CN105530953A - 注射疫苗组合物 - Google Patents
注射疫苗组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105530953A CN105530953A CN201480050567.8A CN201480050567A CN105530953A CN 105530953 A CN105530953 A CN 105530953A CN 201480050567 A CN201480050567 A CN 201480050567A CN 105530953 A CN105530953 A CN 105530953A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antigen
- pseudomonas
- derived
- comparative example
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title abstract description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims abstract description 43
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 18
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims abstract description 17
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims abstract description 14
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000588901 Zymomonas Species 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 241000572738 Roseomonas Species 0.000 claims abstract description 12
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims abstract description 12
- 241000589236 Gluconobacter Species 0.000 claims abstract description 11
- 241001647840 Leclercia Species 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 11
- 241000520272 Pantoea Species 0.000 claims abstract description 11
- 241001478280 Rahnella Species 0.000 claims abstract description 11
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000193751 Methanoculleus Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000205276 Methanosarcina Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 claims abstract description 9
- 241001502776 Acidicaldus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000588853 Acidiphilium Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000501787 Acidisphaera Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000501828 Acidocella Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001478307 Acidomonas Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000308413 Asaia Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001459699 Belnapia Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001302396 Craurococcus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000032681 Gluconacetobacter Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001657403 Kozakia Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001500096 Leahibacter Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001604462 Neoasaia Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001610718 Oleomonas Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001302159 Paracraurococcus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000190937 Rhodopila Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001495145 Roseococcus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001063175 Rubritepida Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000602127 Saccharibacter Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000862969 Stella Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001248469 Swaminathania Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001185312 Zavarzinia Species 0.000 claims abstract description 6
- 241001478240 Coccus Species 0.000 claims description 25
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 25
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 10
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 claims description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 7
- 241000628997 Flos Species 0.000 claims description 5
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 claims description 5
- 241000589232 Gluconobacter oxydans Species 0.000 claims description 5
- 241001454354 Kingella Species 0.000 claims description 5
- 241000579722 Kocuria Species 0.000 claims description 5
- 241000190932 Rhodopseudomonas Species 0.000 claims description 5
- 241000123534 Sphaerophorus Species 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 70
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 65
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 44
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 26
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 18
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 12
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 11
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 11
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 11
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 8
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 108010088729 HLA-A*02:01 antigen Proteins 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 7
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 7
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 7
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 7
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 6
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 6
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 6
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 6
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 6
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 6
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 6
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 4
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 4
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 3
- FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 101150039713 gpc3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- -1 one or more Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101150113082 A6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124962 ActHIB Drugs 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 101150042514 B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001536481 Banzi virus Species 0.000 description 1
- 206010005064 Bladder papilloma Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 101100263837 Bovine ephemeral fever virus (strain BB7721) beta gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 101150017002 CD44 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150045267 CEA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000606069 Chlamydiaceae Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150114125 D1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150102539 E2F1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150107720 E2F3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 1
- 101100316840 Enterobacteria phage P4 Beta gene Proteins 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010065192 HER2p63 peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001005717 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101150061853 MAGEA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150067233 MAGEA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150010540 MAGEA4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 229940124878 RotaTeq Drugs 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 101150055123 afp gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003091 anti-genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000004303 plantar wart Diseases 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 108010061031 pro-gastrin-releasing peptide (31-98) Proteins 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 241001478887 unidentified soil bacteria Species 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
Abstract
本发明的目的在于,提供安全,作为癌或感染症的预防或治疗剂有用,可以安全且有效地诱导全身性免疫应答的注射疫苗组合物。本发明为一种注射疫苗组合物,其特征在于,其为对人或动物注射给药的注射疫苗组合物,其含有至少一种抗原和作为免疫刺激剂的源自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。
Description
技术领域
本发明涉及作为癌或感染症的预防或治疗剂有用的注射疫苗组合物。特别是本发明涉及通过将特定的脂多糖作为佐剂、与抗原一起给药,能够安全且有效地诱导全身性免疫应答的注射疫苗组合物。
背景技术
作为疫苗制剂的剂型,现在产品化的制剂大部分为注射剂。
现行的疫苗制剂例如日本使用的通常的流感疫苗制剂中,不含有佐剂,其效果不充分,还存在接种了疫苗制剂的对象在流感感染后严重化的例子。
另外,人类乳头瘤病毒疫苗中,也存在含有单磷酰脂作为佐剂的产品。但是,该单磷酰脂为了提高安全性而去除了源自沙门氏菌属菌的脂多糖的糖链部分,实际情况是作为佐剂的效果减弱。
因此,期待利用源自安全性比较高的菌种的脂多糖、可以兼具高的安全性和免疫增强作用的佐剂。
例如专利文献1中提出了源自泛菌属菌的脂多糖(lipopolysaccharide、LPS),记载了与以往的LPS相比安全性高,与抗原同时给药的情况下免疫响应得到增强。
但是,专利文献1中,对于对获得性免疫的使用没有明确的提及、例示,另外,对于最合适的佐剂/抗原的比率也没有提及。
另外,例如专利文献2中提出了含有病原体的灭活抗原、以及作为免疫刺激剂(佐剂)的Poly(I:C)与酵母聚糖的组合的疫苗,记载了使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(LPS)作为佐剂,使用流感病毒作为病原体的例子。
但是,专利文献2中记载的使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(LPS)的疫苗的例子是对鼻粘膜给药,对于注射给药没有教导。通常若给药部位不同则有效的佐剂不同是技术常识。由此由该专利文献2中记载的使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(LPS)的疫苗的例子,在注射给药中源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(LPS)是否发挥效果还不明确。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第4043533号
专利文献2:日本特开2009-242367号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述现状,其目的在于,提供安全,作为癌或感染症的预防或治疗剂有用,可以有效地诱导全身性免疫应答的注射疫苗组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究,结果发现,将源自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐作为佐剂,与抗原一起注射给药,由此可以安全且有效地诱导全身性免疫应答,从而完成了本发明,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。
即,本发明为一种注射疫苗组合物,其特征在于,其为对人或动物注射给药的注射疫苗组合物,其含有至少一种抗原和作为免疫刺激剂的源自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。
本发明的注射疫苗组合物中,上述免疫刺激剂与抗原的质量比(免疫刺激剂的总质量/抗原的总质量)优选为0.002~50。
另外,本发明的注射疫苗组合物优选用于诱导体液免疫。
另外,本发明的注射疫苗组合物中,抗原优选为源自感染症的抗原或癌抗原。
以下对本发明进行详细说明。
本发明的注射疫苗组合物含有至少一种抗原和免疫刺激剂。
本发明的注射疫苗组合物中,上述免疫刺激剂与上述抗原的质量比(免疫刺激剂的总质量/抗原的总质量)优选为0.002~50。若不足0.002则有可能不能诱导充分强度的免疫,若超过50则有可能产生本发明的注射疫苗组合物的安全性上的问题。上述免疫刺激剂与上述抗原的质量比的更优选的下限为0.01,更优选的上限为10。通过上述免疫刺激剂与上述抗原的质量比处于该范围内,可以确保安全性的同时诱导充分强度的免疫。
本说明书中所称的“抗原的质量”,除了特别记载的情况之外,指的是疫苗中的抗原中含有的抗原蛋白质或肽的质量。因此,抗原为源自病毒等生物体的物质的情况下,指的是该抗原中含有的全部蛋白质的质量。
作为本发明中使用的抗原,可以为源自感染症的抗原,作为源自感染症的抗原,若为感染性病原体和源自感染性病原体的抗原则没有特别限定。
作为由上述感染性病原体患染的疾病,没有特别限定,可列举出例如由腺病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如天花病毒或痘苗病毒、或者传染性软疣等正痘病毒)、小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或肠道病毒)、正黏病毒(例如流感病毒)、副黏病毒(例如副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如引起生殖器疣、寻常性膀胱疣或足底疣的乳多空病毒等人类乳头瘤(papilloma)病毒)、嗜肝DNA病毒(例如乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如丙型肝炎病毒或登革病毒)、或反转录病毒(例如HIV等慢病毒)等病毒感染患染的疾病等病毒疾病;由埃希氏菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌、志贺氏菌、李斯特菌属、气杆菌属、螺杆菌属、克雷伯氏杆菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、链球菌、衣原体属、支原体属、肺炎球菌、奈瑟氏菌属、梭菌属、杆菌属、棒状杆菌属、分支杆菌属、弯曲杆菌属、弧菌属、沙雷氏菌属、普罗维登斯菌属、色素杆菌属、布氏杆菌属、耶尔森氏菌属、嗜血杆菌属、或博代氏杆菌属等细菌感染患染的疾病等细菌疾病;以衣原体(Chlamydia)症、念珠菌症、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜炎为代表但是不限于此的真菌疾病;疟疾;卡氏肺囊虫肺炎;利什曼病;隐孢子虫病;弓形体病和锥虫病等。
本发明中,上述源自感染症的抗原优选为选自由源自流感病毒的抗原、源自人类乳头瘤病毒的抗原和源自肺炎球菌的抗原组成的组中的至少一种,其中,优选为源自流感病毒的抗原。
在此,上述流感病毒指的是属于正黏病毒科的具有直径约100nm的粒子尺寸的RNA包膜病毒,基于内部蛋白的抗原性,分为A、B和C型。上述流感病毒包含与被具有脂双层结构的病毒包膜包围的内部核壳体或核蛋白结合的核糖核酸(RNA)的核、和外部糖蛋白。上述病毒包膜的内层主要由基质蛋白构成,外层大部分由源自宿主的脂质物质构成。另外,上述流感病毒的RNA采用分成多部分的结构。需要说明的是,全世界大流行的流感为由于A型流感病毒所导致的,该A型流感病毒具有血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)这两种包膜糖蛋白,根据抗原性的不同,对于HA而言分为16种亚型、对于NA而言分为9种亚型。
本发明中,作为上述源自感染症的抗原,合适地使用源自A型和B型流感病毒的抗原。需要说明的是,作为上述的A型和B型流感病毒的亚型,没有特别限定,可以为迄今已分离的亚型或将来可分离的亚型。
本发明中,作为源自流感病毒的抗原,若为构成上述流感病毒的各种成分的至少一部分则没有特别限定,可以为使得脂质包膜可溶化来用有机溶剂/表面活性剂或其它试剂将纯化病毒粒子分解而成的亚病毒粒子、或者以HA和NA为代表的病毒亚单位,也可以为病毒全粒子。从免疫原性的观点考虑,优选为HA或病毒全粒子。上述病毒全粒子更优选被福尔马林等灭活。
对上述流感病毒抗原的制造方法没有特别限定,可以没有限定地使用公知的方法。可列举出例如使得由流感感染动物或流感的患者分离的病毒株感染鸡蛋等,利用常规方法培养,由纯化了的病毒原液制造抗原的方法。另外,也可以使用源自在基因工程学上在培养细胞中制造的病毒的抗原。
作为本发明中使用的抗原,可以为癌抗原。作为癌抗原,若为基于下述列举出的基因的产物则存在癌抗原肽、癌抗原蛋白、癌细胞裂解物、提取物等,没有特别限定。在此所称的癌指的是癌基因的异常表达、例如伴随有过度表达的癌、例如造血器官肿瘤、实体肿瘤。
作为上述癌基因,可列举出例如生存素基因、GPC3基因、HER2/neu基因、MAGE3基因、MAGEA1基因、MAGEA3/A6基因、MAGEA4基因、MAGE12基因、蛋白酶-3基因、AFP基因、CA-125基因、CD44基因、CEA基因、c-Kit基因、c-met基因、c-myc基因、L-myc基因、COX2基因、细胞周期蛋白(Cyclin)D1基因、细胞角蛋白(Cytokeratin)-7基因、细胞角蛋白(Cytokeratin)-19基因、细胞角蛋白(Cytokeratin)-20基因、E2F1基因、E2F3基因、EGFR基因、Gli1基因、hCGβ基因、HIF-1α基因、HnRNPA2/B1基因、hTERT基因、MDM基因、MDR-1基因、MMP-2基因、MMP-9基因、Muc-1基因、Muc-4基因、Muc-7基因、NSE基因、ProGRP基因、PSA基因、RCAS1基因、SCC基因、抗胸腺细胞球蛋白(thymoglobulin)基因、VEGF-A基因、VEGF-A基因等。伴随有生存素基因的异常表达的癌包括恶性淋巴瘤、膀胱癌、肺癌、大肠癌等,但是不限于它们。伴随有GPC3基因的异常表达的癌包括肝癌、胆管癌、胃癌等,但是不限于它们。伴随有HER2/neu基因的异常表达的癌包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等,但是不限于它们。伴随有MAGE3基因的异常表达的癌包括黑素瘤、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝癌,但是不限于它们。伴随有蛋白酶-3基因的异常表达的癌包括急性骨髓性白血病、胰腺癌,但是不限于它们。另外对于病毒成为原因而引起的癌而言,将源自该病毒的基因看作癌基因。可列举出例如源自丙型肝炎病毒(HCV)蛋白质的肽IPEP87肽、作为源自乙型肝炎病毒(HBV)蛋白质的肽的HBVenv肽等,但是不限于它们。
本发明中,上述癌抗原优选为选自由生存素2B肽和/或修饰(modified)生存素2B肽、IPEP87肽和/或修饰IPEP87肽、HBVenv肽和/或修饰HBVenv肽、HER2/neu_E75肽和/或修饰HER2/neu_E75肽、GPC3肽和/或修饰GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或修饰HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或修饰MAGE3_A24肽、PR1肽和/或修饰PR1肽、HER2/neu_A02肽和/或修饰HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或修饰MAGE3_A02肽、以及MUC1肽和/或修饰MUC1肽组成的组中的内源性或合成的癌抗原肽。在此所称的“修饰XX肽”(XX为任意的肽的名称)指的是XX肽的全部或一部分的氨基酸通过置换、修饰等而被修饰的肽。
上述修饰XX肽例如包括:
(a)包含在XX肽的氨基酸序列中,1个~数个、例如1个、2个、3个、4个或5个的氨基酸置换、缺失或附加而成的氨基酸序列的肽;和
(b)包含在XX肽的氨基酸序列中,全部或一部分的氨基酸,例如1个或多个、例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个的氨基酸被修饰而成的氨基酸序列的肽。
作为上述修饰XX肽能够具有的氨基酸的“修饰”,可列举出例如乙酰基化、甲基化等烷基化、糖基化、羟基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺酰基化、甲酰基化、肉豆蔻酰基化、棕榈酰基化、硬脂酰基化这样的脂肪链附加修饰、辛酰基化、酯化、酰胺化、脱酰胺化、胱氨酸修饰、谷胱甘肽修饰、巯基乙酸修饰这样的形成二硫醚键的修饰、糖化、泛素化、丁二酰亚胺形成、谷氨酰基化、异戊烯化等,但是不限于它们。
上述修饰XX肽可以为组合含有1个以上的氨基酸的置换、缺失或附加,和1个以上的氨基酸的修饰的肽。
在本说明书中使用时,用语“生存素2B肽”指的是源自包含序列AlaTyrAlaCysAsnThrSerThrLeu(序列号1)的癌基因产物生存素的肽。
在本说明书中使用时,用语“GPC3肽”指的是源自包含序列GluTyrIleLeuSerLeuGluGluLeu(序列号2)的癌基因产物GPC3的肽。
在本说明书中使用时,用语“HER2/neu_A24肽”指的是源自包含序列ThrTyrLeuProThrAsnAlaSerLeu(序列号3)的癌基因产物HER2/neu的HLA-A24限制性肽。
在本说明书中使用时,用语“MAGE3_A24肽”指的是源自包含序列IleMetProLysAlaGlyLeuLeuIle(序列号4)的癌基因产物MAGE3的HLA-A24限制性肽。
在本说明书中使用时,用语“IPEP87肽”指的是源自包含序列AspLeuMetGlyTyrIleProAlaVal(序列号5)的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白的肽。
在本说明书中使用时,用语“PR1肽”指的是源自包含序列ValLeuGlnGluLeuAsnValThrVal(序列号6)的癌基因产物蛋白酶-3的肽。
在本说明书中使用时,用语“HER2/neu_A02肽”指的是源自包含序列LysValPheGlySerLeuAlaPheVal(序列号7)的癌基因产物HER2/neu的HLA-A02限制性肽。
在本说明书中使用时,用语“MAGE3_A02肽”指的是源自包含序列LysValAlaGluIleValHisPheLeu(序列号8)的癌基因产物MAGE3的HLA-A02限制性肽。
在本说明书中使用时,用语“HBVenv肽”指的是源自包含序列TrpLeuSerLeuLeuValProPheVal(序列号9)的乙型肝炎病毒(HBV)蛋白的肽。
在本说明书中使用时,用语“HER2/neuE75肽”指的是源自包含序列LysIlePheGlySerLeuAlaPheLeu(序列号10)的癌基因HER2/neu的产物(HER2蛋白)的肽。
在本说明书中使用时,用语“MUC1肽”指的是源自包含序列SerThrAlaProProValHisAsnVal(序列号11)、作为在很多癌细胞上高表达的糖蛋白的MUC1蛋白的肽。
本发明的注射疫苗组合物中,上述抗原若含有有效量即可,但是例如本发明的注射疫苗组合物中,优选以每1次给药量0.01~10000μg的范围含有。若不足0.01μg则作为癌或感染症的预防或治疗剂的功能有可能不充分,若超过10000μg则在安全性方面有可能成为问题。上述抗原含量的更优选的下限为0.1μg、更优选的上限为5000μg。
本发明的注射疫苗组合物含有免疫刺激剂。
作为上述免疫刺激剂,可列举出Toll样受体4(TLR4)激动剂,本发明中,作为该Toll样受体4(TLR4)激动剂,使用特定的脂多糖、其衍生物或盐。
需要说明的是,本说明书中所称的“脂多糖”,除了脂多糖其自身之外,只要具有其性质则还可以为其衍生物。本说明书中所称的盐,可以为任意的有机酸或无机酸,但是优选为药学上可允许的盐。
在此对脂多糖(lipopolysaccharide、以下有时记载为LPS)进行说明。
上述LPS,为存在于包围埃希氏杆菌、沙门氏杆菌、百日咳杆菌等革兰氏阴性细菌细胞壁的肽聚糖的外膜的由脂质和糖形成的复合化合物,作为O抗原和内毒素的活性成分而已知[J.M.GhuysenandR.Hakenbeck编、“NewComprehensiveBiochemistry”、第27卷、“BacterialCellWall”、第18页、Elsevea、1994年]。
上述LPS的基本结构包含具有特异的脂质的脂质(lipid)A、与其共价键合的被称为R核心的低聚糖、以及O特异多糖这三种成分(“NikkeiBiotechnologySaishinYougoJiten(日経バイオテクノロジー最新用语辞典)”、第431页、NikkeiMcGraw-Hill,Inc.,1985年)。
上述O特异多糖的结构在构成成分之中最多种多样,为菌种特异性,表现出作为所谓O抗原的活性。通常特征在于,包含数种单糖的低聚糖的重复结构,但是也已知包含相同单糖的低聚糖的重复结构、或者并非重复结构。
本发明的注射疫苗组合物含有源自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐作为上述免疫刺激剂。它们包含于很多食品、中药中,对生物体的安全性得到担保,也可以直接使用源自这些菌的提取物或其修饰物。
作为上述免疫刺激剂中使用的脂多糖的来源细菌,可列举出沙雷氏菌属(Serratia)(泛菌属(Pantoea)菌近种/面包、肉类、牛奶、原生细菌(indigenousbacteria)的一种)、勒克菌属(Leclercia)(泛菌属(Pantoea)菌近种/全部食品(土壤细菌))、拉恩菌属(Rahnella)(泛菌属(Pantoea)菌近种/原生细菌的一种)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、嗜酸菌属(Acidiphilium)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸球形菌属(Acidisphaera)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸胞菌属(Acidocella)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸单胞菌属(Acidomonas)(醋酸菌类/发酵食品制造)、亚细亚菌属(Asaia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、别尔纳普氏菌种(Belnapia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、脆弱球菌属(Craurococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、柯扎克氏菌属(Kozakia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、利亚杆菌属(Leahibacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、鼠球菌属(Muricoccus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、新亚细亚菌数(Neoasaia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)(醋酸菌类/发酵食品制造)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、红球状菌属(Rhodopila)(醋酸菌类/发酵食品制造)、玫瑰球菌属(Roseococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、如比特皮达(Rubritepida)(醋酸菌类/发酵食品制造)、糖杆菌属(Saccharibacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、星状菌属(Stella)(醋酸菌类/发酵食品制造)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)(醋酸菌类/发酵食品制造)、替考球菌属(Teichococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、假单胞菌属(Pseudomonas)(假单胞菌类/牛肉、蛋、肉类、鳞介类、蔬菜)、无色杆菌属(Achromobacter)(无色杆菌类/鳞介类、肉类)、芽孢杆菌属(Bacillus)(芽孢杆菌类/米、蔬菜)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)(产甲烷菌类/寄生于动物的肠的产甲烷菌)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)(产甲烷菌类/寄生于动物的肠中的产甲烷菌)、梭菌属(Clostridium)(梭菌类/肉类、牛奶、蔬菜、罐头)、微球菌属(Micrococcus)(放线菌类/肉类、鳞介类)、黄杆菌属(Flavobacterium)(拟杆菌类/食品的腐败菌)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)。它们包含于很多食品或者在食品的制造工序中使用,因此对生物体的安全性得到担保。
其中,优选为选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。
作为上述革兰氏阴性细菌,更优选为选自由泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。特别是源自泛菌属(Pantoea)的脂多糖现在作为健康食品使用,可以说特别是在经口给药时更有效。也可以直接使用源自这些菌的提取物或其修饰物。
另外,使用源自上述革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐的情况下,通常需要考虑到对生物体的安全性,也可以以用于对它们解毒化的修饰物形式使用。
另外,作为上述Toll样受体4(TLR4)激动剂,可列举出上述特定的脂多糖的衍生物例如去除了多糖部分的脂质A或单磷酰脂A、3-脱-酰基化MPL等,或者也可以为盐。
作为上述脂多糖的去除了多糖部分的脂质A,可以为源自上述特定的革兰氏阴性细菌的分离物,或者也可以使用以形成与源自这些革兰氏阴性细菌的分离物相同的结构的方式合成而成的物质。
另外,作为上述脂质A的修饰物,也优选使用进行了脱磷酸化的单磷酰脂(MPL)或盐。需要说明的是,本说明书中所称的单磷酰脂,除了单磷酰脂其自身之外,只要具有其性质则也可以为其衍生物。特别是已经在医疗用途中作为免疫刺激剂存在实际效果的3-脱-酰基化物单磷酰脂(3D-MPL)、或美国专利申请公开第2010/0310602号说明书中提出的没有脱酰基化的合成吡喃葡萄糖基脂(Glucopyranosyllipid),从对生物体的安全性的观点考虑优选。
另外,作为上述单磷酰脂,也合适地使用具有安全性和使用先例的源自沙门氏菌属菌的单磷酰脂。
本发明中,进一步优选使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的LPS。其中,源自成团泛菌的LPS优选为使用蛋白标志物利用SDS-PAGE法测得的分子量为5000±3000、优选5000±2000的源自成团泛菌的LPS。在此所称的分子量通过利用使用了蛋白标志物的SDS-PAGE法得到的染色带的位置来测定,详细如后文所述。
本发明中优选使用的源自成团泛菌的LPS为特征在于O-抗原部分为鼠李糖和葡萄糖的重复结构的脂多糖。
上述源自成团泛菌的LPS可以通过利用常规方法培养成团泛菌(Pantoeaagglomerans),由培养基收集菌体,由所收集的菌体利用公知方法纯化来制造。
需要说明的是,上述源自成团泛菌的LPS的分子量可以通过以下的方法测定。
即,对于作为配合物准备的源自成团泛菌的LPS、或者由疫苗组合物用适当的方法进行提取纯化而得到的源自成团泛菌的LPS,可以用以下的方法测定分子量。
将源自成团泛菌的LPS溶解于蒸馏水,制造1mg/mL浓度的溶液,将该溶液和样品缓冲溶液(Samplebuffersolution)2ME+(Wako公司制)等量混合,浸渍于沸水浴中5分钟,然后立即浸渍于冰水中进行骤冷。
将电泳缓冲液(ATTOCORP.制)充满于板式凝胶电泳槽(MarisolCorp.制),将20%聚丙烯酰胺凝胶固定于电泳槽,向样品槽各加入10μL检样,以100V电压连续进行电泳至少1小时直至色素由凝胶溶出为止。电泳结束后,利用银染色试剂盒161-0443(Bio-RadLaboratories,Inc.制)在室温下进行银染色,确认行为。
本发明的注射疫苗组合物中,上述免疫刺激剂的质量与疫苗抗原的质量的比率(免疫刺激剂的总质量/抗原的总质量)优选例如以0.002~50的范围含有。若不足0.002则有可能不能得到充分的作为癌或感染症的预防或治疗剂的功能,若超过50则在安全性方面成为问题。上述比率的更优选的下限为0.01,更优选的上限为10。
另外,本发明的注射疫苗组合物,若含有源自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐作为上述免疫刺激剂,则可以将它们和其它的以往公知的免疫刺激剂组合来使用。
本发明的注射疫苗组合物可以如下制造:对上述的抗原和免疫刺激剂根据需要加入其它成分(例如磷酸盐缓冲溶液等),用公知的方法进行搅拌混合,以及根据需要用公知的方法进而进行加热、冷却或非加热干燥,由此制造本发明的注射疫苗组合物。
另外,能够使用本发明的注射疫苗组合物来制造液体制剂、乳剂、或添加液体进行溶解、乳化或悬浮来使用的半固体制剂或固体制剂,除了上述材料之外,也可以根据需要适当使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等。
作为这些材料,没有特别限定,可以使用以往公知物。
本发明的注射疫苗组合物,其中优选为液体制剂、乳剂、或添加液体进行溶解或悬浮来使用的半固体制剂或固体制剂。如后文所述,通过本发明的注射疫苗组合物为液体制剂、乳剂、或添加液体进行溶解、乳化或悬浮来使用的上述固体制剂,可以合适地通过注射对人或动物给药。
本发明的注射疫苗组合物对人或动物(哺乳类、鸟类等)注射给药。
作为本发明的注射疫苗组合物的给药方法,没有特别限定,优选通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射中的任意一种方法给药。
发明的效果
本发明的注射疫苗组合物,由于与至少一种抗原一起组合使用上述特定的免疫刺激剂,通过注射给药,可以有效地诱导全身性免疫应答例如体液免疫、细胞免疫。
附图说明
图1为表示实施例1~4、比较例1~4的小鼠血清中流感HA(B型)特异性IgG效价的结果的图表。
图2为表示实施例5~8、比较例5~7的小鼠血清中流感HA(H1N1)特异性IgG效价的结果的图表。
图3为表示实施例9、比较例8~10的小鼠血清中肺炎球菌特异性IgG效价的结果的图表。
图4为表示实施例10、比较例11~13的小鼠血清中HPV16重组蛋白特异性IgG效价的结果的图表。
图5为表示实施例53、比较例28~29的HER2/neu_E75特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图6为表示实施例54、比较例30的生存素2B特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图7为表示实施例55、比较例31的GPC3特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图8为表示实施例56、比较例32的HER2/neu_A24特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图9为表示实施例57、比较例33的MAGE3_A24特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图10为表示实施例58、比较例34的IPEP87特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图11为表示实施例59、比较例35的PR1特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图12为表示实施例60、比较例36的HER2/neu_A02特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图13为表示实施例61、比较例37的MAGE3_A02特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图14为表示实施例62、比较例38的HBVenv特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
图15为表示实施例63、比较例39的MUC1特异性小鼠脾细胞中INFγ产生细胞数的结果的图表。
具体实施方式
通过以下的实施例对本发明进行具体说明,但是本发明不被这些实施例所限定。
(实施例1~4、比较例1~4)
各给药组以10只份制造。
以成为表1的各组的给药量制造含流感疫苗抗原的溶液(B/Wisconsin/1/2010、阪大微生物病研究会制)(445μg/mL)、和源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(自然免疫应用技研社制)溶液(5mg/mL),加入磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)制造1000μL的疫苗组合物。例如实施例1中,加入含流感疫苗抗原的溶液22.5μL,加入源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖溶液20μL后,加入磷酸盐缓冲液使得总量为1000μL。其它的实施例、比较例也适当稀释,以形成相当于给药量的含量的方式制造,比较例4中,不加入疫苗抗原、佐剂而对小鼠仅给予磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)。
对小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、JapanSLC,Inc.)6只进行麻醉后,对各小鼠的皮下注射给予所制造的疫苗组合物100μL。由该给药起1周后,再次对小鼠施加麻醉,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由第二次给药起进而1周后,采集小鼠的血清,对于血清中流感HA(B型)特异性IgG效价,通过ELISA法进行测定。需要说明的是,详细的测定方法如后文所述。
在此,对于佐剂量100μg的给药(比较例1)而言,在第一次给药起24小时后发现小鼠的毛色变差、体重减少,进行安乐死处置,因此没有进行此后的抗体效价的测定。佐剂为激活免疫的物质,可知添加量越多则越容易得到免疫,但是过量给药存在安全上的问题,小鼠中的100μg的给药在比较例1以后没有进行。
需要说明的是,详细的测定方法如后文所述。
[表1]
(实施例5~8、比较例5~7)
将含流感疫苗抗原的溶液由B/Wisconsin/1/2010变更为A/California/07/2009(H1N1、阪大微生物病研究会制)(801μg/mL),除此之外,基本上通过基于实施例1~4、比较例1~4的操作制造相当于表2的疫苗组合物。例如实施例5中,加入含流感疫苗抗原的溶液12.5μL和源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖溶液20μL后,加入磷酸盐缓冲液使得总量为1000μL。
对小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、JapanSLC,Inc.)6只进行麻醉后,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由该给药起1周后,再次对小鼠施加麻醉,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由第二次给药起进而1周后,采集小鼠的血清,对于血清中流感HA(H1N1)特异性IgG效价,通过ELISA法进行测定。需要说明的是,详细的测定方法如后文所述。
[表2]
(实施例9、比较例8~10)
使用含肺炎球菌荚膜多糖的溶液(PneumovaxNP、MSDK.K.制)(1150μg/mL),以及实施例9中使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(自然免疫应用技研社制)溶液(5mg/mL),比较例8中使用吡喃葡萄糖基脂(Glucopyranosyllipid)(MPLAs、InvivoGen公司制),以成为表3的各组的给药量来制造,加入磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制),制造1000μL的疫苗组合物。例如实施例9中,加入含肺炎球菌荚膜多糖的溶液8.7μL和源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖溶液2μL后,加入磷酸盐缓冲液使得总量为1000μL。对于小鼠,比较例9中仅给予含肺炎球菌荚膜多糖的溶液,比较例10中仅给予磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)。
对小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、JapanSLC,Inc.)6只进行麻醉后,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由该给药起1周后,再次对小鼠施加麻醉,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由第二次给药起进而1周后,采集小鼠的血清,对于血清中肺炎球菌特异性IgG效价,通过ELISA法进行测定。需要说明的是,详细的测定方法如后文所述。
[表3]
(实施例10、比较例11~13)
使用含HPV16重组蛋白的溶液(HPV16、PROSPEC公司制)(820μg/mL),以及实施例10中使用源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(自然免疫应用技研社制)溶液(5mg/mL),比较例11中使用吡喃葡萄糖基脂(Glucopyranosyllipid)(MPLAs、InvivoGen公司制),以成为表4的各组的给药量来制造,加入磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制),制造1000μL的疫苗组合物。例如实施例10中,加入含HPV16重组蛋白的溶液12.2μL和源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖溶液2μL后,加入磷酸盐缓冲液使得总量为1000μL。对于小鼠,比较例12中仅给予含HPV16重组蛋白的溶液,比较例13中仅给予磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)。
对小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、JapanSLC,Inc.)6只进行麻醉后,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由该给药起1周后,再次对小鼠施加麻醉,对各小鼠皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由第二次给药起进而1周后,采集小鼠的血清,对于血清中HPV16重组蛋白特异性IgG效价,通过ELISA法进行测定。需要说明的是,详细的测定方法如后文所述。
[表4]
(实施例11~13、比较例14)
添加含弱毒存活轮状病毒的溶液(RotaTeq内用液、MSD公司制)200μL,以及在实施例11中添加源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(NACALAITESQUE,INC.制)溶液50μL(2mg/mL)、在实施例12中添加源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(NACALAITESQUE,INC.制)溶液5μL、在实施例13中添加源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(NACALAITESQUE,INC.制)溶液0.5μL,在比较例14中添加吡喃葡萄糖基脂(Glucopyranosyllipid)(MPLAs、InvivoGen公司制)溶液(2mg/mL)5μL,加入磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制),制造1000μL的疫苗组合物。
对小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、JapanSLC,Inc.)6只进行麻醉后,对各小鼠的皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由该给药起1周后,再次对小鼠施加麻醉,对各小鼠的皮下给予所制造的疫苗组合物100μL。由第二次给药起进而1周后,采集小鼠的血清,血清中抗原特异性IgG效价的测定通过ELISA法进行。
(实施例14~52、比较例15~27)
实施例14~16、比较例15中使用含灭活脊髓灰质炎病毒的溶液(IMOVAXPOLIO皮下注射、SanofiK.K.制),实施例17~19、比较例16中使用含灭活甲型肝炎病毒的溶液(Aimmugen、化学及血清疗法研究所社制),实施例20~22、比较例17中使用含灭活日本脑炎病毒的溶液(ENCEVAC皮下注射用、化学及血清疗法研究所社制),实施例23~25、比较例18中使用含弱毒存活流行性腮腺炎病毒的溶液(流行性腮腺炎存活疫苗、KitasatoDaiichiSankyoVaccineCo.,Ltd.制),实施例26~28、比较例19中使用含弱毒存活麻疹病毒的溶液(麻疹存活疫苗、KitasatoDaiichiSankyoVaccineCo.,Ltd.制),实施例29~31、比较例20中使用含弱毒存活风疹病毒的溶液(干燥弱毒存活风疹疫苗、KitasatoDaiichiSankyoVaccineCo.,Ltd.制),实施例32~34、比较例21中使用含破伤风类毒素结合b型流感嗜血杆菌多糖的溶液(ActHIB、SanofiK.K.制),实施例35~37、比较例22中使用含重组HBs抗原蛋白质的溶液(Bimmugen、化学及血清疗法研究所社制),实施例38~40、比较例23中使用含弱毒存活黄热病病毒的溶液(黄热病疫苗、SanofiK.K.制),实施例41~43、比较例24中使用含破伤风类毒素的溶液(破伤风类毒素、DENKASEIKENCO.,LTD.制),实施例44~46、比较例25中使用含弱毒存活水痘带状疱疹病毒的溶液(干燥弱毒存活水痘疫苗、阪大微生物病研究会社制),实施例47~49、比较例26中使用含存活BCG的溶液(干燥BCG疫苗、JapanBCGLaboratory制),实施例50~52、比较例27中使用含灭活狂犬病病毒的溶液(组织培养灭活狂犬病疫苗、化学及血清疗法研究所社制),形成表5的各组的给药量,除此之外与实施例11~13、比较例14同样地制造疫苗组合物。另外,用与实施例11~13、比较例14相同的手法进行免疫实验。
[表5]
(小鼠免疫实验)
对于8周龄、雌性、BALB/C小鼠以2次、一周间隔进行给药。由最终给药起一周后采集小鼠血液和鼻腔洗涤液。对于血液在4℃下以3000G进行10分钟离心,向上清液20μL加入磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)300μL,制成血清样品。
通过测定小鼠血清中的抗原特异性IgG效价等,评价全身性免疫应答。评价方法如下所述。
另外,各评价结果如图1~4所示。
(小鼠血清中抗原特异性IgG效价测定方法(ELISA法))
向ELISA用96孔板添加利用碳酸盐缓冲液稀释而成的各抗原(例如测定肺炎球菌荚膜多糖特异性IgG抗体效价时肺炎球菌荚膜多糖抗原溶液(2.5μg/mL)各100μL,放置一夜。
利用预先准备的含Tween20的PBS(以下洗涤液)将孔洗涤三次,添加用纯化水将封闭剂(BlockAce、DSPharmaBiomedicalCo.,Ltd.制)稀释至4g/400mL而成的封闭溶液各200μL,室温下放置2小时。然后用洗涤液洗涤孔3次。
使用将封闭剂(BlockAce、DSPharmaBiomedicalCo.,Ltd.制)用磷酸盐缓冲液(NACALAITESQUE,INC.制)稀释至0.4g/100mL而成的溶液(以下试剂稀释液),将前述的血清样品进行15次每1/2倍的系列稀释,分别添加该溶液各50μL,室温下放置2小时。
然后,用洗涤液洗涤孔3次,添加用试剂稀释液将HRP标记抗小鼠IgG抗体(Goat-anti-mouseIgGFcHRP、BETHYL公司制)稀释至10000倍而成的稀释物各100μL,室温下放置1小时。
然后用洗涤液洗涤孔3次,加入TMB溶液(ELISAPODTMB试剂盒、NACALAITESQUE,INC.制)各100μL。向其中加入1M硫酸溶液各100μL,对于该96孔板,利用酶标仪(168-11135CAM、Bio-RadLaboratories,Inc.制)测定450nm的吸光度。基于系列稀释时的吸光度,将该吸光度不突破0.1的最大的稀释倍率作为小鼠血清中IgG效价,其值用Log2的值求出。
(实施例53、比较例28~29)
以成为下述表6的给药量来配合、制造乳液注射剂。即,称量必要量的HER2/neu_E75肽(化学合成品)后,加入必要量的源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(自然免疫应用技研社制)溶液(2mg/mL),进而以1:1的液量比加入生理盐水(大塚制药)和MontanideISA51VG(FREUNDCORPORATION)后,用均化器混合、制造乳液注射剂。各给药组为10只份,制造1000μL份。
例如实施例53中称量HER2/neu_E75肽1mg,加入源自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖溶液(2mg/mL)50μL后加入生理盐水(大塚制药)475μL和MontanideISA51VG(FREUNDCORPORATION)475μL,用均化器混合、制造乳液注射剂。比较例28中称量HER2/neu_E75肽1mg,加入生理盐水(大塚制药)500μL和MontanideISA51VG(FREUNDCORPORATION)500μL,用均化器混合、制造乳液注射剂。比较例29中加入生理盐水(大塚制药)500μL和MontanideISA51VG(FREUNDCORPORATION)500μL,用均化器混合、制造乳液注射剂。
将这些给药样品给予小鼠(能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠)。对小鼠6只进行麻醉后,对各小鼠的皮下注射给予所制造的乳液注射剂100μL,给药次数为1次。抗原特异性细胞免疫的诱导水平通过ELISPOT法评价。具体的实验操作按照ELISPOT试剂盒(R&DSystems)的操作步骤书,具体而言,由给药起经过6天后摘除脾脏,制造脾细胞悬浮液。向固定化有抗小鼠IFN-γ抗体的ELISPOT板的孔加入培养液的同时加入脾细胞(3×106cells/well(细胞/孔))和抗原肽(100μM),在37℃、5%CO2的培养条件下共培养20小时,评价IFN-γ产生细胞点数。
[表6]
(实施例54~63、比较例30~39)
实施例54、比较例30中使用生存素2B(免疫评价用小鼠:BALB/c小鼠),实施例55、比较例31中使用GPC3(免疫评价用小鼠:BALB/c小鼠),实施例56、比较例32中使用HER2/neu_A24(免疫评价用小鼠:BALB/c小鼠),实施例57、比较例33中使用MAGE3_A24(免疫评价用小鼠:BALB/c小鼠),实施例58、比较例34中使用IPEP87(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠),实施例59、比较例35中使用PR1(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠),实施例60、比较例36中使用HER2/neu_A02(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠),实施例61、比较例37中使用MAGE3_A02(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠),实施例62、比较例38中使用HBVenv(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠),实施例63、比较例39中使用MUC1(免疫评价用小鼠:能够评价利用HLA-A*0201型MHC限制性肽进行的细胞免疫诱导的基因修饰小鼠)。通过与实施例53和比较例28、29相同的实验操作,以成为表7的给药量来配合、制造,进行免疫实验。即,皮下给予各乳液注射剂,给药6天后通过ELISPOT法确认了免疫。
[表7]
如图1~4所示,实施例中,作为体液免疫的流感HA特异性IgG以高水平产生。与此相对,比较例中,流感HA特异性IgG的产生量低。另外,如图5~15所示可知,实施例中,抗原肽特异性免疫应答升高,有效地诱导细胞免疫。比较例中,不怎么产生免疫应答。
由这些结果发现,抗原和作为免疫刺激剂的源自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐的组合使用对于安全且有效的全身免疫诱导而言是有效的。
产业上的可利用性
本发明的注射疫苗组合物,由于与至少一种抗原一起组合使用上述特定的免疫刺激剂,可以有效地诱导全身性免疫应答。
Claims (4)
1.一种注射疫苗组合物,其特征在于,其为对人或动物注射给药的注射疫苗组合物,
其含有至少一种抗原和作为免疫刺激剂的源自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的注射疫苗组合物,其中,免疫刺激剂与抗原的质量比即免疫刺激剂的总质量/抗原的总质量为0.002~50。
3.根据权利要求1或2所述的注射疫苗组合物,其用于诱导体液免疫。
4.根据权利要求1、2或3所述的注射疫苗组合物,其中,抗原为源自感染症的抗原或癌抗原。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-208662 | 2013-10-03 | ||
JP2013208662 | 2013-10-03 | ||
PCT/JP2014/076351 WO2015050181A1 (ja) | 2013-10-03 | 2014-10-02 | 注射ワクチン組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105530953A true CN105530953A (zh) | 2016-04-27 |
Family
ID=52778768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480050567.8A Pending CN105530953A (zh) | 2013-10-03 | 2014-10-02 | 注射疫苗组合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9962439B2 (zh) |
EP (1) | EP3053591A4 (zh) |
JP (1) | JP2015091794A (zh) |
KR (1) | KR20160067087A (zh) |
CN (1) | CN105530953A (zh) |
CA (1) | CA2923030A1 (zh) |
RU (1) | RU2016109363A (zh) |
TW (1) | TW201601750A (zh) |
WO (1) | WO2015050181A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110974948A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-10 | 天津农学院 | 一种水生拉恩菌灭活疫苗和应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2016003325A (es) | 2013-10-03 | 2016-07-06 | Nitto Denko Corp | Composicion de vacuna para mucosa. |
RU2016109368A (ru) | 2013-10-03 | 2017-11-10 | Нитто Денко Корпорейшн | Мукозальная вакцинная композиция |
US10420837B2 (en) * | 2014-10-02 | 2019-09-24 | Nitto Denko Corporation | Vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration |
JP2016210771A (ja) * | 2015-05-01 | 2016-12-15 | 日東電工株式会社 | アレルギーワクチン組成物 |
US11852287B2 (en) * | 2021-11-08 | 2023-12-26 | Advanced Design Mfg Llc | Bracket assembly |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050152919A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-07-14 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Measles subunit vaccine |
CN1935155A (zh) * | 2002-08-27 | 2007-03-28 | 寺田弘 | 治疗药 |
CN101189254A (zh) * | 2005-03-03 | 2008-05-28 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗 |
CN101330924A (zh) * | 2005-12-13 | 2008-12-24 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含皂苷佐剂的疫苗组合物 |
WO2011038186A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Therapro Technologies, Inc. | Lipopolysaccharide isolated from pyrularia tissue and/or pyrularia-associated bacteria and uses thereof |
CN102631670A (zh) * | 2005-12-13 | 2012-08-15 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含皂苷佐剂的疫苗组合物 |
CN103255075A (zh) * | 2012-07-09 | 2013-08-21 | 西安交通大学 | 一种产胞外多糖的菠萝泛菌及其多糖的提取和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6367364A (ja) | 1986-09-05 | 1988-03-26 | ナショナル住宅産業株式会社 | 換気装置 |
JP4043533B2 (ja) | 1995-01-27 | 2008-02-06 | 水野 傳一 | 低分子量リポポリサッカライド |
JPH08245702A (ja) * | 1995-03-13 | 1996-09-24 | Denichi Mizuno | 高分子量リポポリサッカライド |
GB9820525D0 (en) * | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
US8859230B2 (en) * | 2007-11-21 | 2014-10-14 | Roskilde Universitet | Polypeptides comprising an ice-binding activity |
JP5190628B2 (ja) | 2008-03-31 | 2013-04-24 | 一般財団法人阪大微生物病研究会 | 混合免疫賦活剤を含む新規ワクチン |
TWI494125B (zh) | 2009-06-05 | 2015-08-01 | Infectious Disease Res Inst | 合成的葡萄吡喃糖基脂質佐劑 |
JP2012082156A (ja) * | 2010-10-09 | 2012-04-26 | Bio Medical Research Group:Kk | 免疫活性化剤及び免疫活性化剤配合物 |
AU2012279154A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of California | Herpes virus vaccine and methods of use |
-
2014
- 2014-10-02 CA CA2923030A patent/CA2923030A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-02 JP JP2014204024A patent/JP2015091794A/ja active Pending
- 2014-10-02 EP EP14850351.9A patent/EP3053591A4/en not_active Withdrawn
- 2014-10-02 RU RU2016109363A patent/RU2016109363A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-10-02 TW TW103134467A patent/TW201601750A/zh unknown
- 2014-10-02 KR KR1020167006131A patent/KR20160067087A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-02 US US14/916,807 patent/US9962439B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-02 WO PCT/JP2014/076351 patent/WO2015050181A1/ja active Application Filing
- 2014-10-02 CN CN201480050567.8A patent/CN105530953A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1935155A (zh) * | 2002-08-27 | 2007-03-28 | 寺田弘 | 治疗药 |
US20050152919A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-07-14 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Measles subunit vaccine |
CN101189254A (zh) * | 2005-03-03 | 2008-05-28 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗 |
CN101330924A (zh) * | 2005-12-13 | 2008-12-24 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含皂苷佐剂的疫苗组合物 |
CN102631670A (zh) * | 2005-12-13 | 2012-08-15 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含皂苷佐剂的疫苗组合物 |
WO2011038186A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Therapro Technologies, Inc. | Lipopolysaccharide isolated from pyrularia tissue and/or pyrularia-associated bacteria and uses thereof |
CN103255075A (zh) * | 2012-07-09 | 2013-08-21 | 西安交通大学 | 一种产胞外多糖的菠萝泛菌及其多糖的提取和应用 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
ICHIRO IWAMOTO等: "Mechanistic analysis of high antitumor effect of intradermal administration of lipopolysaccharide from Pantoea Agglomerans", 《MEDICAL ONCOLOGY》 * |
JESÚS ARENAS: "The role of bacterial lipopolysaccharides as immune modulator", 《ENDOCRINE, METABOLIC & IMMUNE DISORDERS - DRUG TARGETS》 * |
MARJATTA NURMINEN等: "The role of the O antigen in adjuvant activity of lipopolysaccharide", 《FEMS MICROBIOLOGY LETTERS》 * |
TAKEHISA HEBISHIMA等: "Immune Recovery Effects of Immunopotentiator from Pantoea agglomerans 1 (IP-PA1) on Low Antibody Productions to Salmonella Enteritidis Vaccine and Sheep Red Blood Cells in Dexamethasone-Treated Stressed Chicken Models", 《THE JOURNAL OF VETERINARY MEDICAL SCIENCE》 * |
王健: "LPSp辅佐HBsAg诱导机体产生特异性抗体的机制研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 基础科学辑》 * |
王启辉等: "LPSp作为乙型肝炎表面抗原佐剂的初步研究", 《广西预防医学》 * |
王启辉等: "LPSp对狂犬病疫苗佐剂效应及安全性研究", 《重庆医学》 * |
王启辉等: "成团泛菌脂多糖对两种狂犬病疫苗免疫效果的影响", 《实用医学杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110974948A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-10 | 天津农学院 | 一种水生拉恩菌灭活疫苗和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160067087A (ko) | 2016-06-13 |
WO2015050181A1 (ja) | 2015-04-09 |
RU2016109363A3 (zh) | 2018-07-12 |
JP2015091794A (ja) | 2015-05-14 |
US20160287697A1 (en) | 2016-10-06 |
CA2923030A1 (en) | 2015-04-09 |
US9962439B2 (en) | 2018-05-08 |
TW201601750A (zh) | 2016-01-16 |
EP3053591A1 (en) | 2016-08-10 |
RU2016109363A (ru) | 2017-11-10 |
EP3053591A4 (en) | 2017-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105530953A (zh) | 注射疫苗组合物 | |
CN107961374A (zh) | 疫苗组合物 | |
JP6494233B2 (ja) | 粘膜ワクチン組成物 | |
US10071155B2 (en) | Nasal mucosal vaccine composition | |
CN106714827A (zh) | 经皮给药用疫苗药物组合物 | |
JP6494232B2 (ja) | 粘膜ワクチン組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160427 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |