KR20160067087A - 주사 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안전하고, 암 또는 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용하고, 안전하고, 효과적으로 전신성 면역 응답을 유도시킬 수 있는 주사 백신 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 인간 또는 동물에 주사 투여되는 주사 백신 조성물이며, 적어도 1종의 항원과, 면역 부활화제로서 Serratia, Leclercia, Rahnella, Acidicaldus, Acidiphilium, Acidisphaera, Acidocella, Acidomonas, Asaia, Belnapia, Craurococcus, Gluconacetobacter, Gluconobacter, Kozakia, Leahibacter, Muricoccus, Neoasaia, Oleomonas, Paracraurococcus, Rhodopila, Roseococcus, Rubritepida, Saccharibacter, Stella, Swaminathania, Teichococcus, Zavarzinia, Pseudomonas, Achromobacter, Bacillus, Methanoculleus, Methanosarcina, Clostridium, Micrococcus, Flavobacterium, Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사 백신 조성물이다.
Description
본 발명은 암 또는 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용한 주사 백신 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 특정한 리포폴리사카라이드를 아쥬반트로 하여, 항원과 함께 투여함으로써, 안전하고, 효과적으로 전신성 면역 응답을 유도시키는 것이 가능한 주사 백신 조성물에 관한 것이다.
백신 제제의 제형으로서는, 현재 제품화되어 있는 것의 대부분은 주사제이다.
현행의 백신 제제, 예를 들어 일본에서 사용되고 있는 일반적인 인플루엔자 백신 제제에서는, 아쥬반트는 함유되어 있지 않아, 그 효과가 충분하지 않다고 여겨지며, 백신 제제를 접종하기는 했지만 인플루엔자 감염 후에 병세가 깊어져 버리는 예도 존재하고 있다.
또한, 인간 파필로마바이러스 백신에 있어서, 모노포스포릴 리피드를 아쥬반트로서 함유시킨 제품도 존재한다. 그러나, 이 모노포스포릴 리피드는 안전성을 높이기 위해 살모넬라균 유래 리포폴리사카라이드의 당쇄 부분을 제거한 것이며, 아쥬반트로서의 효과는 약화되어 있는 것이 실정이었다.
그로 인해, 비교적 안정성이 높은 균종 유래의 리포폴리사카라이드를 이용하여, 높은 안전성 및 면역 부활화 작용을 양립할 수 있는 아쥬반트가 갈망되고 있었다.
예를 들어, 특허문헌 1에는 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)가 제안되어, 종래의 LPS보다 안전성이 높고, 항원과 동시에 투여한 경우에 면역 반응이 증강됨이 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 1에는 획득 면역에의 사용에 대해서는 명확한 언급이나 예시가 없고, 또한 최적의 아쥬반트/항원의 비율에 대한 언급도 되어 있지 않다.
또한, 예를 들어 특허문헌 2에는 병원체의 불활성화 항원, 및 면역 부활화제(아쥬반트)로서, Poly(I:C) 및 지모산의 조합을 포함하는 백신이 제안되고, 아쥬반트로서 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans)로부터 유래하는 리포폴리사카라이드(LPS)를 사용하고, 병원체로서 인플루엔자바이러스를 사용한 예가 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 2에 기재된 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans)로부터 유래하는 리포폴리사카라이드(LPS) 사용 백신의 예는, 코 점막에 투여하는 것이며, 주사 투여에 대해서는 교시되어 있지 않다. 일반적으로, 투여 부위가 상이하면 효과적인 아쥬반트가 상이하다는 것은 기술 상식이다. 따라서, 이 특허문헌 2에 기재된 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans)로부터 유래하는 리포폴리사카라이드(LPS) 사용 백신의 예로부터, 주사 투여에서 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans)로부터 유래하는 리포폴리사카라이드(LPS)가 효과를 발휘할지 여부는 불분명하였다.
본 발명은 상기 현실에 비추어, 안전하고, 암 또는 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용하며, 효과적으로 전신성 면역 응답을 유도시킬 수 있는 주사 백신 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, Serratia, Leclercia, Rahnella, Acidicaldus, Acidiphilium, Acidisphaera, Acidocella, Acidomonas, Asaia, Belnapia, Craurococcus, Gluconacetobacter, Gluconobacter, Kozakia, Leahibacter, Muricoccus, Neoasaia, Oleomonas, Paracraurococcus, Rhodopila, Roseococcus, Rubritepida, Saccharibacter, Stella, Swaminathania, Teichococcus, Zavarzinia, Pseudomonas, Achromobacter, Bacillus, Methanoculleus, Methanosarcina, Clostridium, Micrococcus, Flavobacterium, Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 아쥬반트로 하여 항원과 함께 주사 투여함으로써, 안전하고, 효과적으로 전신성 면역 응답을 유도시킬 수 있다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 인간 또는 동물에 주사 투여되는 주사 백신 조성물이며, 적어도 1종류의 항원과, 면역 부활화제로서 Serratia, Leclercia, Rahnella, Acidicaldus, Acidiphilium, Acidisphaera, Acidocella, Acidomonas, Asaia, Belnapia, Craurococcus, Gluconacetobacter, Gluconobacter, Kozakia, Leahibacter, Muricoccus, Neoasaia, Oleomonas, Paracraurococcus, Rhodopila, Roseococcus, Rubritepida, Saccharibacter, Stella, Swaminathania, Teichococcus, Zavarzinia, Pseudomonas, Achromobacter, Bacillus, Methanoculleus, Methanosarcina, Clostridium, Micrococcus, Flavobacterium, Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사 백신 조성물이다.
본 발명의 주사 백신 조성물에 있어서, 상기 면역 부활화제와 항원의 질량비(면역 부활화제의 총 질량/항원의 총 질량)가 0.002 내지 50인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 주사 백신 조성물은, 액성 면역을 유도하기 위해 사용되는 것이면 바람직하다.
또한, 본 발명의 주사 백신 조성물에 있어서, 항원이 감염증 유래 항원 또는 암 항원인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 적어도 1종류의 항원과 면역 부활화제를 함유한다.
본 발명의 주사 백신 조성물에 있어서, 상기 면역 부활화제와 상기 항원의 질량비(면역 부활화제의 총 질량/항원의 총 질량)가 0.002 내지 50인 것이 바람직하다. 0.002 미만이면, 충분한 강도의 면역이 유도되지 않는 경우가 있고, 50을 초과하면, 본 발명의 주사 백신 조성물의 안전성 상의 문제가 발생하는 경우가 있다. 상기 면역 부활화제와 상기 항원의 질량비의 보다 바람직한 하한은 0.01, 보다 바람직한 상한은 10이다. 상기 면역 부활화제와 상기 항원의 질량비가 이 범위에 있음으로써, 안전성을 확보하면서, 충분한 강도의 면역을 유도할 수 있다.
본 명세서에서 말하는 「항원의 질량」은, 특기하는 경우를 제외하고, 백신 중의 항원에 포함되는 항원 단백질 혹은 펩티드의 질량을 말한다. 따라서, 항원이, 바이러스 등 생체 유래 물질인 경우에는, 그 항원에 포함되는 전체 단백질의 질량을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 항원으로서는, 감염증 유래 항원이어도 되며, 감염증 유래 항원으로서는, 감염성 병원체 및 감염성 병원체 유래의 항원이면 특별히 한정되지 않는다.
상기 감염성 병원체로부터 걸리는 질환으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예를 들어, 두창 혹은 백시니아, 또는 전염성 연속종 등의 오르토폭스바이러스), 피코르나바이러스(예를 들어, 라이노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기합포체 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예를 들어, SARS), 파포바바이러스(예를 들어, 생식기 사마귀, 심상성 방광 혹, 또는 발바닥 사마귀를 야기하는 것 등의 인간 유두종(파필로마) 바이러스), 헤파드나바이러스(예를 들어, 간염 B 바이러스), 플라비바이러스(예를 들어, 간염 C 바이러스 또는 뎅기열 바이러스), 또는 레트로바이러스(예를 들어, HIV 등의 렌티바이러스) 등의 바이러스 감염으로부터 걸리는 질환 등의 바이러스 질환, 에세리키아속, 엔테로박터, 살모넬라, 포도구균, 적리균, 리스테리아, 아에로박터, 헬리코박터, 클렙시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 연쇄구균, 클라미디아, 마이코플라즈마, 폐렴구균, 나이세리아, 클로스트리디움, 바실루스, 코리네박테리움, 마이코박테리움, 캄필로박터, 비브리오, 세라티아, 프로비덴시아, 크로모박테리움, 브루셀라, 에르시니아, 헤모필루스 또는 보르데텔라 등의 세균 감염으로부터 걸리는 질환 등의 세균 질환, 클라미디아, 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코커스 수막염을 비롯하지만, 이것에 한정되는 것은 아닌 진균 질환, 말라리아, 뉴모시스티스 카리니 폐렴, 리슈마니아증, 크립토스포리디움증, 톡소플라스마증 및 트리파노소마 감염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 감염증 유래 항원은, 인플루엔자바이러스 유래 항원, 인간 파필로마바이러스 유래 항원, 및 폐렴구균 유래 항원으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류인 것이 바람직하며, 그 중에서도 인플루엔자바이러스 유래 항원인 것이 바람직하다.
여기서, 상기 인플루엔자바이러스란, 오르토믹소바이러스과에 속하는 직경 약 100nm의 입자 크기를 갖는 RNA 엔벨로프바이러스이며, 내부 단백의 항원성에 기초하여 A, B 및 C형으로 나누어진다. 상기 인플루엔자바이러스는, 지질 이중층 구조를 갖는 바이러스 엔벨로프에 둘러싸여진 내부 뉴클레오캡시드 또는 핵 단백질과 회합한 리보핵산(RNA)의 코어와, 외부 당단백질을 포함한다. 상기 바이러스 엔벨로프의 내층은, 주로 매트릭스 단백질로 구성되고, 외층은 대부분이 숙주 유래 지질 물질로 구성된다. 또한, 상기 인플루엔자바이러스의 RNA는, 분절 구조를 취한다. 또한, 전세계에서 대유행하는 인플루엔자는, A형 인플루엔자바이러스에 의한 것이며, 이 A형 인플루엔자바이러스는 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다아제(NA)의 2종류의 엔벨로프 당단백질을 갖고, 항원성의 차이에 따라 HA에서는 16종, NA에서는 9종의 아형으로 구별되고 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 감염증 유래 항원으로서는, A형 및 B형 인플루엔자바이러스 유래 항원이 적절하게 사용된다. 또한, 상술한 A형 및 B형 인플루엔자바이러스의 아형으로서는 특별히 한정되지 않고, 이제까지 단리된 아형이어도 되고, 장래 단리될 아형이어도 된다.
본 발명에 있어서, 인플루엔자바이러스 유래 항원으로서는, 상기 인플루엔자바이러스를 구성하는 여러가지 성분의 적어도 일부이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 정제 바이러스 입자를 지질 엔벨로프가 가용화되도록 유기 용매/계면 활성제 혹은 다른 시약으로 분해된 서브비리온, 또는 HA 및 NA를 비롯한 바이러스 서브유닛이어도 되고, 바이러스 전체 입자여도 된다. 면역원성의 관점에서, HA 또는 바이러스 전체 입자가 바람직하다. 상기 바이러스 전체 입자는, 포르말린 등에 의해 불활성화된 것이 보다 바람직하다.
상기 인플루엔자바이러스 항원의 조제 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 공지된 방법을 한정없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자 감염 동물 또는 인플루엔자 환자로부터 단리된 바이러스주를 계란 등에 감염시켜 통상의 방법에 의해 배양하고, 정제한 바이러스 원액으로부터 항원을 조제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 유전자 공학적으로 배양 세포 중에서 조제한 바이러스 유래의 항원을 사용해도 된다.
본 발명에서 사용하는 항원으로서는, 암 항원이어도 된다. 암 항원으로서는, 하기에 예시하는 유전자에 기초한 산물이면 암 항원 펩티드, 암 항원 단백, 암 세포 라이세이트나 추출물 등이 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 여기에서 말하는 암이란, 암 유전자의 이상 발현, 예를 들어 과잉 발현을 수반하는 암, 예를 들어 조혈기 종양이나 고형암을 의미한다.
상기 암 유전자로서는, 예를 들어 서바이빈 유전자, GPC3 유전자, HER2/neu 유전자, MAGE3 유전자, MAGE A1 유전자, MAGE A3/A6 유전자, MAGE A4 유전자, MAGE12 유전자, 프로테이나제-3 유전자, AFP 유전자, CA-125 유전자, CD44 유전자, CEA 유전자, c-Kit 유전자, c-met 유전자, c-myc 유전자, L-myc 유전자, COX2 유전자, CyclinD1 유전자, Cytokeratin-7 유전자, Cytokeratin-19 유전자, Cytokeratin-20 유전자, E2F1 유전자, E2F3 유전자, EGFR 유전자, Gli1 유전자, hCGβ 유전자, HIF-1α 유전자, HnRNP A2/B1 유전자, hTERT 유전자, MDM 유전자, MDR-1 유전자, MMP-2 유전자, MMP-9 유전자, Muc-1 유전자, Muc-4 유전자, Muc-7 유전자, NSE 유전자, ProGRP 유전자, PSA 유전자, RCAS1 유전자, SCC 유전자, 티모글로불린 유전자, VEGF-A 유전자, VEGF-A 유전자 등을 들 수 있다. 서바이빈 유전자의 이상 발현을 수반하는 암에는, 악성 림프종, 방광암, 폐암, 대장암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. GPC3 유전자의 이상 발현을 수반하는 암에는, 간암, 담관암, 위암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. HER2/neu 유전자의 이상 발현을 수반하는 암에는, 유방암, 위암, 난소암, 자궁암, 방광암, 비소세포폐암, 전립선암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. MAGE3 유전자의 이상 발현을 수반하는 암에는, 멜라노마, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암, 식도암, 간암이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 프로테이나제-3 유전자의 이상 발현을 수반하는 암에는, 급성 골수성 백혈병, 췌장암이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 바이러스가 원인이 되어 야기되는 암에 대해서는, 그 바이러스 유래의 유전자를 암 유전자로서 간주한다. 예를 들어 C형 간염 바이러스(HCV) 단백질 유래의 펩티드 IPEP87 펩티드, B형 간염 바이러스(HBV) 단백질 유래의 펩티드인 HBVenv 펩티드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 암 항원은 서바이빈 2B 펩티드 및/또는 개변 서바이빈 2B 펩티드, IPEP87 펩티드 및/또는 개변 IPEP87 펩티드, HBVenv 펩티드 및/또는 개변 HBVenv 펩티드, HER2/neu_E75 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_E75 펩티드, GPC3 펩티드 및/또는 개변 GPC3 펩티드, HER2/neu_A24 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A24 펩티드, MAGE3_A24 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A24 펩티드, PR1 펩티드 및/또는 개변 PR1 펩티드, HER2/neu_A02 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A02 펩티드, MAGE3_A02 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A02 펩티드와, MUC1 펩티드 및/또는 개변 MUC1 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 내인성 또는 합성의 암 항원 펩티드인 것이 바람직하다. 여기에서 말하는 「개변 XX 펩티드」(XX는 임의의 펩티드의 명칭)란, XX 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드를 의미한다.
상기 개변 XX 펩티드에는, 예를 들어
(a) XX 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및
(b) XX 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드가 포함된다.
상기 개변 XX 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다.
상기 개변 XX 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합하여 포함하는 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「서바이빈 2B 펩티드」는, 서열 Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu(서열 번호 1)를 포함하는, 암 유전자 산물 서바이빈 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GPC3 펩티드」는, 서열 Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu(서열 번호 2)를 포함하는, 암 유전자 산물 GPC3 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu_A24 펩티드」는, 서열 Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu(서열 번호 3)를 포함하는, 암 유전자 산물 HER2/neu 유래의 HLA-A24 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MAGE3_A24 펩티드」는, 서열 Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile(서열 번호 4)를 포함하는, 암 유전자 산물 MAGE3 유래의 HLA-A24 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「IPEP87 펩티드」는, 서열 Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val(서열 번호 5)를 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 단백질 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PR1 펩티드」는, 서열 Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val(서열 번호 6)를 포함하는, 암 유전자 산물 프로테이나제-3 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu_A02 펩티드」는, 서열 Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val(서열 번호 7)를 포함하는, 암 유전자 산물 HER2/neu 유래의 HLA-A02 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MAGE3_A02 펩티드」는, 서열 Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu(서열 번호 8)를 포함하는, 암 유전자 산물 MAGE3 유래의 HLA-A02 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HBVenv 펩티드」는, 서열 Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val(서열 번호 9)를 포함하는, B형 간염 바이러스(HBV) 단백질 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu E75 펩티드」는, 서열 Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu(서열 번호 10)를 포함하는, 암 유전자 HER2/neu의 산물(HER2 단백질)로부터 유래하는 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MUC1 펩티드」는, 서열 Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val(서열 번호 11)를 포함하고, 많은 암 세포 상에 고발현하는 당 단백인 MUC1 단백으로부터 유래하는 펩티드를 의미한다.
본 발명의 주사 백신 조성물에 있어서, 상기 항원은 유효량 함유되어 있으면 되지만, 예를 들어 본 발명의 주사 백신 조성물 중, 1회 투여량당 0.01 내지 10000㎍의 범위로 함유되어 있는 것이 바람직하다. 0.01㎍ 미만이면, 암 또는 감염증의 예방 또는 치료제로서의 기능이 불충분해지는 경우가 있고, 10000㎍을 초과하면, 안전성에 관하여 문제가 되는 경우가 있다. 상기 항원 함유량의 보다 바람직한 하한은 0.1㎍, 보다 바람직한 상한은 5000㎍이다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 면역 부활화제를 함유한다.
상기 면역 부활화제로서는 톨 모양 수용체 4(TLR4) 아고니스트를 들 수 있으며, 본 발명에서는 상기 톨 모양 수용체 4(TLR4) 아고니스트로서, 특정한 리포폴리사카라이드 또는 그의 유도체 혹은 염이 사용된다.
또한, 본 명세서에서 말하는 「리포폴리사카라이드」는, 리포폴리사카라이드 그 자체 외에, 그 성질을 갖는 한 그의 유도체일 수 있다. 본 명세서에서 말하는 염이란, 임의의 유기산 또는 무기산이어도 되지만, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, 이하, LPS라고 기재하는 경우가 있음)에 대하여 설명한다.
상기 LPS는 대장균, 살모넬라균, 백일해균 등의 그램 음성 세균 세포벽의 펩티드글리칸을 둘러싸는 외막에 존재하고 있는 지질 및 당을 포함하는 복합 화합물이며, O 항원 및 엔도톡신의 활성 성분으로서 알려져 있다[제이·엠·규센 및 알·하켄벡(J.M.Ghuysen and R. Hakenbeck)편, 「뉴ㆍ컴프리헨시브ㆍ바이오케미스트리(New Comprehensive Biochemistry)」, 제27권, 박테리알ㆍ셀ㆍ월(Bacterial Cell Wall), 제18쪽, 엘세비아(Elsevea), 1994년].
상기 LPS의 기본 구조는, 특이한 지질을 갖는 리피드 A, 거기에 공유 결합한 R 코어라고 불리는 올리고당, 또한 O 특이 다당의 3성분을 포함하고 있다(「닛께이 바이오테크놀로지 최신 용어 사전」, 제431쪽, 닛께이 맥그로우 힐사, 1985년).
상기 O 특이 다당의 구조는, 구성 성분 중에서 가장 다양하며, 균종에 특이적이며, 소위 O 항원으로서의 활성을 나타낸다. 일반적으로 수종의 단당을 포함하는 올리고당의 반복 구조를 특징으로 하지만, 동일 단당을 포함하는 것, 또는 반복 구조가 아닌 것도 알려져 있다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 상기 면역 부활화제로서, 특정한 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 포함한다. 이들은 많은 식품, 한방약에 포함되며, 생체에의 안전성이 담보되어 있고, 이들 균 유래의 추출물 또는 그의 개변체를 그대로 사용하는 것도 가능하다.
상기 면역 부활화제에 사용되는 리포폴리사카라이드의 유래 세균으로서는, Serratia(Pantoea균에 가까운 종/빵, 육류, 우유, 상재 세균의 1종), Leclercia(Pantoea균에 가까운 종/식품 전반(토양균)), Rahnella(Pantoea균에 가까운 종/상재 세균의 1종), Acidicaldus(아세트산균류/발효 식품 제조), Acidiphilium(아세트산균류/발효 식품 제조), Acidisphaera(아세트산균류/발효 식품 제조), Acidocella(아세트산균류/발효 식품 제조), Acidomonas(아세트산균류/발효 식품 제조), Asaia(아세트산균류/발효 식품 제조), Belnapia(아세트산균류/발효 식품 제조), Craurococcus(아세트산균류/발효 식품 제조), Gluconacetobacter(아세트산균류/발효 식품 제조), Gluconobacter(아세트산균류/발효 식품 제조), Kozakia(아세트산균류/발효 식품 제조), Leahibacter(아세트산균류/발효 식품 제조), Muricoccus(아세트산균류/발효 식품 제조), Neoasaia(아세트산균류/발효 식품 제조), Oleomonas(아세트산균류/발효 식품 제조), Paracraurococcus(아세트산균류/발효 식품 제조), Rhodopila(아세트산균류/발효 식품 제조), Roseococcus(아세트산균류/발효 식품 제조), Rubritepida(아세트산균류/발효 식품 제조), Saccharibacter(아세트산균류/발효 식품 제조), Stella(아세트산균류/발효 식품 제조), Swaminathania(아세트산균류/발효 식품 제조), Teichococcus(아세트산균류/발효 식품 제조), Zavarzinia(아세트산균류/발효 식품 제조), Pseudomonas(슈도모나스균류/쇠고기, 계란, 육류, 어패류, 야채), Achromobacter(아크로모박터균류/어패류, 육류), Bacillus(바실루스균류/쌀, 야채), Methanoculleus(메탄 산생균류/동물의 장에 기생하는 메탄 산생균), Methanosarcina(메탄 산생 균류/동물의 장에 기생하는 메탄 산생균), Clostridium(클로스트리디움균류/육류, 우유, 야채, 통조림), Micrococcus(방사균류/육류, 어패류), Flavobacterium(박테로이데스균류/식품의 부패균), Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter를 들 수 있다. 이들은 많은 식품에 포함되는 것이거나, 식품의 제조 공정에서 사용되는 것이기 때문에, 생체에의 안전성이 담보되어 있다.
그 중에서도 Serratia, Leclercia, Rahnella, Acidicaldus, Acidiphilium, Acidisphaera, Acidocella, Acidomonas, Asaia, Belnapia, Craurococcus, Gluconacetobacter, Gluconobacter, Kozakia, Leahibacter, Muricoccus, Neoasaia, Oleomonas, Paracraurococcus, Rhodopila, Roseococcus, Rubritepida, Saccharibacter, Stella, Swaminathania, Teichococcus, Zavarzinia, Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 상기 그램 음성균으로서는 Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 특히 Pantoea 유래 리포폴리사카라이드는, 현재 건강 식품으로서 사용되고 있으며, 특히 경구적으로 투여할 때 보다 유효하다고 할 수 있다. 이들 균 유래의 추출물 또는 그의 개변체를 그대로 사용하는 것도 가능하다.
또한, 상기 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 사용하는 경우에는, 일반적으로는 생체에의 안전성을 가미할 필요가 있으며, 이들을 해독화하기 위한 개변체로서 사용할 수도 있다.
또한, 상기 톨 모양 수용체 4(TLR4) 아고니스트로서는, 상기 특정한 리포폴리사카라이드의 유도체, 예를 들어 다당 부분을 제거한 리피드 A 또는 모노포스포릴 리피드 A, 3-탈-아실화 MPL 등을 들 수 있고, 혹은 염이어도 된다.
상기 리포폴리사카라이드의 다당 부분을 제거한 리피드 A로서는, 상기 특정한 그램 음성균 유래의 단리물이면 되며, 혹은 이들의 그램 음성균 유래의 단리물과 동일한 구조로 되도록 합성한 것을 사용해도 된다.
또한, 상기 리피드 A의 개변체로서는, 탈인산화를 행한 모노포스포릴 리피드(MPL) 또는 염도 적절하게 사용된다. 또한, 본 명세서에서 말하는 모노포스포릴 리피드는, 모노포스포릴 리피드 그 자체 외에, 그 성질을 갖는 한 그의 유도체일 수 있다. 특히 이미 의료 용도에서 면역 부활화제로서 실적이 있는 3-탈-아실화물 모노포스포릴 리피드(3D-MPL), 또는 미국 특허 출원 공개 제2010/0310602호 명세서에서 제안되어 있는 탈아실화되지 않은 합성 글루코피라노실 리피드가 생체에의 안전성의 관점에서 바람직하다.
또한, 상기 모노포스포릴 리피드로서는, 안전성 및 사용 전례가 있는 살모넬라균 유래의 것도 적절하게 사용된다.
본 발명에서는 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans) 유래 LPS가 더 바람직하게 사용된다. 그 중에서도 판토에아 아글로메란스 유래 LPS는, 단백질 마커를 사용하여 SDS-PAGE법으로 측정한 분자량이 5000±3000, 바람직하게는 5000±2000인 판토에아 아글로메란스 유래 LPS가 바람직하다. 여기서 말하는 분자량은, 단백질 마커를 사용한 SDS-PAGE법에 의한 염색대의 위치에 의해 측정되며, 상세한 것은 후술한다.
본 발명에서도 바람직하게 사용되는 판토에아 아글로메란스 유래 LPS는, O-항원 부분이 람노오스와 글루코오스의 반복 구조인 것을 특징으로 하는 리포폴리사카라이드이다.
상기 판토에아 아글로메란스 유래 LPS는, 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans)를 통상의 방법에 의해 배양하고, 배지로부터 균체를 모아, 모은 균체로부터 공지된 방법에 의해 정제하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 판토에아 아글로메란스 유래 LPS의 분자량은, 이하의 방법으로 측정할 수 있다.
즉, 배합물로서 준비한 판토에아 아글로메란스 유래 LPS, 혹은 백신 조성물로부터 적당한 방법으로 추출 정제한 판토에아 아글로메란스 유래 LPS에 대하여, 이하의 방법으로 분자량을 측정할 수 있다.
판토에아 아글로메란스 유래 LPS를 증류수에 용해하여 1mg/mL 농도의 용액을 조제하고, 그 용액과, Sample buffer solution 2ME+(WAKO사제)를 등량 혼합하여 5분간 비등수욕 중에 침지하고, 그 후 즉시 빙수 중에 침지하여 급냉한다.
런닝 버퍼(아토사제)를 슬래브 겔 전기 영동조(매리솔사제)에 채우고, 20% 폴리아크릴아미드 겔을 영동조에 고정하고, 샘플 홈에 10μL씩 검체를 넣고, 전압을 100V에서 적어도 1시간, 색소가 겔로부터 용출될 때까지 영동을 계속한다. 영동 종료 후, 은 염색 키트 161-0443(바이오래드사제)에 의해 실온에서 은 염색을 행하고, 거동을 확인한다.
본 발명의 주사 백신 조성물에 있어서, 상술한 면역 부활화제의 질량의, 백신 항원의 질량에 대한 비율(면역 부활화제의 총 질량/백신 항원의 총 질량)은, 예를 들어 0.002 내지 50의 범위에서 함유되어 있는 것이 바람직하다. 0.002 미만이면, 충분한 암 또는 감염증의 예방 또는 치료제로서의 기능이 얻어지지 않는 경우가 있고, 50을 초과하면, 안전성에 관하여 문제가 되는 경우가 있다. 상기 비율의 보다 바람직한 하한은 0.01, 보다 바람직한 상한은 10이다.
또한, 본 발명의 주사 백신 조성물은, 상술한 면역 부활화제로서, 특정한 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 함유하는 것이면, 이들과 다른 종래 공지된 면역 부활화제를 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 상술한 항원 및 면역 부활화제에, 필요에 따라 다른 성분(예를 들어, 인산 완충 용액 등)을 첨가하고, 공지된 방법으로 교반 혼합함으로써, 및 필요에 따라 공지된 방법으로, 또한 가열, 냉각 또는 비가열 건조함으로써 조제할 수 있다.
또한, 본 발명의 주사 백신 조성물을 사용하여, 액제, 에멀전제 또는 액체를 첨가하여 용해, 유화 혹은 현탁시켜 사용하는 반고형 제제 혹은 고형 제제를 조제하는 것이 가능하며, 상술한 재료 이외에, 소망에 따라, 방부제, 항산화제, 안정화제, 계면 활성제 등을 적절히 사용해도 된다.
이들 재료로서는 특별히 한정되지 않고, 종래 공지된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 그 중에서도 액제, 에멀전제 또는 액체를 첨가하여 용해 혹은 현탁시켜 사용하는 반고형 제제 또는 고형 제제인 것이 바람직하다. 후술하는 바와 같이, 본 발명의 주사 백신 조성물이 액제, 에멀전제 또는 액체를 첨가하여 용해, 유화 혹은 현탁시켜 사용하는 상기 고형 제제임으로써, 인간 또는 동물에 주사에 의해 적합하게 투여할 수 있다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 인간 또는 동물(포유류, 조류 등)에 주사 투여되는 것이다.
본 발명의 주사 백신 조성물의 투여 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 피내 주사, 피하 주사, 근육 주사의 어느 하나의 방법에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 주사 백신 조성물은, 적어도 1종류의 항원과 함께, 상술한 특정한 면역 부활화제를 병용하기 때문에, 주사 투여에 의해, 효과적으로 전신성 면역 응답, 예를 들어 액성 면역, 세포성 면역을 유도시킬 수 있다.
도 1은, 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4의 마우스 혈청 중 인플루엔자 HA(B형) 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 5 내지 8, 비교예 5 내지 7의 마우스 혈청 중 인플루엔자 HA(H1N1) 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 9, 비교예 8 내지 10의 마우스 혈청 중 폐렴구균 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 10, 비교예 11 내지 13의 마우스 혈청 중 HPV16 재조합 단백질 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 53, 비교예 28 내지 29의 HER2/neu_E75 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 실시예 54, 비교예 30의 서바이빈 2B 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 실시예 55, 비교예 31의 GPC3 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, 실시예 56, 비교예 32의 HER2/neu_A24 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는, 실시예 57, 비교예 33의 MAGE3_A24 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은, 실시예 58, 비교예 34의 IPEP87 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은, 실시예 59, 비교예 35의 PR1 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는, 실시예 60, 비교예 36의 HER2/neu_A02 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은, 실시예 61, 비교예 37의 MAGE3_A02 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는, 실시예 62, 비교예 38의 HBVenv 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15는, 실시예 63, 비교예 39의 MUC1 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 5 내지 8, 비교예 5 내지 7의 마우스 혈청 중 인플루엔자 HA(H1N1) 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 9, 비교예 8 내지 10의 마우스 혈청 중 폐렴구균 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 10, 비교예 11 내지 13의 마우스 혈청 중 HPV16 재조합 단백질 특이적 IgG 역가의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 53, 비교예 28 내지 29의 HER2/neu_E75 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 실시예 54, 비교예 30의 서바이빈 2B 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 실시예 55, 비교예 31의 GPC3 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, 실시예 56, 비교예 32의 HER2/neu_A24 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는, 실시예 57, 비교예 33의 MAGE3_A24 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은, 실시예 58, 비교예 34의 IPEP87 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은, 실시예 59, 비교예 35의 PR1 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는, 실시예 60, 비교예 36의 HER2/neu_A02 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은, 실시예 61, 비교예 37의 MAGE3_A02 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는, 실시예 62, 비교예 38의 HBVenv 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15는, 실시예 63, 비교예 39의 MUC1 특이적 마우스 비장 세포 중 INFγ 산생 세포수의 결과를 나타내는 그래프이다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4)
각 투여군은 10마리분으로서 조제하였다.
인플루엔자 백신 항원 함유 용액(B/Wisconsin/1/2010, 오사까다이 비세이부쯔뵤우 겡뀨까이제)(445㎍/mL)과, 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드(시젠 멘에끼 오요우 기껭샤제) 용액(5mg/mL)을 표 1의 각 군의 투여량으로 되도록 조제하고, 인산 완충액(나카라이 테스크사제)을 첨가하여 1000μL의 백신 조성물을 조제하였다. 예를 들어, 실시예 1에서는 인플루엔자 백신 항원 함유 용액을 22.5μL 첨가하고, 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드 용액을 20μL 첨가한 후에 인산 완충액을 첨가하여 총량 1000μL로 하였다. 그 밖의 실시예, 비교예도 적절히 희석하여 투여량에 상당하는 함량으로 되도록 조제하고, 비교예 4에서는 백신 항원이나 아쥬반트를 첨가하지 않고, 인산 완충액(나카라이 테스크사제)만을 마우스에 투여하였다.
마우스(암컷 8주령 BALB/C 마우스, 니혼 에스엘씨사) 6마리를 마취 후 , 각각의 마우스의 피하에 조제한 백신 조성물을 100μL 주사 투여하였다. 당해 투여로부터 1주일 후, 다시 마우스를 마취시켜, 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 2번째의 투여로부터 또 1주일 후, 마우스의 혈청을 채취하고, 혈청 중 인플루엔자 HA(B형) 특이적 IgG 역가를 ELISA법에 의해 측정을 행하였다. 또한, 상세한 측정 방법은 후술한다.
여기서, 아쥬반트량 100㎍의 투여(비교예 1)는, 1회째의 투여 24시간 후에 마우스 모질의 악화, 체중 감소가 보여 안락사 처분했기 때문에, 후의 항체값의 측정은 행하지 않았다. 아쥬반트는, 면역을 부활시키는 물질이며, 첨가량이 많을수록 면역이 얻어지기 쉽다는 것은 명백하지만, 과잉량을 투여하는 것은 안전상의 문제가 있어, 마우스에 있어서의 100㎍의 투여는 비교예 1 이후 행하지 않았다.
또한, 상세한 측정 방법은 후술한다.
(실시예 5 내지 8, 비교예 5 내지 7)
인플루엔자 백신 항원 함유 용액을 B/Wisconsin/1/2010으로부터 A/California/07/2009(H1N1, 오사까다이 비세이부쯔뵤우 겡뀨까이제)(801㎍/mL)로 변경한 것 이외에는 기본적으로 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4에 준하는 조작으로 표 2에 상당하는 백신 조성물을 조제하였다. 예를 들어 실시예 5에서는 인플루엔자 백신 항원 함유 용액을 12.5μL와 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드 용액을 20μL 첨가한 후에 인산 완충액을 첨가하여 총량 1000μL로 하였다.
마우스(암컷 8주령 BALB/C 마우스, 니혼 에스엘씨사) 6마리를 마취 후 , 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 당해 투여로부터 1주일 후, 다시 마우스를 마취시켜, 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 2번째의 투여로부터 또 1주일 후, 마우스의 혈청을 채취하고, 혈청 중 인플루엔자 HA(H1N1) 특이적 IgG 역가를 ELISA법에 의해 측정을 행하였다. 또한, 상세한 측정 방법은 후술한다.
(실시예 9, 비교예 8 내지 10)
폐렴구균 협막 폴리사카라이드 함유 용액(Pneumovax NP, MSD 가부시끼가이샤제)(1150㎍/mL)과, 실시예 9에서는 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드(시젠 멘에끼 오요우 기껭샤제) 용액(5mg/mL)을, 비교예 8에서는 글루코피라노실 리피드(MPLAs, InvivoGen사제)를 사용하여, 표 3의 각 군의 투여량으로 되도록 조제하고, 인산 완충액(나카라이 테스크사제)을 첨가하여 1000μL의 백신 조성물을 조제하였다. 예를 들어, 실시예 9에서는 폐렴구균 협막 폴리사카라이드 함유 용액을 8.7μL와 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드 용액을 2μL 첨가한 후에 인산 완충액을 첨가하여 총량 1000μL로 하였다. 비교예 9에서는 폐렴구균 협막 폴리사카라이드 함유 용액만을, 비교예 10에서는 인산 완충액(나카라이 테스크사제)만을 마우스에 투여하였다.
마우스(암컷 8주령 BALB/C 마우스, 니혼 에스엘씨사) 6마리를 마취 후 , 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 당해 투여로부터 1주일 후, 다시 마우스를 마취시켜, 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 2번째의 투여로부터 또 1주일 후, 마우스의 혈청을 채취하고, 혈청 중 폐렴구균 특이적 IgG 역가를 ELISA법에 의해 측정을 행하였다. 또한, 상세한 측정 방법은 후술한다.
(실시예 10, 비교예 11 내지 13)
HPV16 재조합 단백질 함유 용액(HPV16, PROSPEC사제)(820㎍/mL)과, 실시예 10에서는 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드(시젠 멘에끼 오요우 기껭샤제) 용액(5mg/mL)을, 비교예 11에서는 글루코피라노실 리피드(MPLAs, InvivoGen사제)를 사용하여, 표 4의 각 군의 투여량으로 되도록 조제하고, 인산 완충액(나카라이 테스크사제)을 첨가하여 1000μL의 백신 조성물을 조제하였다. 예를 들어 실시예 10에서는 HPV16 재조합 단백질 함유 용액을 12.2μL와 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드 용액을 2μL 첨가한 후에 인산 완충액을 첨가하여 총량 1000μL로 하였다. 비교예 12에서는 HPV16 재조합 단백질 함유 용액만을, 비교예 13에서는 인산 완충액(나카라이 테스크사제)만을 마우스에 투여하였다.
마우스(암컷 8주령 BALB/C 마우스, 니혼 에스엘씨사) 6마리를 마취 후 , 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 당해 투여로부터 1주일 후, 다시 마우스를 마취시켜, 각각의 마우스에 조제한 백신 조성물을 100μL 피하 투여하였다. 2번째의 투여로부터 또 1주일 후, 마우스의 혈청을 채취하고, 혈청 중 HPV16 재조합 단백질 특이적 IgG 역가를 ELISA법에 의해 측정을 행하였다. 또한, 상세한 측정 방법은 후술한다.
(실시예 11 내지 13, 비교예 14)
약독생 로타바이러스 함유 용액(로타텍 내용액, MSD사제) 200μL와, 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드(나카라이 테스크사제) 용액을 실시예 11에서는 50μL(2mg/mL), 실시예 12에서는 5μL, 실시예 13에서는 0.5μL, 비교예 14에서는 글루코피라노실 리피드(MPLAs, InvivoGen사제) 용액(2mg/mL)을 5μL 첨가하고, 인산 완충액(나카라이 테스크사제)을 첨가하여 1000μL의 백신 조성물을 조제하였다.
마우스(암컷 8주령 BALB/C 마우스, 니혼 에스엘씨사) 6마리를 마취 후 , 각각의 마우스의 피하에 조제한 백신 조성물을 100μL 투여하였다. 당해 투여로부터 1주일 후, 다시 마우스를 마취시켜, 각각의 마우스의 피하에 조제한 백신 조성물 100μL를 투여하였다. 2번째의 투여로부터 또 1주일 후, 마우스의 혈청을 채취하고, 혈청 중 항원 특이적 IgG 역가의 측정을 ELISA법에 의해 행하였다.
(실시예 14 내지 52, 비교예 15 내지 27)
실시예 14 내지 16, 비교예 15에서는 불활성화 폴리오바이러스 함유 용액(이모박스 폴리오 피하 주사용, 사노피사제), 실시예 17 내지 19, 비교예 16에서는 불활성화 A형 간염 바이러스 함유 용액(에임무겐, 가가꾸 앤 겟세이 료호우 겡뀨쇼샤제), 실시예 20 내지 22, 비교예 17에서는 불활성화 일본 뇌염 바이러스 함유 용액(엔세박 피하 주사용, 가가꾸 앤 겟세이 료호우 겡뀨쇼샤제), 실시예 23 내지 25, 비교예 18에서는 약독생 멈프스바이러스 함유 용액(볼거리 생백신, 기따사또 다이이찌 산꾜 백신사제), 실시예 26 내지 28, 비교예 19에서는 약독생 홍역 바이러스 함유 용액(홍역 생백신, 기따사또 다이이찌 산꾜 백신사제), 실시예 29 내지 31, 비교예 20에서는 약독생 풍진 바이러스 함유 용액(건조 약독생 풍진 백신, 기따사또 다이이찌 산꾜 백신사제), 실시예 32 내지 34, 비교예 21에서는 파상풍 톡소이드 결합 인플루엔자균 b형 다당 함유 용액(액트 히브, 사노피사제), 실시예 35 내지 37, 비교예 22에서는 재조합 HBs 항원 단백질 함유 용액(빔무겐, 가가꾸 앤 겟세이 료호우 겡뀨쇼샤제), 실시예 38 내지 40, 비교예 23에서는 약독생 황열 바이러스 함유 용액(황열 백신, 사노피사제), 실시예 41 내지 43, 비교예 24에서는 파상풍 톡소이드 함유 용액(파상풍 톡소이드, 덴카 세이껭샤제), 실시예 44 내지 46, 비교예 25에서는 약독생 수두 바이러스 함유 용액(건조 약독생 수두 백신, 오사까다이 비세이부쯔뵤우 겡뀨까이샤제)을 사용하고, 실시예 47 내지 49, 비교예 26에서는 생 BCG 함유 용액(건조 BCG 백신, 니혼 BCG 세조샤제)을 사용하고, 실시예 50 내지 52, 비교예 27에서는 불활성화 광견병 바이러스 함유 용액(조직 배양 불활성화 광견병 백신, 가가꾸 앤 겟세이 료호우 겡뀨쇼샤제)을 사용하여, 표 5의 각 군의 투여량으로 되도록 한 것 이외에는, 실시예 11 내지 13, 비교예 14와 마찬가지로 백신 조성물을 조제하였다. 또한, 실시예 11 내지 13, 비교예 14와 마찬가지의 방법으로 면역 실험을 행하였다.
(마우스 면역 실험)
8주령, 암컷, BALB/c 마우스에 대하여 2회, 1주일 간격으로 투여를 행하였다. 최종 투여로부터 1주일 후, 마우스 혈액 및 비강 세정액을 채취하였다. 혈액은 4℃하에 3000G로 10분간 원심하고, 상청 20μL에 인산 완충액(나카라이 테스크사제) 300μL를 첨가하여 혈청 샘플로 하였다.
마우스 혈청 중의 항원 특이적 IgG 역가 등을 측정함으로써, 전신성 면역 응답을 평가하였다. 평가법에 관해서는 다음에 나타낸다.
또한, 각각의 평가 결과를 도 1 내지 4에 나타냈다.
(마우스 혈청 중 항원 특이적 IgG 역가 측정 방법(ELISA법))
ELISA용 96웰 플레이트에 탄산 완충액으로 희석한 각 항원(예를 들어 폐렴구균 협막 폴리사카라이드 특이적 IgG 항체값을 측정할 때에는 폐렴구균 협막 폴리사카라이드 항원 용액)(2.5㎍/mL)을 100μL씩 첨가하고, 밤새 방치하였다.
미리 준비한 Tween20 함유 PBS(이하 세정액)로 3회 웰을 세정하고, 블로킹제(Block Ace, DS 파마 바이오 메디컬사제)를 정제수로 4g/400mL로 희석한 블로킹 용액을 200μL씩 첨가하고, 2시간 실온에서 방치하였다. 그 후, 세정액으로 3회 웰을 세정하였다.
블로킹제(Block Ace, DS 파마 바이오 메디컬사제)를 인산 완충액(나카라이 테스크사제)으로 0.4g/100mL로 희석한 용액(이하 시약 희석액)을 사용하여, 상술한 혈청 샘플을 1/2배씩 15회 단계 희석하고, 그 용액을 각각 50μL씩 첨가하고, 2시간 실온에서 방치하였다.
그 후, 세정액으로 3회 웰을 세정하고, 시약 희석액으로 HRP 표지 항 마우스 IgG 항체(Goat-anti-mouse IgG Fc HRP, BETHYL사제)를 10000배로 희석한 것을 100μL씩 첨가하고, 1시간 실온에서 방치하였다.
그 후, 세정액으로 3회 웰을 세정하고, TMB 용액(ELISA POD TMB 키트, 나카라이 테스크사제)을 100μL씩 첨가하였다. 여기에 1M 황산 용액을 100μL씩 첨가하고, 당해 96웰 플레이트를 마이크로플레이트 리더(168-11135CAM, 바이오래드사제)에서 450nm의 흡광도를 측정하였다. 단계 희석시의 흡광도를 기초로, 그 흡광도가 0.1을 하회하지 않는 최대의 희석 배율을 마우스 혈청 중 IgG 역가라고 하고, 그 값을 Log2의 값으로 구하였다.
(실시예 53, 비교예 28 내지 29)
하기 표 6의 투여량으로 되도록 에멀전 주사제를 배합, 조제하였다. 즉, 필요량의 HER2/neu_E75 펩티드(화학 합성품)를 칭량한 후, 필요량의 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드(시젠 멘에끼 오요우 기껭샤제) 용액(2mg/mL)을 첨가하고, 또한 생리 식염수(오쯔까 세야꾸)와 Montanide ISA 51VG(프로인트 산교)를 1:1의 액량비로 첨가한 후, 호모게나이저로 혼화하여 에멀전 주사제를 조제하였다. 각 투여군은 10마리분으로 하여, 1000μL분을 조제하였다.
예를 들어, 실시예 53에서는 HER2/neu_E75 펩티드를 1mg 칭량하고, 판토에아 아글로메란스 유래 리포폴리사카라이드 용액(2mg/mL)을 50μL 첨가한 후에 생리 식염수(오쯔까 세야꾸) 475μL와 Montanide ISA51VG(프로인트 산교) 475μL를 첨가하고, 호모게나이저로 혼화하여 에멀전 주사제를 조제하였다. 비교예 28에서는 HER2/neu_E75 펩티드를 1mg 칭량하고, 생리 식염수(오쯔까 세야꾸) 500μL와 Montanide ISA51VG(프로인트 산교) 500μL를 첨가하고, 호모게나이저로 혼화하여 에멀전 주사제를 조제하였다. 비교예 29에서는 생리 식염수(오쯔까 세야꾸) 500μL와 Montanide ISA51VG(프로인트 산교) 500μL를 첨가하고, 호모게나이저로 혼화하여 에멀전 주사제를 조제하였다.
이들 투여 샘플을 마우스(HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스)에 투여하였다. 마우스 6마리를 마취 후, 각각의 마우스의 피하에 조제한 에멀전 주사제를 100μL 주사 투여하였다. 투여 횟수는 1회이다. 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 ELISPOT법으로 평가하였다. 구체적인 실험 조작은 ELISPOT 키트(R&D 시스템즈사)의 조작 수순서에 준하지만, 상세하게는, 투여로부터 6일 경과 후에 비장을 적출하여 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5% CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, IFN-γ 산생 세포 스폿수를 평가하였다.
(실시예 54 내지 63, 비교예 30 내지 39)
실시예 54, 비교예 30에서는 서바이빈 2B(면역 평가용 마우스: BALB/c 마우스), 실시예 55, 비교예 31에서는 GPC3(면역 평가용 마우스: BALB/c 마우스), 실시예 56, 비교예 32에서는 HER2/neu_A24(면역 평가용 마우스: BALB/c 마우스), 실시예 57, 비교예 33에서는 MAGE3_A24(면역 평가용 마우스: BALB/c 마우스), 실시예 58, 비교예 34에서는 IPEP87(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스), 실시예 59, 비교예 35에서는 PR1(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스), 실시예 60, 비교예 36에서는 HER2/neu_A02(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스), 실시예 61, 비교예 37에서는 MAGE3_A02(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스), 실시예 62, 비교예 38에서는 HBVenv(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스), 실시예 63, 비교예 39에서는 MUC1(면역 평가용 마우스: HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스)을 사용하였다. 실시예 53 및 비교예 28, 29와 마찬가지의 실험 조작에 의해, 표 7의 투여량으로 되도록 배합, 조제하고, 면역 실험을 행하였다. 즉, 각 에멀전 주사제를 피하 투여하고, 투여 6일 후에 ELISPOT법에 의해 면역을 확인하였다.
도 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 실시예에서는 액성 면역인 인플루엔자 HA 특이적 IgG가 고레벨로 산생되어 있었다. 이에 반해, 비교예에서는 인플루엔자 HA 특이적 IgG의 산생량이 낮았다. 또한, 도 5 내지 15에 나타낸 바와 같이, 실시예에서는 항원 펩티드 특이적인 면역 응답이 상승하여, 세포성 면역이 효율적으로 유도되어 있다는 것을 알 수 있다. 비교예에서는 면역의 응답은 그다지 일어나지 않았다.
이들 결과로부터, 항원과 면역 부활화제로서의 특정한 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염과의 병용이, 안전하고, 효과적인 전신 면역 유도에 유효하다는 것을 알아냈다.
<산업상 이용가능성>
본 발명의 주사 백신 조성물은, 적어도 1종류의 항원과 함께, 상술한 특정한 면역 부활화제를 병용하기 때문에, 효과적으로 전신성 면역 응답을 유도할 수 있다.
SEQUENCE LISTING
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<120> Injectable Vaccine Composition
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis C virus
<400> 5
Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 9
Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val
1 5
Claims (4)
- 인간 또는 동물에 주사 투여되는 주사 백신 조성물이며,
적어도 1종류의 항원과, 면역 부활화제로서 Serratia, Leclercia, Rahnella, Acidicaldus, Acidiphilium, Acidisphaera, Acidocella, Acidomonas, Asaia, Belnapia, Craurococcus, Gluconacetobacter, Gluconobacter, Kozakia, Leahibacter, Muricoccus, Neoasaia, Oleomonas, Paracraurococcus, Rhodopila, Roseococcus, Rubritepida, Saccharibacter, Stella, Swaminathania, Teichococcus, Zavarzinia, Pseudomonas, Achromobacter, Bacillus, Methanoculleus, Methanosarcina, Clostridium, Micrococcus, Flavobacterium, Pantoea, Acetobacter, Zymomonas, Xanthomonas 및 Enterobacter로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 그램 음성 세균 유래의 리포폴리사카라이드 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사 백신 조성물. - 제1항에 있어서, 면역 부활화제와 항원의 질량비(면역 부활화제의 총 질량/항원의 총 질량)가 0.002 내지 50인, 주사 백신 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액성 면역을 유도하기 위해 사용되는, 주사 백신 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 항원이 감염증 유래 항원 또는 암 항원인, 주사 백신 조성물.
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