JP5285595B2 - ビロソームに基づく鼻内インフルエンザワクチン - Google Patents
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Description
or influenza Vaccines)において、次の血清学的パラメーターが、不活化インフルエンザワクチンの免疫原性を評価するために定義される:
− セロプロテクション率(seroprotection rate),血球凝集阻止(HI)タイター≧40として定義されるセロプロテクションによる、
− セロコンバージョン率(seroconversion rate)、ワクチン接種前HIタイター<10およびワクチン接種後HIタイター≧40、またはワクチン接種前HIタイター≧10かつHIタイターにおける少なくとも4倍増加として定義されるセロコンバージョン、
− 平均倍増、これは個人内増加(すなわち、ワクチン接種後HIタイター/ワクチン接種前HIタイター)の幾何平均である。
引用文献1 引用文献2 引用文献3 引用文献4 引用文献5 引用文献10 引用文献11 引用文献6 引用文献7 引用文献8
の単回の鼻内または吸入投与による、CHMP基準に一致している全身性免疫応答(循環性免疫グロブリンまたは抗体産生B細胞)を誘導する方法を提供する。また、本発明は、有利には、ビロソーム・インフルエンザワクチンの単回の鼻内または吸入投与による、粘膜の表面におけるIgAとして既知の分泌性免疫グロブリンにおける増加を含む、局所または粘膜性免疫応答を誘導する方法を提供する。鼻内投与後の特異的IgGおよびIgAの誘導は、鼻腔におけるリンパ様組織の活動(引用文献12)を含む。そのような組織は、鼻関連リンパ様組織(NALT)として既知であり、そしてまた、細胞性免疫応答の粘膜誘導部位であることが示されている(引用文献13)。ビロソームが細胞性免疫応答を誘導する潜在能力を有することが知られている(引用文献14、15)ので、本発明は、また、特異的な細胞傷害性リンパ球(CTL)の誘導方法を提供する。
8週齢のBalb/cマウスにおけるLPP−ビロソームワクチン;最適以下のHA用量レベルにおける種々のHA/LPP比の鼻内の比較
10匹のインフルエンザ・セロネガティブのメスBalb/cマウスの群が、1:1.5、1:0.7、1:0.4、1:0(すなわち、LPP(リポペプチド)無添加)のHA/LPP比において、かつ1用量当たり2μgのHAを含有する鼻内投与によってLPP−ビロソームワクチンを受けた。さらに、10匹のメスのマウスの対照群が0μgHA/用量(媒質の鼻内投与)を受けた。
この研究のために使用された調合物は、表3に指示されるようにいくつかの変数について分析された。
Lowry,OH,NJ Rosebrough,AL Farr,and RJ Randall.J.Biol.Chem.193:265.1951.
Oostra,GM,NS Mathewson,and GN Catravas.Anal.Biochem.89:31.1978.
Stoscheck,CM.Quantitation of Protein.Methods in Enzymology 182:50−69(1990).
Hartree,EF.Anal.Biochem.48:422−427(1972)
b PhEur:monograph 2053 and section 2.7.1
c 原理:各リン脂質は1個のリン原子を含有し、これはリン脂質の定量のために使用することができる。リン脂質は、過塩素酸によって分解され、そして生成されたリン酸イオンがモリブデン酸塩によって錯体化され、これがアスコルビン酸によって還元されて青色生成物を生じる。着色は812nmにおいて分光光度計により測定される。サンプル中のリン脂質の量はホスフェートカリブレーター(phosphate calibrator)を含むことによって定量される。
Ames BN.Assay of inorganic phosphate,total phosphate and phosphatases.Meth.Enzymol.1966;8:115−118
Boettcher CJF,van Gent CM & Pries C.A rapid and sensitive sub−micro phosphorus determination.Anal.Chim.Acta 1961;24:203−204
d Ph.Eur.2.6.14
e オボアルブミンELISAは、捕捉のための固定化ポリクローナル抗オボアルブミン抗体および検出系としての抗オボアルブミン−HRPコンジュゲートを使用する直接サンドイッチ酵素イムノアッセイである。コンジュゲートおよびサンプルが同時にインキュベートされる。非結合成分は洗浄段階によって除去される。基質(TMBおよびH2O2)がウェルに添加される。ウェル中の特異的に結合されたコンジュゲートの存在は、青色の発色によって指示される。硫酸が基質に添加されて反応を停止し、そしてこれが黄色への生成物における着色変化をもたらす。吸光度(OD)が450nmにおいて読まれる。最適の結果のために、620nmにおける参考フィルターが使用される。標準曲線は、アッセイに含まれるオボアルブミン標準(0.3〜20.0ng/ml)の応答値から作成される。未知のサンプルの濃度は、標準曲線から内挿することができる。
f monograph 0869および2053による:一価のプールされた回収物(harvest)の純度は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって試験された。電気泳動:Ph.Eur 2.2.31による。
試験動物
10匹のメスBalb/cマウス(BALB/cAnNCrl)の7群、各々が使用された。処置の開始時には、マウスは8〜9週齢で、体重17〜19gであった。動物は、一価のLPPビロソームインフルエンザワクチン(A/Wyoming)を用いて0日および14日目に鼻内にワクチン接種され、そして第2回のワクチン接種21日後に検視された。
1)2つの並列値の算術平均として個々のlog(タイター)を計算する:
[log(タイター1)+log(タイター2)]/2
2)個々のlog(タイター)の算術平均を計算する
3)GMT(群)=10EXP(群平均log(タイター))
HIタイターが幾何平均タイターを用いて、ワクチン接種群および日毎で総括された。群のlog変換された35日目のHIタイターが線形回帰の平均値によって分析されて、ワクチン中のLPP量とGMTとの間の用量−応答関係が調査された。
HIタイター分析
GMTが表5に示される。
14日目には、鼻内経路(i.n.)によってワクチン接種されたマウスの大部分でHA特異的抗体は検出できなかった。全HIタイターは、群Aにおける1マウス(HIタイター:80)、群Cにおける1マウス(HIタイター:35)および群Dにおける1マウス(HIタイター:160)を除いて、≦10であった。
35日目には、HA特異的抗体の生成における用量−応答が観察された、すなわち、ワクチンへの、より多くのLPPの添加が、より高い抗体タイターをもたらした。
(log変換された)35日目のHIタイターが、線形回帰の平均値によって群間で比較された。適合された回帰傾斜(slope)は高度に有意であった(p<0.0001)。かくして、ワクチン中のLPP量とGMTとの間の観察された用量−応答関係は統計的に有意であった。
アジュバント無添加の再構成インフルエンザビロソームによるマウスの反復鼻内ワクチン接種は、測定可能な全身性免疫応答を誘導しなかった。同じHA用量レベル(2μgHA/用量)で、かつLPPの増加用量によるLPPアジュバントを添加された再構成インフルエンザビロソームを使用する反復鼻内ワクチン接種は、LPP用量依存様式において全身性免疫応答を示した。本発明とは明らかに反対に(下記例2参照)、これらのデータは、たとえ、インフルエンザ抗原(HA)が再構成ビロソーム中に存在していても、免疫刺激剤(この場合、LPP)の使用が、不活化インフルエンザワクチンによる鼻内ワクチン接種のために不可欠であるという当該技術分野における一致した見解を支持すると以前には考えられていた。
年齢18〜40歳の健康な若い成人において鼻内送達後の、リポペプチド・アジュバントの安全性ならびにビロソームサブユニット・インフルエンザワクチンの効能に及ぼすその影響を調査するための二重盲検、無作為化、並行群研究
健康なヒトのボランティアが、LPP(リポペプチド)アジュバントを添加された再構成インフルエンザビロソームにより、1株について150mcg HA/mlと315mcg LPP/mlを含有する0.2ml(1鼻孔に0.1ml)の用量容量において鼻内にワクチン接種された。類似の群は、1株について150mcg HA/mlを含有する0.2ml(1鼻孔に0.1ml)の用量容量においてLPPを含有しない再構成インフルエンザビロソームにより鼻内にワクチン接種された。研究の目的は、不活化インフルエンザワクチンによる鼻内ワクチン接種後に満足できる全身性免疫応答を得るために、アジュバント(例えば、LPP)の使用が要求されるというマウスにおいて示されたような概念の証明を、ヒトにおいて確認することであった。
これは、年齢18〜40歳の健康な若い被験者における二重盲検、無作為化並行群研究であった。この研究は、1研究センター:Swiss Pharma Contract
Ltd.,Basel,Switzerlandにおいて実施された。主任研究者はDr.M.Seiberlingであった。研究は2パートを有した。パートIでは、LPPアジュバント添加のビロソームサブユニット・インフルエンザワクチンの安全性が12人の被験者において評価された。9被験者はLPP−RVM(LPPで再構成されたウイルス膜;LPPをアジュバント添加された、インフルエンザワクチン−表面抗原、不活化,ビロソーム−)により、そして3被験者はRVM(インフルエンザワクチン−表面抗原、不活化,ビロソーム−)によりワクチン接種された。研究のパートIIでは、LPP−RVMの効能および安全性が100人の被験者(1群当たり50)において評価された。
ワクチン接種前14日間(Visit 1)に、被験者はインフォームドコンセントを与えられた後、男性または女性は、基準に合致するか、しないか(in−or exclusion)について選別され、そして身体検査を受けた。この訪問(visit)では、鼻の上皮細胞のサンプルが細胞検査(cytology)のために採取され、そして基礎繊毛活動がサッカリン試験により測定された。
ッカリン試験により測定され、そしてVisit3とVisit4の間に起きた副作用が記録された。
最初の血液と鼻洗浄液のサンプリング前14日間(Visit 1)に、被験者はインフォームドコンセントを与えられた後、男性または女性は、基準に合致するか、しないか選別され、そして彼らの健康が身体検査によってチェックされた。
効能を評価するために、血液サンプルおよび鼻洗浄サンプルが1日目(基礎)および15日目に収集された。
6〜10mlの血液が収集されて、血球凝集阻止(HI)抗体タイターが測定された(参照、Palmer DF,Dowdle WR,Coleman MT,Schild GC.Hemagglutination Inhibition Test.Advanced laboratory techniques for influenza diagnosis.U.S.Dept.Hlth.Ed.Welfare,P.H.S.Atlanta;1975:25−62)。血液の収集および凝固(室温で少なくとも30分)後、血清が分離され、そして滴定まで凍結保存(−20℃)された。抗体滴定は、2並列で行われた。サンプルに帰せられるタイターは、2つの測定値の幾何平均であった。ワクチン接種前,後の血清が同時に滴定された。
鼻洗浄サンプルの収集のために、予備加温(37℃)された食塩水6mlが、一方の鼻孔内に鼻鏡制御下で適用された。被験者は、洗浄用流体が流れるように、60°角に彼らの頭を傾けるよう求められた。収集された洗浄液は第2の鼻鏡に適用され、これが同条件下で洗浄された。サンプルには保存液が添加された(サンプル容量の1/100)。保存液は、100mM Tris−HClバッファー、pH8中に溶解されたウシ血清アルブミン10mg/mlを含有した。サンプルは,直接,低速遠心によって清澄化され(800xgで10分)、一定分量に分けられ(後のサンプルの反復融解を避けるために)、そして−80℃に移行するまでドライアイス上に置かれた。
インフルエンザワクチンの2種の異なる調合物がこの研究において使用された。両調合物は、0.2mlの1用量当たり1株について30mcgの用量レベルにおいて、2005年度の南半球に対してWHOによって推薦されたウイルス抗原を含有した(参照、WHO.Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2005 influenza season.Weekly Epidem Rec.2004;79:369−376)。
−A/New Caledonia/20/99(H1N1)様株
−A/Wellington/1/2004(H3N2)様株
−B/Shanghai/361/2002様株
Lowry,OH,NJ Rosebrough,AL Farr,and RJ Randall.J.Biol.Chem.193:265.1951.
Oostra,GM,NS Mathewson,and GN Catravas.Anal.Biochem.89:31.1978.
Stoscheck,CM.Quantitation of Protein.Methods in Enzymology 182:50−69(1990).
Hartree,EF.Anal.Biochem.48:422−427(1972)
b PhEur:monograph 2053 and section 2.7.1
c 原理:各リン脂質は1個のリン原子を含有し、これはリン脂質の定量のために使用することができる。リン脂質は、過塩素酸によって分解され、そして生成されたリン酸イオンがモリブデン酸塩によって錯体化され、これがアスコルビン酸によって還元されて青色生成物を生じる。着色は812nmにおいて分光光度計により測定される。サンプル中のリン脂質の量はホスフェートカリブレーター(phosphate calibrator)を含むことによって定量される。
Ames BN.Assay of inorganic phosphate,total phosphate and phosphatases.Meth.Enzymol.1966;8:115−118
Boettcher CJF,van Gent CM & Pries C.A rapid and sensitive sub−micro phosphorus determination.Anal.Chim.Acta 1961;24:203−204
d Ph.Eur.2.6.14
e オボアルブミンELISAは、捕捉のための固定化ポリクローナル抗オボアルブミン抗体および検出系としての抗オボアルブミン−HRPコンジュゲートを使用する直接サンドイッチ酵素イムノアッセイである。コンジュゲートおよびサンプルが同時にインキュベートされる。未結合成分は洗浄段階によって除去される。基質(TMBおよびH2O2)がウェルに添加される。ウェル中の特異的に結合されたコンジュゲートの存在は、青色の発色によって示される。硫酸が基質に添加されて反応を停止し、そしてこれが黄色への生成物における着色変化をもたらす。吸光度(OD)が450nmにおいて読まれる。最適の結果のために、620nmにおける参考フィルターが使用される。標準曲線は、アッセイに含まれるオボアルブミン標準(0.3〜20.0ng/ml)の応答値から作成される。未知のサンプルの濃度は、標準曲線から内挿することができる。
f monograph 0869および2053による:一価のプールされた回収物(harvest)の純度は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって試験された。電気泳動:Ph.Eur 2.2.31による。
各ウイルス株について、15日目のlog変換HI抗体タイターおよび15日目の鼻IgA抗体タイターが、両側有意水準0.05において、Wilcoxonの順位和検定によって2つのワクチン接種群間で比較された。
ついて次の3種のパラメーターを計算することによって分析された:
− セロプロテクション率(seroprotection rate),HIタイター≧40として定義されるセロプロテクションによる、
− セロコンバージョン率(seroconversion rate)、ワクチン接種前HIタイター<10およびワクチン接種後HIタイター≧40、またはワクチン接種前HIタイター≧10かつ少なくとも4倍のHIタイターにおける上昇として定義されるセロコンバージョンによる、
− 平均倍増、すなわち、HIタイターにおける倍増の幾何平均。
予期せぬことに、また同じワクチンバッチにより得られた前臨床データ(実施例1)に反して、そしてWO04/110486および臨床データ(Gluck U,Gebbers JO,Gluck R,Phase 1 evaluation of intranasal virosomal influenza vaccine with and without Eschrichia coli heat−labile toxin in adult volunteers.J Virol.1999 Sep;73(9):7780−6)に記述されたように、インフルエンザワクチンに関するCHMP基準に一致している満足される全身性免疫応答が、アジュバント無添加の再構成ビロソームインフルエンザワクチンにより1回のみワクチン接種されたヒトのグループにおいて観察された。
Claims (34)
- ウイルスの再構成エンベロープを含むインフルエンザビロソームを含んでなるヒトに対する単回の鼻内または吸引投与のための組成物であって、ウイルスエンベロープが完全にインフルエンザウイルス粒子に由来し、脂質が外部起源から再構成ビロソームに付加されず、ビロソームがインフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼを含み、別個のアジュバントおよび/または免疫刺激剤が組成物に添加されず、そして組成物は単回の鼻内または吸入投与調合物として設計され、組成物が、ヒトに対する調合物の単回の鼻内または吸入投与がインフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼに対する全身性および/または局所性免疫応答を誘導することができることを特徴とする、上記組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が30μg以下かまたはそれに等しい、請求項1に記載の組成物。
- また、調合物の単回の鼻内または吸入投与が細胞傷害性リンパ球応答を誘導することができる、請求項1または2のいずれか1つに記載の組成物。
- 免疫応答がインフルエンザワクチンに関するCHMP基準に一致している、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
- 免疫応答が、成人では>70%および/または老人では>60%のセロプロテクション率、成人では>40%および/または老人では>30%のセロコンバージョン率、および成人では>2.5および/または老人では>2.0の平均倍増の1つ以上を提供する、請求項4に記載の組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が25μg以下かまたはそれに等しい、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が20μg以下かまたはそれに等しい、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が15μg以下かまたはそれに等しい、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が10μg以下かまたはそれに等しい、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が5μg以下かまたはそれに等しい、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 組成物が鼻内または吸入投与のための製薬学的担体を含んでなるワクチン調合物である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
- ウイルスエンベロープが完全にインフルエンザウイルス粒子に由来し、脂質が外部起源から再構成ビロソームに付加されず、ビロソームがインフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼを含み、そして別個のアジュバントおよび/または免疫刺激剤が組成物に添加されない、ヒトに対する単回の鼻内または吸入投与のための組成物の製造のための該ウイルスの再構成エンベロープを含むインフルエンザビロソームの使用であって、組成物が、ヒトに対する組成物の単回の鼻内または吸入投与がインフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼに対する全身性および/または局所性免疫応答の誘導のために十分であることを特徴とする、上記使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が30μg以下かまたはそれに等しい、請求項12に記載の使用。
- また、組成物の単回の鼻内または吸入投与が細胞傷害性リンパ球応答を誘導する、請求項12または13のいずれか1つに記載の使用。
- 免疫応答がインフルエンザワクチンに関するCHMP基準に一致している、請求項12〜14のいずれか1つに記載の使用。
- 免疫応答が、成人では>70%および/または老人では>60%のセロプロテクション率、成人では>40%および/または老人では>30%のセロコンバージョン率、および成人では>2.5および/または老人では>2.0の平均倍増の1つ以上を提供する、請求項15に記載の使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が25μg以下かまたはそれに等しい、請求項13〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が20μg以下かまたはそれに等しい、請求項13〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が15μg以下かまたはそれに等しい、請求項13〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が10μg以下かまたはそれに等しい、請求項13〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 1鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が5μg以下かまたはそれに等しい、請求項13〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 製造された組成物がワクチン調合物である、請求項12〜21のいずれか1つに記載の使用。
- ウイルスエンベロープが完全にインフルエンザウイルス粒子に由来し、脂質が外部起源から再構成ビロソームに付加されず、ビロソームがインフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼを含み、別個のアジュバントおよび/または免疫刺激剤が組成物に添加されない、該ウイルスの再構成エンベロープを含むインフルエンザビロソームの組成物を含んでなるヒトに対する単回の鼻内投与のためのワクチン調合物であって、ワクチンは、ワクチンがヒトに対する単回の鼻内または吸入投与のための設計されることを特徴とし、そして1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が30μg以下かまたはそれに等しい、上記ワクチン調合物。
- 1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が25μg以下かまたはそれに等しい、請求項23に記載のワクチン調合物。
- 1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が20μg以下かまたはそれに等しい、請求項23に記載のワクチン調合物。
- 1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が15μg以下かまたはそれに等しい、請求項23に記載のワクチン調合物。
- 1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が10μg以下かまたはそれに等しい、請求項23に記載のワクチン調合物。
- 1単回の鼻内または吸入投与当たり1ウイルス株についてのヘマグルチニンの用量が5μg以下かまたはそれに等しい、請求項23に記載のワクチン調合物。
- 調合物の単回の鼻内または吸入投与が、インフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼに対する全身性免疫応答、インフルエンザ抗原ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼに対する局所性免疫応答、および細胞傷害性リンパ球仲介免疫応答の1つ以上を含む免疫応答を該ヒトにおいて誘導することができる、請求項23〜28のいずれか1つに記載のワクチン調合物。
- 免疫応答がインフルエンザワクチンに関するCHMP基準に一致している、請求項29に記載のワクチン調合物。
- 免疫応答が、成人では>70%および/または老人では>60%のセロプロテクション率、成人では>40%および/または老人では>30%のセロコンバージョン率、および成人では>2.5および/または老人では>2.0の平均倍増の1つ以上を提供する、請求項30に記載のワクチン調合物。
- 請求項23〜31のいずれか1つに記載のワクチン調合物およびワクチンのエアゾル化のための機構を含んでなる、ヒトに対する単回の鼻内または吸入投与のためのデバイス。
- 単回の鼻内または吸入投与のためのワクチン調合物のある量を含有する、請求項32に記載のデバイス。
- 使い捨てできる、請求項32または33のいずれか1つに記載のデバイス。
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