TW201722472A - 口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法 - Google Patents

口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法 Download PDF

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Daisuke Asari
Eiji KIYOTOH
Kyohei Matsushita
Wen-Jing Li
Masahiro Fukasaka
Katsuyuki Okubo
Mitsuhiko Hori
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Abstract

本發明提供一種能夠穩定地儲藏流感病毒抗原之口腔內投與用疫苗醫藥組合物、以及該醫藥組合物之製造方法。 本發明係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其特徵在於：含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖及胺基酸。

Description

口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法
本發明係關於一種包含流感病毒抗原之口腔內投與用疫苗醫藥組合物。尤其是，本發明係關於一種流感病毒抗原之穩定性優異、儲藏及操作等之便利性優異之口腔內投與用疫苗醫藥組合物及其製造方法。
流感係一種因流感病毒引起之急性感染病。感染流感病毒至流感發病之潛伏期通常為1～2天。於發病之情形時，會出現38度以上之發熱，除了全身倦怠感、頭痛、關節痛、肌肉痛等全身症狀以外，亦會出現咽喉疼痛、咳嗽、流鼻涕等症狀。一般而言，會於1週以內康復。關於流感，於老年人、嬰兒、孕婦、呼吸系統或循環系統患有慢性疾病之患者、糖尿病患者、慢性腎功能衰竭患者等發病之情形時，存在引起肺炎或支氣管炎等併發症之情況，亦存在嚴重化而導致死亡之情況。又，流感由於會在短時間內集中流行，故而存在產生社會性影響，引起經濟損失之情況。 為了防止流感之嚴重化，投與流感疫苗係最有效之方法。流感疫苗製劑一般為以注射劑或滴鼻劑之形式使用之液劑。 然而，於流通流感疫苗液劑之情形時，為了防止流感疫苗失活，需要於流通及保存之所有步驟中進行低溫管理(所謂冷鏈)。流感根據地區不同而時期不同，於全世界流行，於難以低溫管理之國家或地區，難以於維持流感病毒抗原之活性之情況下流通。 又，目前能夠利用之流感疫苗大致分為減毒化流感疫苗及不活化流感疫苗。進而，不活化流感疫苗分為(1)利用福馬林等進行不活化之全粒子病毒、(2)使用有機溶劑或界面活性劑將病毒粒子進行粉碎，使脂質外膜(envelope)溶解而獲得之裂解疫苗、(3)將血球凝集素(HA)及神經胺糖酸苷酶(NA)進行精製而獲得之次單元疫苗之3種。該等之中，現市售之流感疫苗為裂解疫苗及次單元疫苗之2種。任一疫苗均通常使用有機溶劑或界面活性劑將病毒粒子進行粉碎，並根據種類將病毒蛋白質分離或精製而製備。 然而，流感病毒粒子之固醇含量較高，通常穩定，於將病毒粒子進行粉碎，並去除病毒粒子之脂質物質，而將病毒蛋白質進行分離或精製之情形時，會產生如下問題：於保存期間，效價隨時間經過而降低等問題。如此，裂解疫苗及次單元疫苗未必穩定，因此為了維持流感病毒抗原之活性，需要於流通及保存之所有步驟中進行低溫管理。 作為用以克服此種流感疫苗液劑之缺點之方法，正嘗試製成乾燥製劑之形態。 專利文獻1中揭示有：將流感病毒與增黏劑一併進行噴霧乾燥，而製造粒子。專利文獻2中揭示有：將抗原與各種添加劑一併進行噴霧乾燥，而製造粉體。專利文獻3中提出有一種醫藥組合物，其藉由將包含作為穩定劑之蔗糖、作為結合劑之葡聚糖、作為賦形劑之三仙膠之溶液進行冷凍乾燥，而使作為流感活疫苗之減毒流感病毒之活性穩定化。 專利文獻4中提出有一種醫藥組合物，其藉由將包含作為穩定劑之疏水性胺基酸(苯基丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸)及精胺酸鹽酸鹽之溶液進行冷凍乾燥，而使流感HA疫苗之活性穩定化。 季節性流感疫苗為每年變更流行型之疫苗，主流為含有3價(A型2種及B型1種)或者4價(A型2種及B型2種)之流感病毒抗原之混合型。然而，由於胺基酸排列或立體結構根據病毒類型而異，故而先前之疫苗製劑化技術難以將複數種流感病毒抗原以1種醫藥組合物之形式穩定地儲藏。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第2004/058156號 專利文獻2：國際公開第2002/101412號 專利文獻3：國際公開第2002/013858號 專利文獻4：日本專利第5388842號公報
[發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種能夠穩定地儲藏流感病毒抗原之口腔內投與用疫苗醫藥組合物、以及該醫藥組合物之製造方法。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述問題進行了努力研究，結果發現藉由將特定之賦形劑、二糖、及胺基酸進行組合，能夠將流感病毒抗原穩定地儲藏於醫藥組合物中，從而完成本發明。 於本說明書中，所謂「能夠穩定地儲藏」意指於乾燥製劑之製造步驟中，乾燥製劑中所含之流感病毒抗原能夠於不產生活性降低之情況下發揮出較高之活性，進而即便不在嚴格地進行低溫管理之情況下進行保存，亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性。 即，本發明係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其特徵在於：含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖及胺基酸。 上述賦形劑較佳為選自由葡聚糖、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之至少1種。 上述二糖較佳為選自由海藻糖、異麥芽糖、蔗糖、麥芽糖、蜜二糖、巴拉金糖及乳酮糖所組成之群中之至少1種。 上述胺基酸較佳為選自由精胺酸、離胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、鳥胺酸、甘胺酸、及該等之鹽所組成之群中之至少1種。 上述口腔內投與用疫苗醫藥組合物較佳為乾燥製劑之形態，乾燥製劑較佳為錠劑。 又，上述賦形劑較佳為包含葡聚糖，較佳為葡聚糖之含量相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量為30～95質量%。 上述胺基酸較佳為包含選自由精胺酸及該等之鹽所組成之群中之至少1種，較佳為選自由精胺酸及該等之鹽所組成之群中之至少1種之含量相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量為1～19質量%。 又，上述胺基酸之鹽較佳為無機鹽，無機鹽較佳為鹽酸鹽。 於本發明之口腔內投與用疫苗組合物中，流感病毒抗原較佳為不活化抗原，上述不活化抗原較佳為裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原。 又，上述流感病毒抗原較佳為包含複數種抗原之多價抗原。 又，本發明亦係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟。 進而，本發明亦係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟；並且上述含疫苗之製劑溶液係藉由冷凍乾燥法進行乾燥，上述含疫苗之製劑溶液相對於該含疫苗之製劑溶液之質量而含有上述賦形劑5質量%以上，且以上述賦形劑相對於固形物成分之質量而成為30質量%以上之方式進行調整。 以下，對本發明進行詳細說明。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物含有流感病毒抗原。 於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，上述流感病毒抗原所使用之流感病毒並無特別限定，例如可列舉A型流感病毒株或B型流感病毒株等。上述流感病毒抗原較佳為A型1種以上及B型1種以上之2種以上之流感病毒抗原。尤佳為包含A/H1N1型、A/H3N2型、B型(山形系統)、B型(維多利亞系統)及B型(布里斯班系統)之任一種以上流感病毒抗原。 作為上述流感病毒抗原，並無特別限定，可使用活病毒或不活化抗原。其中，上述流感病毒抗原較佳為不活化抗原，作為上述不活化抗原，可使用不活化全粒子病毒、裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原，較佳為裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原，更佳為裂解疫苗抗原。 作為上述裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原之製備方法，並無特別限定，例如可列舉：於發育雞蛋中使病毒粒子增殖後，使用有機溶劑或界面活性劑將病毒粒子粉碎，並根據種類將病毒蛋白質分離或精製而製備之方法等。 裂解疫苗抗原之種類並無特別限定，例如可列舉：血球凝集素(HA)抗原、神經胺糖酸苷酶(NA)抗原、基質(M1)抗原、基質(M2)抗原、核蛋白質(NP)抗原等。其中，就藉由口腔內投與用疫苗醫藥組合物之投與而獲得對於病毒感染預防有言有效之免疫之觀點而言，較佳為包含作為病毒表面抗原之血球凝集素(HA)抗原者。 於本發明之口腔內投與用疫苗組合物中，流感病毒抗原較佳為包含複數種抗原之多價抗原。藉由為多價抗原，能夠與更多種類之流感病毒對應。 製造流感病毒抗原之方法並無特別限定，可使用先前公知之方法。例如可使自流感患者或流感感染動物單離之流感病毒株感染雞蛋或細胞等並進行培養、精製，由所獲得之病毒原液製造流感病毒抗原。又，可將藉由基因工程方法於各種細胞中產生重組病毒或特定之抗原而成者作為材料而製造流感疫苗抗原。 於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，流感病毒抗原以有效量而含有即可，例如於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，關於作為有效成分之HA抗原之合計量(質量)，較佳為於每1次投與量0.01 μg～1.0 mg之範圍含有。若未達0.01 μg，則存在作為感染病之預防或治療劑之功能變得不充分之情況，若超過1.0 mg，則存在安全性方面成為問題之情況。上述抗原含量之更佳下限為0.1 μg，更佳上限為500 μg。 關於本說明書中所述之「抗原之質量」，除特別記載之情形以外，係指疫苗醫藥組合物中之抗原所含之HA抗原蛋白質之合計質量。因此，於抗原為病毒等源自生物體之物質之情形時，意指該抗原所含之HA抗原蛋白質之質量。又，於包含複數種抗原之情形時，意指其合計質量。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物含有賦形劑、二糖、及胺基酸。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物由於含有該等成分，故而即便不在嚴格地進行溫度或濕度之管理之情況下進行保存，亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性。 作為上述賦形劑，例如較佳為選自由葡聚糖、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之至少1種以上。 上述賦形劑係使上述流感病毒抗原之活性穩定化者，又，就於乾燥後發揮出優異之成形效果及具有流感病毒抗原之活性之穩定化效果而言，更佳為葡聚糖。 關於上述賦形劑之含量，相對於含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑的含疫苗之製劑溶液之總質量，以合計量計較佳為1～30質量%，更佳為2～20質量%，進而較佳為5～20質量%。 若上述賦形劑之含量之合計未達1質量%，則存在於乾燥後無法形成作為藥品而言充分之劑型之可能性，另一方面，若上述賦形劑之含量之合計超過30質量%，則有不會均勻地分散或者溶解至製劑溶液體中而成為製造上之問題之虞。尤其是藉由將上述賦形劑之含量之下限設為5質量%，能夠以錠劑之形式較佳地使用本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物。 又，關於上述賦形劑之含量之合計，相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量，較佳為30～95質量%，更佳為40～85質量%。若未達30質量%，則存在無法形成充分之劑型之可能性。 再者，於上述賦形劑為葡聚糖之情形時，較佳為相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量，該葡聚糖之含量為30～95質量%。若未達30質量%，則存在於以錠劑之形式使用時會產生不良情況之可能性，若超過95質量%，則存在因穩定劑之調配量相對地降低而無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性。 作為上述二糖，較佳為選自由海藻糖、異麥芽糖、蔗糖、麥芽糖、蜜二糖、巴拉金糖及乳酮糖所組成之群中之至少1種以上。 上述二糖更佳為選自由海藻糖、異麥芽糖及蔗糖所組成之群中之至少1種。該等二糖係使上述流感病毒抗原之活性穩定化者，又，由於會良好地溶解至溶劑中，故而可容易地添加至含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑的含疫苗之製劑溶液中。 關於上述二糖，就吸濕性之觀點而言，進而較佳為選自由海藻糖及異麥芽糖所組成之群中之1種以上。 上述二糖尤佳為海藻糖。 關於上述二糖之含量之合計，相對於含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之總質量，較佳為0.1～20質量%，更佳為0.5～10質量%。 若上述二糖之含量之合計未達0.1質量%，則存在乾燥後無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性。另一方面，若上述二糖之含量之合計超過20質量%，則有製劑溶液之黏性變得非常高而成為製造上之問題之虞。又，醫藥組合物之吸濕性變高，若不在嚴格地進行濕度管理之情況下進行保存，則存在流感抗原之活性降低之情況。 關於上述二糖之含量之合計，相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量，較佳為10～70質量%，更佳為12～68質量%。 若上述二糖之含量之合計未達10質量%，則存在無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性，若超過70質量%，則存在錠劑之成形性及使用上產生不良情況之可能性。 上述胺基酸較佳為選自由精胺酸、離胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、鳥胺酸、甘胺酸、及該等之鹽所組成之群中之至少1種。該等胺基酸係使上述流感病毒抗原之活性穩定化者，又，由於會良好地溶解至溶劑中，故而可容易地添加至含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑的含疫苗之製劑溶液中。 上述胺基酸更佳為L-型。 就不易黃變之方面而言，上述胺基酸進而較佳為選自由精胺酸、離胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、鳥胺酸、及該等之鹽所組成之群中之1種以上。 上述胺基酸進而更佳為選自由精胺酸、精胺酸之鹽、離胺酸鹽酸鹽、脯胺酸、蘇胺酸及鳥胺酸鹽酸鹽所組成之群中之至少1種。其原因在於：於乾燥製劑之製造步驟中，乾燥製劑中所含之流感病毒抗原能夠於不產生活性降低之情況下發揮出較高之活性，進而即便不在嚴格地進行濕度管理之情況下進行保存亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性。 上述胺基酸尤佳為選自由精胺酸、精胺酸之鹽、脯胺酸、蘇胺酸、及離胺酸鹽酸鹽所組成之群中之至少1種。 進而，上述胺基酸尤其更佳為選自由精胺酸、精胺酸之鹽、及離胺酸鹽酸鹽所組成之群中之至少1種，最佳為選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種。藉由使用精胺酸鹽酸鹽及/或離胺酸鹽酸鹽、尤其是精胺酸鹽酸鹽，能夠進一步有效地使H1N1型、及H3N2型之活性穩定化。因此，藉由使用精胺酸鹽酸鹽作為上述胺基酸，能夠穩定地維持穩定性不同之多種流感病毒抗原。 再者，於本說明書中所述之鹽可為任意之有機酸或無機酸之鹽，較佳為藥學上所容許之無機鹽，其中較佳為鹽酸鹽。 關於上述胺基酸之含量，相對於含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之總質量，較佳為0.01～4質量%，更佳為0.05～2質量%。 若上述胺基酸之含量未達0.01質量%，則存在乾燥後無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性。另一方面，若上述胺基酸之含量超過4質量%，則有不會均勻地分散或者溶解於製劑溶液體中而成為製造上之問題之虞。又，醫藥組合物之吸濕性變高，若不在進行濕度管理之情況下進行保存，則存在流感病毒抗原之活性降低之情況。 關於上述胺基酸之含量，相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之質量，較佳為1～19質量%，更佳為1.5～18.5質量%。若上述胺基酸之含量未達1質量%，則存在無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性。若超過19質量%，則存在錠劑之成形性及使用上產生不良情況之可能性。 又，於上述胺基酸為選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種之情形時，相對於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之總質量，其含量較佳為1～19質量%。若未達1質量%，則存在乾燥後無法獲得充分之疫苗穩定性之可能性。另一方面，若上述選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種之含量超過19質量%，則有不會均勻地分散或者溶解至製劑溶液體中而成為製造上之問題之虞。又，醫藥組合物之吸濕性變高，若不在進行濕度管理之情況下進行保存，則存在流感病毒抗原之活性降低之情況。 再者，上述所謂「含量」意指上述胺基酸為選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種時，於口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分中所占之含量。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物較佳為含有免疫活化劑(佐劑)。 作為佐劑，例如可列舉選自由類鐸受體4(TLR4)促效劑、類鐸受體2/6(TLR2/6)促效劑、及環狀二核苷酸或其衍生物或者鹽所組成之群中之至少1種。其中，較佳為TLR4促效劑。 作為上述TLR4促效劑，可適宜地列舉脂多糖或其鹽。再者，本說明書中所述之脂多糖除了脂多糖其本身以外，只要具有其性質，則亦可為其衍生物或者改形體。 又，上述脂多糖可為來自革蘭氏陰性菌細胞壁之萃取物或其改形體，亦可為合成品。 作為上述革蘭氏陰性菌，例如可列舉：醋酸桿菌屬、無色桿菌屬、嗜熱酸菌屬、嗜酸菌屬、酸球形菌屬、酸胞菌屬、酸單胞菌屬、農桿菌屬、亞細亞屬、芽孢桿菌屬、別爾納普氏菌屬、布氏桿菌屬、類桿菌屬、博德氏桿菌屬、芽胞梭菌屬、脆弱球菌屬、披衣菌屬、腸桿菌屬、大腸桿菌屬、黃桿菌屬、文氏桿菌屬、葡糖醋桿菌屬、葡萄桿菌屬、嗜血桿菌屬、柯紮克氏菌屬、克雷伯氏菌屬、Leahibacter屬、勒克氏菌屬、退伍軍人菌屬、甲烷囊菌屬、甲烷八聯球菌屬、微球菌屬、鼠球菌屬、奈瑟氏球菌屬、新亞細亞菌屬、Oleomonas屬、泛菌屬、鄰單胞菌屬、副脆弱球菌屬、假單胞菌屬、卟啉單胞菌屬、變形桿菌屬、拉恩氏菌屬、紅球形菌屬、玫瑰球菌屬、Rubritepida屬、沙門氏菌屬、志賀桿菌屬、寡養單胞菌屬、糖桿菌屬、沙雷氏菌屬、星狀菌屬、Swaminathania屬、弧菌屬、副溶血性弧菌屬、Teichococcus屬、黃單胞菌屬、耶氏桿菌屬、醱酵單胞菌屬、紮瓦爾金氏菌屬等。作為上述革蘭氏陰性菌，較佳可列舉：大腸桿菌屬、志賀桿菌屬、沙門氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形桿菌屬、耶氏桿菌屬、弧菌屬、副溶血性弧菌屬、嗜血桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人菌屬、博德氏桿菌屬、布氏桿菌屬、文氏桿菌屬、類桿菌屬、奈瑟氏球菌屬、披衣菌屬、鄰單胞菌屬、卟啉單胞菌屬、泛菌屬、農桿菌屬、寡養單胞菌屬、腸桿菌屬、醋酸桿菌屬、黃單胞菌屬、醱酵單胞菌屬等。 其中，更佳為源自大腸桿菌屬、源自沙門氏菌屬、源自泛菌屬、源自醋酸桿菌屬、源自醱酵單胞菌屬、源自黃單胞菌屬或源自腸桿菌屬者。該等自古以來包含於眾多之食品、中藥中，對生物體之安全性得到保證，尤其是源自泛菌屬者現用作健康食品，認為更有效。亦可直接使用源自該等菌之萃取物或其改形體。 作為脂多糖，於使用上述來自革蘭氏陰性菌細胞壁之萃取物或經精製之脂多糖之情形時，一般需要顧及對生物體之安全性，亦可以將該等解毒化而成之改形體之形式使用。另一方面，醋酸桿菌屬(醋酸菌、木醋桿菌、醋酸菌等)、醱酵單胞菌屬(運動醱酵單胞菌等)、黃單胞菌屬(野油菜黃單胞菌等)、腸桿菌屬(陰溝桿菌等)、泛菌屬(成團泛菌等)自古以來包含於眾多之食品、中藥中，對生物體之安全性得到保證，亦可直接使用源自該等菌之萃取物或經精製之脂多糖。 作為脂多糖之衍生物，例如可列舉將其多糖部分去除而獲得之衍生物，具體而言為脂質A、單磷醯脂質A、3-脫醯基化單磷醯脂質A(3D-MPL)等。 作為將脂多糖之多糖部分去除而獲得之脂質A，亦可使用源自上述革蘭氏陰性菌之單離物、或以成為與該等源自革蘭氏陰性菌之單離物相同結構之方式合成者。 又，作為脂質A之改形體，亦可適宜地使用經脫磷酸化之單磷醯脂質或其鹽或者衍生物。關於單磷醯脂質之衍生物，只要具有作為佐劑之性質，均可用於本發明。尤其是已於醫療用途中作為免疫活化劑有實績之3D-MPL、或美國專利申請公開第2010/0310602號說明書中所揭示之未脫醯基化之合成吡喃葡萄糖脂質就對生物體之安全性之觀點而言較佳。 又，作為上述單磷醯脂質，亦可適宜地使用具有安全性及使用先例之源自沙門氏菌者。 作為上述環狀二核苷酸，較佳為環狀二嘌呤核苷酸，只要具有其特性，則亦可為其鹽或者衍生物。作為環狀二嘌呤核苷酸，例如就安全性方面而言，可較佳地使用環狀二鳥苷單磷酸c-di-GMP、環狀二腺苷單磷酸c-di-AMP。 關於上述佐劑之含量，例如為了對1個個體投與1次，於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，較佳為於0.1 μg～100 mg之範圍內含有。若未達0.1 μg，則存在無法獲得充分之作為感染病之預防或治療劑之效果之情況，若超過100 mg，則對安全性有擔憂。上述免疫活化劑含量之更佳下限為0.3 μg，更佳上限為50 mg。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物除了上述賦形劑以外，亦可於無損本發明之效果之範圍內將可食性高分子適量組合而使用。 關於上述可食性高分子之調配量，以本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物之總質量基準計，較佳為0.1～10質量%。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物較佳為其製造過程中即將進行乾燥之前之含疫苗之製劑水溶液之pH值為5.0～9.0。藉由pH值為該範圍，可防止本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物之物理化學穩定性明顯減小之情況，而適宜地確保安全性。更佳為上述疫苗含有製劑水溶液之pH值為6.0～8.0。 為了適宜地發揮出本發明之效果，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物較佳為乾燥製劑之形態。 於本說明書中，所謂乾燥製劑意指含水率為15質量%以下。若超過15質量%，則於不在嚴格地進行低溫管理之情況下進行保存之情形時，認為會有變色或變形等性狀惡化、或者流感病毒抗原之活性降低。上述乾燥製劑中，將含水率為10質量%以下者特別稱為低含水率乾燥製劑。為了更適宜地發揮出本發明之效果，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物較佳為低含水率乾燥製劑之形態。 再者，此處所述「含水率」係依據日本藥典第十六修訂版、一般試驗法、乾燥減量試驗法(以下，亦稱為乾燥減量試驗法)而求出。即，根據將本發明之流感疫苗乾燥製劑之試片以105℃、3小時之條件進行加熱時之質量之減小比率而求出。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物由於即便於乾燥製劑之製造步驟中，乾燥製劑中所含之流感病毒抗原亦能夠於不產生活性降低之情況下發揮出活性，故而作為流感疫苗製劑有用，與先前之液劑相比，能夠容易地進行操作。 進而，由於即便不在嚴格地進行低溫管理之情況下進行保存亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性，故而與先前之液劑相比，能夠容易地進行流通及保存。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物例如即便於0～50℃下保存亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性。上述保存溫度之更佳下限為2℃，更佳上限為40℃。 作為製造本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物之方法，可列舉將含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液進行乾燥之方法。本方法於乾燥步驟中不會產生流感病毒抗原之活性降低，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物能夠發揮出流感病毒抗原之較高之活性。 本發明亦係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟。作為上述溶劑，並無特別限定，可使用水及任意之有機溶劑，就安全性之觀點而言，較佳為水。 作為上述含疫苗之製劑溶液中之上述流感病毒抗原之含量之合計，例如為0.01 μgHA/mL以上。若上述含量未達0.01 μgHA/mL，則存在流感疫苗乾燥製劑之有效性降低之情況。上述含量之更佳下限為0.1 μgHA/mL。 上述含疫苗之製劑溶液中之上述流感病毒抗原之含量之上限並無特別限定，就抗原之穩定性之觀點而言，較佳為500 μgHA/mL以下。 將上述流感病毒抗原進行乾燥之方法並無特別限定，但由於流感病毒抗原對熱不穩定，故而較佳為於非加熱下進行乾燥。 上述於非加熱下進行乾燥之方法並無特別限定，較佳為減壓乾燥法或冷凍乾燥，尤佳為冷凍乾燥。冷凍乾燥並無特別限定，可使用先前公知之使用冷凍乾燥裝置之方法。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物可藉由冷凍乾燥使上述含疫苗之製劑溶液乾燥，製成錠劑、膜劑或粒子狀製劑而使用，亦可將上述含疫苗之製劑溶液進行減壓乾燥製成膜狀製劑而使用，亦可於使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之後進行混合、壓錠製成錠劑而使用。其中，就穩定性方面而言，較佳為藉由冷凍乾燥法進行乾燥之乾燥製劑，就於口腔內容易應用而操作性優異之方面而言，尤佳為錠劑或膜劑。 上述藉由冷凍乾燥法使上述含疫苗之製劑溶液進行乾燥之方法亦係本發明之一。 即，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法係一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟；並且上述含疫苗之製劑溶液係藉由冷凍乾燥法進行乾燥，上述含疫苗之製劑溶液相對於該含疫苗之製劑溶液之質量而含有上述賦形劑5質量%以上，且以上述賦形劑相對於固形物成分之質量而成為30質量%以上之方式進行調整。 若上述含疫苗之製劑溶液之質量中之上述賦形劑未達5質量%，則存在乾燥後無法形成作為藥品而言充分之劑型之可能性，且存在於以錠劑之形式使用時會產生不良情況之可能性，若相對於固形物成分之質量，上述賦形劑未達30質量%，則存在於以錠劑之形式使用時會產生不良情況之可能性。 於本說明書中，所謂「對象」意指人類或動物(哺乳類、鳥類等)。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物係於對象之流感病毒抗原之口腔內投與中發揮出較高之液性免疫誘導效果者。 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物之投與途徑包括任意之口腔內、例如舌下、舌上、舌背、頰側，較佳為舌下。 於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，為了保存而使用之容器並無特別限定，較佳為能夠進行密封者。例如可列舉鋁包材、發泡容器或冷凍乾燥用瓶等。 於本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物中，液性免疫誘導效果可藉由使用免疫評價用模型動物之免疫誘導實驗及ELISA(enzyme linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附分析)法(抗原特異性IgG及IgA抗體)進行測定。用以藉由上述ELISA法而測定液性免疫之樣品，可列舉免疫評價用模型動物之血清及鼻腔清洗液等。 [發明之效果] 本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物能夠將流感病毒抗原穩定地儲藏於醫藥組合物中。較佳之實施態樣能夠將熱穩定性不同之複數種流感病毒抗原穩定地儲藏於1種醫藥組合物中。 即，於乾燥製劑之製造步驟中，乾燥製劑中所含之熱穩定性不同之複數種流感病毒抗原能夠於不產生活性降低之情況下發揮出較高之活性，進而即便不在嚴格地進行低溫管理之情況下進行保存，亦能夠穩定地維持熱穩定性不同之複數種流感病毒抗原之活性。 又，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物亦可直接使用或於使用時使其溶解或分散至生理鹽水或注射水等可投與生物體之溶劑中而使用。 進而，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物由於在對象之流感病毒抗原之口腔內投與中會發揮出較高之液性免疫誘導效果，故而藉由製成進行口腔內投與之劑型而使用，而具有如下優點：因具有優異之適應性、例如非侵入投與、無痛、消除對注射之恐懼、投與簡便，故而患者可自行投與；亦能夠避免醫療從業者之針刺感染事故之風險；能夠降低進行重複投與之情形時去醫院之頻度；能夠對患者之生活質量之提昇作出貢獻；不產生注射針之類的需特殊廢棄之醫療廢棄物。進而，本發明之口腔內投與用疫苗醫藥組合物亦具有能夠誘導與注射投與相比更強之黏膜免疫(IgA抗體)之優點。
藉由以下之實施例對本發明進行具體說明，但本發明並不限定於該等實施例。再者，於本說明書中，只要未特別記載，則「質量%」意指以材料之總質量為基準之各材料之質量百分率(質量/質量%)。 製備用以稀釋疫苗原液之磷酸緩衝液。具體而言，利用900 mL左右之純化水使磷酸氫鈉水合物(太平化學產業公司製造)3.53 g、磷酸二氫鈉(太平化學產業公司製造)0.54 g及氯化鈉(富田製藥公司製造)8.5 g溶解後，定容為1 L而獲得溶液。 使用表1所示之流感HA疫苗之流行季節株(均為阪大微生物病研究會製造)而製作四價之混合疫苗溶液。將各HA疫苗原液混合，以各HA抗原之最終濃度分別成為120 μg/mL之方式利用疫苗用磷酸緩衝液進行稀釋。將2012-2013流行季節株之疫苗溶液設為四價疫苗溶液A，將2013-2014流行季節株之疫苗溶液設為四價疫苗溶液B。 [表1] ＜各種添加劑之流感HA抗原之活性之穩定性評價＞ (試驗例1) 如表2所示，於45質量%之純化水中加入葡聚糖(葡聚糖70，名糖產業公司製造)5質量%，並適當進行攪拌使之溶解。向其中加入50質量%之四價疫苗溶液A，並充分地混合，於室溫下使之溶解。將所獲得之製劑溶液每0.25 g地分注至冷凍乾燥用瓶中，將其冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。藉由下述所示之方法對所獲得之流感疫苗乾燥製劑之剛製備後之活性進行測定。 作為所獲得之流感疫苗乾燥製劑之保管穩定性試驗，於40±2℃下保管2個月，對各流感HA抗原之活性藉由下述所示之方法進行測定。將其結果示於表4。 ＜一元放射免疫擴散法(SRID法)＞ 以成為1質量%之方式將瓊脂糖(AMRESCO公司製造)加入至上述磷酸緩衝液中，並進行加熱使之完全溶解。其後，於溫度降低至60℃左右後適量加入與流感HA抗原對應之抗血清進行攪拌，並流入直徑10 cm之耐熱性之容器，於室溫下進行冷卻而使之固形化。利用專用之衝頭開出4×4個直徑4 mm之孔，而製作SRID分析用凝膠。 將試驗例、比較試驗例、實施例及比較例之流感疫苗乾燥製劑於利用上述磷酸緩衝液溶解後稀釋至所需濃度，進而以最終濃度成為1%之方式加入界面活性劑(CALBIOCHEM公司製造；商品名：ZWITTERGENT 3-14 Detergent)，使之完全溶解。將其作為試樣溶液。 使用流感疫苗原液作為標準溶液而製作30 μg/mL之流感HA抗原溶液。此時，以上述試樣溶液中所含之添加劑(製劑中所使用之調配劑及界面活性劑)之最終濃度成為相同之方式加入疫苗原液，並利用上述磷酸緩衝液適當進行稀釋，使之完全溶解。亦同樣地製作22.5、15、7.5 μg/mL之流感HA抗原溶液。 以10 μL/孔使用4個等級之濃度之標準溶液及試樣溶液，使之於25℃之濕潤之條件下反應18小時～24小時。 利用濾紙夾住自容器取出之SRID凝膠，進而利用吸收性良好之紙夾住，並放上壓重物進行脫水。進而進行風乾使之完全乾燥。加入考馬斯亮藍(BIO-RAD公司製造)染色液進行適當時間之染色，移至脫色液進行脫色直至獲得適當之染色質像。其後，於GelBond Film(LONZA公司製造)上展開SRID凝膠，使之完全乾燥。利用Image J軟體計測所獲得之沈澱環之面積。 根據標準溶液之濃度及所獲得之沈澱環之面積值而製作校準曲線。對試樣溶液之沈澱環之面積進行測定，並根據校準曲線算出流感HA抗原量。算出所獲得之流感HA抗原量相對於根據表所示之調配量算出之理論流感HA抗原量之%，針對所獲得之%，根據下述基準將流感HA抗原之活性進行分數化。 5：90%以上～未達105% 4：75%以上～未達90% 3：60%以上～未達75% 2：45%以上～未達60% 1：30%以上～未達45% 0：未達30% (性狀評價法) 關於所獲得之流感疫苗乾燥製劑，利用以下所示之基準進行評價。進行剛製備後之性狀評價之後，藉由與上述穩定性評價相同之方法於40±2℃下進行保管，並於保管後再次進行性狀評價。 良好：使用上無特別問題 不良：使用上存在問題 (試驗例2～8、比較試驗例1～8) 以與試驗例1相同之順序，以表2及表3所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。再者，試驗例2中使用海藻糖(海藻糖G，Asahi Kasei Chemicals公司製造)，試驗例3中使用異麥芽糖(galen801，BENEO-Palatinit公司製造)，試驗例4中使用蔗糖(和光純藥工業公司製造)，試驗例5中使用精胺酸鹽酸鹽(KYOWA HAKKO BIO公司製造)，試驗例6中使用脯胺酸(KYOWA HAKKO BIO公司製造)，試驗例7中使用蘇胺酸(KYOWA HAKKO BIO公司製造)，試驗例8中使用離胺酸鹽酸鹽(KYOWA HAKKO BIO公司製造)，比較試驗例2中使用葡萄糖(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例3中使用半乳糖(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例4中使用果糖(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例5中使用丙胺酸(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例6中使用纈胺酸(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例7中使用異白胺酸(和光純藥工業公司製造)，比較試驗例8中使用白胺酸(和光純藥工業公司製造)。作為所獲得之流感疫苗乾燥製劑之保管穩定性試驗，於40±2℃下保管2個月，對各流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表4。 (試驗例9) 於45質量%之純化水中加入葡聚糖5質量%，並適當進行攪拌使之溶解。向其中加入50質量%之四價疫苗溶液B，並充分地混合。將所獲得之製劑溶液每0.25 g地分注至冷凍乾燥用瓶中，將其冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。作為所獲得之流感疫苗乾燥製劑之保管穩定性試驗，於40±2℃下保管2個月，對各流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表5。 (試驗例10～16、比較試驗例9～16) 以與試驗例1相同之順序，以表2及表3所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。作為所獲得之流感疫苗乾燥製劑之保管穩定性試驗，於40±2℃下保管2個月，並對各流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表5。 [表2] [表3] [表4] [表5] 如表4及表5所示，試驗例中所使用之添加劑作為流感疫苗乾燥製劑中之流感HA抗原之穩定劑，顯示出對特定之流感HA抗原之穩定化效果，但無使所有流感HA抗原穩定化者。 又，根據使用有含有賦形劑之添加劑之試驗例，賦形劑僅能夠使B/B型穩定化至分數4級，僅能夠使其他型之流感HA抗原穩定化至分數2～3左右。 另一方面，根據使用有含有二糖之添加劑之試驗例，二糖能夠使H1N1型、B型穩定化至分數4級，未能使H3N2型充分地穩定化。另一方面，根據使用有含有胺基酸之添加劑之試驗例，精胺酸鹽酸鹽及離胺酸鹽酸鹽能夠使H1N1型及H3N2型穩定化至分數4以上級，未能使B型充分地穩定化。蘇胺酸能夠使H3N2型穩定化至分數4級，未能使H1N1型及B型充分地穩定化。脯胺酸未能使任一流感HA抗原充分地穩定化。 進而，關於流感疫苗乾燥製劑之性狀，於使用有含有賦形劑之添加劑之情形時，使用上並無特別問題，於僅含有二糖或胺基酸之情形時，無成形性，顯示出作為製劑而於使用上存在問題。 另一方面，比較試驗例中所使用之二糖或胺基酸之添加劑顯示出作為流感HA抗原之穩定劑完全無效之情況。 並且，含有海藻糖作為二糖之試驗例2及10與含有異麥芽糖、或蔗糖之其他試驗例相比，分別於H3N2/V型及H3N2/T型之穩定性方面優異。 ＜四價HA疫苗冷凍乾燥製劑之穩定性評價＞ (實施例1) 於34質量%之純化水中加入葡聚糖10質量%、海藻糖5質量%及精胺酸鹽酸鹽1質量%，並適當進行攪拌使之溶解。於所獲得之溶液中加入50質量%之四價疫苗溶液A，並充分地混合。將所獲得之含疫苗之製劑溶液每0.25 g地分注至冷凍乾燥用瓶中，將其冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表8。 (實施例2～12、比較例1～11) 以與實施例1相同之順序，以表6所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表8。 (實施例13) 於34質量%之純化水中加入葡聚糖10質量%、海藻糖5質量%及精胺酸鹽酸鹽1質量%，並適當進行攪拌使之溶解。於所獲得之溶液中加入50質量%之四價疫苗溶液B，並充分地混合。將所獲得之含疫苗之製劑溶液每0.25 g地分注至冷凍乾燥用瓶中，將其冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表9。 (實施例14～24、比較例12～22) 以與實施例1相同之順序，以表7所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表9。 (實施例25～32、比較例23～32) 以與實施例1相同之順序，使用羥丙基纖維素(日本曹達公司製造；商品名：日曹HPC SSL)或羥丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製造；商品名：TC-5E)作為賦形劑代替葡聚糖，除此以外，以表10所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表12。 (實施例33～40、比較例33～42) 以與實施例13相同之順序，使用羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素作為賦形劑代替葡聚糖，除此以外，以表11所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管6個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表13。 [表6] [表7] [表8] [表9] [表10] [表11] [表12] [表13] 於含有賦形劑、二糖、及胺基酸之實施例1～40中，流感疫苗乾燥製劑之性狀及流感HA抗原之活性之穩定性良好。 另一方面，於未使用賦形劑之比較例9～11及比較例20～22中，流感疫苗乾燥製劑之性狀不良，任一型於保管2個月時，均可見流感HA抗原之活性之穩定性降低之傾向。 又，於未使用胺基酸之比較例2～4及比較例13～15中，流感疫苗乾燥製劑之性狀良好，但任一型於保管2個月時，均可見流感HA抗原之活性之穩定性降低之傾向。 進而，於未使用二糖之比較例5～8及比較例16～19中，性狀良好，但任一型於保管2個月時，均可見流感HA抗原之活性之穩定性降低之傾向。 根據該等結果得知，為了賦予良好之流感疫苗乾燥製劑之性狀，賦形劑為必須，賦形劑有助於流感HA抗原之活性之穩定化，藉由將胺基酸及二糖一併使用，流感HA抗原之活性之穩定性會提昇。 於使用有賦形劑之實施例1～24中，使用海藻糖作為二糖之實施例1～4及實施例13～16與使用其他二糖之實施例5～12及實施例17～24相比，於保管4～6個月時之流感HA抗原之活性之穩定性尤其良好。 又，於使用海藻糖作為二糖之實施例中，使用精胺酸鹽酸鹽之實施例1及實施例13與使用其他胺基酸之實施例2～4及實施例14～16相比，使用H3N2型保管6個月時之流感HA抗原之活性之穩定性尤其良好。 根據該等結果得知，藉由使用賦形劑、作為胺基酸之精胺酸鹽酸鹽，使用海藻糖作為二糖，流感HA抗原之活性之穩定性尤其會提昇。 於使用羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素作為賦形劑之實施例25～32及比較例23～32、以及實施例33～40及比較例33～42中亦可見相同之傾向。即，於未使用胺基酸或二糖之該等比較例中，於保管2個月時，可見流感HA抗原之活性之穩定性降低之傾向。 又，使用羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素作為賦形劑之實施例25～32及實施例33～40於保管6個月時，可見流感HA抗原之活性之穩定性降低之傾向。 相對於此，使用葡聚糖作為賦形劑、使用海藻糖作為二糖、使用精胺酸或離胺酸作為胺基酸之實施例1及實施例4、以及實施例13及實施例16於使用H1N1型、B/W型、B/B型保管6個月時，其活性得到充分地穩定化。 尤其是使用精胺酸鹽酸鹽作為胺基酸之實施例1及實施例13於使用H3N2型保管6個月時，其活性亦得到充分地穩定化。 根據該等結果得知，藉由使用葡聚糖作為賦形劑、使用精胺酸鹽酸鹽作為胺基酸、使用海藻糖作為二糖，能夠使所有型之活性充分地穩定化。 關於實施例1～40及比較例1～42之流感疫苗乾燥製劑之藉由乾燥減量試驗法所測得之含水率，均為10質量%以下之低含水率乾燥製劑。 (比較例43～48及實施例41～48) 以與實施例1相同之順序，以表14所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表15及16。 [表14] [表15] [表16] ＜添加劑之調配比研究＞ (實施例49～54) 以與實施例1相同之順序，以表17所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表19。 (實施例55～60) 以與實施例1相同之順序，以表18所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表20。 [表17] [表18] [表19] [表20] 如表19及表20所示，於作為賦形劑之葡聚糖於製劑溶液體中為5～20質量%之情形時，於冷凍乾燥後所獲得之流感疫苗乾燥製劑之成形性良好，流感HA抗原之活性之穩定性亦良好。又，關於穩定劑之調配比，於相對於作為主基材之葡聚糖，二糖為20%以上且胺基酸為2%以上時，流感病毒抗原之活性之穩定性良好。 關於實施例49～60之流感疫苗乾燥製劑之藉由乾燥減量試驗法所測得之含水率，均為10質量%以下之低含水率乾燥製劑。 ＜佐劑調配四價HA疫苗冷凍乾燥製劑之穩定性及免疫誘導評價＞ (實施例61) 於33.94質量%之純化水中加入葡聚糖10質量%、海藻糖5質量%、精胺酸鹽酸鹽1質量%及作為佐劑之源自成團泛菌(Pantoea agglomerance)之LPS即ND002(日東電工公司製造)0.06質量%，並適當進行攪拌使之溶解。於所獲得之溶液中加入50質量%之四價疫苗溶液A，並充分地混合。將所獲得之含疫苗之製劑溶液每0.25 g地分注至鋁包材中，將其冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表23。 進而，藉由以下所示之方法實施利用免疫評價用模型動物之免疫誘導試驗，並將其結果示於圖1及2。 藉由口腔內投與之小鼠免疫試驗 使用如上述般所製造之流感疫苗乾燥製劑，進行利用作為模型動物之小鼠的免疫誘導試驗。首先，使流感疫苗乾燥製劑溶解至純化水3 mL中，而獲得疫苗製劑溶液(流感HA抗原濃度：各抗原各5 μg/mL)。其次，對預先準備之小鼠(BALB/c小鼠，母7週齡)進行麻醉處理，其後將所獲得之疫苗製劑溶液投與20 μL至小鼠舌下。又，作為陽性比較例(PC)，提前製備與疫苗製劑溶液相同之流感HA抗原及佐劑ND002濃度之溶液，作為陰性比較例(NC)，提前製備與疫苗製劑溶液相同之流感HA抗原濃度之溶液，並同樣地進行投與。 自該投與1週後，再次對小鼠施加麻醉，並分別同樣地進行投與。自第2次投與進而1週後，採取小鼠血清及鼻腔清洗液。關於血液，於4℃下以3000 G進行離心10分鐘，於上清液20 μL中加入磷酸緩衝液(Nacalai Tesque公司製造)300 μL而製作血清樣品。關於鼻腔清洗液，於小鼠之呼吸道下部切出切口，並流入200 μL之磷酸緩衝液(Nacalai Tesque公司製造)，回收鼻腔流出之樣品，作為鼻腔清洗液樣品。 藉由對小鼠血清中抗原特異性IgG抗體進行測定，而對全身性免疫應答進行評價。又，藉由對小鼠鼻腔清洗液中抗原特異性IgA效價進行測定，而對黏膜免疫應答進行評價。 小鼠血清中抗原特異性IgG效價測定方法(ELISA法) 於ELISA用96孔板中，將經碳酸緩衝液稀釋之含流感HA抗原之溶液(1.0 μg/mL)以各抗原100 μL分別添加至各板中，並放置一晩。 其次，製作清洗液。具體而言，每1 L蒸餾水加入9.6 g磷酸緩衝鹽粉末(日水製藥公司製造；商品名：杜貝可PBS(-)「NISSUI」)、及0.5 mL聚氧乙烯(20)單肉桂酸酯(和光純藥工業公司製造)並進行攪拌，使其充分地溶解。使用該清洗液將孔清洗3次，每200 μL地添加利用純化水將黏連劑(Block Ace，大日本住友製藥公司製造)稀釋成4 g/100 mL而獲得之黏連溶液，並於室溫下放置2小時。其後，利用清洗液將孔清洗3次。 將預先自小鼠所採取之血清於4℃下以3000 g進行離心分離10分鐘，並回收上清液。使用利用磷酸緩衝液(Nacalai Tesque公司製造)將黏連劑稀釋成0.4 g/100 mL而獲得之溶液，將上述上清液或者鼻腔清洗液每2倍地分階段稀釋，分別每50 μL地添加該溶液，並於室溫下放置2小時。 其後，利用清洗液將孔清洗3次，以利用磷酸緩衝液(Nacalai Tesque公司製造)將黏連劑稀釋成0.4 g/100 mL而獲得之溶液將HRP標記抗小鼠IgG抗體(Goat-anti mouse IgG Fc HRP，BETHYL公司製造)稀釋至10000倍，每100 μL地添加，並於室溫下放置1小時。 其後，利用清洗液將孔清洗3次，每100 μL地添加TMB溶液(ELISA POD TMB套組，Nacalai Tesque公司製造)，於暗處放置30分鐘。 其後，每100 μL地添加1 M硫酸用液，並對該96孔板利用微盤讀取器(SpectraMax M2e ，MOLECULAR DEVICES公司製造)測定450 nm之吸光度。基於分階段稀釋時之吸光度，利用Log2求出小鼠血清中之IgG抗體效價。 小鼠鼻腔清洗液中抗原特異性IgA效價測定方法(ELISA法) 基本上與抗原特異性IgG效價測定方法相同，但測定樣品為鼻腔清洗液，又，使用HRP標記抗小鼠IgA抗體(Goat-anti-mouseIgAαHRP、BETHYL公司製造)代替HRP標記抗小鼠IgG抗體。其以外之操作全部相同。 (實施例62～70) 以與實施例61相同之順序，以表21所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月，並對保管後之流感HA抗原之活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表23。 進而，藉由ELISA法實施藉由免疫評價用模型動物之免疫誘導試驗，並將其結果示於圖1及2。 (實施例71～80) 以與實施例61相同之順序，以表22所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。其中，四價疫苗溶液使用B。將所獲得之流感疫苗乾燥製劑於40±2℃下保管4個月保管，並對保管後之疫苗活性藉由SRID法進行測定。又，根據性狀評價法對流感疫苗乾燥製劑進行評價。將該等表示為分數，並將其結果示於表24。 進而，藉由ELISA法實施利用免疫評價用模型動物之免疫誘導試驗。將其結果示於圖3及4。 [表21] [表22] [表23] [表24] 如表23及表24所示，含有賦形劑、二糖及胺基酸之本發明之流感疫苗乾燥製劑於含有佐劑之情形時，亦能夠使四價之流感HA抗原之活性全部穩定化。 關於實施例61～80之流感疫苗乾燥製劑之藉由乾燥減量試驗法所測得之含水率，均為10質量%以下之低含水率乾燥製劑。 進而，如圖1～4所示，發現實施例61～80之流感疫苗乾燥製劑即便為口腔內投與，亦能夠有效地誘導全身性免疫應答及黏膜免疫應答。 ＜錠劑製造時之添加劑之調配比研究＞ (實施例81～116) 以與實施例1相同之順序，以表25所示之調配量製備溶液，並進行冷凍乾燥，而獲得流感疫苗乾燥製劑。對所獲得之流感疫苗乾燥製劑之手感及殘存性進行官能評價。將其結果示於表26。 表25中，「HPC-SSL」為羥丙基纖維素(日本曹達公司製造；商品名：日曹HPC SSL)，「HPMC」為羥丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製造；商品名：TC-5E)。 再者，所謂「手感」意指用手搓捏流感乾燥製劑時之觸感，又，所謂「殘存性」意指於取出流感乾燥製劑後目視確認附著於包裝材之殘留物時有無固形成分。若手感為「硬」，則流感乾燥製劑之物理強度較高，於作為乾燥疫苗製劑之操作性方面理想。又，若殘存性為「無」，則意味著流感乾燥製劑之固形成分全部保持作為固形劑之形狀，有效成分不會殘留於包裝材。再者，關於各表之固形成分質量%，殘留之部分如上所述，為緩衝液等之固形成分。 [表25] [表26] 如表25及26所示，賦形劑之含量於冷凍乾燥前之溶劑(含有疫苗之製劑水溶液)之狀態下為2質量%及4質量%之實施例81～86、93～98及105～110中，乾燥製劑之手感為「柔軟」或「非常柔軟」，相對於此，賦形劑之含量於冷凍乾燥前之溶劑(含有疫苗之製劑水溶液)之狀態下為5質量%及7質量%之實施例87～92、99～104及111～116中，乾燥製劑之手感為「硬」。又，冷凍乾燥製劑中之賦形劑之含量超過30質量%之實施例83、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113及116無附著，上述冷凍乾燥製劑中之組成偏離上述範圍之實施例81、82、84、85、87、88、90、91、93、94、96、97、99、100、102、103、105、106、108、109、111、112、114及115可見附著。 [產業上之可利用性] 根據本發明，能夠提供一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其於乾燥製劑之製造步驟中，乾燥製劑中所含之流感病毒抗原能夠於不產生活性降低之情況下發揮出較高之活性，進而即便不在嚴格地進行低溫管理之情況下進行保存，亦能夠穩定地維持流感病毒抗原之活性。又，根據本發明，能夠提供一種該醫藥組合物之製造方法。
圖1係表示實施例61～70之流感疫苗乾燥製劑於小鼠鼻腔清洗液中抗原特異性IgA效價之測定結果的圖。 圖2係表示實施例61～70之流感疫苗乾燥製劑於小鼠血清中抗原特異性IgG效價之測定結果的圖。 圖3係表示實施例71～80之流感疫苗乾燥製劑於小鼠鼻腔清洗液中抗原特異性IgA效價之測定結果的圖。 圖4係表示實施例71～80之流感疫苗乾燥製劑於小鼠血清中抗原特異性IgG效價之測定結果的圖。
無

Claims (17)

  1. 一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其特徵在於：含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖及胺基酸。
  2. 如請求項1之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中賦形劑為選自由葡聚糖、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之至少1種。
  3. 如請求項1或2之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中二糖為選自由海藻糖、異麥芽糖、蔗糖、麥芽糖、蜜二糖、巴拉金糖及乳酮糖所組成之群中之至少1種。
  4. 如請求項1至3中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中胺基酸為選自由精胺酸、離胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、鳥胺酸、甘胺酸、及該等之鹽所組成之群中之至少1種。
  5. 如請求項1至4中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其為乾燥製劑之形態。
  6. 如請求項5之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中乾燥製劑為錠劑。
  7. 如請求項2至6中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中賦形劑包含葡聚糖。
  8. 如請求項7之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中葡聚糖相對於上述口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之含量為30～95質量%。
  9. 如請求項4至8中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中胺基酸包含選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種。
  10. 如請求項9之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中選自由精胺酸及其鹽所組成之群中之至少1種相對於上述口腔內投與用疫苗醫藥組合物之固形物成分之含量為1～19質量%。
  11. 如請求項4之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中胺基酸之鹽為無機鹽。
  12. 如請求項11之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中無機鹽為鹽酸鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中流感病毒抗原為不活化抗原。
  14. 如請求項13之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中不活化抗原為裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原。
  15. 如請求項1至14中任一項之口腔內投與用疫苗醫藥組合物，其中流感病毒抗原為包含複數種抗原之多價抗原。
  16. 一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟。
  17. 一種口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法，其特徵在於：包括獲得包含流感病毒抗原、賦形劑、二糖、胺基酸、及溶劑之含疫苗之製劑溶液之步驟；及使上述含疫苗之製劑溶液乾燥之步驟；並且 上述含疫苗之製劑溶液係藉由冷凍乾燥法進行乾燥， 上述含疫苗之製劑溶液相對於該含疫苗之製劑溶液之質量而含有上述賦形劑5質量%以上，且以上述賦形劑相對於固形物成分之質量而成為30質量%以上之方式進行調整。
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