CN106714827A - 经皮给药用疫苗药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明目的在于提供安全且作为癌或感染病的预防或治疗剂有用的、能够安全且有效地诱导全身性免疫应答的经皮给药用疫苗药物组合物。本发明为经皮给药用疫苗药物组合物，其特征在于，其对人或动物的皮肤给药，包含至少一种抗原和作为免疫活化剂的、来源于选自由沙雷氏菌属、勒克菌属、拉恩氏菌属、喜温嗜酸菌属、嗜酸菌属、酸球形菌属、酸胞菌属、酸单胞菌属、亚细亚菌属、别尔纳普氏菌属、脆弱球菌属、葡糖醋杆菌属、葡糖杆菌属、柯扎克氏菌属、利亚杆菌属、鼠球菌属、新亚细亚菌属、嗜油单孢菌属、副球菌属、红球形菌属、玫瑰球菌属、如比特皮达菌属、糖杆菌属、星状菌属、斯瓦米纳坦氏菌属、替考球菌属、扎瓦尔金氏菌属、假单胞菌属、无色杆菌属、芽孢杆菌属、甲烷袋状菌属、甲烷八叠球菌属、梭菌属、微球菌属、黄杆菌属、泛菌属、醋酸杆菌属、发酵单胞菌属、黄单胞菌属和肠杆菌属组成的组中的至少一种革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐，前述免疫活化剂与前述抗原的质量比(免疫活化剂的总质量/抗原的总质量)为0.002～500。
Description
技术领域
本发明涉及作为癌或感染病的预防或治疗剂有用的经皮给药用疫苗药物组合物。特别是，本发明涉及通过将特定的脂多糖作为免疫活化剂并与抗原一起经皮给药，从而能够安全且有效地诱导全身性免疫应答的疫苗药物组合物。
背景技术
通常广泛使用的疫苗是对微生物或病毒等病原体或其一部分的毒性进行弱化、无效化的物质，通过对生物体给药来诱导用于预防感染病的免疫。作为疫苗制剂的剂型，现在产品化的大部分为注射剂。
利用疫苗给药的免疫诱导中，通常利用皮下或皮内注射、肌肉注射等注射。特别是，微生物、病毒由于其尺寸而从皮肤的侵入被阻止，因此疫苗容易侵入地对体内给予。
但是，存在如下问题：对于注射，疼痛、恐惧心理、注射痕和随之而来的瘢痕化等成为患者的身心的负担或需要重复给药时往返医院成为患者生活的负担。进而，考虑注射行为仅对医疗从业者允许、免疫效果高的皮内注射的给药技巧难、医疗从业者有针刺感染事故的风险、产生注射针等需要特殊废弃的医疗废弃物等问题，注射未必是最优选的给药途径。
因此，由粘膜接种疫苗备受瞩目，进行了使用流感病毒作为抗原的粘膜给药(鼻腔给药和经口给药)型疫苗的开发。例如，专利文献1中公开了如下例子，作为免疫活化剂使用来自泛菌的脂多糖，与抗原一起经鼻腔给药，从而能够进行免疫诱导。另外，专利文献2中，通过将配混了来自泛菌的脂多糖的疫苗进行口腔内给药，从而诱导充分的免疫应答。
然而，抗原对鼻腔粘膜的给药存在如下问题：效果高但急性脑炎等严重副作用的可能性也高；另外，对于老人、婴儿等而言，鼻腔给药自身烦杂而且难，进而由于鼻涕等身体的要因而得不到稳定的效果。
另外，并没有公开将配混了来自泛菌的脂多糖的疫苗通过经皮给药能否进行免疫诱导，也没有公开适合于经皮免疫的剂型。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2009-242367号公报
专利文献2：日本特开2013-231026号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述现状，课题在于提供安全、作为癌或感染病的预防或治疗剂有用的、安全且能够有效诱导全身性免疫应答的经皮给药用疫苗药物组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题，经过深入研究的结果发现：通过将作为免疫活化剂的、来源于选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩氏菌属(Rahnella)、喜温嗜酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌属(Neoasaia)、嗜油单孢菌属(Oleomonas)、副球菌属(Paracraurococcus)、红球形菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达菌属(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐与抗原一起经皮给药，能够安全且有效地诱导全身性免疫应答，至此完成本发明。
即，本发明为经皮给药用疫苗药物组合物，其特征在于，其对人或动物的皮肤给药，包含至少一种抗原和作为免疫活化剂的、来源于选自由沙雷氏菌属、勒克菌属、拉恩氏菌属、喜温嗜酸菌属、嗜酸菌属、酸球形菌属、酸胞菌属、酸单胞菌属、亚细亚菌属、别尔纳普氏菌属、脆弱球菌属、葡糖醋杆菌属、葡糖杆菌属、柯扎克氏菌属、利亚杆菌属、鼠球菌属、新亚细亚菌属、嗜油单孢菌属、副球菌属、红球形菌属、玫瑰球菌属、如比特皮达菌属、糖杆菌属、星状菌属、斯瓦米纳坦氏菌属、替考球菌属、扎瓦尔金氏菌属、假单胞菌属、无色杆菌属、芽孢杆菌属、甲烷袋状菌属、甲烷八叠球菌属、梭菌属、微球菌属、黄杆菌属、泛菌属、醋酸杆菌属、发酵单胞菌属、黄单胞菌属和肠杆菌属组成的组中的至少一种革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐，前述免疫活化剂与前述抗原的质量比(免疫活化剂的总质量/抗原的总质量)为0.002～500。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物的剂型优选为贴剂。
上述贴剂优选具备支撑体和包含粘合剂的粘合剂层，上述粘合剂层优选包含亲水性基材。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物优选为用于体液免疫的物质。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物优选用于预防感染性疾病。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物优选用于癌的预防或治疗。
另外，上述抗原优选为来自感染病的抗原和/或癌抗原。
以下，对本发明详细地进行说明。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物含有至少一种抗原。
上述抗原是指能够成为由被检生物体产生的免疫应答靶标的所有物质，其中，优选为来自感染病的抗原和/或癌抗原。
另外，上述来自感染病的抗原也可以为与免疫活性细胞接触时，成为免疫应答(例如，免疫活性细胞的成熟、细胞因子产生量的増加、抗体产生的促进等)靶标的物质。
上述含有来自感染病的抗原的经皮给药用疫苗药物组合物预先在作为对象的生物体内形成抗体，优选以预防感染性疾病为目的进行利用。本发明的经皮给药用疫苗药物组合物适合于活化体液免疫。
本发明中使用的来自感染病的抗原，只要为感染性病原体和来自感染性病原体的抗原，则没有特别的限定。
作为因上述感染性病原体患上的疾病，没有特别限定，例如可列举出由腺病毒(例如，人腺病毒)、疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒(HSV-1、HSV-II)、水痘·带状疱疹病毒(CMV)、巨细胞病毒(VZV)、人疱疹病毒或卡波西肉瘤相关疱疹病毒)、痘病毒(例如，天花病毒或痘苗病毒、或者传染性软疣等正痘病毒)、小核糖核酸病毒(例如，脊髓灰质炎病毒、感冒病毒、甲型肝炎病毒、鼻病毒、肠道病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)或新城疫病毒)、冠状病毒(例如，SARS冠状病毒)、乳多空病毒(例如，引起生殖器疣、寻常疣或足底疣等的人乳头瘤(human papilloma)病毒)、细小病毒(例如，腺随伴病毒)、外衣病毒(例如，风疹病毒)、嗜肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，乙型脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗热病毒、圣路易脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、丙型肝炎病毒或庚型肝炎病毒)、肝炎病毒(例如，戊型肝炎病毒)、杯状病毒(例如，诺如病毒)、弹状病毒(例如，狂犬病毒或水泡性口炎病毒)、纤丝病毒(例如，埃博拉出血热病毒)、沙粒病毒(例如，拉沙病毒或丁型肝炎病毒)、布尼亚病毒(例如，加里福尼亚脑炎病毒或裂谷热病毒)、呼肠孤病毒(例如，轮状病毒)或逆转录病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)等慢病毒或成人T细胞白血病病毒)感染患上的疾病等病毒疾病；由埃希氏菌属、肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、志贺菌、李斯特菌、气杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、假单胞菌、链球菌、衣原体、支原体、肺炎球菌、奈瑟菌、梭菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、分枝杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗威登斯菌、色杆菌、布鲁氏菌、耶尔森菌、嗜血杆菌或博德特杆菌等的细菌感染患上的疾病等细菌疾病；以衣原体、念珠菌病、曲霉菌病、组织胞浆菌病、隐球菌性髓膜炎为代表但不限定于此的真菌疾病；疟疾、肺孢子虫肺炎、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病和锥虫感染等。
本发明中，上述来自感染病的抗原优选为选自由来自流感病毒的抗原、来自人乳头瘤病毒的抗原和来自肺炎球菌的抗原组成的组中的至少一种，其中，优选为来自流感病毒的抗原。
此处，上述流感病毒是指属于正粘病毒(Orthomyxoviridae)科的具有直径约100nm粒子尺寸的RNA被膜病毒，根据内部蛋白的抗原性，分为甲型、乙型和丙型。上述流感病毒包含：与具有脂质二重层结构的病毒被膜所包围的内部核壳体或核蛋白质缔合的核糖核酸(RNA)的核、和外部糖蛋白质。上述病毒被膜的内层主要由基体蛋白质构成，外层的大部分由来自宿主的脂质物质构成。另外，上述流感病毒的RNA成为分节结构。需要说明的是，世界中大流行的流感是由甲型流感病毒导致的，该甲型流感病毒具有血球凝集素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)两种被膜糖蛋白质，根据抗原性的差异，HA分为16种亚型、NA分为9种亚型。
本发明中，作为上述来自感染病的抗原，优选使用来自甲型和乙型的流感病毒的抗原。需要说明的是，上述的甲型和乙型流感病毒的亚型没有特别限定，可以是目前为止已分离的亚型，也可以是将来会分离的亚型。
本发明中，作为来自流感病毒的抗原，只要是构成上述流感病毒的各种成分的至少一部分则没有特别限定，例如，为了使精制病毒粒子溶解于脂质被膜(lipid envelope)，可以是被有机溶剂/表面活性剂或其他试剂分解的亚病毒粒子(subvirion)、或者是以HA和NA为代表的病毒亚型，也可以是病毒整个粒子(viral whole particle)。从免疫原性的观点出发，优选为HA亚型或病毒整个粒子。上述病毒整个粒子更优选为被福尔马林等非活化的物质。
对于上述流感病毒抗原的制备方法，没有特别的限定，公知的方法可以没有限定地使用。可列举出例如，将自流感感染动物或者流感患者分离的病毒株感染鸡蛋等，通过常规方法进行培养，由精制的病毒原液制备抗原的方法。另外，也可以使用基因工程学地在培养细胞中制备的来自于病毒的抗原。
本说明书中使用时，术语“药理学允许的盐”是指不会对给药对象带来有害作用且不会使疫苗药物组合物中的配混成分的药理活性消失的盐，可列举出：例如：无机酸盐(例如，盐酸盐、磷酸盐)、有机酸盐(例如，乙酸盐、苯二甲酸盐、TFA盐)、金属盐(例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐)、铝盐)、胺盐(例如，三乙基胺盐、苄基胺盐、二乙醇胺盐、叔丁基胺盐、二环己基胺盐、精氨酸盐、二甲基铵盐、铵盐)等。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中，上述抗原以有效量含有即可，例如，本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中，优选每1个体1次给药量0.01～10000μg的范围含有。小于0.01μg时，作为感染病、癌的预防或治疗剂的功能不充分，超过10000μg时，关于安全性成为问题。上述抗原含量更优选的下限为0.1μg，更优选的上限为5000μg。
本说明书中所谓的“抗原的质量”在没有特别说明时，是指疫苗组合物中的抗原所包含的抗原蛋白质的质量。因此，抗原为来自病毒等生体的物质的情况下，是指该抗原所包含的总蛋白质的质量。
另外，本说明书中所谓的“1个体”是指任意的哺乳动物，优选为人。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物含有免疫活化剂。
本说明书中使用时，术语“免疫活化剂”是指辅助、增强、改良一起给予的抗原作用的所有的物质，也可以称为“佐剂”。
作为上述免疫活化剂，可列举出Toll样受体4(TLR4)激动剂，本发明中，作为该Toll样受体4(TLR4)激动剂，可以使用特定的脂多糖或其衍生物或者其盐。
需要说明的是，本说明书中“脂多糖(lipopolysaccharide，以下，有时也记载为LPS)”除了脂多糖其自身之外，只要具有其性质也可以为其衍生物。本说明书中所谓的盐可以为任意的有机酸或无机酸，但优选为药理学允许的盐。
上述LPS是指在包围大肠菌、沙门氏菌、百日咳菌等革兰氏阴性菌细胞壁的肽聚糖的外膜中存在的由脂质和糖组成的复合化合物，作为O抗原和内毒素的活性成分而已知[ジェー·エム·ギューセン及びアール·ハッケンベック(J.M.Ghuysen and R.Hakenbeck)编、“ニュー·コンプリヘンシブ·バイオケミストリー(New ComprehensiveBiochemistry)”、第27卷、バクテリアル·セル·ウオール(Bacterial Cell Wall)、第18页、エルセヴィア(Elsevea)、1994年]。
上述LPS的基本结构是由具有特异脂质的脂质A、与其共价键合的被称为R核的寡糖、进而O特异多糖3成分形成(“日経バイオテクノロジー最新术语辞典”(NikkeiBiotechnology Up-to-date Glossary)、第431页、Nikkei Macgraw-hill、1985年)。
上述O特异多糖的结构在构成成分中是最多样的，菌种是特异的，表现出所谓的作为O抗原的活性。通常，特征在于包含多种单糖的寡糖的重复结构，已知有包含相同单糖的结构，还有不是重复结构的结构。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物包含来自于特定的革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐作为上述免疫活化剂。它们包含于多种食品、中药中，能够确保对生物体的安全性，也可以直接使用这些来自于菌的提取物或其变异体。
作为上述免疫活化剂中使用的脂多糖的来源细菌，可列举出：沙雷氏菌属(泛菌近种/面包、肉类、牛乳、固有细菌的一种)、勒克菌属(泛菌近种/通常的食品(土壤菌))、拉恩氏菌属(泛菌近种/固有细菌的一种)、喜温嗜酸菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、嗜酸菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、酸球形菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、酸胞菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、酸单胞菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、亚细亚菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、别尔纳普氏菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、脆弱球菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、葡糖醋杆菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、葡糖杆菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、柯扎克氏菌(乙酸菌类/发酵食品制造)、利亚杆菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、鼠球菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、新亚细亚菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、嗜油单孢菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、副球菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、红球形菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、玫瑰球菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、如比特皮达菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、糖杆菌属((乙酸菌类/发酵食品制造)、星状菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、斯瓦米纳坦氏菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、替考球菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、扎瓦尔金氏菌属(乙酸菌类/发酵食品制造)、假单胞菌属(假单孢菌类/牛肉、蛋、肉类、鱼贝类、蔬菜)、无色杆菌属(无色杆菌类/鱼贝类、肉类)、芽孢杆菌属(芽孢杆菌类/米、蔬菜)、甲烷袋状菌属(甲烷产生菌类/动物的肠中寄生的甲烷产生菌)、甲烷八叠球菌属(甲烷产生菌类/动物的肠中寄生的甲烷产生菌)、梭菌属(梭菌类/肉类、牛乳、蔬菜、罐头)、微球菌属(放射菌类/肉类、鱼贝类)、黄杆菌属(黄杆菌类/食品的腐败细菌)、泛菌属、醋酸杆菌属、发酵单胞菌属、黄单胞菌属和肠杆菌属。它们包含于很多食品中，在食品的制造工序中使用，因此能够确保对于生物体的安全性。
其中，优选为选自由沙雷氏菌属、勒克菌属、拉恩氏菌属、喜温嗜酸菌属、嗜酸菌属、酸球形菌属、酸胞菌属、酸单胞菌属、亚细亚菌属、别尔纳普氏菌属、脆弱球菌属、葡糖醋杆菌属、葡糖杆菌属、柯扎克氏菌属、利亚杆菌属、鼠球菌属、新亚细亚菌属、嗜油单孢菌属、副球菌属、红球形菌属、玫瑰球菌属、如比特皮达菌属、糖杆菌属、星状菌属、斯瓦米纳坦氏菌属、替考球菌属、扎瓦尔金氏菌属、泛菌属、醋酸杆菌属、发酵单胞菌属、黄单胞菌属和肠杆菌属组成的组中的至少1种。
更优选的是，作为上述革兰氏阴性菌，为选自由泛菌属、醋酸杆菌属、发酵单胞菌属、黄单胞菌属和肠杆菌属组成的组中的至少1种。特别是来自泛菌属的脂多糖，现在作为健康食品而使用，特别是在经口给药时是有效的。也可以直接使用来自这些菌的提取物或其变异体。
另外，使用上述来自革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐的情况下，通常需要加强对生物体的安全性，也可以使用用于将它们解毒化的变异体。
另外，作为上述Toll样受体4(TLR4)激动剂，可列举出上述特定的脂多糖的衍生物例如去除了多糖部分的脂质A或单磷酰脂质A、3-脱-酰基化MPL等，或者也可以为盐。
作为上述的去除了脂多糖的多糖部分的脂质A，只要是来自于上述特定的革兰氏阴性菌的分离物即可，或者也可以使用为了与这些来自革兰氏阴性菌的分离物相同结构而合成的物质。
另外，作为上述脂质A的变异体，优选使用进行了脱磷酸化的单磷酰脂质(MPL)或盐。需要说明的是，本说明书中所述的单磷酰脂质除了单磷酰脂质其自身之外，只要具有其性质也可以是其衍生物。特别是，已经在医疗用途作为免疫活化剂有实绩的3-脱-酰基化物单磷酰脂质(3D-MPL)或者美国专利申请公开第2010/0310602号说明书中提出的没有脱酰基化的合成吡喃葡糖基脂质(Glucopyranosyl lipid)，从对生物体的安全性的观点出发而优选。
另外，作为上述单磷酰脂质，优选使用具有安全性并且作为使用前例的来自沙门氏菌的单磷酰脂质。
作为本发明中使用的免疫活化剂，进而优选来自成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的LPS。其中，优选使用蛋白质标记物且用SDS-PAGE法测定的分子量为5000±3000(2000～8000)优选为5000±2000(3000～7000)的来自成团泛菌的LPS。此处的分子量，利用使用了蛋白质标记物的SDS-PAGE法的、根据染色带的位置测定，详细如后述。
本说明书中所述的来自成团泛菌的LPS是特征在于，O-抗原部分是鼠李糖与葡萄糖的重复结构的脂多糖。
上述来自于成团泛菌的LPS可以如下制造：通过常规方法培养成团泛菌(Pantoeaagglomerans)，由培养基收集菌体，由收集的菌体利用公知的方法进行精制。
上述来自于成团泛菌的LPS的分子量可以用以下的方法进行测定。
即，对于作为配混物准备的来自于成团泛菌的LPS、或者由疫苗组合物通过适当的方法提取精制的来自成团泛菌的LPS，可以按照以下的方法测定分子量。
将来自于成团泛菌的LPS溶解于蒸馏水中制备1mg/mL浓度的溶液，将该溶液与样品缓冲溶液(Sample buffer solution)2ME+(和光纯药工业公司制)等量混合，浸渍于5分钟沸腾水浴中，之后直接浸渍于冰水中进行骤冷。
将运行缓冲液(ATTO公司制)填充于平板凝胶电泳槽(Marisol公司制)，将20％聚丙烯酰胺凝胶固定于泳动槽中，向样品孔中各加入10μL待检体，以电压100V进行1小时以上电泳，直至色素由凝胶溶出为止继续进行。直至色素由凝胶溶出为止继续泳动。泳动结束之后，利用银染色试剂盒161-0443(Bio-Rad Laboratories,Inc.制)在室温下进行银染色，确认行为。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中，上述免疫活化剂的质量相对于本发明的经皮给药用疫苗药物组合物的疫苗抗原质量的比率(免疫活化剂的总质量/抗原的总质量)优选以0.002～500的范围含有。小于0.002时，得不到作为感染病、癌的预防或治疗剂充分的功能；超过500，成为涉及安全性的问题。上述比率的更优选的下限为0.01，更优选的上限为100。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中，上述免疫活化剂只要是含有来自于特定的革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐的物质，也可以为它们与其他现有已知免疫活化剂组合的物质。
本发明的经皮给药用疫苗组合物可以在上述的抗原和免疫活化剂中根据需要添加其他成分(例如，磷酸盐缓冲溶液等)，利用公知的方法进行搅拌混合，以及根据需要用公知的方法进一步加热、冷却或非加热干燥来制备。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物用于体液免疫诱导。
对于体液免疫诱导效果进行定量测定的方法，没有特别的限定，开发出了各种方法，例如，可以通过使用了免疫评价用模型动物的免疫诱导实验和ELISA法(抗原特异性IgG抗体)进行测定。作为用于测定体液免疫的样品，可列举出例如免疫评价用模型动物的血液。
本说明书中使用时，术语“对象”是指能够在实用阶段中给予疫苗药物组合物而诱导免疫应答的任意动物，上述对象典型地为包含人的哺乳类，例如小鼠、大鼠、狗、猫、兔子、马、牛、绵羊、猪、山羊、猴子、黑猩猩。特别优选的对象为人。特别优选的对象是人。
＜经皮给药用疫苗药物组合物＞
上述经皮给药用疫苗药物组合物的剂型可以为例如：擦剂、露剂等外用液体制剂；气溶胶剂等外用喷剂；凝胶剂、胶带剂、巴布剂等贴剂；软膏剂、硬膏剂、霜剂。这些组合物的划分、定义、性质、制法等是该技术领域公知的，可以参照例如日本药典第16版。另外，对于这些材料，没有特别的限定，可以使用现有已知的物质。
上述经皮给药用疫苗药物组合物中的上述抗原和上述免疫活化剂的含量，没有特别的限定，上述抗原的含量优选为0.01～40重量％，更优选为0.1～30重量％。上述免疫活化剂的含量优选为0.001～40重量％，更优选为0.005～20重量％。
上述胶带剂优选具有：含有配混成分(即，上述抗原、上述免疫活化剂等)的粘合剂层；和支撑上述粘合剂层的支撑体。还可以进一步含有在使用前不使上述粘合剂层露出，在使用时能够容易地从上述粘合剂层剥离的剥离衬垫。
对于形成上述粘合剂层的粘合剂，没有特别的限定，由于抗原的扩散·释放性良好，优选聚丙烯酸钠这样的亲水性基材。
上述粘合剂层中的上述粘合剂的含量，没有特别限定，作为固体成分，优选为上述粘合剂层的总重量的10～90重量％，更优选为20～80重量％。
另外，对于上述粘合剂层中的上述抗原和上述免疫活化剂的含量，没有特别的限定，上述抗原的含量优选为0.01～40重量％，更优选为0.1～30重量％。上述免疫活化剂的含量优选为0.001～30重量％，更优选为0.01～20重量％。
对于上述粘合剂层的厚度，没有特别的限定，优选为10～1000μm。通过设为上述范围的厚度，从而使上述粘合剂层含有有效量的上述配混成分、使其发挥充分的粘合力、形成上述粘合剂层等变得容易。
对于上述支撑体没有特别限定，优选为实质上对上述配混成分具有不渗透性的物质，即不会发生上述粘合剂层中所含的上述抗原、上述免疫活化剂、根据需要上述免疫活化剂等通过支撑体而自背面流失从而含量降低的支撑体。
发明的效果
另外，本发明的经皮给药用疫苗药物组合物由于能够非侵入的体表面上的给药，因此，具有如下优点：优异的应变性，例如非侵入的给药(例如，经皮给药或经粘膜给药等)或者低侵入的皮肤表面上的给药(例如，进行了胶带剥离等角质剥离处理、以及微针、电穿孔等角质穿孔处理的对皮肤表面的给药等)，无痛，从注射的恐惧心理解放，给药简便，因此，患者自己可以给药，也可以避免医疗从业者的针刺感染事故的风险，可以降低进行重复给药时的往返医院频率，可以对患者的生活品质提高作出贡献，不会产生注射针那样的需要特殊废弃的医疗废弃物。
本发明的疫苗药物组合物有如下优点：只要为胶带剂、巴布剂等贴剂的形式，则能够切实地给予规定的给药量，能够任意地控制药物释放速度，另外，在给予时不会附着于其他部位。进而，贴剂有如下优点：由于能够容易地拆卸，所以在副作用产生的情况等通过由施用部位去除贴剂，能够由患者自己立即中止给药。
本发明的经皮给药用疫苗药物组合物由于组合使用了至少一种抗原和上述特定的免疫活化剂，因此通过对皮肤进行给药，能够安全且有效地诱导全身性免疫应答，与抗原单独给药相比较，体液免疫诱导效果显著地提高。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
经皮给药用液体制剂的制备
制备具有下述表1和表2组成的液体制剂。具体而言，以表1和表2中所示的配混量配混抗原以及作为免疫活化剂的脂多糖，向其中加入磷酸盐缓冲液(NACALAI TESQUE,INC.制)80μL，从而制备疫苗组合物。
准备了固定用粘合带的中央部层叠了BEMCOT(面积0.7cm2)4张而贴合的复合基材。在该复合基材的BEMCOT部分以总量浸渍了液体制剂的物质，作为免疫实验的给药样品。
经皮给药用霜剂的制备
制备具有下述表1和表2中记载的组成的霜剂。具体而言，以下述表1和表2中所示的配混量，配混抗原和作为免疫活化剂的脂多糖，向其中加入基材(基质霜)以成为4mg，进行混和，得到霜剂。使用的基质霜用表4所述的组成配混材料，混和并制备。白色凡士林、失水山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸、苄醇、硬脂醇、吐温60、浓甘油从和光纯药工业买到。鲸蜡醇从东京化成工业买到。
准备将PET薄膜/PET无纺布层叠品(面积0.7cm2)与固定用粘合带的中央部以PET薄膜侧作为胶带侧贴合而成的复合基材。在该复合基材的无纺布部分涂布霜剂4mg，将其作为免疫试验的给药样品。
经皮给药用胶带剂的制备
制备具有下述表1、2和3中记载的组成的胶带剂。具体而言，以每1cm2的含量成为表1、2和3中所示的配混量的方式配混抗原和作为免疫活化剂的脂多糖、作为基材的聚丙烯酸钠、作为溶剂的水，进行混和，以干燥后的粘合剂层厚度成为100μm的方式涂布于聚酯制剥离薄膜上，通过干燥去除水分，贴合作为支撑体的聚酯薄膜。接着，将冲切成1cm2尺寸，剥离了剥离薄膜的样品作为经皮给药用胶带剂，利用免疫试验进行评价。
(抗原)
使用了OVA(Sigma-Aldrich)、含流感疫苗抗原的溶液H1N1(A/California/07/2009、大阪大学微生物病研究会制)。
或者，使用了H3N2(A/Victoria361/2011、大阪大学微生物病研究会)、B型(B/Wisconsin/1/2010、大阪大学微生物病研究会)、B型(B/Brisbane/60/2008、大阪大学微生物病研究会)、含有肺炎球菌荚膜多糖的溶液(Pneumovax NP、MSD公司制造)、含有HPV16重组蛋白的溶液(HPV16、PROSPEC公司制造)、含有减毒活轮状病毒的溶液(Rota Teq口服溶液、MSD公司制造)、含有灭活脊髓灰质炎病毒的溶液(Imovax Polio皮下注射剂、Sanofi公司制造)、含有灭活甲型肝炎病毒的溶液(Aimmugen、化学及血清疗法研究所公司制造)、含有灭活乙型脑炎病毒的溶液(Encevac皮下注射用、化学及血清疗法研究所公司制造)、含有减毒活腮腺炎病毒的溶液(流行性感冒活疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有减毒活麻疹病毒的溶液(麻疹活疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有减毒活风疹病毒的溶液(干燥减毒活风疹疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有破伤风类毒素结合流感菌b型多糖的溶液(ActHIB、Sanofi公司制造)、含有重组HBs抗原蛋白的溶液(Bimmugen、化学及血清疗法研究所公司制造)、含有减毒活黄热病毒的溶液(黄热疫苗、Sanofi公司制造)、含有破伤风类毒素的溶液(破伤风类毒素、Denka Seiken Co.,Ltd.制造)、含有减毒活水痘病毒的溶液(干燥减毒活水痘疫苗、大阪大学微生物病研究会公司制造)、含有活BCG(卡介苗)的溶液(干燥BCG疫苗、日本BCG制造株式会社制造)、含有灭活狂犬病病毒的溶液(组织培养灭活狂犬病疫苗、化学及血清疗法研究所公司制造)。
(免疫活化剂)
使用来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖(NACALAI TESQUE,INC.制)。
或者使用来自醋酸杆菌属细菌的脂多糖、来自发酵单胞菌属细菌的脂多糖和来自黄单胞菌属细菌的脂多糖。
＜评价＞
对于实施例、比较例中得到的经皮给药用液体制剂、霜剂、胶带剂，进行以下的评价。
(体液免疫诱导效果的评价)
按照以下的步骤，使用经皮给药用液体制剂、霜剂、胶带剂，使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。之后，对于上述经皮给药用制剂给予后的皮肤状态进行评价。进而，关于比较例1～5和实施例1～5，利用ELISA法对于抗原特异性体液免疫诱导水平进行评价。
(免疫评价用模型动物)
此处所说的“免疫评价用模型动物”是指用于评价疫苗药物组合物(此处，经皮给药用液体制剂、霜剂和胶带剂)的免疫诱导特性的模型动物，具体而言，是指用于评价经皮给药用疫苗药物组合物的体液免疫诱导水平的模型动物。
作为免疫评价用模型动物，考虑到经皮给药用液体制剂、霜剂和胶带剂中的抗原与动物MHC类1分子的合适性，使用能够评价利用经皮给药用液体制剂、霜剂和胶带剂中的抗原的体液免疫诱导的动物。
经皮给药用制剂的小鼠免疫试验
使用如上述制造的经皮给药用制剂、使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。预先将小鼠(C57BL6NCr小鼠、雌性7周龄)右背部剃毛，设置用于使由剃毛导致的皮肤损伤恢复的饲养期间，之后对小鼠的右背部皮肤给予各制剂。同时将左背部剃毛。24小时之后去除制剂。由该给药1周之后，对小鼠的左背部皮肤同样地给予制剂，24小时后去除。
由第2次给药进而1周之后，采集小鼠血清，通过ELISA法测定血清中的抗原特异性IgG抗体效价。
[表1]
通过上述体液免疫诱导效果的评价，经皮给药包含免疫活化剂的经皮给药用制剂(实施例1～5)的情况下，与不包含免疫诱导活化剂的经皮给药用制剂(比较例1～5)相比较，能够得到高的抗原特异性IgG抗体效价。
即，使用如下述表2、3所示的抗原的情况下，也通过使用本发明的免疫活化剂得到高的抗原特异性IgG抗体效价。
按照与表1的经皮给药用胶带剂相同的要领，制备具有表5组成的经皮给药用胶带剂。将小鼠(C57BL6NCr小鼠、雌性7周龄)的右背部剃毛，对用日东电工制OPP胶带(EZDunplon No.3301EZ)实施了5次角质处理的皮肤给予胶带剂(低侵入给予)。同时将左背部剃毛。24小时后，去除右背部的经皮给药用胶带剂。在该给药1周后，对于小鼠的左背部皮肤同样地进行角质剥离处理，给予经皮给药用胶带剂，24小时后去除。由第2次给药起进而1周之后，采集小鼠血清，通过ELISA法测定小鼠血清中的抗原特异性IgG抗体。
利用该低侵入给药的免疫方法，能够对于给药抗原诱导特异的体液免疫。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
产业上的可利用性
本发明疫苗药物组合物能够普遍地用于对各种抗原的体液免疫诱导，发挥高体液免疫诱导效果，适用于经皮给药。
Claims (7)
1.一种经皮给药用疫苗药物组合物，其特征在于，其对人或动物的皮肤给药，
包含至少一种抗原和作为免疫活化剂的、来源于选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩氏菌属(Rahnella)、喜温嗜酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌属(Neoasaia)、嗜油单孢菌属(Oleomonas)、副球菌属(Paracraurococcus)、红球形菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达菌属(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少一种革兰氏阴性菌的脂多糖或其盐，
所述免疫活化剂与所述抗原的质量比即免疫活化剂的总质量/抗原的总质量为0.002～500。
2.根据权利要求1所述的经皮给药用疫苗药物组合物，其中，经皮给药用疫苗药物组合物的剂型为贴剂。
3.根据权利要求2所述的经皮给药用疫苗药物组合物，其中，贴剂具备支撑体和包含粘合剂的粘合剂层，所述粘合剂包含亲水性基材。
4.根据权利要求1、2或3所述的经皮给药用疫苗药物组合物，其用于诱导体液免疫。
5.根据权利要求1、2或3所述的经皮给药用疫苗药物组合物，其用于感染性疾病的预防。
6.根据权利要求1、2或3所述的经皮给药用疫苗药物组合物，其用于癌的预防或治疗。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的经皮给药用疫苗药物组合物，抗原为来自感染病的抗原和/或癌抗原。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110691599A (zh) * | 2017-05-28 | 2020-01-14 | 自然免疫制御技术研究组合 | 使用脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品 |
| CN110960675A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-04-07 | 天康生物股份有限公司 | 仔猪腹泻防控用肚脐贴片疫苗及其制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016074654A (ja) * | 2014-10-02 | 2016-05-12 | 日東電工株式会社 | 経皮投与用ワクチン医薬組成物 |
| JP7414385B1 (ja) | 2023-04-24 | 2024-01-16 | 源一郎 杣 | リポ多糖、リポ多糖製造方法及びリポ多糖配合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050152919A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-07-14 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Measles subunit vaccine |
| CN103357010A (zh) * | 2012-04-04 | 2013-10-23 | 日东电工株式会社 | 疫苗组合物 |
| CN103961697A (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 粘膜给予用疫苗组合物 |
| CN103961306A (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 经皮给予用疫苗组合物 |
| JP2014169276A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ｗｔ１ペプチド癌ワクチン組成物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2849950B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| WO2000050073A2 (en) * | 1999-02-22 | 2000-08-31 | University Of British Columbia | Caulobacter lps immunoadjuvant |
| GB0103169D0 (en) * | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| WO2007070983A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Apollo Life Sciences Limited | Transdermal delivery of pharmaceutical agents |
| WO2008105504A1 (ja) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮免疫製剤、その製造方法及びそれを用いた経皮免疫方法 |
| US20090010998A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Marchitto Kevin S | Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof |
| JP5190628B2 (ja) | 2008-03-31 | 2013-04-24 | 一般財団法人阪大微生物病研究会 | 混合免疫賦活剤を含む新規ワクチン |
| JP5841433B2 (ja) * | 2012-01-11 | 2016-01-13 | 日東電工株式会社 | 口腔内フィルム状基剤及び製剤 |
| RU2014102938A (ru) * | 2013-02-05 | 2015-08-10 | Нитто Денко Корпорейшн | Композиция вакцины для трансдермального введения |
| CN103961307B (zh) * | 2013-02-05 | 2019-11-29 | 日东电工株式会社 | 经皮给予用wt1肽癌症疫苗组合物 |
| EP2762157A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | Nitto Denko Corporation | Vaccine composition for transdermal or mucosal administration |
| EP3662927A3 (en) * | 2013-02-05 | 2020-10-21 | Nitto Denko Corporation | Vaccine composition |
| IN2014CH00393A (zh) * | 2013-02-05 | 2015-04-03 | Nitto Denko Corp | |
| US10017545B2 (en) * | 2013-06-03 | 2018-07-10 | University Of Maryland, College Park | Compositions and vaccines comprising vesicles and methods of using the same |
| CN105530953A (zh) * | 2013-10-03 | 2016-04-27 | 日东电工株式会社 | 注射疫苗组合物 |
| EP3053593A4 (en) * | 2013-10-03 | 2017-07-05 | Nitto Denko Corporation | Nasal mucosal vaccine composition |
| EP3053596B1 (en) * | 2013-10-03 | 2020-05-06 | Nitto Denko Corporation | Mucosal vaccine composition |
| WO2015050180A1 (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | 日東電工株式会社 | 粘膜ワクチン組成物 |
| US10369219B2 (en) * | 2014-08-04 | 2019-08-06 | Nitto Denko Corporation | Composition for enhancing induction of humoral immunity, and vaccine pharmaceutical composition |
| JP6574556B2 (ja) * | 2014-08-27 | 2019-09-11 | 日東電工株式会社 | 口腔内フィルム状基剤及び製剤 |
| CN106687138B (zh) * | 2014-09-03 | 2021-10-15 | 日东电工株式会社 | 包含双膦酸盐剂的细胞性免疫用疫苗药物组合物 |
| JP2016074654A (ja) * | 2014-10-02 | 2016-05-12 | 日東電工株式会社 | 経皮投与用ワクチン医薬組成物 |
| KR20170141680A (ko) * | 2015-05-01 | 2017-12-26 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 알레르기 백신 조성물 |
| EP3332809A4 (en) * | 2015-08-06 | 2019-04-10 | Nitto Denko Corporation | COMPOSITION FOR IMMUNITY INDUCTION PROMOTION AND PHARMACEUTICAL VACCINE COMPOSITION |
| TW201722472A (zh) * | 2015-11-27 | 2017-07-01 | Nitto Denko Corp | 口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法 |
-
2015
- 2015-10-01 JP JP2015195689A patent/JP2016074654A/ja active Pending
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050152919A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-07-14 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Measles subunit vaccine |
| CN103357010A (zh) * | 2012-04-04 | 2013-10-23 | 日东电工株式会社 | 疫苗组合物 |
| CN103961697A (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 粘膜给予用疫苗组合物 |
| CN103961306A (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 经皮给予用疫苗组合物 |
| JP2014169276A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ｗｔ１ペプチド癌ワクチン組成物 |
| JP2014169274A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ワクチン組成物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ALI A.EL-GHORR等: ""Transcuaneous immunisation with herpes simplex virus stimulates immunity in mice"", 《FEMS IMMUNOLOGY AND MEDICAL MICROBIOLOGY》 * |
| SACHIKO HIROBE等: ""Clinical study of transcutaneous vaccination using a hydrogel patch for tetanus and diphtheria"", 《VACCINE》 * |
| TAKEHISA HEBISHIMA等: ""Oral administration of immunopotentiator from Pantoea agglomerans 1(IP-PA1) improves the survival of B16 melanoma-inoculated model mice"", 《EXPERIMENTAL ANIMALS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110691599A (zh) * | 2017-05-28 | 2020-01-14 | 自然免疫制御技术研究组合 | 使用脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品 |
| CN110691599B (zh) * | 2017-05-28 | 2023-05-02 | 自然免疫制御技术研究组合 | 使用脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品 |
| CN110960675A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-04-07 | 天康生物股份有限公司 | 仔猪腹泻防控用肚脐贴片疫苗及其制备方法 |
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