JP2013527218A - 抗原およびToll様受容体アゴニストを含有する経口ワクチン - Google Patents
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Abstract
本発明は、経口(例えば舌下)投与組成物中に1以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する免疫原性組成物を提供する。
Description
本発明は、経口送達に適した免疫原性組成物を提供する。
一般的に、患者のワクチン接種のコンプライアンスを向上させ、ワクチンの製造および輸送の容易さを改善する必要がある。経口免疫は、これらの必要性のいくつかに対処することができ、アジュバントとともに抗原を投与して、抗原特異的な免疫応答を誘導するために使用され得る(例えば、WO99/21579参照)。
本発明は、経口投与組成物中に1つ以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する免疫原性組成物ならびにそれらの医療分野での使用を提供する。
本発明は、経口投与組成物中に1つ以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する免疫原性組成物を提供する。
本発明は、口腔内で迅速に崩壊するように設計された経口投与固体分散剤型中に、1つ以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する免疫原性組成物を提供する。
本発明の更なる実施形態では、前記の組成物を経口投与、特に舌下投与するステップを含む免疫方法に使用するために、本明細書に定義されるような免疫原性組成物が提供される。本発明の更なる実施形態では、1つ以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する、経口(特に舌下)投与に適した、本明細書に定義されるような免疫原性組成物が提供される。本発明の更に別の実施形態では、1つ以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する、本明細書に定義されるような経口(特に舌下)投与免疫原性組成物が提供される。
本発明の更なる態様では、医薬に使用するための本明細書に定義されるような免疫原性組成物が提供される。
本発明の更なる態様では、疾患の治療および/または予防に使用するための本明細書に定義されるような免疫原性組成物が提供される。
「経口投与」、「経口投与される」、「経口ワクチン接種」、「経口免疫」、「経口送達」という用語は、本明細書において用いられる場合、口腔内への抗原の適用を指すことを意図し、そこで抗原を含有する免疫原性組成物は、頬咽頭領域の粘膜組織での免疫応答を促進する形で吸着される。誤解を避けるために、これらの用語は、摂取、すなわち、抗原が飲み込まれる、または他の任意の方法で胃に入ることによる抗原の投与を包含しない。特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、舌下投与、すなわち舌の下に投与される。
「経口(例えば、舌下)投与組成物」は、本明細書において用いられる場合、口腔内に投与される組成物を指すことを意図し、そこで免疫原性組成物または抗原を含有する組成物の少なくとも抗原成分は、頬咽頭領域の粘膜組織での免疫応答を促進する方法で吸着される。誤解を避けるために、これらの用語は、摂取、すなわち、抗原が飲み込まれる、もしくは他の任意の方法で胃に入ることによって、または当業者に知られている免疫原性組成物の他の任意の投与方法(例えば、筋肉内、皮内、鼻腔内もしくは経皮投与)によって投与される組成物を包含しない。特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、舌下投与、すなわち舌の下に投与される。
経口投与免疫原性組成物は、液体または固体投与剤型でありうる。本発明の特定の実施形態では、免疫原性組成物は、口腔内で迅速に崩壊する固体投与剤型である。免疫原性組成物は、口腔内で迅速に崩壊する固体分散剤型である。崩壊後、投与剤型の成分は、粘膜関連リンパ組織を包括するように頬咽頭領域の粘膜組織を迅速に覆い、それと接触して保持される。これにより、抗原成分が、抗原の吸収が可能な組織と接触する。本発明の特定の実施形態では、口腔内に置かれて約1〜約60秒以内、特に約1〜約30秒以内、約1〜約10秒以内または約2〜8秒以内に崩壊する固体投与剤型である免疫原性組成物が提供される。通常、崩壊時間は37℃の水中で60秒未満であり、これは米国薬局方第23版、1995に規定された崩壊方法に従って試験され得る。
特定の実施形態では、経口投与免疫原性組成物は、粘膜付着性物質を含有する。適切な固体投与剤型は、WO1999/021579(EP1024824B1)に記載される。
本発明の特定の実施形態では、粘膜付着性物質を含有する製剤が提供され、そこで粘膜付着性物質は、以下の群、すなわち、ポリアクリル酸ポリマー、セルロースおよびその誘導体または天然高分子(例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウムおよびペクチン)より選択される。特定の実施形態では、粘膜付着性物質は、キトサンまたはその誘導体、でんぷんおよびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリガラクツロン酸ナトリウム、デキストラン、マンナン、セルロースフィルム、合成非分解性ポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、カーボポールまたはそれらの組合せからなる群より選択される。
本発明の更なる実施形態では、免疫原性組成物は、抗原およびアジュバントに加えて、マトリックス形成剤および補助的な成分を含有する。本発明での使用に適したマトリックス形成剤は、ゼラチン、デキストリンならびにダイズ、コムギおよびオオバコ種子タンパク質などの動物性または植物性タンパク質に由来する物質;アカシア、グアー、寒天およびキサンタンなどのゴム;多糖類;アルギン酸;カルボキシメチルセルロース;カラギーナン;デキストラン;ペクチン;ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー;ならびにゼラチン‐アカシア複合体のようなポリペプチド/タンパク質または多糖類の複合体を含む。本発明での使用に適した他のマトリックス形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;ならびにグリシン、L-アラニン、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-ヒドロキシプロリン、L-イソロイシン、L-ロイシンおよびL-フェニルアラニンなどの2〜12炭素原子を有するアミノ酸を含む。1種以上のマトリックス形成剤が、固形化前の溶液または懸濁液中に組み込まれうる。マトリックス形成剤は、界面活性剤とともに、または界面活性剤を含まずに存在しうる。マトリックスの形成に加えて、マトリックス形成剤は、溶液または懸濁液中での任意の活性成分の分散を維持するために役立ちうる。これは特に、水に十分溶解できず、そのため、溶解ではなく懸濁されなければならない抗原の場合に有用である。
免疫原性組成物の更なる実施形態では、更に、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味剤、pH調整剤、甘味剤または矯味剤などの補助的な成分もまた、組成物中に組み込まれうる。適切な着色剤は、赤色、黒色および黄色酸化鉄、ならびにEllis & Everard社から入手可能な FD & C青色2号およびFD & C赤色40号などのFD & C色素を含む。適切な香味剤は、ミント、ラズベリー、リコリス、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、サクランボおよびブドウ香味剤ならびにそれらの組合せを含む。適切なpH調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸を含む。適切な甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムKおよびタウマチン(thaumatic)を含む。適切な矯味剤は、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化活性物質を含む。
本発明の免疫原性組成物は抗原を含有し、それはヒトもしくは動物病原体、またはヒトもしくは動物において発病を引き起こす物質に対する免疫応答を誘導することができる。
「抗原」という用語は、当業者にとって周知である。抗原は、ヒトもしくは動物において免疫応答を引き起こすことができるタンパク質、多糖類、ペプチド、核酸、タンパク質‐多糖類コンジュゲート、分子またはハプテンであり得る。抗原は、ウイルス、細菌、寄生生物、原生動物もしくは真菌に由来するものであっても、相同であっても、または分子を模倣するように合成されてもよい。免疫原性組成物は、1つ以上の抗原を含んでもよく、その実施形態では、抗原は、同一の生物から採取されてもよく、異なる生物から採取されてもよい。本発明の特定の実施形態では、抗原はインフルエンザに由来する。
本発明の免疫原性組成物は、Toll様受容体アゴニストを含有する。「TLRアゴニスト」とは、直接リガンドとして、または間接的に内因性もしくは外因性リガンドの生成を介して、TLRシグナル伝達経路を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができる成分を意味する(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)。
Toll様受容体(TLR)は、I型膜貫通受容体であり、昆虫からヒトの間で進化的に保存されている。これまでに10個のTLRが解明されている(TLR 1〜10)(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)。TLRファミリーのメンバーは、類似の細胞外ドメインおよび細胞内ドメインを有し;それらの細胞外ドメインは、ロイシンに富む反復配列を有することが示されており、それらの細胞内ドメインは、インターロイキン-1受容体(IL-1R)の細胞内領域と類似している。TLR細胞は、免疫細胞と他の細胞(血管上皮細胞、脂肪細胞、心筋細胞および腸上皮細胞を含む)との間で異なって発現される。TLRの細胞内ドメインは、その細胞質領域にIL-1Rドメインも有するアダプタータンパク質Myd88と相互作用することができ、サイトカインのNF-κB活性化を引き起こし;このMyd88経路は、サイトカイン放出がTLR活性化によってもたらされる1つの方法である。TLRの主な発現は、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞、マクロファージなど)のような細胞型においてである。
TLRを介した刺激による樹状細胞の活性化は、樹状細胞の成熟およびIL-12などの炎症性サイトカインの産生を引き起こす。これまでに行われた研究では、いくつかのアゴニストはいくつかのTLR に共通であるが、TLRは異なる種類のアゴニストを認識することが発見されている。TLRアゴニストは、主に細菌またはウイルスに由来し、フラジェリンまたは細菌性リポ多糖類(LPS)などの分子を含む。
ある実施形態では、toll様受容体アゴニストは、Toll様受容体(TLR)4アゴニストであり、好ましくは、リピドA誘導体、具体的にはモノホスホリルリピドAまたはより具体的には3脱アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)などのアゴニストである。
3D-MPLは、MPL(登録商標)という商標でGlaxoSmithKline Biologicals North Americaから入手可能であり、主にIFN-γ(Th1)表現型を有するCD4+ T細胞応答を促進する。それは、GB 2 220 211 Aに開示される方法に従って生成され得る。化学的には、それは、3、4、5または6アシル化された鎖を有する3-脱アシル化モノホスホリルリピドAの混合物である。好ましくは、本発明の組成物では、小粒子3D-MPLが使用される。小粒子3D-MPLは、0.22μmフィルターによってろ過滅菌されうるような粒径を有する。このような調製物は、国際特許出願番号WO 94/21292に記載される。リピドAの合成誘導体は公知であり、下記を含むがそれらに限定されないTLR 4アゴニストであると考えられる。すなわち、
OM174(2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシルジハイドロジェンホスフェート)、(WO 95/14026)。
OM174(2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシルジハイドロジェンホスフェート)、(WO 95/14026)。
OM 294 DP (3S, 9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(ジハイドロジェンホスフェート)(WO99 /64301およびWO 00/0462)。
OM 197 MP-Ac DP (3S-,9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-ジハイドロジェンホスフェート10-(6-アミノヘキサノエート) (WO 01/46127)。
使用されうる他のTLR4リガンドは、WO9850399もしくはUS6303347(AGPを調製するための方法もまた開示される)に開示されたもののようなアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)、またはUS6764840に開示されるような製薬上許容されうるAGPの塩である。いくつかのAGPはTLR4アゴニストであり、いくつかはTLR4アンタゴニストである。両方とも、アジュバントとして有用であると考えられる。本発明の特定の実施形態では、アジュバントは、AGPであるTLR-4アゴニストである。特定の実施形態では、TLR4アゴニストはCRX524またはCRX527である。CRX527およびCRX524は、以前に記載されている(米国特許第6,113,918号;実施例15および16、ならびにWO 2006/012425、WO 2006/016997参照)。
TLR-4(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができる他の適切なTLR-4リガンドは、例えば、グラム陰性細菌由来のリポ多糖類およびその誘導体、またはその断片、特にLPSの非毒性誘導体(3D-MPLなど)である。他の適切なTLRアゴニストは:熱ショックタンパク質(HSP)10、60、65、70、75もしくは90;サーファクタントタンパク質A、ヒアルロン酸オリゴ糖、ヘパラン硫酸断片、フィブロネクチン断片、フィブリノゲンペプチドおよびb-ディフェンシン-2、ムラミルジペプチド(MDP)または呼吸器合胞体ウイルスのFタンパク質である。1つの実施形態では、TLRアゴニストは、HSP 60、70または90である。
本発明の更なる実施形態では、TLRアゴニストは、TLR2アゴニスト(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)である。適切には、TLR-2を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、1つ以上のリポタンパク質、ペプチドグリカン、M. tuberculosis、B. burgdorferi、 T. pallidumに由来する細菌性リポペプチド;Staphylococcus aureusなどの種に由来するペプチドグリカン;リポテイコ酸、マンヌロン酸、Neisseriaのポリン、細菌線毛、Yersinaの毒性因子、CMVビリオン、麻疹赤血球凝集素、および酵母由来のザイモサンである。本発明の特定の実施形態では、TLR2アゴニストは、合成リポペプチドPam3Cys-Lipである(例えば、Fisetteら、Journal of Biological Chemistry 278(47) 46252参照)。
本発明の更なる実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、TLR4アゴニストおよびTLR2アゴニストを含有する。特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、Shigella flexineri外膜タンパク質調製物(SFOMP)を含有する。特定の実施形態では、免疫原性組成物は、AGP(例えばCRX-527)などのTLR4アゴニストおよびTLR2アゴニストPam3CysLipを含有する。
本発明の免疫原性組成物は、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8もしくはTLR9アゴニストまたはそれらの組合せを含有しうる。
本発明の1つの実施形態では、TLR-1(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-1を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは:トリアシル化リポペプチド(LP);フェノール可溶性モジュリン;Mycobacterium tuberculosis LP;細菌性リポタンパク質のアセチル化アミノ末端を模倣するS-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2-RS)-プロピル)-N-パルミトイル-(R)-Cys-(S)-Ser-(S)-Lys(4)-OH、三塩酸(Pam3Cys)LPおよびBorrelia burgdorfei由来のOspA LPより選択される。
別の実施形態では、TLR-3(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-3を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、二本鎖RNA(dsRNA)、またはウイルス感染に関連した分子核酸パターンであるポリイノシン‐ポリシチジル酸(Poly IC)である。
別の実施形態では、TLR-5(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-5を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、細菌のフラジェリンまたはその変異型である。
前記のTLR-5アゴニストはフラジェリンであってもよく、またはTLR-5アゴニスト活性を保持したフラジェリンの断片であってもよい。フラジェリンは、H. pylori、S. typhimurium、V. cholera、S. marcesens、S. flexneri、T. pallidum、L. pneumophilia、B. burgdorferei、C. difficile、R. meliloti、A. tumefaciens、R. lupine、B. clarridgeiae、P. mirabilis、B. subtilus、L. moncytogenes、P. aeruginosaおよびE. coliからなる群より選択されるポリペプチドを含み得る。
特定の実施形態では、フラジェリンは、S. typhimuriumフラジェリンB(Genbank 受入番号AF045151)、S. typhimuriumフラジェリンBの断片、E. coli FliC(Genbank受入番号AB028476)、E. coli FliCの断片、S. typhimuriumフラジェリンFliC(ATCC14028)およびS. typhimuriumフラジェリンFliCの断片からなる群より選択される。
特定の実施形態では、前記のTLR-5アゴニストは、WO2009/156405に記載されるような末端が切断されたフラジェリン、すなわち超可変ドメインが欠失されたフラジェリンである。この実施形態の1つの態様では、前記のTLR-5アゴニストは、FliCΔ174-400;FliCΔ161-405およびFliCΔ138-405からなる群より選択される。
更なる実施形態では、前記のTLR-5アゴニストは、WO2009/128950に記載されるようなフラジェリンである。
TLR-5アゴニストがフラジェリンの断片である場合、前記の断片はTLR5アゴニスト活性を保持し、従ってTLR-5活性化に関与するその配列部分を保持していなければならないことが理解されるであろう。フラジェリンのNH2およびCOOH末端ドメイン、具体的には例えば、Salmonellaではアミノ酸86〜92が、TLR-5の相互作用および活性化にとって重要であることが、当業者に知られている。
別の実施形態では、TLR-6(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-6を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、マイコバクテリアリポタンパク質、ジアシル化LP、およびフェノール可溶性モジュリンである。更なるTLR6アゴニストはWO2003043572に記載される。
別の実施形態では、TLR-7(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-7を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、一本鎖RNA(ssRNA)、N7位およびC8位でのグアノシンアナログであるロキソリビン、またはイミダゾキノリン化合物、またはその誘導体である。1つの実施形態では、TLRアゴニストはイミキモドである。更なるTLR7アゴニストはWO02085905に記載される。
別の実施形態では、TLR-8(Sabroeら、JI 2003 p1630-5)を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストが使用される。適切には、TLR-8を介したシグナル伝達応答を引き起こすことができるTLRアゴニストは、一本鎖RNA(ssRNA)、抗ウイルス活性を有するイミダゾキノリン分子、例えばレシキモド(R848)であり;レシキモドはまたTLR-7によっても認識することができる。使用されうる他のTLR-8アゴニストは、WO2004071459に記載されるものを含む。
1つの実施形態では、TLR7/8アゴニストがイミダゾキノリン分子、特にリン脂質またホスホノ脂質基に共有結合したイミダゾキノリンである、本発明の免疫原性組成物が提供される。特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物はCRX642(WO2010/048520参照)を含有する。
免疫刺激オリゴヌクレオチドまたは他の任意のToll様受容体(TLR)9アゴニストもまた使用されうる。本発明のアジュバントまたはワクチンまたは免疫原性組成物に使用するために好ましいオリゴヌクレオチドは、CpGを含んでいるオリゴヌクレオチドであり、好ましくは少なくとも3個、より好ましくは少なくとも6個以上のヌクレオチドで間隔を空けた2個以上のジヌクレオチドCpGモチーフを含んでいる。CpGモチーフはシトシンヌクレオチドに続くグアニンヌクレオチドである。本発明のCpGオリゴヌクレオチドは、通常デオキシヌクレオチドである。好ましい実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間は、ホスホロジチオエート結合、またはより好ましくはホスホロチオエート結合であるが、ホスホジエステル結合および他のヌクレオチド間結合は本発明の範囲内である。混在したヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドもまた、本発明の範囲内に含まれる。ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたはホスホロジチオエートを生成する方法は、US5,666,153、US5,278,302およびWO95/26204に記載される。
本発明に使用されるCpGオリゴヌクレオチドは、当技術分野において公知の任意の方法によって合成されうる(例えばEP 468520参照)。便宜的には、このようなオリゴヌクレオチドは自動合成装置を用いて合成されうる。
従って、別の実施形態では、アジュバント組成物は更に、TLR-1 アゴニスト、TLR-2アゴニスト、TLR-3アゴニスト、TLR-4アゴニスト、TLR-5アゴニスト、TLR-6 アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-8アゴニスト、TLR-9アゴニスト、またはそれらの組合せからなる群より選択される更なる免疫刺激剤を含有する。
本発明の特定の実施形態では、TLRアゴニスト、またはTLRアゴニストの組合せの中の少なくとも1つのTLRアゴニストが合成物である、本発明の免疫原性組成物が提供される。「合成」とは、TLRアゴニストが天然に生じたものではないことを意味する。
本発明の免疫原性組成物は、更なる免疫刺激剤、例えばQuil Aおよびその誘導体などのサポニンを含有しうる。Quil Aは、南米の樹木Quilaja Saponaria Molinaから分離されたサポニン調製物であり、Dalsgaardらによって1974年にアジュバント活性を有するとして最初に記載された(“Saponin adjuvants”, Archiv. fur die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p243-254)。Quil Aに関連した毒性を持たずにアジュバント活性を保持する精製されたQuil Aの断片、例えばQS7およびQS21(QA7およびQA21としても知られている)は、HPLCによって単離されている(EP 0 362 278)。QS-21は、Quillaja saponaria Molinaの樹皮に由来する天然のサポニンであり、それはCD8+細胞傷害性T細胞(CTL)、Th1細胞および顕著なIgG2a抗体応答を誘導し、本発明において好ましいサポニンである。
本発明の免疫原性組成物は医薬に使用するために適しており、従って、本明細書に記載されるような免疫原性組成物は、医薬に使用するために提供される。
更なる実施形態では、本明細書に記載されるような免疫原性組成物は、特にヒトに対して、前記の組成物を経口投与(特に舌下投与)するステップを含む免疫方法に使用するために提供される。
更なる実施形態では、本明細書に記載されるような免疫原性組成物は、特にヒトにおける疾患の予防および/または治療に使用するために提供される。
更なる実施形態では、特にヒトにおける疾患の予防および/または治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるような免疫原性組成物の使用が提供される。
本発明の「ワクチン組成物」に関する本明細書の実施形態はまた、本発明の「免疫原性組成物」に関する実施形態にも適用でき、その逆もまた同様である。
本明細書における「含む(“comprising”, “comprise”および“comprises”)」という用語は、いかなる場合においても、「からなる(“consisting of”, “consist of”および“consists of”)」という用語と任意に置き換え可能であることを、本発明者らは意図している。
材料および方法
動物モデルおよびワクチン投与
6〜8週齢のメスBALB/c マウスをCharles Rivers Canadaから入手した。舌下免疫付与のために、ケタミンおよびキシラジンのi.p.注射によってマウスを麻酔した。マイクロピペットによってワクチンを投与した。飲み込みの影響を避けるため、Agとアジュバントの総量を8μlに抑えた。i.m.注射は、50μlの量で大腿筋に行われた。0日目および14日目にマウスを免疫し、28日目に屠殺した。
動物モデルおよびワクチン投与
6〜8週齢のメスBALB/c マウスをCharles Rivers Canadaから入手した。舌下免疫付与のために、ケタミンおよびキシラジンのi.p.注射によってマウスを麻酔した。マイクロピペットによってワクチンを投与した。飲み込みの影響を避けるため、Agとアジュバントの総量を8μlに抑えた。i.m.注射は、50μlの量で大腿筋に行われた。0日目および14日目にマウスを免疫し、28日目に屠殺した。
血清IgG ELISA
最後の免疫付与の2週間後(28日目)に最終採血を行った。特異的IgG定量および機能的な血清抗体の存在のために血清を採取した。コーティング抗原として界面活性剤スプリットA/SI/3/2006を用いたELISAによって、マウスの抗A/Solomon/Island/3/2006 (A/SI/3/2006) IgG抗体の定量を行った。スプリットFlu抗原をコーティングバッファー(0.05M 炭酸/重炭酸、pH 9.6)で0.5μg/ml(25ng/50μl)の最終濃度に希釈し、AffiniPureヤギ抗マウスIgG Fc-γ断片特異的抗体(Jackson Immuno Research)をコーティングバッファーで1.0μg/mL(50ng/50μl)の最終濃度に希釈した。コーティング抗原と捕捉抗体を平底96ウェルポリスチレンプレート(Maxisorp, Nunc)上に4時間、20℃で吸着させた。インキュベーション後、プレートをDPBS(Ca2+またはMg2+を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水;Gibco)/0.05%Tween 20(Sigma)で4回洗浄した。その後、1%ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma)を含有するDPBSとともに、プレートを20℃で1時間インキュベートした。PBS、0.05%Tween 20および1%BSAを含有するバッファー(サンプル希釈バッファー)に血清を希釈し、その後、スプリットFluコーティングプレートに段階希釈して添加し、4℃で16〜18時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをPBS/0.05%Tween 20で4回洗浄した。その後、二次抗体である、サンプル希釈バッファーで1/10000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートAffiniPureヤギ抗マウスIgG(Fc-γ断片特異的)をそれぞれのウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。洗浄ステップ(PBS/0.05%Tween 20)後、プレートをTMBペルオキシダーゼ基質(BD Biosciences)とともに20℃で30分間インキュベートした。1M H2SO4で反応を停止させ、450nmで測定した。特異的血清IgG濃度は、SoftMaxPro によって4変数方程式を用いて標準から計算し、ng/mlで表した。
最後の免疫付与の2週間後(28日目)に最終採血を行った。特異的IgG定量および機能的な血清抗体の存在のために血清を採取した。コーティング抗原として界面活性剤スプリットA/SI/3/2006を用いたELISAによって、マウスの抗A/Solomon/Island/3/2006 (A/SI/3/2006) IgG抗体の定量を行った。スプリットFlu抗原をコーティングバッファー(0.05M 炭酸/重炭酸、pH 9.6)で0.5μg/ml(25ng/50μl)の最終濃度に希釈し、AffiniPureヤギ抗マウスIgG Fc-γ断片特異的抗体(Jackson Immuno Research)をコーティングバッファーで1.0μg/mL(50ng/50μl)の最終濃度に希釈した。コーティング抗原と捕捉抗体を平底96ウェルポリスチレンプレート(Maxisorp, Nunc)上に4時間、20℃で吸着させた。インキュベーション後、プレートをDPBS(Ca2+またはMg2+を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水;Gibco)/0.05%Tween 20(Sigma)で4回洗浄した。その後、1%ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma)を含有するDPBSとともに、プレートを20℃で1時間インキュベートした。PBS、0.05%Tween 20および1%BSAを含有するバッファー(サンプル希釈バッファー)に血清を希釈し、その後、スプリットFluコーティングプレートに段階希釈して添加し、4℃で16〜18時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをPBS/0.05%Tween 20で4回洗浄した。その後、二次抗体である、サンプル希釈バッファーで1/10000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートAffiniPureヤギ抗マウスIgG(Fc-γ断片特異的)をそれぞれのウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。洗浄ステップ(PBS/0.05%Tween 20)後、プレートをTMBペルオキシダーゼ基質(BD Biosciences)とともに20℃で30分間インキュベートした。1M H2SO4で反応を停止させ、450nmで測定した。特異的血清IgG濃度は、SoftMaxPro によって4変数方程式を用いて標準から計算し、ng/mlで表した。
粘膜サンプル調製
2回目の免疫付与の2週間後、抗原特異的IgA抗体の定量のために、気管支肺胞洗浄(BAL)、鼻洗浄、唾液、膣洗浄および糞便を採取した。BALおよび鼻洗浄サンプルは、直接IgA定量のために試験された。唾液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤混合物(PIC)の錠剤complete mini(Roche)を含有する300μLのサンプル希釈バッファーを添加することによって綿棒から抽出され、試験する前に15秒間2回、サンプルをボルテックスした。膣洗浄サンプルは、PICおよびブロメライン(25μg/mL)(Sigma)を含有する200μLのサンプル希釈バッファーに希釈され、37℃で1時間インキュベートされ、評価される前に15秒間ボルテックスされた。糞塊は、PIC含有サンプル希釈バッファーの添加までドライアイス上に置かれた。糞便の重さを量り、mgでのそれらの重量の5倍に相当するμLの容量に再懸濁した。サンプルをホモジナイズし(Kontesホモジナイザー)、4℃、7300rpmで5分間遠心分離した。上清を回収し、ELISAによって評価した。
2回目の免疫付与の2週間後、抗原特異的IgA抗体の定量のために、気管支肺胞洗浄(BAL)、鼻洗浄、唾液、膣洗浄および糞便を採取した。BALおよび鼻洗浄サンプルは、直接IgA定量のために試験された。唾液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤混合物(PIC)の錠剤complete mini(Roche)を含有する300μLのサンプル希釈バッファーを添加することによって綿棒から抽出され、試験する前に15秒間2回、サンプルをボルテックスした。膣洗浄サンプルは、PICおよびブロメライン(25μg/mL)(Sigma)を含有する200μLのサンプル希釈バッファーに希釈され、37℃で1時間インキュベートされ、評価される前に15秒間ボルテックスされた。糞塊は、PIC含有サンプル希釈バッファーの添加までドライアイス上に置かれた。糞便の重さを量り、mgでのそれらの重量の5倍に相当するμLの容量に再懸濁した。サンプルをホモジナイズし(Kontesホモジナイザー)、4℃、7300rpmで5分間遠心分離した。上清を回収し、ELISAによって評価した。
IgA ELISA
血清IgG定量について記載されたものと同様のELISAによって、マウスの抗A/SI/3/2006 IgA抗体の定量を行った。より具体的には、コーティングバッファー(0.05M 炭酸/重炭酸、pH 9.6)で2 μg/ml(100ng/50μl)の最終濃度に希釈されたスプリットFlu抗原およびコーティングバッファーで1.0μg/mL(50ng/50μl)の最終濃度に希釈されたヤギ抗マウスIgA(α鎖特異的)(Sigma)を用いて、コーティングを行った。一晩置きブロッキングステップ後、粘膜サンプルをスプリットFluコーティングプレートに段階希釈して添加し、4℃で16〜18時間インキュベートした。インキュベーション後、二次抗体である、サンプル希釈バッファーで1/6000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートAffiniPureヤギ抗マウスIgA(α鎖特異的)をそれぞれのウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質(BD Biosciences)とともにインキュベーション後、1M H2SO4で反応を停止させ、450nmで測定した。IgA濃度は、SoftMaxPro によって4変数方程式を用いて標準から計算され、ng/mlで表された。
血清IgG定量について記載されたものと同様のELISAによって、マウスの抗A/SI/3/2006 IgA抗体の定量を行った。より具体的には、コーティングバッファー(0.05M 炭酸/重炭酸、pH 9.6)で2 μg/ml(100ng/50μl)の最終濃度に希釈されたスプリットFlu抗原およびコーティングバッファーで1.0μg/mL(50ng/50μl)の最終濃度に希釈されたヤギ抗マウスIgA(α鎖特異的)(Sigma)を用いて、コーティングを行った。一晩置きブロッキングステップ後、粘膜サンプルをスプリットFluコーティングプレートに段階希釈して添加し、4℃で16〜18時間インキュベートした。インキュベーション後、二次抗体である、サンプル希釈バッファーで1/6000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートAffiniPureヤギ抗マウスIgA(α鎖特異的)をそれぞれのウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質(BD Biosciences)とともにインキュベーション後、1M H2SO4で反応を停止させ、450nmで測定した。IgA濃度は、SoftMaxPro によって4変数方程式を用いて標準から計算され、ng/mlで表された。
赤血球凝集抑制(HI)アッセイ
2回目の免疫付与の2週間後に採取された個々の血清に対して、HIアッセイを行った。受容体破壊酵素(Sigma)による一晩の処理によって、非特異的阻害剤を血清から除去した。その後、カルシウム生理食塩水(Calcium saline solution)を加えて1:10希釈を行い、続いてニワトリまたはオンドリブタ(rooster pig)赤血球の50%(v/v)溶液とともに4℃で60分間インキュベートして非特異的凝集素を除去した。処理された血清を25μlのPBSに段階希釈し、その後、株特異的インフルエンザ抗原(8赤血球凝集素ユニットを有する全ウイルス)を含有する同量のPBSとともに45分間室温でインキュベートした。ニワトリまたはオンドリの成鳥から得られた赤血球の0.5%v/v懸濁液を添加し、混合物を更に45分間インキュベートした。反応に続いて目視検査が行われ:赤い点の形成は陽性反応(抑制)を示し、細胞の広範な斑点は陰性反応(赤血球凝集)を示す。陰性対照として、また、アッセイのバックグラウンド値を測定するために、バッファーで免疫されたマウスの血清サンプルを同時に試験した。すべての血清は二連で行われた。HAI力価は、赤血球凝集を抑制した最後の希釈の逆数として記録された。
2回目の免疫付与の2週間後に採取された個々の血清に対して、HIアッセイを行った。受容体破壊酵素(Sigma)による一晩の処理によって、非特異的阻害剤を血清から除去した。その後、カルシウム生理食塩水(Calcium saline solution)を加えて1:10希釈を行い、続いてニワトリまたはオンドリブタ(rooster pig)赤血球の50%(v/v)溶液とともに4℃で60分間インキュベートして非特異的凝集素を除去した。処理された血清を25μlのPBSに段階希釈し、その後、株特異的インフルエンザ抗原(8赤血球凝集素ユニットを有する全ウイルス)を含有する同量のPBSとともに45分間室温でインキュベートした。ニワトリまたはオンドリの成鳥から得られた赤血球の0.5%v/v懸濁液を添加し、混合物を更に45分間インキュベートした。反応に続いて目視検査が行われ:赤い点の形成は陽性反応(抑制)を示し、細胞の広範な斑点は陰性反応(赤血球凝集)を示す。陰性対照として、また、アッセイのバックグラウンド値を測定するために、バッファーで免疫されたマウスの血清サンプルを同時に試験した。すべての血清は二連で行われた。HAI力価は、赤血球凝集を抑制した最後の希釈の逆数として記録された。
統計解析
すべての統計解析は下記のように行われた。値は対数に変換され、シャピロ‐ウィルク正規性検定を用いてガウス分布について解析された。群の大部分が正規分布または許容限度内の歪度(-1≦1)および尖度(-1≦2)の値を有する場合、一元配置分散分析およびダンネットの多重比較検定を行った。他の場合は、クラスカル‐ウォリス分散分析およびダンの多重比較検定を行った。
すべての統計解析は下記のように行われた。値は対数に変換され、シャピロ‐ウィルク正規性検定を用いてガウス分布について解析された。群の大部分が正規分布または許容限度内の歪度(-1≦1)および尖度(-1≦2)の値を有する場合、一元配置分散分析およびダンネットの多重比較検定を行った。他の場合は、クラスカル‐ウォリス分散分析およびダンの多重比較検定を行った。
結果および考察
舌下ワクチン接種の有効性を決定するために、TLR2および4アゴニストによって免疫補助された、モデル抗原としてインフルエンザ抗原を用いた新規ワクチン製剤を、全身性免疫応答および粘膜免疫応答を誘導するそれらの能力について試験した。細菌由来のTLR2/4アゴニストであるShigella flexineri外膜タンパク質調製物(SFOMP)、およびTLR2アゴニストである合成リポペプチドPam3CysLipを最初に評価した。BALB/cマウスを、舌下経路によって、SFOMP(5μg)、Pam3CysLip(10μg)、またはコレラ毒素(CT)のいずれかによって免疫補助された界面活性剤スプリットA/SI/3/2006ウイルスを用いて、2週間間隔で2回免疫した。最後の免疫付与の2週間後、ウイルス特異的抗体のレベルを、ELISAおよびHIアッセイによって測定した。A/Solomon Island特異的な血清IgG抗体は、SFOMPまたはPam3CysLipによって免疫補助されたスプリット抗原で免疫された麻酔動物で検出された。免疫補助製剤で舌下免疫されたすべてのマウスは、筋肉内ワクチン接種群と統計的に同様のIgGレベルを示した(図1)。7μgの抗原のPam3CysLipによる免疫補助または14μgの抗原のSFOMPによる免疫補助は、免疫補助されていないワクチンと比較した場合、IgGレベルが有意に増加した。血清IgGの機能性はHIアッセイによって実証され、図1に示されるように、舌下ワクチンの免疫補助は、理論的には最低でも防御の60%に関与するHIアッセイ力価をもたらした。このデータは、舌下免疫においてTLR2/4アゴニストを使用できる可能性を示唆した。
舌下ワクチン接種の有効性を決定するために、TLR2および4アゴニストによって免疫補助された、モデル抗原としてインフルエンザ抗原を用いた新規ワクチン製剤を、全身性免疫応答および粘膜免疫応答を誘導するそれらの能力について試験した。細菌由来のTLR2/4アゴニストであるShigella flexineri外膜タンパク質調製物(SFOMP)、およびTLR2アゴニストである合成リポペプチドPam3CysLipを最初に評価した。BALB/cマウスを、舌下経路によって、SFOMP(5μg)、Pam3CysLip(10μg)、またはコレラ毒素(CT)のいずれかによって免疫補助された界面活性剤スプリットA/SI/3/2006ウイルスを用いて、2週間間隔で2回免疫した。最後の免疫付与の2週間後、ウイルス特異的抗体のレベルを、ELISAおよびHIアッセイによって測定した。A/Solomon Island特異的な血清IgG抗体は、SFOMPまたはPam3CysLipによって免疫補助されたスプリット抗原で免疫された麻酔動物で検出された。免疫補助製剤で舌下免疫されたすべてのマウスは、筋肉内ワクチン接種群と統計的に同様のIgGレベルを示した(図1)。7μgの抗原のPam3CysLipによる免疫補助または14μgの抗原のSFOMPによる免疫補助は、免疫補助されていないワクチンと比較した場合、IgGレベルが有意に増加した。血清IgGの機能性はHIアッセイによって実証され、図1に示されるように、舌下ワクチンの免疫補助は、理論的には最低でも防御の60%に関与するHIアッセイ力価をもたらした。このデータは、舌下免疫においてTLR2/4アゴニストを使用できる可能性を示唆した。
舌下ワクチン接種におけるTLR2および/またはTLR4アゴニストの可能性を確かめるために、純粋な合成TLR4アゴニスト(CRX527)を単独で、または純粋なTLR2アゴニスト(Pam3CysLip)と組み合わせて使用した。CRX527は、標準的な免疫付与レジメンにおいて1μgの用量で試験された。血清IgG ELISA分析は、TLR4アゴニストCRX-527(1μg)±TLR2アゴニストPam3CysLip(5μg)およびスプリットインフルエンザ抗原を含有するワクチン製剤が、舌下免疫付与後の抗原‐特異的血清IgG応答の誘導に有効であることを示した(図2)。この研究では、舌下ワクチンの免疫補助効果は、それぞれのアジュバントで観察された。HIアッセイでは、ワクチンの舌下投与後の機能的な血清抗体の存在が確認された。同一群のマウス内での応答のばらつきの大きさにもかかわらず、血清IgGレベルとHI力価との間には良好な関連性があった。
試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答を評価するため、BAL、鼻洗浄および唾液を、抗原特異的IgA抗体の定量のために採取した。加えて、舌下経路によって誘導される粘膜免疫応答の範囲を調べるために、膣洗浄および糞便を採取した。IgA ELISA分析は、TLR4アゴニスト±TLR2アゴニストに基づくA/SI/3/2006ワクチン製剤が、舌下投与された際の粘膜免疫応答の誘導に有効であることを示した。表1に示されるように、抗原特異的IgAは、すべての粘膜部位で検出され、膣洗浄および糞塊サンプルにおいて最も高いレベルであった。免疫補助されていない製剤を含む、いずれの舌下送達ワクチンも、糞便中に抗原特異的応答を誘導した。Solomon Islands界面活性剤スプリット抗原の免疫補助は、少なくとも2倍の抗原特異的IgAレベルの増加を示した。
有効な抗原/アジュバントワクチン製剤を同定するために、7種のアジュバント候補(1μg用量)で免疫補助されたA/SI/3/2006界面活性剤スプリット抗原を用いて、舌下免疫原性試験を行った。舌下免疫付与の成功を決定するための基準として、筋肉内(IM)免疫付与を行った。市販されているFluワクチンは1回で済むワクチンとして投与されるため、筋肉内免疫付与は、1回目の免疫の日、または2回目の免疫の日のいずれかで1回投与された。
血清IgG ELISA分析は、舌下送達される免疫補助されていないFluワクチンの2回の滴下が、特異的血清IgG応答を誘導できることを示した(GMC=5267 ng/mL)(図3)。SFOMP(GMC=28771ng/mL)、Pam3CysLip(GMC=40731ng/mL)、またはCT(GMC=42343ng/mL)によるFluワクチンの免疫補助は、0日目または14日目のいずれかに1回投与された筋肉内免疫と同様の特異的IgGレベルを誘導した。免疫補助されていない舌下Fluワクチンと比較して血清中で5.5×および7.7×のIgG産生の増加を誘導する、SFOMPまたはPam3CysLipによる免疫補助に加えて、CRX642(GMC=23966 ng/mL)もまたアジュバント効果を示し、有意に高い(4.6×)IgGレベルを誘導できた。機能的な血清抗体(HI力価≧40)は、舌下免疫後に誘導されることができた。動物を免疫補助されていないワクチンで2回免疫した場合、1/40の動物がHI力価≧40を示した。機能的な抗体を有するマウス数の増加は、SFOMP(4/20)、Pam3CysLip(4/20)、CRX642(4/20)またはCT (7/20)によって免疫補助されたワクチン製剤において観察された。flu 抗原とともにSFOMP±Pam3CysLipを用いた1回目の舌下試験において観察された力価と比較したこれらのHI力価の相違は、恐らく免疫経路のためである。前述のように、同一群の動物内で、高い変動係数が常に観察される。この欠点を克服するためには、粘膜付着性化合物とともに抗原を製剤化することが計画される。
舌下免疫後の粘膜免疫応答を、いくつかの粘膜液におけるIgA ELISAによって調べた。IM免疫付与とは対照的に、免疫補助されたスプリットインフルエンザ抗原による舌下免疫付与は、BAL、鼻洗浄、唾液、膣洗浄および糞便において抗原特異的IgAを誘導する。モデル抗原としてFluを用いて、試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答の舌下免疫付与における成功基準は、肺液、鼻洗浄および唾液におけるIgA応答を必要とする。
舌下免疫後の粘膜免疫応答を、いくつかの粘膜液におけるIgA ELISAによって調べた。IM免疫付与とは対照的に、免疫補助されたスプリットインフルエンザ抗原による舌下免疫付与は、BAL、鼻洗浄、唾液、膣洗浄および糞便において抗原特異的IgAを誘導する。モデル抗原としてFluを用いて、試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答の舌下免疫付与における成功基準は、肺液、鼻洗浄および唾液におけるIgA応答を必要とする。
BAL分析は、舌下ワクチン接種後の肺液において低レベルの特異的IgAが見出されることを示した(表2)。最も高いIgA応答は、CTによって免疫補助されたfluワクチン(GMC=9.75 ng/mL)で免疫された動物において観察された。CTに加えて、Pam3CysLip(GMC=3.95 ng/mL)、フラジェリン(GMC=4.04 ng/mL)およびCpG(GMC=4.10 ng/mL)によって免疫補助されたワクチンは、クラスカル‐ウォリスおよびダンの多重比較検定に基づき、IM免疫付与より有意に高いBAL IgAレベルを誘導する。鼻洗浄分析は、舌下ワクチン接種後の鼻洗浄において低レベルの特異的IgAが見出されることを示した。BALと同様に、最も高いIgA応答は、CTによって免疫補助されたfluワクチン(GMC=12.91 ng/mL)で免疫された動物において観察された。CTに加えて、CpG(GMC=4.33 ng/mL)によって免疫補助されたワクチンだけが、クラスカル‐ウォリスおよびダンの多重比較検定に基づき、IM免疫付与より有意に高い鼻洗浄IgAレベルを誘導する。CTは、免疫補助されていない舌下fluワクチンと比較して、鼻洗浄で有意に高いIgAレベルを誘導する唯一の試験アジュバントであった。唾液分析は、舌下ワクチン接種後の唾液において低レベルの特異的IgAが見出されることを示した。BALおよび鼻洗浄と同様に、最も高いIgA応答は、CTによって免疫補助されたfluワクチン(GMC=6.00 ng/mL)で免疫された動物において観察された。CTに加えて、Pam3CysLip(GMC=4.13/mL)によって免疫補助されたワクチンは、一元配置分散分析およびダンネットの多重比較検定に基づき、IM免疫付与より有意に高い唾液IgAレベルを誘導する。試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答の舌下免疫付与における成功基準によれば、CpG、Pam3CysLipおよびフラジェリンは有望な候補となる。
膣洗浄分析は、舌下ワクチン接種後の膣分泌物においてより高レベルの特異的IgAが検出され得ることを示した。前述のように、IgAはIM免疫後には検出されず、バックグラウンドレベルはGMC=3.54 ng/mLに設定された。免疫補助されていない舌下Fluワクチンは、IM免疫付与と比較して2.2倍高いIgAレベル(GMC=7.76ng/mL)を誘導することができた。SFOMP、Pam3CysLip、CRX642またはフラジェリンによる免疫補助は、IgA応答を大きく増加させ、従って、膣分泌物中にIgAを必要とする抗原に対する有望なアジュバント候補となる。しかし、適切な抗原を用いた更なる研究が必要とされる。特異的IgAはまた、舌下ワクチン接種後の糞便においても検出することができた。免疫補助されていない舌下ワクチンは、IM免疫付与と同様の糞便IgAレベルを誘導した。表2に示されるように、CTによる免疫補助だけが、IM免疫付与と比較してIgA応答を有意に増加させた。
結論
いくつかのアジュバントが、モデル抗原としてスプリットFlu A/Solomon Islandを用いたマウスの舌下免疫について試験された。有望なアジュバント候補は、SFOMPおよびPam3CysLipであることが示された。しかし、抗原濃度がまだ高すぎる可能性があり、CRX642は、より低い抗原用量では、期待できるアジュバントとなりうる。機能アッセイによれば、舌下免疫の有望なアジュバント候補は、SFOMP、Pam3CysLipおよびCRX642である。試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答の舌下免疫付与における成功基準によれば、CpG、Pam3CysLip、フラジェリンおよびCRX642は、有望な候補となる。CMI分析は、それらのTh1サイトカイン産生およびサイトカインパターンの項目では試験アジュバント間の識別を可能にしなかった。すべての基準を組み合わせると、舌下免疫付与のために最も期待できるアジュバントは、Pam3CysLip、CRX642およびフラジェリンである。
いくつかのアジュバントが、モデル抗原としてスプリットFlu A/Solomon Islandを用いたマウスの舌下免疫について試験された。有望なアジュバント候補は、SFOMPおよびPam3CysLipであることが示された。しかし、抗原濃度がまだ高すぎる可能性があり、CRX642は、より低い抗原用量では、期待できるアジュバントとなりうる。機能アッセイによれば、舌下免疫の有望なアジュバント候補は、SFOMP、Pam3CysLipおよびCRX642である。試験されたモデル抗原に対する関連部位での粘膜抗体応答の舌下免疫付与における成功基準によれば、CpG、Pam3CysLip、フラジェリンおよびCRX642は、有望な候補となる。CMI分析は、それらのTh1サイトカイン産生およびサイトカインパターンの項目では試験アジュバント間の識別を可能にしなかった。すべての基準を組み合わせると、舌下免疫付与のために最も期待できるアジュバントは、Pam3CysLip、CRX642およびフラジェリンである。
Claims (21)
- 経口(例えば、舌下投与)組成物中に1以上の抗原およびToll様受容体(TLR)アゴニストを含有する免疫原性組成物。
- 経口投与組成物が口腔内で迅速に崩壊するように設計された固体分散剤型である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントが、TLR1アゴニスト、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニストまたはそれらの任意の組合せの群より選択される、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- TLRアゴニスト、またはTLRアゴニストの組合せの中の少なくとも1つのTLRアゴニストが合成物である、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR4アゴニストおよびTLR2アゴニストの組合せ、特にShigella flexineri外膜タンパク質調製物、またはAGP、例えばCRX-527などのTLR4アゴニストおよびTLR2アゴニストPam3CysLipである、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR2アゴニスト、特にPam3Cys-Lipである、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR9アゴニスト、特に免疫刺激オリゴヌクレオチド、特に1つ以上のCpGモチーフを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドである、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR5アゴニスト、特にフラジェリンまたはその断片である、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR4アゴニストであり、それがAGP、特にCRX527である、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTLR7/8アゴニストである、請求項3に記載の免疫原性組成物。
- TLR7/8アゴニストがイミダゾキノリン分子、特にリン脂質またホスホノ脂質基に共有結合したイミダゾキノリンである、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- TLR7/8アゴニストがCRX642である、請求項10または11に記載の免疫原性組成物。
- 更に免疫刺激剤、例えばQS21を含有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 固体分散剤型が口腔内に置かれて約1〜約60秒以内、特に約1〜約30秒以内、約1〜約10秒以内または約2〜8秒以内に崩壊する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 更に粘膜付着性物質を含有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 粘膜付着性物質が、以下の群、すなわち、ポリアクリル酸ポリマー、セルロース誘導体または天然高分子、例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウムおよびペクチンより選択される、請求項15に記載の免疫原性組成物。
- 抗原がインフルエンザに由来する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 医薬に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物を経口投与するステップを含む免疫方法に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物を舌下投与するステップを含む免疫方法に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
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