JP2009242367A - 混合免疫賦活剤を含む新規ワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】粘膜投与のためのワクチンであって、
(I)病原体の不活化抗原、並びに
(II)以下の免疫賦活剤の組み合わせ;
(1)2本鎖RNA、および
(2)グルカン類、糖脂質、リン脂質、ポリアミノ酸又は水酸化アルミニウム
を含むワクチン。
【選択図】なし
Description
インフルエンザは、毎年抗原を変化させつつ流行を繰り返すウイルス性感染症である。本邦においては、その予防のためのワクチンは皮下接種するもののみが認可されている。このワクチン接種は、血清中に中和活性を持つIgG抗体を誘導するため、肺炎などの重症化の予防には有効性が高い。しかしながら、感染箇所である上気道粘膜においては、IgAが感染防御の主体であり、これは皮下接種では誘導されないため、感染防御効果は十分とは言えない。そのため、感染を予防できるワクチンの開発が長年の課題となっている。粘膜への免疫誘導のためには、粘膜への抗原刺激が必須であるが、抗原単独では大量の抗原を必要とし、現実的ではない。そこで、効果的なアジュバントを開発して実用に足るワクチンの開発が切望されている。
さらに、新型インフルエンザ発生時には十分な感染防御効果を具えたパンデミックインフルエンザワクチン製剤の開発が必要である。また、その場合、ワクチンをいかに多くの人に供給できるかは大きな命題である。インフルエンザワクチンの供給量を十分に確保するために、少ない抗原量でヒトに対して有効な免疫応答を誘導可能な新規な免疫賦活剤が切望されている。さらに、集団免疫を容易にする観点から、ワクチンの投与経路は多数の人に容易かつ確実に投与可能な投与経路であることが好ましく、経鼻などの粘膜投与可能なワクチン製剤の開発が望まれる。
ザイモサンの主要成分であるβ−1,3グルカンは、抗腫瘍作用、コレステロール低減作用、抗ウイルス作用、創傷の早期回復作用、骨髄増殖能力増強による白血球増加作用、抗原に侵された場所に白血球細胞が移動する能力(細胞走性)の向上、免疫細胞が非自己細胞を捕らえる貪食作用など多岐にわたる研究が発表されてきた。ザイモサンは、現在知られている11種のToll様受容体(TLR)のうち、TLR2およびTLR6に結合してサイトカイン産生を促進することが明らかになっている(非特許文献1)。したがって、ザイモサンを用いてサイトカイン産生増大などの免疫応答を増強させることは、これまでも試みられてきた。
特許文献3では、ザイモサンを刺激物(免疫賦活剤)として使用することにより、IL−2が効率的に誘導されることが記載されている。
特許文献4では、ザイモサンを抗原提示細胞に抗原として接触させることにより抗原応答を生じさせることが開示されている。
特許文献5では、特定の中性可溶性β−グルカンを免疫賦活物質として用いることにより、IL−1やTNFなどのサイトカインの産生を刺激したり惹起したりせずに、免疫応答が増強されることが開示されている。
特許文献6では、免疫賦活性オリゴヌクレオチドをシゾフィランのようなβ−1,3グルカンと複合体化することにより、免疫力増強に優れた安全な免疫賦活剤を開示している。
特許文献7では、免疫賦活性オリゴヌクレオチドを長鎖のβ−1,6グルコシド結合側鎖を有するβ−1,3グルカン(例えばザイモサン)と複合体化し、免疫賦活剤として投与することにより、サイトカイン類の産生量を顕著に増大させることが開示されている。
特許文献9では、これらの免疫賦活剤の少なくとも1種をリポソームに含めた場合、2種の免疫賦活剤を組み合わせた作用は、2種の同時投与した「フリーの」免疫賦活剤の作用よりも強力であることが開示されている。
特許文献10では、ザイモサンと2本鎖RNAまたはPoly(I:C)とを免疫賦活剤として使用するDNAワクチンが開示されている。
しかしながら、特許文献9では、免疫賦活剤がリポソーム化されており、特許文献10ではインフルエンザ抗原における実施例はない。前述のようにザイモサン自身はグルカン、マンナンなどの多糖類、タンパク質などの混合物であり、活性の本体はグルカンであろうと想像されるのみで、明らかではない。
〔1〕 粘膜投与のためのワクチンであって、
(I)病原体の不活化抗原、並びに
(II)以下の免疫賦活剤の組み合わせ;
(1)2本鎖RNA、および
(2)グルカン類、糖脂質、リン脂質、ポリアミノ酸又は水酸化アルミニウム
を含むワクチン。
〔2〕 該粘膜が鼻の粘膜である、〔1〕に記載のワクチン。
〔3〕 該病原体がインフルエンザウイルスである、〔1〕に記載のワクチン。
〔4〕 該免疫賦活剤の組み合わせが分泌型IgAを産生するに十分な含有量でワクチン中に含まれる、〔1〕に記載のワクチン。
〔5〕 免疫賦活剤(2)がグルカン類である、〔1〕に記載のワクチン。
〔6〕 該2本鎖RNAの含有量がグルカン類1重量部に対して0.01〜10重量部である、〔5〕に記載のワクチン。
〔7〕 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、グルカン類がレンチナンである、〔5〕に記載のワクチン。
〔8〕 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、グルカン類がシゾフィランである、〔5〕に記載のワクチン。
〔9〕 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、グルカン類がレンチナンである、〔5〕に記載のワクチン。
〔10〕 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、グルカン類がシゾフィランである、〔5〕に記載のワクチン。
〔11〕 免疫賦活剤(2)が糖脂質である、〔1〕に記載のワクチン。
〔12〕 該2本鎖RNAの含有量が糖脂質1重量部に対して0.01〜10重量部である、〔11〕に記載のワクチン。
〔13〕 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、糖脂質がiGb3又はIP−PA1である、〔11〕に記載のワクチン。
〔14〕 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、糖脂質がiGb3又はIP−PA1である、〔11〕に記載のワクチン。
〔15〕 免疫賦活剤(2)がポリアミノ酸である、〔1〕に記載のワクチン。
〔16〕 該2本鎖RNAの含有量がポリアミノ酸1重量に対して0.01〜10重量部である、〔15〕に記載のワクチン。
〔17〕 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、ポリアミノ酸がPoly L−Argである、〔15〕に記載のワクチン。
〔18〕 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、ポリアミノ酸がPoly L−Argである、〔15〕に記載のワクチン。
〔19〕 さらにウイルス由来RNA又はウイルスNP(核タンパク質)を含む、〔1〕に記載のワクチン。
〔20〕 粘膜投与のためのワクチンであって、
(I)病原体の不活化抗原、並びに
(II)以下の免疫賦活剤の組み合わせ;
(1’)ポリアミノ酸、および
(2’)リン脂質
を含むワクチン。
[組み合わせA]
(1)2本鎖RNA、および
(2)グルカン類、糖脂質、リン脂質(リポ多糖)、ポリアミノ酸又は水酸化アルミニウム;
[組み合わせB]
(1’)ポリアミノ酸、および
(2’)リン脂質。
(1)Poly(I:C)/(2)ザイモサン
(1)Poly(I:C)/(2)カードラン
(1)Poly(I:C)/(2)レンチナン
(1)Poly(I:C)/(2)シゾフィラン
(1)Poly(I:C)/(2)ユーグレナ
(1)Poly(I:C)/(2)可溶性β−1,3グルカン
(1)PolyI:PolyC12U/(2)レンチナン
(1)PolyI:PolyC12U/(2)シゾフィラン
(1)Poly(I:C)/(2)IP−PA1
(1)Poly(I:C)/(2)Poly L−Arg
(1)PolyI:PolyC12U/(2)IP−PA1
(1)Poly(I:C)/(2)iGb3
(1)Poly(I:C)/(2)α−GalCer
(1)Poly(I:C)/(2)GD3
(1)PolyI:PolyC12U/(2)PolyL−Arg
(1’)PolyL−Arg/(2’)サーファクテン
ワクチン中の2本鎖RNAの含有量は、例えば0.001〜9重量%であり、より好ましくは0.003〜3重量%であり、さらに好ましくは0.009〜0.9重量%である。
ワクチン中のポリアミノ酸の含有量は、例えば0.001〜9重量%であり、より好ましくは0.003〜3重量%であり、さらに好ましくは0.009〜0.9重量%である。
免疫賦活剤(2)としてグルカン類を使用する場合、分泌型IgAの産生を相乗的に亢進する比率(2本鎖RNA:グルカン類(重量比))は、例えば1:500〜50:1であり、好ましくは1:100〜10:1である。
免疫賦活剤(2)としてリン脂質を使用する場合、分泌型IgAの産生を相乗的に亢進する比率(ポリアミノ酸:リン脂質(重量比))は、例えば200:1〜3:1であり、好ましくは100:1〜10:1である。
この免疫応答は、免疫賦活剤(アジュバント)として、2本鎖RNA、グルカン類(β-グルカン)、糖脂質、ポリアミノ酸、リン脂質、ウイルス由来RNA、ウイルスNPから選ばれたものを少なくとも2種類以上併用することで実用可能なレベルまで高められることを明らかにしている。また、免疫賦活剤の相乗効果の見られなかった例も同時に示してある。したがって、免疫賦活剤の組み合わせで干渉が見られず相乗効果が見られた場合、同等レベルの効果であった場合は、用いる抗原の種類によっては十分な感染防御をえられる適切な組み合わせを選択できるようにいくつもの組み合わせを提供している。
本実施例に用いた免疫賦活剤は、表2に示した。
感染研で行われた場合のワクチンの接種、採血スケジュールをザイモサンの例で図1に示した。
阪大微研会で行われた場合のワクチンの接種、採血スケジュールをザイモサンの例で図2に示した。
鼻腔洗浄液からは特異的IgA-ELISA抗体価を、血清からはHI抗体価を(更に一部のものに関してはIgG−ELISA抗体価も)測定した。
また、HI抗体価は、次のようにして測定した。検体は、2回目の免疫から13日後に心臓採血して取得した血清100μlにRDE300μlを添加して18時間処理した後、56℃、1時間加熱して非働化し、生理食塩水600μl(この時点で血清10倍希釈)を添加し、ニワトリ赤血球で吸収処理した上清を使用した。この検体、又はその2倍段階希釈液(M/100 PBS)25μlとインフルエンザウイルスA/広島/52/2005(H3N2)の4HA/25μl溶液(M/100 PBS)を室温にて15分間反応させ、0.5%ニワトリ赤血球50μlを添加して30分後に凝集反応が阻止されているか否かを観察した。
(Poly(I:C)とザイモサンを添加したインフルエンザHAワクチンの経鼻接種試験における2本鎖RNAとβ-グルカンの相乗作用:抗原量1μg)
合成2本鎖RNAであるPoly(I:C)とザイモサンを免疫賦活剤として用いて不活化ウイルスまたはサブユニット抗原の中和抗体惹起能、ひいては感染防御効果を以下の条件で確認した。
抗原量が1μgにおいて、免疫賦活剤としてPoly(I:C)単独(5、10μg)、ザイモサン単独(0、1、10、50、100μg)、Poly(I:C)とザイモサンの併用時(Poly(I:C):ザイモサン、1μg:10μg、5μg:10μg)の鼻腔洗浄液中IgA、血清中IgG、鼻腔洗浄液中のウイルス力価、血清中和抗体、HI抗体価を図3に示した。
ザイモサンを単独で1〜100μgまで添加すると鼻腔洗浄液中IgA、血清中IgGは、免疫賦活剤の用量と相関がみられ、鼻腔洗浄液中のウイルス力価は、50μg以上で有効であった。また、Poly(I:C)を単独で5、10μgまで添加すると鼻腔洗浄液中IgA、血清中IgGは免疫賦活剤の増加と相関がみられ、鼻腔洗浄液中のウイルス力価は、10μg以上で有効であった。
Poly(I:C)とザイモサンを併用した群では、鼻腔洗浄液中IgA、血清中IgG、血清中和抗体、HI抗体価は著しく増加し、驚異的な相乗効果が確認された。鼻腔洗浄液中のウイルス力価はザイモサン単独では効果の見られなかった10μgでもPoly(I:C)と併用することで効果が見られた。図3に示したように、ザイモサンに対してPoly(I:C)の比率を上げると、鼻腔洗浄液中IgA、血清中IgG、血清中和抗体は相関して増加した。
(Poly(I:C)とザイモサンを添加したインフルエンザHAワクチンの経鼻接種試験における2本鎖RNAとβ-グルカンの相乗作用:抗原量0.1μg)
(条件)抗原量が0.1μgの条件で、表4に1〜20群についての実験条件を示した。なお、この試験は阪大微研会の免疫スケジュール条件(図2)で実施された。
結果を図4、表5に示した。粘膜IgA抗体価はPoly(I:C)単独の添加により、HAワクチン単独の数十倍となり、さらにザイモサンの添加でHAワクチン単独の100倍前後となった。血清HI抗体価は、HAワクチン単独では一部の個体に弱い反応が見られるにとどまったが、Poly(I:C)とザイモサンを添加したワクチンを接種した群ではほぼ全ての個体にHI反応が見られ、一部の個体、群では感染防御レベル(HI≧40)に達するものが見られた。以上より、HAワクチン(HA含量0.1μg)の経鼻接種の場合、粘膜のIgA抗体価は、Poly(I:C)の添加でHAワクチン単独の30〜50倍、さらにザイモサンを添加すると100〜200倍に、血清のHI抗体価は、Poly(I:C)またはザイモサンの添加だけではHAワクチン単独とほぼ同等で、Poly(I:C)(0.3〜3μg)とザイモサン(1〜10μg)を併用して添加することで数倍になることが分かった。
(ザイモサンとPolyI:Cの併用時のサイトカイン産生量)
Poly(I:C)と添加するザイモサンの比率によるサイトカイン産生量を、腫瘍壊死因子(TNF−α)を指標にして調べた。
結果を図5に示した。ザイモサンが1μgの時、Poly(I:C)の量を0μg、0.1μg、1μg、10μgで検討した。ザイモサンと2本鎖RNAとを併用した場合に混合比に応じた相乗効果が認められた。
(Poly(I:C)とグルカン類を添加したインフルエンザHAワクチンの経鼻接種試験)
本実施例では、Poly(I:C)、グルカン類として5種(ザイモサン、カードラン、レンチナン、ソニフィラン、ユーグレナ)を免疫賦活剤として用いて、不活化ウイルスまたはサブユニット抗原の中和抗体惹起能、ひいては感染防御効果を確認した。
血清HI抗体および鼻腔洗浄液中のIgA抗体、血清IgG抗体の測定結果は表7に示す。
いずれのグルカン類を利用したときも、Poly(I:C)との併用で相乗効果が得られた。
Poly(I:C)を添加することにより、IgAの幾何平均値はワクチン単独を接種した場合よりも45倍以上高い値を示した。また、Poly(I:C)を添加した場合の値は、免疫賦活剤無添加かつ全粒子ワクチン接種の群よりも高い値であった。
使用したβ−1,3グルカンの中で特異的粘膜IgA産生に関し、併用効果の高いものはユーグレナ由来>レンチナン>ソニフィラン (シゾフィラン)≒ザイモサン>CM−カードラン(表7にデータ記載なし)>カードランの順であった(下位2種はPoly (I:C)単独と同程度であった)。
(ウイルス由来RNA、ウイルスNP、Poly L-Argの添加したインフルエンザHAワクチンの経鼻接種試験における免疫賦活効果)
Poly L−Argは粘膜上皮細胞のtight junctionを拡大すると考えられており、低分子薬物の粘膜投与では1〜3%が至適濃度とされている。Poly(I:C)と単独比較対照のため、ウイルス由来のRNAまたはウイルスNPを免疫賦活剤とした経鼻免疫試験を上記と同様に行った。また、同様に、Poly(I:C)との併用が有用と見られるPoly L−Argを0.05〜5%の範囲内でA/New Caledonia HAワクチンに添加し、経鼻接種時の免疫応答を調べた結果を表8に示す。Poly L−Argは0.25%(4μl投与なので10μg/匹に相当)まで免疫応答が上昇が確認され、ウイルス由来RNAまたはPoly L−Argの添加群で粘膜免疫応答(鼻腔洗浄液中IgA抗体価)の上昇を確認した。また、Poly L−Arg 2μg/匹群は血清のHI抗体価も上昇した。
(2本鎖RNAと糖脂質の併用、糖脂質とグルカン類の併用の検討:グルカン類と糖脂質の干渉、2本鎖RNAと糖脂質の効果)
2本鎖RNAと糖脂質、糖脂質とグルカン類を添加したインフルエンザHAワクチンの経鼻接種試験を行った。表9に、用いた抗原、免疫賦活剤の種類などの試験系を示した。
表10に鼻腔洗浄液中IgA、血清HI、血清IgGの結果を示す。鼻腔粘膜洗浄液中のIgAは、IP-PA1単独に比べて2本鎖RNAを併用するとでは同等であったが、グルカン類を併用すると干渉が見られた。
(2本鎖RNAと糖脂質の併用:2本鎖RNAと糖脂質の効果)
Poly(I:C)とiGb3、ザイモサン、可溶性β−1,3グルカン、GD3との併用試験の結果を図6に示す。
A/広島HAワクチンを抗原として図6に示した条件で添加したものをBALB/cマウスに経鼻接種して調べた。
Isoglobotrihexosylceramide (iGb3)は単独でも強力な免疫応答増強作用を持っていた。これを、Poly(I:C)と併用すると特異的血清IgG免疫応答を増強しPoly(I:C)とα-galactoceramideの併用により免疫応答は増強された。
(2本鎖RNAとPoly L-Arg、Poly L-Argとリポ多糖の併用の検討:2本鎖RNA、Poly L-Arg、リポ多糖の併用効果)
表11に2本鎖RNA、Poly L-Arg、リポ多糖の併用効果の試験系を示した。
表12に鼻腔洗浄液中IgA、血清HI、血清IgGを示す。表12に示したように鼻腔粘膜洗浄液中のIgAは、2本鎖RNA単独に比べてPoly L-Argを併用するとでは相乗効果が見られる。Poly L-Argにサーファクテンを併用するとさらに相乗効果が見られる。
Claims (20)
- 粘膜投与のためのワクチンであって、
(I)病原体の不活化抗原、並びに
(II)以下の免疫賦活剤の組み合わせ;
(1)2本鎖RNA、および
(2)グルカン類、糖脂質、リン脂質、ポリアミノ酸又は水酸化アルミニウム
を含むワクチン。 - 該粘膜が鼻の粘膜である、請求項1に記載のワクチン。
- 該病原体がインフルエンザウイルスである、請求項1に記載のワクチン。
- 該免疫賦活剤の組み合わせが分泌型IgAを産生するに十分な含有量でワクチン中に含まれる、請求項1に記載のワクチン。
- 免疫賦活剤(2)がグルカン類である、請求項1に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAの含有量がグルカン類1重量部に対して0.01〜10重量部である、請求項5に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、グルカン類がレンチナンである、請求項5に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、グルカン類がシゾフィランである、請求項5に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、グルカン類がレンチナンである、請求項5に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、グルカン類がシゾフィランである、請求項5に記載のワクチン。
- 免疫賦活剤(2)が糖脂質である、請求項1に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAの含有量が糖脂質1重量部に対して0.01〜10重量部である、請求項11に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、糖脂質がiGb3又はIP−PA1である、請求項11に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、糖脂質がiGb3又はIP−PA1である、請求項11に記載のワクチン。
- 免疫賦活剤(2)がポリアミノ酸である、請求項1に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAの含有量がポリアミノ酸1重量に対して0.01〜10重量部である、請求項15に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPoly(I:C)で、ポリアミノ酸がPoly L−Argである、請求項15に記載のワクチン。
- 該2本鎖RNAがPolyI:PolyC12Uで、ポリアミノ酸がPoly L−Argである、請求項15に記載のワクチン。
- さらにウイルス由来RNA又はウイルスNPを含む、請求項1に記載のワクチン。
- 粘膜投与のためのワクチンであって、
(I)病原体の不活化抗原、並びに
(II)以下の免疫賦活剤の組み合わせ;
(1’)ポリアミノ酸、および
(2’)リン脂質
を含むワクチン。
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