JP4240237B2 - ワクチン組成物 - Google Patents
ワクチン組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4240237B2 JP4240237B2 JP51148896A JP51148896A JP4240237B2 JP 4240237 B2 JP4240237 B2 JP 4240237B2 JP 51148896 A JP51148896 A JP 51148896A JP 51148896 A JP51148896 A JP 51148896A JP 4240237 B2 JP4240237 B2 JP 4240237B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chitosan
- vaccine composition
- deacetylated
- composition according
- influenza virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 22
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 36
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 31
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 31
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 31
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 31
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 14
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124893 Fluvirin Drugs 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000776 antibody secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
最近のインフルエンザワクチンは、不活化全粒子、分離ワクチン(スプリットワクチン)、またはこの膜の糖タンパク質の赤血球凝集素(ヘマグルチニン:HA)およびノイラミニダーゼ(NA)の精製調製物であるサブユニットワクチンのいずれかからなる。赤血球凝集素とノイラミニダーゼとは、防御抗体反応の対象となる抗原であり、赤血球凝集素が主要な防御抗原である。これらの非経口的に投与されるワクチン類の効能の評価は、大きく変動する。これらのワクチン類は、主として、気管下部へと浸出する循環性の抗赤血球凝集素IgG抗体を引き出すことによって作用するものと考えられている。
M.L.クレメンツ(Clements)他の「臨床微生物学誌:J.Clinical Micorbiology」24,157〜160頁、1986年において以前に報告されたところでは、分泌型IgAおよび血清IgGの双方が、インフルエンザウイルスへの免疫性に加わっている。更に、マウスにおいては、多数の刊行された研究で、インフルエンザへの感染に対する防御に、呼吸器系のIgAが重要であることが示されてきた。また、インフルエンザへの局所的なIgAの応答を刺激すると、これがしばしば血清応答よりも広い特異性を有しており、従って、ワクチンに存在している赤血球凝集素分子と異なる赤血球凝集素分子を有するウイルスに対して交差防御をもたらしうるために有利であることが、見いだされてきた。従って、局所的な分泌型および血清抗赤血球凝集素応答の双方を引き出すインフルエンザワクチンは、現在のワクチンよりも優れた免疫性をもたらすはずである。しかし、非経口的なワクチン投与(筋肉内、皮下等)は、その前に粘膜への暴露(例えば感染)が存在しなかった場合には、局所的な抗体の産生をひきだすのには有効ではない。この粘膜免疫系を刺激するためには、ワクチンを粘膜の表面に局所的に適用しなければならない。
インフルエンザワクチンを粘膜に投与することは、従来の非経口的な免疫化投薬方法と比べて多数の利点を有しうる。これらの利点の中で重要なのは、気管の局所的な粘膜免疫系を一層有効に刺激すること、および注射に伴う恐怖と不快感とを回避できるであろうことから、ワクチンの摂取速度が増加するであろうという見込みがあることである。従って、粘膜インフルエンザワクチンを開発するために、多くの試みがなされてきた。しかし、欠点は、不活化ワクチンを粘膜から投与した場合には、しばしば免疫原性が乏しいことである。この問題を克服するための、経口的にまたは鼻内に投与されるインフルエンザワクチンの免疫原性を向上させるための相異なるアプローチとしては、コレラ毒素(CTB)のBサブユニットをアジュバントとして使用すること、種々のミクロスフィア中にワクチンをカプセル化すること、および弱毒生株を使用することが挙げられてきた。しかし、現在まで、粘膜に投与されるインフルエンザワクチンの免疫原性を促進する実用的な方法は開発されてこなかった。
ここで本発明者が見いだしたところでは、インフルエンザの赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ抗原を、特定のキトサン誘導体と共に、鼻内調合物中で投与することによって、良好なIgGおよび良好なIgA応答を達成することが可能である。
キトサンは、N−アセチル基の大部分が加水分解によって除去されているキチンまたはポリ−N−アセチル−D−グルコサミンの誘導体である。
キトサンは、以前には薬剤調合物中で使用されてきており、欧州特許公開0460020に粘膜吸収促進剤として開示されている。しかし、欧州特許公開0460020には、キトサンが、ワクチン組成物中に投与された場合にアジュバントとしての作用をもたらしうることは、開示も示唆もされていない。
ここで本出願人が見いだしたところでは、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼおよび赤血球凝集素抗原を含有する鼻内ワクチン組成物中へとキトサンを含有させた場合には、良好な全身性および局所的な免疫応答が得られる。
従って、本発明の第一の態様においては、粘膜投与に適したワクチン組成物を提供し、この組成物は、インフルエンザウイルス抗原と、アジュバントとして有効な量のキトサンとを含有している。
このワクチン組成物は、好ましくは、鼻内投与に適合している。
好ましくは、この組成物は赤血球凝集素およびノイラミニダーゼインフルエンザウイルス抗原の双方を含有している。
本発明の好適な態様においては、鼻内投与に適したワクチン組成物を提供し、この組成物は、精製された赤血球凝集素およびノイラミニダーゼインフルエンザウイルス抗原と、アジュバントとして有効な量のキトサンとを含有している。
精製された赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ抗原が、ロゼットの形で存在していることが好ましい。好ましくは、このロゼットは、10〜25ナノメートルの範囲の半径を有する粒子である。
これらのロゼットは実質的に脂質がないことが好ましく、更には、精製された赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ抗原調合物が全体として実質的に脂質がないことが好ましい。
本発明の組成物に使用するのに適した赤血球凝集素/ノイラミニダーゼ調合物の例は、連合王国マーシーサイド、スペクのエバンスメディカルリミテッドが製造、販売する「フルブィリン(Fluvirin)」製品であり、またS.レンフリー(Renfrey)およびA.ワッツ(Watts)の「ワクチン(Vaccine)」1994年、第12巻、8号、747〜752頁を参照。
この組成物は単一のウイルス株からの、または複数の株からのインフルエンザウイルス抗原を含有していてよい。例えば、この組成物は、最大三種以上のウイルス株からとった抗原を含有していてよい。純粋に例示として、この組成物は、一種以上のインフルエンザA型株からの抗原を、一種以上のインフルエンザB型株からの抗原と共に含有していてよい。
好ましくは、このキトサンは水溶性である。
このキトサンは、少なくとも80%脱アセチル化された脱アセチル化キチンであることが有利である。
好ましくは、キトサンは少なくとも85%脱アセチル化されており、一層好ましくは88%〜90%脱アセチル化されている。
特定の脱アセチル化されたキトサンは、ノルウェイ国ドランメンのプロタン バイオポリマーA/Sから入手できるグルタミン酸キトサンである「シー キュアー(Sea Cure)+」である。
他の態様においては、本発明は、インフルエンザによる感染に対して宿主を免疫化する方法を提供し、この方法は、この宿主の粘膜の表面に(好ましくは鼻内に)、前述したように、精製赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ抗原のようなインフルエンザウイルス抗原を、アジュバントとして有効な量のキトサンと共に含有するワクチン組成物を投与することからなる。
他の態様において、本発明は、前述したように、精製赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ抗原のようなインフルエンザウイルス抗原と、アジュバントとして有効な量のキトサンとを含有するワクチン組成物を、患者の粘膜の表面へと(好ましくは鼻内に)投与することによって、防御IgA粘膜免疫応答とIgG全身性免疫応答とを促進する方法を提供する。
更に他の態様においては、本発明は、精製赤血球凝集素およびノイラミニダーゼのようなインフルエンザウイルス抗原の免疫応答を(例えば鼻内投与した場合に)、これを前述したようにキトサンと共に同時投与することによって促進する方法を提供する。
本発明の組成物、および特に鼻内組成物は、エアロゾルまたは点滴剤として投与するために、液状または乾燥粉末として調合できる。
点鼻剤として投与する組成物には、こうした組成物に通常含有されているタイプの一種以上の左薬、例えば防腐剤、粘度調整剤、浸透圧調整剤、緩衝剤等を含有させることができる。
キトサンが水性培地中で確実に可溶性になるようにし、また赤血球凝集素が過度に酸性のpHによって悪影響を受けないようにするために、(例えば鼻内投与用の)溶液は、好ましくは5.5〜6.5の範囲内のpHを有しており、最も好ましくは約6のpHを有している。
また、本発明は、精製された表面抗原のようなインフルエンザウイルス抗原とキトサンとの鼻内調合物を投薬するための方法を提供することを目的としている。例えば、投薬装置は、エアロゾル供給装置の形をとっていてよく、一回分の用量のみを投薬するか、または多数回の用量を投薬するように設けられていてよい。
このワクチンは、患者に対して、この患者の防御免疫応答を刺激するのに有効な量投薬される。例えば、一回以上の用量でヒトに対して投与することができ、各用量には、各ウイルス株から調整されたタンパク質が1〜250マイクログラム,一層好ましくは5〜50マイクログラム含まれている。例えば、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ調合物を、三種類のウイルス株、例えば2種のインフルエンザA型および1種のインフルエンザB型から調製した場合には、投与されるウイルスタンパク質の全用量は、15〜150マイクログラムの範囲内であってよい。
【図面の簡単な説明】
図1は、PSAによって免疫化されたマウス内の血清IgG抗赤血球凝集素応答を示している。各棒は、四匹のマウスの幾何学的平均力価を示す。各誤差棒は、前記平均の一標準誤差を示す。カットオフ値は50であり、これは検出の下限である。
図2は、精製表面抗原(PSA)で免疫化されたマウスの鼻内IgA抗赤血球凝集素応答を示す。図1におけるように、各棒は、四匹のマウスの幾何学的平均力価を示し、誤差棒はこの平均の一標準誤差を示す。
図3aおよび図3bは、精製表面抗原で免疫化したマウスの鼻内および肺性の抗赤血球凝集素分泌細胞を、ELISPOTを用いて測定した結果を示す。図3aは対数目盛りを使用し、一方図3bは線型目盛りを使用している。
例1
インフルエンザB型精製表面抗原/グルタミン酸キトサン調合物の調製
1A.グルタミン酸キトサンを.0.8%塩化ナトリウム中に溶解させることによって、1%グルタミン酸キトサン溶液、約11%の残留N−アセチル基を有する培地粘度に脱アセチル化されたキチンを調製した。使用したグルタミン酸キトサンの等級は、ノルウェイ国ドランメンのプロタン バイオポリマーA/Sから入手できる「シー キュアー(Sea Cure)+210」であった。
1B.インフルエンザA型とインフルエンザB型タンパク質との双方を含有するインフルエンザ精製表面抗原(PSA)は、イギリス連合王国マーシーサイド、スペクのエバンスメディカルリミテッドから、「フルブィリン(Fluvirin)」という商標の下に商業的に入手可能であるが、リン酸緩衝液中で調合し、約1mg/mlのタンパク質濃度を得た。このPSAは、ほぼ全体がスパイクタンパク質赤血球凝集素(HA)からなっているが、しかし幾らかのノイラミニダーゼを含有している。
1C.グルタミン酸キトサン溶液とPSA溶液との1:1混合物を調製し、0.5%のグルタミン酸キトサン(11%アセチル化)、0.8%NaCl、0.1%PSAおよびリン酸緩衝液を含有する、pH6の溶液を得、鼻内ワクチン組成物を得た。
1D.前記と同じ濃度のPSAを含有しているが、しかしグルタミン酸キトサンを含有していない対照溶液、および前記と同じ濃度のグルタミン酸キトサンを含有しているが、しかしPSAを含有していない対照溶液をも調製した。更に、既知のアジュバントであるアルヒドロゲル(水酸化アルミニウム)上へと吸着された前記と同じ濃度のPSAを含有する組成物を調製した。このPSAは、アルヒドロゲル上へと、4℃で終夜吸着させた。
例2
マウスの免疫化研究
2A.例1に記載したようにして調製した四種類の組成物を、次のようにして十二匹の大人の(6〜8週間)雌のBALB/cマウスからなる各グループへと投与した。
グループ1: 20μl(鼻腔ごとに10μl)のPSA/キトサン溶液を、鼻内投与した。PSAの用量は10μg。
グループ2: 20μlのPSAを鼻内投与した(PSAの全用量は10μg)。
グループ3: 200μlのPSA/アルヒドロゲルを皮下投与した(PSAの用量は10μg)。
グループ4: 20μlのキトサン溶液を鼻内投与した。
グループ5: 毎日20μlのPSA(鼻腔当たり10μl)を三日間投与した(四匹のマウスのグループを、この研究のために採用した)。
2B.免疫化手順を、月一回の間隔を置いて三回実施し、グループ5では例外として、毎日の投薬を三日続けてマウスを免疫化した。この免疫化および試料採取計画を、表1に示す。
免疫化および試料採取計画
各試料採取点において、各グループから四匹のマウスを、心臓穿刺による出血で臨終させ、これらの頭部を取り除き、マウスの鼻腔を1mlのPBS+1%ウシ血清アルブミンによって洗浄した。グループ5では、四匹のマウスしか含まれていないので、最初の二つの試料については尾の穿刺によって血液を得、三回目の試料採取点においては鼻腔の洗浄のみを実施した。
抗体アッセイ
すべてのアッセイにおいて、全インフルエンザワクチン(WIV)を抗原として使用した。WIVは約50%HAだけであるけれども、このアッセイは種として抗HA抗体を測定するものと考えた。この仮定を、WIVをPSA(約100%のHA)で置き換え、何回かのアッセイを繰り返すことによって確認した。これらの結果は、各抗原について類似していた。HA特異的血清IgGおよび鼻内IgG抗体を、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)によって測定した。バックグラウンドについて修正した後に、各光学密度(OD)希釈率の曲線をプロットし、これらの力価を測定した。0.2のODの読み取り値を与える血清の希釈率か、または0.1のODの読み取り値を与える鼻腔洗浄液の希釈率として、力価を測定した。
第三の試料で鼻腔洗浄液を摂取するのと共に、リンパ球を鼻腔と肺との粘膜から分離し、局所的な免疫応答をELISPOTによって分析した。
結果
1.血清抗HA血清応答
精製表面抗原(図1および表2)
予期されたように、良好な血清応答が、PSA+アルヒドロゲルによる皮下(S/C)免疫化によって引き出された。試験したすべての動物は、初回の免疫化の後に血清変換し、幾何学的平均力価(GMT)が良好であった。この応答は、各追加免疫後に向上し、三回目の投薬後のGMTは、非常に高くなった(約800,000)。対照的に、鼻内投与されたPSAのみに対する血清応答は乏しく、四匹のマウスのうち二匹のみが、最初の投薬後に血清変換し、試験したマウスのうちのいずれも、二回目の投薬の後に血清HA抗体を有しておらず(これらは、最初の免疫化の後に試験したマウスとは別のマウスである)、試験したすべての動物は三回目の投薬の後に血清変換したけれども、そのGMTは、PSA+アルヒドロゲルを一用量摂取した動物のGMTよりも低かった。キトサンは、鼻内投与されたPSAの血清応答を促進し、三回目のワクチン投与の後には、PSA+キトサンを摂取したマウス中の抗体応答は、PSAのみ(I/N)を摂取したマウスの抗体応答よりも360倍高かった。このPSAとキトサンとを摂取したマウスにおける血清応答の強度は、S/Cで免疫化したマウスの血清応答に非常に似ており、実際、あらゆる試料採取点(学生t−試験でp>0.01)において、これらの二つのグループのGMTの間には、統計的な差がなかった。
何匹かのマウスを、三回、連日、PSAのみを鼻内投与することによって免疫化し、この投薬計画が月に一回投与する投薬計画に比べて有利であったかどうかを研究した。このグループ内のすべてのマウスは、最初の投薬の二一日後に検出可能な血清抗体を有していたが、この時点におけるGMTは、一回分の用量のPSAを鼻内摂取したマウスにおけるよりも大きく、血清陽性のマウスの数は、この研究コースの間に減少した。GMTは減少しなかったけれども(このグループにおいて、前記と同じマウスを各時点で試料採取した)。この最後の時点では、毎月投与する投薬計画のマウスのGMTは、毎日投与する投薬計画のマウスよりも大きなオーダーの強度を有している。
2.鼻内洗浄液のIgA抗HA応答
精製表面抗原(図2および表3)
皮下投与されたPSA+アルヒドロゲルは、鼻内IgA応答を引き起こすという点では非常に貧弱であり、これは我々の以前の発見および他人の発見と整合している。単独で鼻内投与されたPSAも、これは応答があった動物の数の点では皮下免疫よりも少し良好であったけれども、貧弱な粘膜免疫原であった。キトサンを添加するとIgA応答が大きく増進し、この応答は最初の投薬後には低いけれども、四匹のマウスのうち三匹においてHA特異的なIgAを検出することができた。このIgA応答は、これらのマウスにおいて、2回目の免疫化によって大きく増進した。最後の免疫化の効果は少なかった。実際、平均の特異的IgAの水準は、少し減少した。
キトサン単独に対する応答
キトサンのみによって免疫化した対照例のマウスから得た血清および鼻腔洗浄液は、すべてのアッセイにおいて陰性であった。
鼻および肺組織における局所的な抗HA抗体分泌細胞の応答(ASC)
三回目の試料採取点において、四匹のマウスのグループの鼻粘膜と肺の実質組織とからリンパ球を分離した。各マウスから得たリンパ球をプールし、ELISPOTを使用して、IgA、IgGおよびIgM抗インフルエンザ抗体を分泌する細胞をアッセイした。これらの結果を、表3aおよび3bに示す。
HA特異性抗体を分泌するB細胞が、すべてのグループの鼻および肺組織中で検出可能であった。PSAとキトサンとのグループにおいては、このような細胞の数がはるかに大きく、これらの結果を線型目盛り上にプロットした場合に(図3b)、これは最も明白となる。皮下免疫化されたマウスを除くすべての場合において、IgA抗体分泌細胞(ASC)が鼻腔内で優勢を占めており、これに反してIgGまたはIgMの一方が肺の中で優勢を占めていた。この応答の強度は、PSAとキトサンとを投与したマウスの肺と鼻とにおけると同様である。
前記した例は、本発明を単に例示するものであって、いかなる点でも本発明の範囲の制限を意図するものではなく、これは明細書に添付した請求の範囲のみによって規定される。
Claims (16)
- 粘膜投与用組成物であって、この組成物がインフルエンザウイルス抗原と、アジュバントとして有効な量のキトサンとを含有しており、このキトサンが少なくとも80%が脱アセチル化されている脱アセチル化キチンである、ワクチン組成物。
- 前記キトサンが少なくとも85%脱アセチル化されている、請求項1記載のワクチン組成物。
- 前記キトサンが88%〜90%脱アセチル化されている、請求項2記載のワクチン組成物。
- 鼻内投与に用いられるものである、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物。
- 赤血球凝集素およびノイラミニダーゼインフルエンザウイルス抗原の双方を含有している、請求項1〜4のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物。
- 鼻内投与に用いられるものであって、精製された赤血球凝集素およびノイラミニダーゼインフルエンザウイルス抗原と、アジュバントとして有効な量のキトサンとを含有している、請求項1記載のワクチン組成物。
- 前記赤血球凝集素およびノイラミニダーゼインフルエンザウイルス抗原が、10〜25ナノメートルの範囲内の半径を有するロゼットの形で存在している、請求項5または6記載のワクチン組成物。
- 前記キトサンが水溶性である、請求項1〜7のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物。
- 前記組成物が5.5〜6.5の範囲内のpHを有している、請求項1〜8のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物。
- 前記pHが6である、請求項9記載のワクチン組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物と組み合わされており、組成物を鼻内に運ぶのに適合した投薬装置を備えている、薬剤製品。
- 前記投薬装置がエアロゾル送出装置である、請求項11記載の薬剤製品。
- インフルエンザによる感染に対して宿主を免疫化するために、この宿主の粘膜の表面へと適用される、請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物または請求項11もしくは12の薬剤製品を製造するための、少なくとも80%が脱アセチル化されている脱アセチル化キチンである、キトサンの使用。
- 防御IgA粘膜免疫応答およびIgG全身性免疫応答を促進するために、患者の粘膜の表面へと投与される請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物または請求項11もしくは12の薬剤製品を製造するための、少なくとも80%が脱アセチル化されている脱アセチル化キチンである、キトサンの使用。
- 赤血球凝集素およびノイラミニダーゼのようなインフルエンザウイルス抗原の免疫応答を促進するために、当該インフルエンザウイルス抗原と共にキトサンを鼻内投与するのに用いられる、請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載のワクチン組成物または請求項11もしくは12の薬剤製品を製造するための、少なくとも80%が脱アセチル化されている脱アセチル化キチンである、キトサンの使用。
- 鼻内投与したときに精製された赤血球凝集素およびノイラミニダーゼのようなインフルエンザウイルス抗原の免疫原性を促進する鼻内アジュバント組成物を製造するための、少なくとも80%が脱アセチル化されている脱アセチル化キチンである、キトサンの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9419979.1 | 1994-10-04 | ||
GB9419979A GB9419979D0 (en) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | Vaccine compositions |
PCT/GB1995/002231 WO1996010421A1 (en) | 1994-10-04 | 1995-09-21 | Vaccine compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10506405A JPH10506405A (ja) | 1998-06-23 |
JP4240237B2 true JP4240237B2 (ja) | 2009-03-18 |
Family
ID=10762310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51148896A Expired - Lifetime JP4240237B2 (ja) | 1994-10-04 | 1995-09-21 | ワクチン組成物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6048536A (ja) |
EP (1) | EP0784485B8 (ja) |
JP (1) | JP4240237B2 (ja) |
KR (1) | KR100373593B1 (ja) |
CN (1) | CN1097467C (ja) |
AT (1) | ATE229816T1 (ja) |
AU (1) | AU710930B2 (ja) |
BR (1) | BR9509190A (ja) |
CA (1) | CA2201598C (ja) |
DE (1) | DE69529224T2 (ja) |
DK (1) | DK0784485T3 (ja) |
ES (1) | ES2192582T3 (ja) |
GB (1) | GB9419979D0 (ja) |
MX (1) | MX9702336A (ja) |
NZ (1) | NZ292953A (ja) |
TW (1) | TW426521B (ja) |
WO (1) | WO1996010421A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0700445B1 (en) | 1993-06-04 | 2002-01-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Stress proteins and uses therefor |
US5912000A (en) * | 1994-09-23 | 1999-06-15 | Zonagen, Inc. | Chitosan induced immunopotentiation |
GB9522351D0 (en) * | 1995-11-01 | 1996-01-03 | Medeva Holdings Bv | Vaccine compositions |
AU754675B2 (en) * | 1995-11-01 | 2002-11-21 | Archimedes Development Limited | Influenza vaccine compositions |
GB9525083D0 (en) | 1995-12-07 | 1996-02-07 | Danbiosyst Uk | Vaccine compositions |
ATE318899T1 (de) * | 1996-11-26 | 2006-03-15 | Stressgen Biotechnologies Corp | Fusionsproteine, die stressproteine beinhalten, zum hervorrufen einer immunantwort |
US7157089B1 (en) | 1996-11-26 | 2007-01-02 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Immune responses using compositions containing stress proteins |
GB9700624D0 (en) | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Danbiosyst Uk | Drug delivery composition |
AU771525B2 (en) * | 1997-03-25 | 2004-03-25 | Zonagen, Inc. | Chitosan induced immunopotentiation |
AU2347897A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Zonagen, Inc. | Chitosan induced immunopotentiation |
US5980912A (en) * | 1997-03-25 | 1999-11-09 | Zonagen, Inc. | Chitosan induced immunopotentiation |
DK1002110T3 (da) | 1997-08-05 | 2003-05-26 | Stressgen Biotechnologies Corp | Immunsvar mod HPV-antigener fremkaldt af sammensætninger, som omfatter et HPV-antigen og et stressprotein eller en ekspressionsvektor i stand til at ekspressere disse proteiner |
GB9725084D0 (en) * | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Medeva Europ Ltd | Vaccine compositions |
CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
US6497880B1 (en) | 1998-12-08 | 2002-12-24 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Heat shock genes and proteins from Neisseria meningitidis, Candida glabrata and Aspergillus fumigatus |
CA2366216C (en) * | 1999-03-24 | 2012-10-23 | Hazire Oya Alpar | Polycationic carbohydrates as immunostimulants in vaccines |
AU5926700A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Induction of a th1-like response in vitro |
WO2001051081A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo ctl elicitation by heat shock protein fusion proteins maps to a discrete atp binding domain and is cd4+ t cell-independent |
KR100919266B1 (ko) | 2000-06-26 | 2009-09-30 | 엔벤타 바이오파마슈티컬스 코포레이션 | 인간 파필로마 바이러스 치료법 |
ITMI20010571A1 (it) * | 2001-03-19 | 2002-09-19 | Grisotech S A | Vaccini assorbibili per via trans-mucosale |
AU2003279750A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds |
DE602004020189D1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-05-07 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvante influenza-vakzine |
CN1301131C (zh) * | 2003-04-11 | 2007-02-21 | 上海欣安基因免疫与疫苗研究开发有限公司 | 一种病毒性心肌炎基因疫苗及其制备方法和应用 |
CN100575955C (zh) * | 2003-04-30 | 2009-12-30 | 纳斯泰克制药公司 | 密蛋白的未表达作为肿瘤转移的标记物 |
GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
US20050129679A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for opening tight junctions |
CN101128216A (zh) * | 2005-01-05 | 2008-02-20 | 费城健康和教育公司 | 输送载体、生物活性物质和病毒疫苗 |
CN100425288C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-10-15 | 北京金迪克生物技术研究所 | 鼻腔喷雾型流感病毒灭活疫苗及其制备方法 |
CA2552596A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-09 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Methods and systems for determining mid-value titers |
CN101450208B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-08-31 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 喷鼻免疫流感多价疫苗的制备及其方法 |
EP2308506A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-13 | Mucosis B.V. | Adjuvanted intranasal vaccine formulations |
WO2016199904A1 (ja) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 国立大学法人東京大学 | ワクチン用アジュバント、ワクチン、及び免疫誘導方法 |
GB2596820A (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-12 | Spicona Inc | Combination vaccine |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57136528A (en) * | 1981-02-09 | 1982-08-23 | Hayashibara Biochem Lab Inc | Preparation of viral vaccine |
CA1261264A (en) * | 1984-11-29 | 1989-09-26 | Shigeo Suzuki | Immunopotentiating agents and method |
GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
US5169840A (en) * | 1991-03-27 | 1992-12-08 | Nobipols Forskningsstiftelse | Diequatorially bound β-1, 4 polyuronates and use of same for cytokine stimulation |
JP3109886B2 (ja) * | 1991-12-13 | 2000-11-20 | デンカ生研株式会社 | 経鼻接種用ワクチン |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
JPH06166635A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-06-14 | San Five Kk | 免疫アジュバント |
GB9525083D0 (en) * | 1995-12-07 | 1996-02-07 | Danbiosyst Uk | Vaccine compositions |
-
1994
- 1994-10-04 GB GB9419979A patent/GB9419979D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-21 AU AU35269/95A patent/AU710930B2/en not_active Expired
- 1995-09-21 KR KR1019970702172A patent/KR100373593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 ES ES95932078T patent/ES2192582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 NZ NZ292953A patent/NZ292953A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 US US08/817,417 patent/US6048536A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 AT AT95932078T patent/ATE229816T1/de active
- 1995-09-21 BR BR9509190A patent/BR9509190A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 JP JP51148896A patent/JP4240237B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 MX MX9702336A patent/MX9702336A/es unknown
- 1995-09-21 CN CN95195504A patent/CN1097467C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 DE DE69529224T patent/DE69529224T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 DK DK95932078T patent/DK0784485T3/da active
- 1995-09-21 EP EP95932078A patent/EP0784485B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 CA CA002201598A patent/CA2201598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 WO PCT/GB1995/002231 patent/WO1996010421A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-17 TW TW084110887A patent/TW426521B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU710930B2 (en) | 1999-09-30 |
CN1159761A (zh) | 1997-09-17 |
EP0784485A1 (en) | 1997-07-23 |
DE69529224D1 (de) | 2003-01-30 |
WO1996010421A1 (en) | 1996-04-11 |
MX9702336A (es) | 1997-06-28 |
CN1097467C (zh) | 2003-01-01 |
ATE229816T1 (de) | 2003-01-15 |
DE69529224T2 (de) | 2003-07-24 |
DK0784485T3 (da) | 2003-04-07 |
BR9509190A (pt) | 1997-10-21 |
TW426521B (en) | 2001-03-21 |
KR970706018A (ko) | 1997-11-03 |
US6048536A (en) | 2000-04-11 |
NZ292953A (en) | 2001-03-30 |
KR100373593B1 (ko) | 2003-05-09 |
CA2201598A1 (en) | 1996-04-11 |
EP0784485B1 (en) | 2002-12-18 |
AU3526995A (en) | 1996-04-26 |
GB9419979D0 (en) | 1994-11-16 |
EP0784485B8 (en) | 2003-05-02 |
JPH10506405A (ja) | 1998-06-23 |
CA2201598C (en) | 2006-12-12 |
ES2192582T3 (es) | 2003-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4240237B2 (ja) | ワクチン組成物 | |
JP4010462B2 (ja) | インフルエンザワクチン組成物 | |
MXPA97002336A (en) | Vac compositions | |
US7323183B2 (en) | Vaccine compositions including chitosan for intranasal administration and use thereof | |
JP3980884B2 (ja) | プロテオソーム・インフルエンザ・ワクチン | |
EP0721782B1 (en) | Influenza vaccine containing pertussis toxin | |
KR20090016659A (ko) | 비로좀을 기제로 한 비강내 인플루엔자 백신 | |
AU754675B2 (en) | Influenza vaccine compositions | |
AU705452C (en) | Vaccine compositions for intranasal administration comprising chitosan and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060314 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060606 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060724 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060914 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20060914 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070713 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081118 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081217 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130109 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140109 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |