 protein and uses thereof |
US7060276B2 (en) | 2001-03-26 | 2006-06-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Plasmodium falciparum AMA-1 protein and uses thereof |
US6933123B2 (en) | 2001-04-05 | 2005-08-23 | Yao Xiong Hu | Peptides from the E2, E6, and E7 proteins of human papilloma viruses 16 and 18 for detecting and/or diagnosing cervical and other human papillomavirus associated cancers |
US6844192B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-01-18 | Wake Forest University | Adenovirus E4 protein variants for virus production |
US7727974B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-06-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods of reducing the severity of mucositis |
AU2002339865A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-18 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods and compositions useful for diagnosis, staging, and treatment of cancers and tumors |
US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
US6752995B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-06-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nucleic acid and polypeptide sequences useful as adjuvants |
US6908453B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods of manufacture |
IL163305A (en) | 2002-02-04 | 2010-10-31 | Corixa Corp | Azacycloalkyl glucosaminide phosphate as immunoeffector compounds and pharmaceutical compositions for propylactic and therapeutic treatment of infectious and therapeutic treatment of infectious and other diseases comprising the same |
US6911434B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-06-28 | Corixa Corporation | Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds |
US6676961B1 (en) | 2002-03-06 | 2004-01-13 | Automated Carrier Technologies, Inc. | Transdermal patch assembly |
AU2003228966C1 (en) | 2002-05-09 | 2010-05-13 | Oncothyreon Inc. | Lipid A and other carbohydrate ligand analogs |
US7018345B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-03-28 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Iontophoresis system |
US20050123550A1 (en) | 2003-05-12 | 2005-06-09 | Laurent Philippe E. | Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines |
FR2862062B1 (fr) | 2003-11-06 | 2005-12-23 | Oreal | Lipide a et composition topique, notamment cosmetique, le comprenant |
US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
US8563523B2 (en) * | 2007-09-07 | 2013-10-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic lipid A derivative |
KR101064518B1 (ko) | 2007-09-21 | 2011-09-19 | 주식회사 운화 | 저장근을 가지는 초본식물의 형성층 유래 식물줄기세포주 및 이의 분리방법 |
US9930541B2 (en) | 2007-12-27 | 2018-03-27 | Nokia Technologies Oy | Maintaining the integrity of configuration information of a network of access points for use in positioning an apparatus |
CA2764374C (en) | 2009-06-05 | 2019-11-19 | Infectious Disease Research Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants |
TR201908003T4 (tr) | 2012-02-07 | 2019-06-21 | Infectious Disease Res Inst | TLR4 agonistleri içeren gelişmiş adjuvan formülasyonları ve bunların kullanım metotları. |
JP5328975B2 (ja) | 2012-12-19 | 2013-10-30 | ルネサスエレクトロニクス株式会社 | Rfパワーモジュール |
EA032326B1 (ru) * | 2013-04-18 | 2019-05-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Монотерапия gla для применения в лечении рака |
US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
-
2010
- 2010-06-04 CA CA2764374A patent/CA2764374C/en active Active
- 2010-06-04 PL PL10784178T patent/PL2437753T3/pl unknown
- 2010-06-04 AU AU2010256461A patent/AU2010256461B2/en active Active
- 2010-06-04 PT PT107841785T patent/PT2437753T/pt unknown
- 2010-06-04 TW TW099118278A patent/TWI494125B/zh active
- 2010-06-04 MX MX2011012836A patent/MX2011012836A/es active IP Right Grant
- 2010-06-04 WO PCT/US2010/037466 patent/WO2010141861A1/en active Application Filing
- 2010-06-04 JP JP2012514187A patent/JP5830015B2/ja active Active
- 2010-06-04 EP EP16186377.4A patent/EP3124491B1/en active Active
- 2010-06-04 SI SI201031333A patent/SI2437753T1/sl unknown
- 2010-06-04 RU RU2011152602/04A patent/RU2560182C2/ru active
- 2010-06-04 RU RU2015129468A patent/RU2732574C2/ru active
- 2010-06-04 DK DK10784178.5T patent/DK2437753T3/en active
- 2010-06-04 ES ES10784178.5T patent/ES2606563T3/es active Active
- 2010-06-04 CN CN201080034214.0A patent/CN102481312B/zh active Active
- 2010-06-04 BR BRPI1011072-0A patent/BRPI1011072B1/pt active IP Right Grant
- 2010-06-04 HU HUE10784178A patent/HUE031051T2/en unknown
- 2010-06-04 US US12/794,336 patent/US8722064B2/en active Active
- 2010-06-04 CN CN201510353412.8A patent/CN105131051B/zh active Active
- 2010-06-04 LT LTEP10784178.5T patent/LT2437753T/lt unknown
- 2010-06-04 MX MX2014009221A patent/MX360448B/es unknown
- 2010-06-04 TW TW104113418A patent/TWI549688B/zh active
- 2010-06-04 EP EP10784178.5A patent/EP2437753B1/en active Active
-
2011
- 2011-11-29 IL IL216669A patent/IL216669A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-03-21 US US14/222,481 patent/US9480740B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-19 JP JP2015162164A patent/JP2016028042A/ja active Pending
- 2015-12-09 IL IL242992A patent/IL242992B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-10-04 US US15/285,378 patent/US9814772B2/en active Active
- 2016-10-05 CY CY20161100990T patent/CY1118347T1/el unknown
- 2016-11-29 SM SM201600437T patent/SMT201600437B/it unknown
- 2016-11-29 HR HRP20161585TT patent/HRP20161585T1/hr unknown
-
2017
- 2017-03-03 JP JP2017040574A patent/JP6251431B2/ja active Active
- 2017-10-10 US US15/729,512 patent/US10632191B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-10 RU RU2020129844A patent/RU2020129844A/ru unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4912094A (en) * | 1988-06-29 | 1990-03-27 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
RU2288723C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2006-12-10 | Корикса Корпорейшн | Профилактическое и терапевтическое лечение инфекционных и других заболеваний с помощью иммуноэффективных соединений |
US20080131466A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-06-05 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10632191B2 (en) | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants | |
US9950063B2 (en) | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |