JP2015091792A - 粘膜ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも一種類の抗原と、免疫賦活化剤としてSerratia、Leclercia、Rahnella、Acidicaldus、Acidiphilium、Acidisphaera、Acidocella、Acidomonas、Asaia、Belnapia、Craurococcus、Gluconacetobacter、Gluconobacter、Kozakia、Leahibacter、Muricoccus等からの少なくとも1種のグラム陰性細菌由来のリポポリサッカライド又はその塩とを含む粘膜ワクチン組成物。
【選択図】なし
Description
そこで、近年、粘膜からのワクチン接種に注目が集まっており、なかでも、インフルエンザウイルスを抗原として用いた粘膜投与(経鼻投与)型ワクチンの開発が脚光を浴びている。
また、経鼻投与型ワクチンが脚光を浴びているのは、消化管粘膜への抗原の投与では胃酸の影響やタンパク分解酵素の影響を受けやすく、これらを防ぐことが困難であるのに対し、経鼻粘膜への抗原の投与ではこれらの影響がないことがその理由の1つとして挙げられる。更に、鼻腔粘膜上にはNALTと呼ばれる抗原認識組織があり、免疫応答に効果的であることも理由の1つである。
しかしながら、鼻腔粘膜への抗原の投与は、効果は高いが急性脳症等の重篤な副作用の可能性も高く、また老人や乳児等では経鼻投与自体が煩雑で難しく、更に鼻水等の身体的要因により安定した効果が得られない問題点があった。
しかし、実際に開発が成功したものは、元々胃酸での安定性が高い生弱毒化ポリオウイルスワクチンや生弱毒化ロタウイルスワクチンであった。
特許文献1には、経口(例えば、舌下投与)組成物中に1以上の抗原及びToll様受容体(TLR)アゴニストを含む免疫原性組成物が提案され、抗原としてインフルエンザ抗原が、アジュバントとしてTLR4アゴニストが、それぞれ開示されている。
しかしながら、特許文献1に提案された免疫原性組成物におけるTLR4アゴニストは、免疫誘導の点で効果が弱く、より強い免疫を誘導でき、かつ、安全なアジュバントが求められていた。
しかしながら、特許文献2には、獲得免疫への使用については明確な言及や例示がなく、また、最適なアジュバント/抗原の比率についての言及もなされていない。更に、特許文献2には、パントエア菌由来LPSの粘膜ワクチンとしての使用についての明確な言及もされていない。
しかしながら、特許文献3に記載のパントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)に由来するリポポリサッカライド(LPS)使用ワクチンの例は、鼻粘膜に投与するものであり、口腔内粘膜等の特定の粘膜への投与については教示されていない。一般に、投与部位が異なれば効果的なアジュバントが異なることは技術常識である。よって、この特許文献3に記載のパントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)に由来するリポポリサッカライド(LPS)使用ワクチンの例から、口腔内粘膜、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、咽頭粘膜、気道粘膜、気管支粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、又は直腸粘膜でパントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)に由来するリポポリサッカライド(LPS)が効果を奏するか否かは不明であった。
また、本発明の粘膜ワクチン組成物は、体液及び/又は体温によって溶解する固形製剤であることが好ましい。
また、本願発明の粘膜ワクチン組成物は、液性免疫を誘導するために用いられるものであることが好ましい。
また、本願発明の粘膜ワクチン組成物における抗原は、感染症由来抗原又は癌抗原であることが好ましい。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で使用する抗原としては、感染症由来抗原又は癌抗原であることが好ましい。
感染症由来抗原では、疾患の予防を目的とし、ワクチン投与によりあらかじめ抗体を形成させておく必要があるため、本発明を利用することが望ましいといえる。本発明の粘膜ワクチン組成物は、液性免疫を活性化させることに適している。
該感染症由来抗原としては、感染性病原体及び感染性病原体由来の抗原であれば特に限定されない。
上記感染性病原体から罹る疾患としては特に限定されず、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、又は、VZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡若しくはワクシニア、又は、伝染性軟属腫などのオルトポックスウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、生殖器疣、尋常性胱贅、又は、足底疣費を引き起こすものなどのヒト乳頭腫(パピローマ)ウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、肝炎Bウイルス)、フラビウイルス(例えば、肝炎Cウイルス又はデングウイルス)、又は、レトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)などのウイルス感染から罹る疾患などのウイルス疾患、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、又は、ボルデテラなどの細菌感染から罹る疾患などの細菌疾患、クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及び、トリパノソーマ感染等が挙げられる。
ここで、上記インフルエンザウイルスとは、オルソミクソウイルス科に属する直径約100nmの粒子サイズを有するRNAエンベロープウイルスであり、内部タンパクの抗原性に基づいて、A、B及びC型に分けられる。上記インフルエンザウイルスは、脂質二重層構造を有するウイルスエンベロープに取り囲まれた内部ヌクレオキャプシド又は核タンパク質と会合したリボ核酸(RNA)のコアと、外部糖タンパク質からなる。上記ウイルスエンベロープの内層は、主としてマトリックスタンパク質で構成され、外層は大部分が宿主由来脂質物質で構成される。また、上記インフルエンザウイルスのRNAは、分節構造をとる。なお、世界中で大流行するインフルエンザは、A型インフルエンザウイルスによるものであり、このA型インフルエンザウイルスは、ヘマグルチニン(HA)及びノイラミニダーゼ(NA)の2種類のエンベロープ糖タンパク質を有し、抗原性の違いによってHAでは16種、NAでは9種の亜型に区別されている。
本発明においては、上記感染症由来抗原としては、A型及びB型インフルエンザウイルス由来抗原が好適に用いられる。なお、上述したA型及びB型インフルエンザウイルスの亜型としては特に限定されず、これまで単離された亜型であっても将来単離される亜型であってもよい。
上記インフルエンザウイルス抗原の調製方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法が限定なく使用できる。例えば、インフルエンザ感染動物又はインフルエンザの患者から単離されたウイルス株をニワトリ卵等に感染させて常法により培養し、精製したウイルス原液から抗原を調製する方法が挙げられる。また、遺伝子工学的に培養細胞中で調製したウイルス由来の抗原を用いてもよい。
本明細書にいう「抗原の質量」は、特記する場合を除き、ワクチン組成物中の抗原に含まれる抗原タンパク質の質量のことである。したがって、抗原が、ウイルス等生体由来物質である場合は、その抗原に含まれる全タンパク質の質量を意味する。
上記免疫賦活化剤としては、トール様受容体4(TLR4)アゴニストが挙げられ、本発明では、該トール様受容体4(TLR4)アゴニストとして、特定のリポポリサッカライド又はその誘導体若しくは塩が用いられる。
なお、本明細書にいう「リポポリサッカライド」は、リポポリサッカライドそれ自体のほか、その性質を有する限りその誘導体であることができる。本明細書にいう塩とは、任意の有機酸または無機酸であってよいが、好ましくは薬学的に許容される塩である。
上記LPSは、大腸菌、サルモネラ菌、百日咳菌等のグラム陰性細菌細胞壁のペプチドグリカンを囲む外膜に存在している脂質および糖からなる複合化合物であり、O抗原及びエンドトキシンの活性成分として知られている[ジェー・エム・ギューセン及びアール・ハッケンベック(J.M.Ghuysen and R.Hakenbeck)編、「ニュー・コンプリヘンシブ・バイオケミストリー(New Comprehensive Biochemistry)」、第27巻、バクテリアル・セル・ウオール(Bacterial Cell Wall)、第18ページ、エルセヴィア(Elsevea)、1994年]。
上記LPSの基本構造は、特異な脂質を有するリピドA、それに共有結合したRコアと呼ばれるオリゴ糖、さらにO特異多糖の3成分よりなっている(「日経バイオテクノロジー最新用語辞典」、第431ページ、日経マグロウヒル社、1985年)。
なかでも、Serratia、Leclercia、Rahnella、Acidicaldus、Acidiphilium、Acidisphaera、Acidocella、Acidomonas、Asaia、Belnapia、Craurococcus、Gluconacetobacter、Gluconobacter、Kozakia、Leahibacter、Muricoccus、Neoasaia、Oleomonas、Paracraurococcus、Rhodopila、Roseococcus、Rubritepida、Saccharibacter、Stella、Swaminathania、Teichococcus、Zavarzinia、Pantoea、Acetobacter、Zymomonas、Xanthomonas、及び、Enterobacterからなる群より選択される少なくとも1種が好ましい。
より好ましくは、上記グラム陰性菌としては、Pantoea、Acetobacter、Zymomonas、Xanthomonas、及び、Enterobacterからなる群より選択される少なくとも1種である。特にPantoea由来リポポリサッカライドは、現在健康食品として用いられており、特に経口的に投与する際により有効であるといえる。これらの菌由来の抽出物又はその改変体をそのまま用いることも可能である。
上記リポポリサッカライドの多糖部分を除去したリピドAとしては、上記特定のグラム陰性菌由来の単離物であればよく、あるいはこれらのグラム陰性菌由来の単離物と同じ構造になるように合成した物を用いてもよい。
また、上記リピドAの改変体としては、脱リン酸化を行ったモノホスホリルリピッド(MPL)又は塩も好適に用いられる。なお、本明細書にいうモノホスホリルリピッドは、モノホスホリルリピッドそれ自体のほか、その性質を有する限りその誘導体であることができる。特に既に医療用途で免疫賦活化剤として実績がある3−脱−アシル化物モノホスホリルリピッド(3D−MPL)、又は、米国特許出願公開第2010/0310602号明細書で提案されている脱アシル化されていない合成Glucopyranosyl lipidが生体への安全性の観点から好ましい。
また、上記モノホスホリルリピッドとしては、安全性及び使用前例のあるサルモネラ菌由来のものも好適に用いられる。
本発明でも好ましく用いられるパントエア・アグロメランス由来LPSは、O−抗原部分がラムノースとグルコースとの繰返し構造であることを特徴とするリポポリサッカライドである。
すなわち、配合物として用意したパントエア・アグロメランス由来LPS、あるいはワクチン組成物から適当な方法で抽出精製したパントエア・アグロメランス由来LPSについて、以下の方法で分子量を測定できる。
パントエア・アグロメランス由来LPSを蒸留水に溶解して1mg/mLの濃度の溶液を調製し、その溶液と、Sample buffer solution 2ME+(WAKO社製)を等量混合し、5分間沸騰水浴中に浸し、その後直ちに氷水中に浸して急冷する。
ランニングバッファー(アトー社製)をスラブゲル電気泳動槽(マリソル社製)に満たし、20%ポリアクリルアミドゲルを泳動槽に固定し、サンプル溝に10μLずつ検体を入れ、電圧を100Vにて少なくとも1時間、色素がゲルより溶出するまで泳動を継続する。泳動終了後に、銀染色キット161−0443(バイオラッド社製)により室温で銀染色を行い、挙動を確認する。
また、本発明の粘膜ワクチン組成物を用いて、液剤、半固形剤、固形製剤、噴霧剤を調製することが可能であり、上述した材料以外に、所望により、賦形剤、結合剤、香料、矯味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等を適宜使用してもよい。
これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
また、本発明の粘膜ワクチン組成物は、ヒト又は動物の粘膜表面に投与されるものであるので、上記半固形製剤及び固形製剤は、体液及び/又は体温によって溶解するものであることが好ましい。
更に好ましくは、本発明の粘膜ワクチン組成物は、抗原の安定性確保の観点から保存時に水分含量が少ないことが好ましいので、保存時には乾燥状態であり、粘膜表面投与後に体液及び/又は体温によって溶解する固形製剤であるものが好ましい。ここにいう「水分含量が少ない」とは、本発明の粘膜ワクチン組成物の全重量中、含水率が好ましくは20重量%以下、より好ましくは10重量%以下であることを意味する。
また、ここにいう「含水率」は、第十六改正日本薬局方、一般試験法、乾燥減量法、第一法に従い求める。すなわち、本発明の粘膜ワクチン組成物の試験片を105℃3時間の条件で加熱したときの、重量の減少割合により求める。
このような固形製剤の特性とするためには、本発明の粘膜ワクチン組成物の材料として、体液及び/又は体温によって溶解する材料を選択することが好ましい。このような材料として、例えば、免疫賦活化剤としては、水溶性の高いパントエア・アグロメランス由来LPSを選択することが好ましく、賦形剤としては、体液及び/又は体温によって溶解する物性のポリマーを選択することが好ましい。このような固形製剤とすることで、特別のデバイスの必要性なく、口腔内に簡単に投与することができる。
また、上記半固形製剤は、ゼリー剤、軟膏剤、クリーム剤、又はシロップ剤であることが好ましい。
インフルエンザワクチン抗原含有溶液(B/Wisconsin/1/2010、阪大微生物病研究会製)2.25μL(445μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて300μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製したワクチン組成物を30μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製したワクチン組成物を30μL投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中インフルエンザHA(B型)特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中インフルエンザHA(B型)特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライドの代わりに、比較例1ではEscherichia coli由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用い、比較例2ではSalmonella typhimurium由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用い、比較例3ではグルコピラノシルリピッド(MPLAs、InvivoGen社製)を用い、比較例4ではイミキモド(InvivoGen社製)を用いた以外は、実施例1と同様にして粘膜ワクチン組成物を調製し、表1に示した投与量で実施例1と同じ手順で試験を行った。比較例5ではワクチン抗原やアジュバントを加えずに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)のみをマウスに投与した。
インフルエンザワクチン抗原含有溶液(A/California/07/2009(H1N1)、阪大微生物病研究会製)1.25μL(801μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて300μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を30μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を30μL投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中インフルエンザHA(H1N1)特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中インフルエンザHA(H1N1)特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライドの代わりに、比較例6ではEscherichia coli由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用い、比較例7ではSalmonella typhimurium由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用い、比較例8ではグルコピラノシルリピッド(MPLAs、InvivoGen社製)を用い、比較例9ではイミキモド(InvivoGen社製)を用いた以外は、実施例2と同様にして粘膜ワクチン組成物を調製し、表2に示した投与量で実施例2と同じ手順で試験を行った。比較例10ではワクチン抗原やアジュバントを加えずに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)のみをマウスに投与した。
実施例1投与サンプルと同じ抗原および免疫賦活化剤を含み、実施例1と同じ(抗原/免疫賦活化剤)であるサンプルを調製し、その安全性を評価した。すなわち、インフルエンザワクチン抗原含有溶液(B/Wisconsin/1/2010、阪大微生物病研究会製)225μL(445μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液500μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて1000μLのワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)8匹に麻酔後、それぞれのマウスの皮下に調製したワクチン組成物を100μL投与した。当該投与から72時間までマウスを経過観察し、その生存率を観察した。
Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライドの代わりに、参考比較例1ではEscherichia coli由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用い、参考比較例2ではSalmonella typhimurium由来リポポリサッカライド(WAKO社製)を用いた以外は、参考例1と同様にしてワクチン組成物を調製し、表3に示した投与量で参考例1と同じ手順で試験を行った。
インフルエンザワクチン抗原含有溶液(A/California/07/2009(H1N1)、阪大微生物病研究会製)2.5μL(801μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液10μL(2mg/mL)と、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)45mgを加え、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて均一に混合し、500mgとした。その後25mgずつ分注し、実施例3では凍結乾燥を行い即溶錠とし、実施例4では減圧乾燥してフィルム製剤とした。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中インフルエンザHA(H1N1)特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中インフルエンザHA(H1N1)特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。表4では、実施例2及び比較例10の結果も示した。
肺炎球菌莢膜ポリサッカライド含有溶液(Pneumovax NP、MSD株式会社製)87μL(1150μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液2.5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて100μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を20μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を20μL投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中肺炎球菌莢膜ポリサッカライド特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中肺炎球菌莢膜ポリサッカライド特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
比較例11では、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライドの代わりに、グルコピラノシルリピッド(MPLAs、InvivoGen社製)を用いた以外は、実施例5と同様にして粘膜ワクチン組成物を調製し、表5に示した投与量で実施例5と同じ手順で試験を行った。比較例12ではワクチン抗原やアジュバントを加えずに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)のみをマウスに投与した。
HPV16組み換えタンパク質含有溶液(HPV16、PROSPEC社製)61μL(820μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液2.5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて100μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を20μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した粘膜ワクチン組成物を20μL投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中HPV16特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中HPV16特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
比較例13では、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライドの代わりに、グルコピラノシルリピッド(MPLAs、InvivoGen社製)を用いた以外は、実施例6と同様にして粘膜ワクチン組成物を調製し、表6に示した投与量で実施例6と同じ手順で試験を行った。比較例14ではワクチン抗原やアジュバントを加えずに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)のみをマウスに投与した。
肺炎球菌莢膜ポリサッカライド含有溶液(Pneumovax NP、MSD株式会社製)174μL(1150μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)22.5mgを加え、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて均一に混合し、250mgとした。その後25mgずつ分注し、実施例7では凍結乾燥を行い即溶錠とし、実施例8では減圧乾燥してフィルム製剤とした。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中Pneumovax NP特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中Pneumovax NP特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。表7では、実施例5及び比較例12の結果も示した。
HPV16組み換えタンパク質含有溶液(HPV16、PROSPEC社製)122μL(820μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)と、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)22.5mgを加え、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて均一に混合し、250mgとした。その後25mgずつ分注し、実施例9では凍結乾燥を行い即溶錠とし、実施例10では減圧乾燥してフィルム製剤とした。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠又はフィルム製剤を投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中HPV16特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中HPV16特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。表8では、実施例6及び比較例14の結果も示した。
弱毒生ロタウイルス含有溶液(ロタテック内用液、MSD社製)1000μLと、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)と、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)22.5mgを加えて1005μLとした。その後100μLずつ分注し、凍結乾燥を行い即溶錠を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中弱毒生ロタウイルス特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中弱毒生ロタウイルス特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行う。
実施例12では不活化ポリオウイルス含有溶液(イモバックスポリオ皮下注、サノフィ社製)、実施例13では不活化A型肝炎ウイルス含有溶液(エイムゲン、化学及血清療法研究所社製)、実施例14では不活化日本脳炎ウイルス含有溶液(エンセバック皮下注用、化学及血清療法研究所社製)、実施例15では弱毒生ムンプスウイルス含有溶液(おたふくかぜ生ワクチン、北里第一三共ワクチン社製)、実施例16では弱毒生麻疹ウイルス含有溶液(はしか生ワクチン、北里第一三共ワクチン社製)、実施例17では弱毒生風疹ウイルス含有溶液(乾燥弱毒生風しんワクチン、北里第一三共ワクチン社製)、実施例18では破傷風トキソイド結合インフルエンザ菌b型多糖含有溶液(アクトヒブ、サノフィ社製)、実施例19では組換えHBs抗原タンパク質含有溶液(ビームゲン、化学及血清療法研究所社製)、実施例20では弱毒生黄熱ウイルス含有溶液(黄熱ワクチン、サノフィ社製)、実施例21では破傷風トキソイド含有溶液(破傷風トキソイド、デンカ生研社製)、実施例22では弱毒生水痘ウイルス含有溶液(乾燥弱毒生水痘ワクチン、阪大微生物病研究会社製)を用い、実施例11と同様に即溶錠を調製した。また実施例12と同様の手法で免疫実験を行う。
生BCG含有溶液(乾燥BCGワクチン、日本ビーシージー製造社製)300μLと、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)と、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)22.5mgを加えて305μLとした。その後30μLずつ分注し、凍結乾燥を行い即溶錠を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中生BCG特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中弱毒生BCG特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行う。
不活化狂犬病ウイルス含有溶液(組織培養不活化狂犬病ワクチン、化学及血清療法研究所社製)2000μLと、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)と、基材としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL 日本曹達社製)22.5mgを加えて2005μLとした。その後200μLずつ分注し、凍結乾燥を行い即溶錠を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)4匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスの舌下に調製した即溶錠を投与する。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中不活化狂犬病ウイルス特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中不活化狂犬病ウイルス特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行う。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて200μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、それぞれのマウスの舌下に調製したワクチン組成物を20μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスに同様に舌下に投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び粘膜サンプルを採取し、血清中Ovalbumin特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中、唾液中、肺胞洗浄液中、膣洗浄液中、糞便抽出物中Ovalbumin特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)に、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて300μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。その後の操作および評価は実施例25と同様である。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて500μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、液体用噴霧器(ペンセンチュリー社製)を用い、それぞれのマウスの気管支に調製したワクチン組成物を50μL噴霧投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスに同様に肺に投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び粘膜サンプルを採取し、血清中Ovalbumin特異的IgG力価及び鼻腔洗浄液中、唾液中、肺胞洗浄液中、膣洗浄液中、糞便抽出物中Ovalbumin特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)に、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて500μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。その後の操作および評価は実施例26と同様である。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて200μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、それぞれのマウスの膣に調製したワクチン組成物をピペットを用いて20μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスに同様に膣に投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び粘膜サンプルを採取し、血清中Ovalbumin特異的IgG力価及び膣洗浄液中、糞便抽出物中Ovalbumin特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)に、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて200μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。その後の操作および評価は実施例27と同様である。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)と、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド(ナカライテスク社製)溶液5μL(2mg/mL)とに、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて500μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。
マウス(メス8週齢BALB/Cマウス、日本エスエルシー社)6匹に麻酔後、1mLシリンジ及びマウス用ゾンデ(フチガミ器械)を用い、それぞれのマウスの直腸に調製したワクチン組成物を50μL投与した。当該投与から1週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれのマウスに同様に直腸に投与した。2度目の投与から更に1週間後に、マウスの血清及び粘膜サンプルを採取し、血清中Ovalbumin特異的IgG力価及び膣洗浄液中、糞便抽出物中Ovalbumin特異的IgA力価の測定をELISA法により測定を行った。なお、詳細な測定方法は後述する。
Ovalbumin(OVA)(シグマアルドリッチジャパン)100μL(1000μg/mL)に、リン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加えて500μLの粘膜ワクチン組成物を調製した。その後の操作および評価は実施例28と同様である。
8週齢、メス、BALB/cマウスについて2回、一週間間隔にて投与を行った。最終投与より一週間後、マウス血液及び鼻腔洗浄液を採取した。血液は4℃下3000Gで10分間遠心し、上清20μLにリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)300μLを加えて血清サンプルとした。各種粘膜サンプルの採取方法は以下の通り。鼻腔洗浄液は、BALB/cマウスの気道下部に切れ込みを入れ、200μLのリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を流し込み鼻腔に出てきたサンプルを回収し、鼻腔洗浄液サンプルとした。唾液はマウスの腹腔に12μg/mLの塩化カルバミルコリンを500μL投与し、唾液産生を促進させたのち、唾液を20μL採取した。肺胞洗浄液は、BALB/cマウスの気道下部に切れ込みを入れ、500μLのリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を肺に流し込み、出てきたリン酸緩衝液を回収し、肺胞洗浄液サンプルとした。膣洗浄液は、BALB/cマウスの膣に150μLのリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を流し込み、10回ピペッティングしたものを膣洗浄液サンプルとした。糞便抽出液は、回収した糞便10mgあたり100μLのリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)を加え、10分間ボルテックスを行った。その後4℃下3000Gで10分間遠心し、上清液を糞便抽出液サンプルとした。
マウス血清中の免疫抗原特異的IgG力価を測定することにより、全身性免疫応答を評価した。また、マウス粘膜サンプル中の免疫抗原特異的IgA力価を測定することにより、粘膜免疫応答を評価した。それぞれの評価法に関しては次に示す。
また、それぞれの評価結果を図1〜4、6〜33に示した。
ELISA用96ウェルプレートに炭酸緩衝液にて希釈した各抗原(例えばB/Wisconsin/1/2010(B)特異的IgG抗体価を測定する時にはB/Wisconsin/1/2010(B)インフルエンザHA抗原溶液)(2.5μg/mL)を100μLずつ添加し、一晩放置した。
予め準備したTween20含有PBS(以下洗浄液)で3回ウェルを洗浄し、ブロッキング剤(Block Ace、DSファーマバイオメディカル社製)を精製水で4g/400mLに希釈したブロッキング溶液を200μLずつ添加し、2時間室温で放置した。その後、洗浄液で3回ウェルを洗浄した。
ブロッキング剤(Block Ace、DSファーマバイオメディカル社製)をリン酸緩衝液(ナカライテスク社製)で0.4g/100mLに希釈した溶液(以下試薬希釈液)を用いて、前述の血清サンプルを1/2倍ずつ15回段階希釈し、その溶液をそれぞれ50μLずつ添加し、2時間室温で放置した。
その後、洗浄液で3回ウェルを洗浄し、試薬希釈液でHRP標識抗マウスIgG抗体(Goat−anti−mouse IgG Fc HRP、BETHYL社製)を10000倍に希釈したものを、100μLずつ添加し、1時間室温で放置した。
その後、洗浄液で3回ウェルを洗浄し、TMB溶液(ELISA POD TMBキット、ナカライテスク社製)を100μLずつ加えた。ここに1M硫酸溶液を100μLずつ加え、当該96ウェルプレートをマイクロプレートリーダー(168−11135CAM、バイオラッド社製)で450nmの吸光度を測定した。段階希釈時の吸光度を基に、その吸光度が0.1を切らない最大の希釈倍率をマウス血清中IgG力価とし、その値をLog2の値で求めた。
基本的には抗原特異的IgG力価測定方法と同様であるが、測定サンプルは各種粘膜サンプルであり、またHRP標識抗マウスIgG抗体の代わりにHRP標識抗マウスIgA抗体(Goat−anti−mouse IgA α HRP、BETHYL社製)を用いた。それ以外の操作はすべて同様である。
B型ワクチンと各種LPSが含まれた参考例1及び参考比較例1、2に係るワクチン組成物のサンプルを、BALB/cマウスの皮下に100μL注射投与した。その後経過観察として、24時間ごとにマウスの状態をチェックし、その生死を観察した。72時間後まで観察し、その生存率を算出した。結果を図5に示した。この評価結果を、粘膜ワクチン組成物におけるLPSの安全性の結果として採用する。
また、図5に示したように、注射免疫によりPantoea agglomerans由来リポポリサッカライド含有ワクチン組成物、Escherichia coli由来リポポリサッカライド含有ワクチン組成物、及び、Salmonella typhimurium由来リポポリサッカライド含有ワクチン組成物の比較を行ったところ、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド含有ワクチン組成物の安全性が高いことが確認できた。
よって、粘膜投与免疫誘導効果と投与組成物安全性の両方を考慮すると、Pantoea agglomerans由来リポポリサッカライド含有ワクチン組成物が優れることが見出された。
Claims (5)
- ヒト又は動物の口腔内粘膜、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、咽頭粘膜、気道粘膜、気管支粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜及び直腸粘膜からなる群より選択される少なくとも1種の粘膜に投与される粘膜ワクチン組成物であって、
少なくとも一種類の抗原と、免疫賦活化剤として、Serratia、Leclercia、Rahnella、Acidicaldus、Acidiphilium、Acidisphaera、Acidocella、Acidomonas、Asaia、Belnapia、Craurococcus、Gluconacetobacter、Gluconobacter、Kozakia、Leahibacter、Muricoccus、Neoasaia、Oleomonas、Paracraurococcus、Rhodopila、Roseococcus、Rubritepida、Saccharibacter、Stella、Swaminathania、Teichococcus、Zavarzinia、Pseudomonas、Achromobacter、Bacillus、Methanoculleus、Methanosarcina、Clostridium、Micrococcus、Flavobacterium、Pantoea、Acetobacter、Zymomonas、Xanthomonas、及び、Enterobacterからなる群より選択される少なくとも1種のグラム陰性細菌由来のリポポリサッカライド又はその塩を含む
ことを特徴とする粘膜ワクチン組成物。 - 液剤、噴霧剤、半固形製剤、又は、固形製剤であり、
前記半固形製剤及び固形製剤は、体液及び/又は体温によって溶解する請求項1記載の粘膜ワクチン組成物。 - 体液及び/又は体温によって溶解する固形製剤である請求項2記載の粘膜ワクチン組成物。
- 液性免疫を誘導するために用いられる請求項1、2又は3記載の粘膜ワクチン組成物。
- 抗原が、感染症由来抗原又は癌抗原である請求項1、2、3又は4記載の粘膜ワクチン組成物。
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