TW426521B - Vaccine composition - Google Patents
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Description
426521 A7 B7 五、發明説明( 本發明係闞於一對於典內施用包含流行性感冒病毒 (influenza virus)抗原和一黏液性佐劑的疫苗組成。本 發明也醑係到藉由施用所說的組成物至病人而免疫一病人 以對抗流行性感冒的方法和藉由與所說的佐劑共同胞用來 增加流行性感冒病毒抗原當K鼻子施用時的免疫力 (iaaiunigenicity)。更進一步;本發明提供流行性病毒抗 原與聚甲殼糖(chitosan)结合的使用方式K生產鼻子腌 用免疫病人對抗流行性感冒的疫苗組成物。 現今的流行性病毒疫苗包括不活化的全病毒,分裂的 病毒(分裂疫苗)或纯化製備的膜糖蛋白質血球凝集素( hemagglutinin) ( Η A )和神經胺酸酶(n e u r a nt i n i da s e )(NA)次單位疫苗。血球凝集素和是保護性抗體反應 直接的作用抗原,血球凝集素市主要的保護性抗原。疽些 非經腸施用的疫苗之效果的評估變化很大。此疫苗相信其 主要的作用是誘引出循環的抗血球凝集素的I g G抗體, 其會滲進入下呼吸道。 £ 年 $ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本莨)
M . L . Clements 等人,J. Clinical Microbiology 24, 157-160, 1986,已發表說分泌性I g A和血清I gG 參與對抗流行性感冒病毒的免疫作用。並且,在小老鼠, 許多已發表的研究也顧示呼吸道的IgA對抗流行性感冒 病毒之保護作用的重要性。也發現剌激一區域性的I g A 反麽至流行性感冒病毒的好處是其經常較血清反應有較廣 的專一性且能對擁有與存在疫苗內不同之血球凝集素分子 -3- 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 2?7公董) 4 2652 1 A7 _B7_____五、發明説明(>) 的病毒提供交互保護作用。因此,引起區域分泌性和血清 性抗血球凝集素反應的流行性感冒病毒疫苗能較現今的疫 苗提供更好的免疫作用。但是,非經腸的接種法(肌肉接 種,皮下接種等等)在引起區域性抗體產生上是不有效的 ,如果沒有事先黏液性暴露(例如注射)。為了去剌激黏 疲性免疫糸铳,此疫苗必須施用至一黏液表面。 流行性感冒病毒疫苗的黏液性腌用將有許多超越傳统 非經腸免疫作用體制的好處。其中最大的好處是能較有效 地剌激呼吸道區域黏液性免疫系统,且疫苗的吸收速率將 會增加因為伴随注射而來的害怕和不舒服將可避免。因此 ,許多的企画已決定發展黏疲性流行性感冒病毒疫苗。但 是一涸缺點是不活化的疫苗當κ黏液性施用時常常是弱免 疫性的。為了解決埴個問題,許多增進口服或鼻子吸入流 行性感冒疫苗免疫力的方法包括使用瘧疾毒素(CTB) 的B次單位當作佐劑,包裹此疫苗於許多種微粒内,以及 使用活的滅毒品種。但是直到目前都沒有增進黏液性施用 流行性感冒疫苗免疫力的買際方法發展出來。 現在由Applicants發琨藉由與一特殊聚甲殼糖衍生物 一起施用流行性感冒病毒之血球凝集素和抗原於—鼻内的 配方中,能夠達到很好的I sG和I sA反應。 聚甲殻糖是幾丁質或聚N —乙醢一 D -葡萄糖胺的衍 生物,其中大部分的N-乙醯已經由水解去除。 K前聚甲殼糖被用在槩物治療的配方且於申請專利案 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸浪尺度適用中國國家揉準(CNS ) Μ坑格(2丨0X2W公S ) 426521 A7 B7五、發明説明($ ) E P-A— 0460020中被掲露為一黏疲性吸收的增 進劑,但是,EP_A — 0460020並未揭露或建謅 壮聚甲設糖當施用於一疫苗組成時能提供一佐劑的功能。 現在Applicants已發現如果聚甲殼耱加入包含流行性 感冒病毒的神經胺酸酶和血球凝集素抗原的典内疫苗組成 份中,會產生好的糸统性和區域免疫反應。 本發明第一提供一適用於黏疲性施用的疫苗組成;此 組成包掊一流行性感冒病毒抗原和一有效佐劑量的聚甲殺 糖。 此疫苗組成是很好適用於鼻内豳用的。 最好灶驵成包含流行性感冒病毒的血球凝集素和神經 胺酸酶抗原。 在一較好的具體化此發明提供一疫苗组成適於鼻内施 用;此組成包括純化的流行性感冒病毒的血球凝集素和神 經抗原;以及一有效佐劑量的聚甲殺糖。 最好純化的血球凝集素和神經胺酸酶抗原是以玫瑰的形式 在。玫瑰最好是有半徑範圍10至25nm的顆粒。 最好此玫瑰實質上沒有脂肪且最好純化的血球凝集素 和神經胺酸酶抗原全體製備也實質上沒有脂肪。 適合用在本發明姐成上的血球凝集素/神經胺酸釀製 備的例子是” F 1 υν i r i η”產品製造且由Evans Medical Limited of Speke, Merseyside, United KingdoB 所出售,且也見於 S. Renf r ey 和 A. Watts, {請先閱請背面之^意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨0X297公釐) 426521 A7 ______B7五、發明説明(f ) Vaccinn, 1 9 9 4 , V ο 1 uain 12, Number 8 , PP74 卜 752〇 此組成可包含來自單一病毒品種或來自多品種的流行 性感冒病毒抗原。例如,此組成能包含來自三種或更多種 病毒品種的抗原。此組成能包含來自一種或多種流行性感 冒病毒A和一種或多種流行性感冒病毒B的抗原。 較好的聚甲殻糖是水溶性的。 聚甲殻糖較有益是一去乙醢化的幾丁質其最少去乙醢 化 8 0 % ° 叫好的聚甲設糖是至少去乙醢化8 5% ,更好是去乙 醢化88%至90%。 —持殊去乙醢化的聚甲殺耱是由Protan Biopolymer A/S, Dramaien, Norway 所提供的 ’’Sea Cure + ”聚甲殼糖。 在進一步層面,本發明提供免疫寄主對抗流行性感冒 病毒感染的方法,其方法包括施用一包含流行性感冒病毒 抗原如純化的血球凝集素和神經胺酸酶抗原及前面定義之 有效佐劑量的聚甲殻糖之疫苗組成至寄主的一黏膜表面( 最好是鼻内施用)。 在進一步廇面,本發明提供一增進保護性I SA黏掖 性免疫反應免疫和一 I s G幸统性免疫反應的方法,是藉 由施用(最好是鼻内賍用)一包含流行性感冒病毒抗原如 血球凝集素和神經胺酸酶;及如前所定易一有效佐劑鼉的 聚甲殻糖之疫苗至病人的黏膜表層。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨〇 X 297公釐) 426521 A7 B7 ---- . - - - _ 五、發明説明(f ) {請先Μ讀背面之.江意事項再填寫本頁) 在更進一步的層面,本發明提供一增進流行性感冒病 毒抗原如血球凝集素和神經胺酸酶的免疫反應.(當以鼻 内陁用時),藉由與一在前定義過的聚甲殼糖一起施用。 本發明的組成,特別是鼻内施用的組成,能為液體或 乾烽粉末狀態的配方,Μ噴霧或滴狀物來施用。 胞用為專滴液的組成可能包含一種或多種,例如防腐 劑.黏性調節劑,滲透性調節劑,媛衝劑及其相似物。 為了確定聚甲殼糖在此水溶基質内仍為溶解狀態,並 為了也確定血球凝集素沒有被太酸的ρ Η值所影饗,溶液 (為了鼻内施用)最好有範圍在5 · 5至6 * 5的pH值 ,最好是大約為PH6。 本發明也企圖提供流行性感冒病毒抗原如纯化的表面 抗原和聚甲毂糖之鼻内施用配方調劑分配的方法。一調劑 分配的裝置可為.例如,噴霧器系统的形式,且能被安排 為只調劑分配單一劑量或多種劑量。 此疫苗能在一有效S去剌激病人體內一保護性的免疫 反應來施用至病人。例如草蝦肝胰腺此疫苗能K一種或多 種劑量施用至人類,每一劑量包含1至250微克或更好 是5至50微克製備自每一病毒品種的蛋白質。例如,由 三種病毒品種,如2種流行性感冒病毒A和1種流行性感 冒病毒B所製備出的血球凝集素和神經胺酸酶,施用的病 毒蛋白質之總劑量能在15至15◦微克範圍内。 本紙伕尺度逋用中國國家標隼(CNS ) A<t現格(2iOX2?7公釐) 426521 A7 B7 五 明説 明 發 血 抗 G g _—I 清 血 内 體 鼠 老 的 疫 免 A S P Μ 在 述一不 敘顯 短 1 簡圈 的 圖 價 ο 效 5 均為 平值 何的 幾斷 的截 鼠 〇 老差 隻偏 四準 示標 表個 條 一 長的 一 值 每均 。 平 應此 反示 的表 素線 集差 凝誤 球。 原 抗 面 表 0 的 度化 限纯 低 Κ 最在 的示 的顯 測 2 偵圖 為 此
S 鼠 老 的 疫 免 條個 長一 ! 的 每值 , 均 1 平 圖此 如示 。 表 應線 反差 的誤 素 且 集 ' 凝價 球效 血均 抗平 Α 的 b0 鼠 I 老 内 隹义 鼻四 内 示 體表 (請先閱讀背*之注意事項再填寫本莨) 標準偏差。 圖3 a和3b顯示用EL I SPOT來認定以純化的 表面抗原兔疫的考鼠之典和肺内抗血球凝集素的分泌细胞 。画3 a用對數尺度的而圖3b用線性尺度。 茛例1 流行性感冒病毒B纯化的表面抗原/聚甲殻糖麩胺酸鹽配 方的製備
1 A
一 1%聚甲殼糖溶液,一有大約1 1%殘餘N 乙豳的黏性去乙醯己丁質,乃由溶解聚甲殻糖麩胺酸鹽於 0.8%氢化納溶液中而製備出。所使用的聚甲殼糖的等 级是"Sea Cure +2i0” ,由 Protan
Biopolymer A/S,Dr ammen, Nor way所提供。 1 B · 流行性感冒病毒純化的表面抗原(PSA)包含 流行性感冒病毒A和流行性感冒病毒B的蛋白質,可由
Evans Medical Limited, Speke, Merseyside, United -8 - 本纸张尺度適用中國國家標準(CMS ) A4说格(210X 297公釐) 4 2652 1 A7 B7 :史 脊 ¥ k 票 S. 土 五、發明説明( r ) 1 I 1 Ki n gd 〇 m 購買到 貿易標誌” F 1 IV r ϊ Γ \ 是做於 1 1 i 磷 酸 緩 衝 液 内 達 到 蛋 白 質 濃 度 大 約 每 毫 升 1 毫 克 0 P S >--*1 1 1 請 1 I A 包 含 大 部 分 完 整 的 長 SI 蛋 白 質 血 球 凝 集 素 ( Η A ) 雖 先 Μ 1 I 讀 ! 狀 它 可 能 包 含 —*· 些 神 經 胺 酸 酶 〇 · 背 1 I 1 C —- 聚 甲 m 糖 麩 胺 酸 鹽 溶 液 和 P S A 溶 液 1 1 的 之 注 1 i 意 1 混 合 液 製 備 出 以 作 為 鼻 内 疫 田 的 組 成 物 包 含 0 5 % 聚 甲 事 項 1 1 再 I I 骰 糖 麩 胺 酸 鹽 ( 1 1 % 乙 醯 化 ) 〇 8 % 氯 化 納 0 填 % 1 本 1 % P S A 和 磷 酸 緩 衝 液 至 溶 液 P h 值 為 6 〇 頁 1 I 1 D 製 備 出 控 制 組 溶 液 包 含 相 同 的 濃 度 的 Ρ S A 但 沒 1 I 有 聚 甲 殼 糖 麩 胺 酸 鹽 或 是 相 同 濃 度 的 聚 甲 殷 糖 麩 胺 酸 鹽 1 1 但 沒 有 P S A 0 除 此 之 外 * 包 含 相 同 濃 度 的 Ρ S A 吸 附 1 訂 至 已 知 的 佐 劑 a 1 h y d Γ 0 S e 1 ( 氫 氧 化 鋁 ) 也 製 備 1 I 出 0 此 P S A 在 4 υ 吸 附 至 整 夜 的 時 間 〇 1 1 實 例 2 1 I 老 鼠 免 疫 研 究 1 皆 2 A 如 在 簧 例 1 中 所 描 述 製 備 的 四 種 組 成 物 陁 用 至 十 1 t 二 隻 —* 組 的 成 熟 雌 性 B A L B / C 小 白 鼠 ( 6 至 8 遇 大 ) ! 1 > 分 組 如 下 ; t 第 一 組 2 〇 微 升 ( 每 鼻 孔 1 0 微 升 ) P S A / 聚 甲 殼 糖 1 i 溶 液 鼻 内 施 用 Ο P S A 的 劑 量 — 1 〇 微 克 〇 1 1 1 第 二 組 2 0 微 升 的 P S A * 内 施 用 ( 想 P S A 劑 量 1 1 1 0 微 克 ) 0 1 | 第 組 2 0 0 微 克 P S A / 9- 皮 下 施 用 t P S A 劑 量 1 1 1 1 t 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格ί 210X297公釐)
426521 發明説明(Γ) 0微克)。 第四組.2 0微升聚甲殼糖溶液鼻内施用° 第五組*20微升PSA (每鼻孔ιΙΟ微升)每夭施用SS 用三天。(此研究有四組老鼠進行)。 2B .此免疫步驟進行三次,間隔為—涸月,除了第五組 宜中老鼠用連績三夭的劑量免疫°免疫和採樣的體制顯不 於表1 。 兔疫和採樣 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 免疫 天 樣品 天 1 1 1 2 1 2 3 0 2 4 4 3 5 7 3 7 1 Η l· 7 2
,1T 在每一個揉品點從每一組來的四隻老鼠均藉由心臓穿 剌做最後的抽血,他們的頭部被去除且他們的鼻道以1毫 升 P B S + 1 % 牛血清白蛋白(bovine serU)I albumin)清 洗。第五組包含的四隻老鼠只對前兩個樣品用尾巴抽血而 只對第三涸採樣點進行鼻子淸洗。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>· 2F公釐) 426521 A7 B7 五、發明説明(^ ) 抗體的分析 (請先閱讀背*之注意事項再填寫本页) 在所有的分析均使用完整的流行性感冒病毒疫苗(W I V)當作抗原。雖然WI V只有50%的HA ,此分析 被認為是测量首次抗HA的抗體效價。此假設由用P SA (〜1 00%ΗΑ)取代W I V ,且重複一些分析來證實 。此结果對任一種抗原均相似。Η A專一性的血清和鼻内 I sA抗體均使用酵素連接免疫吸附分析法(EL I SA )來測量。經過背景校正後,每一個光學密度(OD)稀 釋曲媒被畫出且效價值也被決定出。效價被決定為血清的 稀釋倍數使0D能達0 ‘ 2或是能達到OD = 0 · 1的* 清洗液稀釋倍數。 拿取第三隻樣品的鼻清洗液同時淋巴球也被從鼻腔和 肺的黏瞑層分離出且區域性的免疫反懕藉由EL I SP0 T來分析。 结果 1♦ 血清抗HA血清反應 純化的表面抗原(圖1和表2) 如所預期的Μ皮下注射(S/C)免疫KPSA+A 1 hyd r 〇 s e丨引出一好的血清反應^所有試驗動物 在第一次免疫後均有血清轉換且幾何平均效價(GMT) 很好。每次追加免疫後反應都增加,第三次劑量後的GM T非常高(〜800,000)。相對的,單獨典内陁用 P SA的血清反應是不好的,四隻老鼠中只有兩隻老鼠在 -1 1 - 本纸浪尺度適用中S國家橾準(CNS ) A4現格(210x297公釐) 426521 A7 B7 五、發明説明(/ 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第一次劑量後有血清轉換,沒有一隻試驗老鼠在第二次劑 鼉後有血清抗Η A的抗體(牠們不同於在第—次免疫後試 驗的老鼠)且雖然所有的動物在第參次劑量後都有血清轉 換,但GMT比接受一次劑量PSA + A1 hydros e 1的動物遨來的低。聚甲殼糖增進鼻内施用P SA的血 清反應;接受P SA +聚甲殼糖的老鼠在第三次預防接種 後其抗體反應比只肌肉注射(I/N) PSA的老鼠要多 3 6 0倍。在P SA+聚甲殼糖斑理之老鼠的血清反應強 度非常相似於皮下免疫的老鼠;事實上此雨組在任何採樣 點的GM 丁上並無統計學上的不闻(學生t-試驗 p> 0*01) 〇 一些老鼠MP SA單獨典内陁用在連續的幾天內免疫 三次來研究是否此制度有優點超越一個月一次的制度。雖 然在此组内所有的老鼠於第一次劑量後的21天有可偵_ 到的血清反應且在此時間點的GMT大於接受軍一劑量P SA鼻内施用的老鼠,血清反應陽性的老鼠數目在此研究 過程中減少雖然GMT並未減少(在此組相同的老鼠被採 樣在每一時間點)。在最後的時間點每月施用體剌下的老 鼠GMT大於每日施用體制下的老鼠。 表2 在PSA免疫的老鼠體內血清ISG抗血球凝集素反應 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 4 2 6 5 2 1 A7 B7 五、發明说明(/ ί ) 組 劑蠆1後 瓶清轉換GMT 劑量2後 血清轉換GMT 劑量3後 血清轉換GMT PSA+ 聚甲殼糖 4/4 557 4/4 40504 4/4 653113 PSA Ι/Ν 2/4 67 0/4 <50 4/4 1818 PSA S/C 4/4 2339 4/4 35196 4/4 816552 PSA 3天 4/4 182 3/4 229 2/4 180 爾量 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页)
Av a. 陽性數/試驗數 b. 幾何平均效價 2·鼻内清洗液IgA抗血球凝集素的反應 纯化的表面抗原(圖2和表3) Μ皮下注射PSA + A i hydr ose 1所引發的 典内I s A反應很不好,其结果與我們前面發現和其它人 發現的是一致的。PSA單獨鼻内胞用是一個不好的黏液 層免疫原雖然它在反應的動物數量上較皮下免疫要好一些 。加入聚甲殼糖大大地增加I s A反應,雖然此反應在第 -1 3 - 本紙悵尺度適用中圉國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 2 652 1 at _B7__ 五、發明説明(\>) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) —次劑量後是低的,HA —專一性的I gA在四隻老鼠中 有三隻能被偵测出。在這些老鼠内I s A反應藉第二次免 疫大大地增加。最後一次免疫效果少,事實上專一性I g A的量有些微的減少。 表3 在P SA免疫的老鼠體内鼻I g A抗血球凝集素反應 組 劑量1後 血清轉換GM了 劑量2後 血清轉換GMT 劑量3後 血清轉換GMT PSA+ 聚甲殻糖 3/4 2.26 4/4 282.81 4/4 184.47 PSA I/N 0/4 <1 1/4 1.20 3/4 2.31 PSA S/C 0/4 <1 0/4 <1 2/4 1.32 PSA 3天 劑量 0/4 <1 a.陽性數/試驗數 -14- 本紙悵尺度適用中國國家禕準(CNS ) A4現格(210X 297公釐) 4 2 6 5 2 1 A7 B7 五、發明説明(I j) (请先閱讀背面之·;±意事項再填寫本頁) b.幾何平均效價 對簞獨聚甲殼糖的反應 來自單獨免疫聚甲殻糖控制組老鼠的血清和典洗出液 在所有的分析中均是負的。 在典和肺組織内區域性的抗血球凝集素抗體分泌细胞反應 (A S C ) 淋巴细胞分離自在第三採樣點四隻老鼠組的鼻黏膜和 肺實質。從每一老鼠體來的淋巴细胞合在一起並利用E L I SPOT分析细胞分泌I gA , I gG和I sM抗流行 性感冒病毒抗體。结果顯示於圃3 6L和3 b。 在所有組内的鼻和肺組織均可偵測到B细胞分泌的Η Α —專一性抗體。在P SA +聚甲殺糖组此類的细胞有很 多量且當结果繪圔於一媒性尺度時(圃3 b)是最明顯的 ^在所有的例子中,除了皮下注射免疫的老鼠,I SA抗 體分泌细胞(ASC)在Λ腔内為優勢而IgG或IsM 是在肺內佔優勢。P S A+聚甲般糖類的老鼠其反應強度 在肺和典是相似的。 前述的例子只是本發明的典範並非意圖以任何方式去 限制此發明的範固其發明僅由下面附屬的申請專利案件來 定義。 -1 5 - 本紙铁尺度通用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X29"?公釐〉
Claims (1)
- 426521 A 8, B8. C8 D8... 六、申請專利範圍 {诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.一種作為專内拖用之疫苗組成物;該組成物包括血 球凝集素(h a e in a g g 1 u t i n i n) W及神經胺酸蘭流行性感冒病 毒抗原;Μ及一有效佐劑量之聚甲骰糖 > 且該聚甲殼糖為 一去乙醯化之幾個質其至少有 8 Q %去乙_化3 2 .根據电請專利範園第1項之疫苗組成物,其中該聚 甲殺锸像至少有S 5 %去乙憩化。 3,根據申請專利範圍第2項之疫苗組成物,其中該聚 甲設糖漆有8 S %到9 0 %去乙醢化。 4 .根據审請專利範圍第ί至3項中圧一項之疫苗組成物 •其中該血球凝集素Κ及神經胺酸酶浞行性感冒病毒抗原 ,其液Μ具有1 〇到2 5毫微米半徑的範圍之玫瑰花塱存在。 5 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之疫苗組成物 ,其中該聚甲骰糖像水溶性的。 6.根據电請專利範圍第1至3項中任一項之疫苗組成物 ,其中該组成物係具有Ρ Η值範園5 . 5到S . 5。 7 .根據申請專利範圍第 6項之疫苗組成物,其中該ρ Η 值约為 pH值6 : 經·"部晳您財"功马工消骨合作社印製 S. —種適用於鼻内投送醫藥組成物之單一或多劑童之 調劑分配装置,該調劑分配装置包含如申請專利範圍第i 至7項中任—項所定義之疫苗組成物。 9 .根據审請專利範圍第 8項之調劑分配装置,該装置 係一氣孩投送系統 本紙張义度適用中國國家標準(CNS :丨A4規格(;MOx 公釐)
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