KR100373593B1 - 백신조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원과 같은 인플루엔자 바이러스 항원(들), 및 보강적으로 유효량의 키토산을 포함하는 점막 투여용, 특히 비내 투여용 백신 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 인플루엔자에 의한 감염에 대하여 숙주를 면역시키기 위해 사용될 수 있고, 조성물중의 키토산은 방어 IgA 점막 면역 반응 및 IgG 전신 면역 반응의 자극을 증강시키는 작용을 한다.
Description
도 1은 PSA로 면역시킨 마우스체내에서의 혈청 IgG 항-헤마글루티닌 반응을 도시한 도면이다. 각각의 막대는 4 마리 마우스의 기하 평균 역가를 나타낸다. 오차 막대는 평균값의 1 표준 오차를 나타낸다. 컷-오프(cut-off) 값은 검출의 하한선인 50 이다.
도 2는 정제 표면 항원(PSA)으로 면역시킨 마우스체내에서의 코의 IgA 항-헤마글루티닌 반응을 도시한 도면이다. 도 1과 같이, 각각의 막대는 4 마리 마우스의 기하 평균 역가를 나타내고, 오차 막대는 평균의 1 표준 오차를 나타낸다.
도 3a 및 3b는 ELISPOT을 이용하여 정제 표면 항원으로 면역시킨 마우스의 코 및 폐의 IgA 항-헤마글루티닌 분비 세포의 측정을 도시한 도면이다. 도 3a는 로그 눈금을 이용하지만 도 3b는 직선 눈금을 이용한다.
본 발명은 인플루엔자 바이러스 항원 및 점막 보강제(adjuvant)를 포함하는 비내 투여용 백신 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 조성물을 환자에게 투여시킴으로써 인플루엔자에 대해 환자를 면역시키는 방법, 및 비내적으로 투여되는 경우에 인플루엔자 바이러스 항원과 함께 상기 보강제를 공동-투여시킴으로써 인플루엔자 바이러스 항원의 면역원성을 증강시키는 방법에 관한 것이다. 다른 일면에서, 본 발명은 인플루엔자에 대해 환자를 면역시키기 위한 비내 투여용 백신 조성물을 제조하기 위해 키토산과 함께 인플루엔자 바이러스 항원을 사용하는 방법을 제공한다.
현재의 인플루엔자 백신은 비활성화 전 바이러스, 분해 바이러스(분편 백신) 또는 막 당단백질 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다아제(NA) 서브유니트 백신의 정제 조제물 중의 하나로 이루어져 있다. 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제는 방어항체 반응을 유도시키는 항원이며, 헤마글루티닌이 주된 방어 항원이다. 비경구적으로 투여되는 이들 백신의 효능의 추정치는 크게 달라진다. 이러한 백신은 하부 기도로 누출되는 순환 항-헤마글루티닌 IgG 항체를 유발시킴으로써 주로 작용하는 것으로 생각된다.
엠. 엘. 클레멘츠(M.L.Clements) 등은 분비 IgA 및 혈청 IgG 둘 모두가 인플루엔자 바이러스에 대한 면역에 관여한다는 것을 보고하였다 [참조: M.L.Clements et al, J.Clinical Microbiology 24, 157-160, 1986]. 더욱이, 마우스의 경우에는 많은 발표 논문에 의해 인플루엔자 감염에 대한 방어에 대해 호흡기성 IgA이 중요성이 증명되어 왔다. 또한 인플루엔자에 대한 국소 IgA 반응을 자극하면, 종종 혈청 반응 보다 광범위한 특이성을 갖게되어 백신에 존재하는 것과는 다른 헤마글루티닌 분자를 갖는 바이러스에 대한 교차방어력을 제공할 수 있다는 잇점이 있음이 밝혀졌다. 따라서, 국소 분비 및 혈청 항-헤마글루티닌 반응을 모두 유도하는 인플루엔자 백신은 최근의 백신 보다 우수한 면역을 제공해야 한다. 그러나, 비경구적 백신접종(근내, 피하 접종 등)은, 사전 점막 노출(예를 들어, 감염)이 없는 경우에, 국소 항체 생성을 유도하는 데에는 비효율적이다. 따라서, 점막 면역계를 자극하기 위하여, 백신은 점막 표면에 국소적으로 도포되어야 한다.
인플루엔자 백신의 점막 투여는 종래의 비경구적 면역법 이상으로 많은 잇점을 가질 것이다. 주요 잇점 중에는 기도의 국소 점막 면역계의 더욱 효율적인 자극 및 주사와 관련된 공포 및 불안감이 회피됨으로 인해 백신 흡수율이 증가될 가능성이 있다. 따라서, 점막 인플루엔자 백신을 개발하기 위한 많은 시도가 이루어져 왔다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 경구 또는 비내적으로 투여되는 인플루엔자 백신의 면역원성을 증강시키는 다양한 방법으로는, 콜레라 독소(CTB)의 B 서브유니트를 보강제로서 사용하는 방법, 다양한 중심체(microsphere)중에 백신을 캡슐화시키는 방법 및 약독된 생존 균주를 사용하는 방법이 있다. 그러나 현재까지 점막 투여된 인플루엔자 백신의 면역원성을 증강시키는 실제적 방법은 개발되지 않은 상태이다.
본 출원인은 인플루엔자의 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원을 특정 키토산 유도체와 함께 비내 제형의 형태로 투여함으로써, 양호한 IgG 및 IgA 반응이 달성될 수 있음을 발견하였다.
키토산은 N-아세틸기의 상당 부분이 가수분해를 통해 제거된 키턴 또는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민의 유도체이다.
키토산은 종래에 약제학적 제형중에서 사용되었고, EP-A-0460020호에는 점막흡수 증강제로서 기재되어 있다. 그러나, EP-A-0460020호는 키토산이 백신 조성물의 형태로 투여되는 경우 보강 효과를 제공할 수 있음을 제시하지 못하고 있다.
본 출원인은 키토산을 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제 및 헤마글루티닌 항원을 함유하는 비내 투여용 백신 조성물에 혼입시킨 경우에 양호한 전신 및 국소 면역 반응을 생성시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, 제 1면에서 본 발명은 인플루엔자 바이러스 항원 및 보강적으로 유효량의 키토산을 포함하는 점막 투여용으로 적당한 백신 조성물을 제공한다.
본 발명의 백신 조성물은 바람직하게는 비내 투여용으로 적당하다.
본 발명의 백신 조성물은 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원을 함유하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원, 및 보강적으로 유효량의 키토산을 포함하는 비내 투여용으로 적당한 백신 조성물을 제공한다.
정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원은 로제트의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 로제트는 10 내지 25 나노미터의 반경을 갖는 입자인 것이 바람직하다.
로제트가 실질적으로 지질을 함유하지 않는 것이 바람직하고, 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원 조제물 전체가 실질적으로 지질을 함유하지 않는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용하는 데에 적합한 헤마글루티닌/뉴라미니다아제의 예로는 에반스 메디칼 리미티드(Evans Medical Limited of Speke, Merseyside, United Kingdom)에 의해 제조 및 판매되는 제품인 "플루버린(Fluvirin)"이 있다 [참조: S.Renfrey and A.Watts, Vaccine, 1994, Volume 12, Number 8, pp 747-752].
본 발명의 조성물은 단일 바이러스 균주 또는 많은 균주로부터의 인플루엔자 바이러스 항원을 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 3종 이상의 균주로부터 선택된 항원을 함유할 수 있다. 이론적인 예로서 본 발명의 조성물은 1종 이상의 인플루엔자 A 균주로부터의 항원을 1종 이상의 인플루엔자 B 균주로부터의 항원과 함께 함유할 수 있다.
키토산은 수용성인 것이 바람직하다.
키토산은 80% 이상이 탈아세틸화된 탈아세틸화 키틴인 것이 유리할 수 있다.
키토산은 85% 이상이 탈아세틸화된 것이 바람직하고, 88% 내지 90%가 탈아세틸화된 것이 더욱 바람직하다.
특정 탈아세틸화 키토산은 프로탄 바이오폴리머 에이/에스(ProtanBiopolymer A/S, Drammen, Norway)로부터 구입가능한 "시 큐어 플러스(Sea Cure+)"(키토산 글루타메이트) 이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원과 같은 인플루엔자 바이러스 및 상기 규정한 바와 같은 보강적으로 유효량의 키토산을 함께 함유하는 백신 조성물을 숙주의 점막 표면에 (바람직하게는 비내적으로) 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자에 의한 감염에 대해 숙주를 면역시키는 방법을 제공한다.
다른 일면에서, 본 발명은 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원과 같은 인플루엔자 바이러스 및 상기 규정한 바와 같은 보강적으로 유효량의 키토산을 포함하는 백신 조성물을 숙주의 점막 표면에 (바람직하게는 비내적으로) 투여함으로써 방어 IgA 점막 면역 반응 및 IgG 전신 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
다른 일면에서, 본 발명은 예를 들어 비내적으로 투여되는 경우에, 상기 규정한 바와 같은 키토산과 함께 공동-투여함으로써 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제와 같은 인플루엔자 바이러스의 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물, 특히 비내 조성물은 에어로졸 또는 드롭으로서 투여하기 위하여 액상 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있다.
점비제로서 투여하기 위한 조성물은, 예를 들어 방부제, 점도 조정제, 긴장 조정제, 완충제 등과 같은 조성물에 일반적으로 포함되는 유형의 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
키토산을 수성 배지내에서 수용성 상태를 유지시키고, 또한 헤마글루티닌이 너무 산성인 pH에 의해 역효과를 받지 않음을 보증하기 위하여, 예를 들어 비내 투여용 용액은 pH 5.5 내지 6.5인 것이 바람직하고, 약 pH 6인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 정제 표면 항원과 같은 인플루엔자 바이러스 항원 및 키토산의 비내 투여용 제형을 투여하는 장치의 제공에 관한 것이다. 투여 장치는 예를 들어 에어로졸 전달 시스템의 형태를 가질 수 있고, 단지 1회분 투여량의 투여용 또는 수 회분 투여량의 투여용으로 조정될 수 있다.
백신은 환자 체내에서 방어 면역 반응을 자극시키는 데에 유효량으로 환자에게 투여될 것이다. 예를 들어, 백신은 사람에게 1회 이상 투여시킬 수 있고, 매회 투여량에는 1 내지 250 ㎍ 및 더욱 바람직하게는 5 내지 50 ㎍의 각각의 바이러스 균주로부터 제조된 단백질이 함유되어 있다. 예를 들어, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 조제물이 2 ×인플루엔자 A 및 1 ×인플루엔자 B와 같은 3개의 바이러스 균주로부터 조제되는 경우에, 투여되는 바이러스 단백질의 총 투여량은 15 내지 150 ㎍일 수 있다.
실시예 1
인플루엔자 B 정제 표면 항원/키토산 글루타메이트 제형의 조제
1A. 키토산 글루타메이트를 0.8% 염화나트륨 중에 용해시켜 1% 키토산 글루타메이트, 약 11%의 잔여 N-아세틸기를 갖는 배지 점성 탈아세틸화 키틴의 용액을 제조하였다. 사용된 키토산 글루타메이트의 등급은 프로탄 바이오폴리머 에이/에스(Protan Biopolymer A/S, Drammen, Norway)로부터 구입가능한 "Sea Cure + 210" 이었다.
1B. 약 1㎎/ml의 단백질 농도를 제공하기 위하여 에반스 메디칼 리미티드(Evans Medical Limited, Speke, Merseyside, United Kingdom)으로부터 "Fluvirin"이란 상표명으로 상업적으로 구입가능한 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 단백질을 모두 함유하는 인플루엔자 정제 표면 항원(PSA)을 포스페이트 완충 식염 중에서 제조하였다. PSA가 약간의 뉴라미니다아제를 함유한다 해도, PSA는 거의 완전하게 스파이크 단백질 헤마글루티닌(HA)으로 이루어져 있다.
1C. 0.5% 키토산 글루타메이트(11% 아세틸화), 0.8% NaCl, 0.1% PSA 및 용액에 pH 6을 부여하는 포스페이트 완충제를 함유하는 비내 투여용 백신 조성물을 제공하기 위하여, 키토산 글루타메이트 용액 및 PSA 용액의 1:1 혼합물을 제조하였다.
1D. 또한 같은 농도의 PSA를 함유하지만 키토산 글루타메이트를 함유하지 않는 대조 용액, 및 같은 농도의 키토산 글루타메이트를 함유하지만 PSA는 함유하지 않는 대조 용액을 제조하였다. 부가하여, 공지된 보강제 알히드로겔(Alhydrogel)(수산화 암모늄)상에 흡착되는 같은 농도의 PSA를 포함하는 조성물을 제조하였다. PSA를 4℃에서 하룻밤 알히드로겔상으로 흡착시켰다.
실시예 2
마우스의 면역 연구
2A. 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 4개의 조성물을 하기와 같이 성숙한(생후 6 내지 8주가 지난) 12마리의 BALB/c종 암컷 마우스 그룹에 투여시켰다:
그룹 1. 20㎕(외비공당 10㎕) PSA/키토산 용액을 비내 투여시켰다. PSA 투여량 = 10㎕.
그룹 2. 20㎕ PSA를 비내 투여시켰다(총 PSA 투여량 = 10㎍).
그룹 3. 200㎕ PSA/알히드로겔을 피하 투여시켰다(PSA 투여량 = 10㎍).
그룹 4. 20㎕ 키토산 용액을 비내 투여시켰다.
그룹 5, 20㎕ PSA (외비공당 10㎕)를 3일 연속 투여시켰다.(본 연구용으로 4마리의 마우스 그룹을 사용함).
2B. 마우스를 3일 연속 1일 투여량으로 면역시킨 그룹 5를 제외한 나머지 그룹에 대해 면역 처리를 1개월의 간격을 두고 3회 수행하였다. 면역 및 샘플링 법은 표 1에 나타난다.
면역 및 샘플링 방법
[표 1]
매 샘플링 시점에서 각각의 그룹으로부터 4 마리의 마우스를 분문 천자에 의해 최종적으로 방혈시켜 치사시키고, 이들의 두부를 분리시키고 비내 통로를 PBS + 1% 우혈청 알부민으로 세척시켰다. 그룹 5는 단지 4 마리의 마우스로 이루어져 있기 때문에 혈액은 최초 두 샘플에 대한 꼬리 천자에 의해 수득하며, 비내 세척은 단지 세 번째 샘플링 시점에서 수행하였다.
항체 검정
모든 검정의 경우에 완전 인플루엔자 백신(whole influenza vaccine)(WIV)을 항원으로서 사용하였다. WIV가 단지 50% 이하의 HA라 해도 검정은 주로 항-HA 항체를 측정하는 것으로 생각된다. 이러한 가정은 WIV를 PSA(100% 이하의 HA)로 치환하고 일부 검정을 반복함으로써 확인되었다. 그 결과는 두 항원 중 어느 항원을 사용해도 유사하였다. HA-특이적 혈청 IgG 및 코 IgA 항체는 엔자임 링크드 이뮤노솔밴트 어세이(Enzyme Linked Immunosorbant Assay)(ELISA)에 의해 측정하였다. 바탕을보정한후, 개별 광학 밀도(OD) 희석 곡선을 도시하고 역가 수치를 결정하였다. 역가는 0.2의 OD값을 제공하는 혈청의 희석도 또는 0.1의 OD값을 제공하는 비내 세척물의 희석도로서 결정하였다.
세 번째 샘플에서 비내 세척을 수행할 뿐만 아니라 림프구를 비강 및 폐의 점막으로부터 단리시키고 국소 면역 반응을 ELISPOT에 의해 분석하였다.
결과
1. 혈청 항-HA 혈청 반응
정제 표면 항원(도 1 및 표 2)
예측한 바와 같이 양호한 혈청 반응은 PSA + 알히드로겔을 사용하여 피하(S/C) 면역시킴으로써 유도되었다. 시험된 모든 동물은 1차 면역후 혈청전환되었고 기하 평균 역가(GMT)는 양호하였다. 반응은 매 부우스팅후 증가하였고, 세 번째 투여후 GMT는 매우 높았다(800,000 이하). 대조적으로 단독으로 비내 투여된 PSA에 대한 혈청 반응은 저조했다: 4 마리 마우스중 2 마리 만이 첫 번째 투여후 혈청전환되었고, 두 번째 투여후 시험된 마우스(이들 마우스는 1차 면역후 시험된 마우스와는 별개의 마우스임)중 한 마리도 혈청 HA 항체를 갖지 않았고 시험된 모든 동물이 세 번째 투여후 혈청전환되었다 해도 GMT는 PSA + 알히드로겔의 1회 투여량이 투여된 동물보다 낮았다. 키토산은 비내 투여된 PSA의 혈청 반응을 증강시켰다 - 세 번째 백신접종후 PSA + 키토산이 투여된 마우스체내에서의 항체 반응은 PSA가 단독으로 비내 투여된 마우스보다 360배 증가하였다. PSA + 키토산 마우스 체내에서의 혈청 반응의 크기는 S/C 면역시킨 마우스의 혈청 반응과 매우 유사하였다; 실제로 모든 샘플링 시점에서 두 그룹의 GMT 사이의 통계적인 차이는 없었다(스튜던트 t 테스트 p > 0.01)
일부 마우스를 비내 투여되는 PSA 만으로 3일 연속하여 3회 면역시키는 방법이 매월 면역시키는 방법에 비해 잇점을 갖는 지를 연구하였다. 이러한 그룹중의 모든 마우스가 첫 번째 투여한지 21일후 검출가능한 혈청 항체를 갖고 이러한 시점에서 GMT가 1회량의 PSA가 비내 투여된 마우스보다 커졌다 해도, 혈청반응 양성 마우스의 숫자는 연구 과정 동안에 감소하였다(이 그룹에서는 동일한 마우스를 매 시점마다 샘플링하였다). 최종 시점에서, 매월 면역시키는 방법의 마우스의 GMT가 매일 면역시키는 방법에서의 마우스 보다 더 크기의 정도가 컸다.
[표 2]
PSA 면역시킨 마우스체내에서의 혈청 IgG 항-HA 반응
2. 비내 세척 IgA 항-HA 반응
정제 표면 항원(도 2 및 표 3)
피하 투여된 PSA + 알히드로겔은 본 발명자의 이전 발견 및 다른 발견과 일치하는 비내 IgA 반응을 유도시키는 데에 매우 불충분했다. 단독으로 비내 투여된PSA가 반응 동물의 숫자 측면에서 피하 면역보다 약간 우수하다 해도 또한 불충분한 점막 면역원이었다. 키토산을 첨가하면 첫 번째 투여후 반응이 낮아져도 IgA 반응을 부우스팅시키고, HA-특이적 IgA가 4 마리중 3 마리에서 검출될 수 있었다. IgA 반응은 두 번째 면역에 의해 이들 마우스에서 크게 부우스팅되었다. 최종 면역은 거의 효과가 없었다; 실제로 특이적 IgA의 평균 농도는 약간 감소되었다.
[표 3]
PSA 면역시킨 마우스체내에서의 코 IgA 항-HA 반응
키토산 단독에 대한 반응
키토산만으로 면역시킨 대조 마우스로부터의 혈청 및 비내 세척 유체는 모든 검정에 있어서 음성이었다.
코 및 폐 조직내에서의 국소 항-HA 항체 분비 세포 반응(ASC)
림프구를 세 번째 샘플링 시점에서 4 마리 마우스 그룹중의 코점막 및 폐실질로부터 단리시켰다. 개개의 마우스로부터의 림프구를 풀링시키고 ELISPOT를 이용하여 IgA, IgG 및 IgM 항-인플루엔자 항체를 분비하는 세포에 대해 검정하였다. 그 결과는 도 3a 및 3b에 나타난다.
HA-특이적 항체를 분비하는 B 세포는 모든 그룹의 코 및 폐조직에서 검출가능하였다. 그러한 세포는 PSA + 키토산 그룹에서 매우 많이 존재하였고, 이는 그 결과를 직선 눈금상에 도시하는 경우에 가장 명백히 나타난다. 피하 면역시킨 마우스를 제외한 모든 경우에 있어서, 비강내에서는 IgA 항체 분비 세포(ASC)가 우세한 반면에 폐내에서는 IgG 또는 IgM이 우세하였다. 반응의 크기가 PSA + 키토산 마우스의 폐 및 코에서는 유사하다.
전술한 실시예는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이며, 본원에 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 규정되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
Claims (14)
- 인플루엔자 바이러스 항원 및 보강적으로 유효량의 80% 이상 탈아세틸화된 탈아세틸화 키틴인 키토산을 포함하는, 점막 투여용의 인플루엔자 감염에 대해 숙주를 면역시키기 위한 백신 조성물.
- 제 1항에 있어서, 키토산이 85% 이상 탈아세틸화됨을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 2항에 있어서, 키토산이 88% 내지 90% 탈아세틸화됨을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 비내 투여용 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원을 모두 함유하는 백신 조성물.
- 제 1항에 있어서, 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원 및 보강적으로 유효량의 키토산을 포함하는 비내 투여용 백신 조성물.
- 제 5항에 있어서, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자가 10 내지 25 나노미터의 반경을 갖는 로제트 형태로 존재함을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 키토산이 수용성임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 9항에 있어서, pH가 6임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 따른 백신 조성물과 함께 조성물을 비내적으로 전달시키기 위한 투여 장치를 포함하는 약제.
- 제 11항에 있어서, 투여 장치가 에어로졸 전달 시스템임을 특징으로 하는 약제.
- 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원의 혼합물을 함유하는 인플루엔자 바이러스 항원 및 보강적으로 유효량의 80%이상 탈아세틸화된 키틴인 키토산을 포함하는, 환자의 점막 표면에 투여하여 방어 IgA 점막 면역 반응 및 IgG 전신 면역 반응을 증강시키기 위한 백신 조성물.
- 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제의 혼합물을 함유하는 인플루엔자 바이러스 항원 및 보강적으로 유효량의 80%이상 탈아세틸화된 키틴인 키토산을 포함하는, 환자의 비내로 투여하여 상기 인플루엔자 바이러스 항원의 면역 반응을 증강시키기 위한 백신 조성물.
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