JP2001521007A - 経口固体分散ワクチン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ワクチン組成物及び補助剤を急速分散性投与形態の担体に担持させた経口ワクチンに関して、その開示を行った。当該ワクチンは粘膜組織を標的とし、当該補助剤は、粘膜組織上に存在するワクチン組成物の滞在時間を確保し、その吸収を促す上で有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、医薬品、特に経口摂取に適し、口腔内で急速分解することが可能な
医薬品に関するものである。

【０００２】 経口摂取用の薬剤投与形態に関しては、非常に多くの種類が知られており、こ
れらを入手することは容易である。このような投与形態は、身体の種々の部分へ
の薬剤を制御送入する場合に使用される。即ち、薬剤担体を急速に破壊して薬剤
放出速度を速めることにより、薬剤の送入速度を制御することができる。従って
、薬剤が急速に放出されるこのような製品に対しては、急速に分散する担体が使
用される。分散速度の遅い担体及び胃腸管腺による消化に対して抵抗力のある担
体は、例えば薬剤が胃又は腸下部に到達するまでその放出を遅らせたい場合に、
これを使用することができる。

【０００３】 ワクチンの効果は、免疫反応を呼び起こすことにより、攻撃微生物による再感
染又は病気の開始を阻止し、病気の発生を予防することにある。ワクチンが免疫
反応を呼び起こさなければ、免疫反応を呼び起こすべき抗原が再びその受け入れ
組織を攻撃して、攻撃微生物による再感染又は病気プロセスの開始を促すことに
なる。

【０００４】 既存のワクチンの多くは、注射により体内に送入される。注射は身体に外傷を
与え、且つ不便であり、高価でもある。また、粘膜組織の中で適切な免疫反応を
起こすことができない可能性もある。注射による送入では、勿論、粘膜表面を直
接の標的とすることはできない。

【０００５】 本発明は、ヒト又は動物の体内において、ワクチンが最も良く吸収される部位
へこれを送入し、これにより免疫反応を促進する手段として、上述した経口投与
を指向するものである。本発明は、免疫発生可能量の抗原製剤及び補助剤で構成
されるワクチン組成物を、経口投与に適した固形物の形で提供するものである。
この投与形態が分解した後、その成分が速やかに被膜を形成し、粘膜に接したリ
ンパ組織など頬咽頭部位の粘膜組織に当該被膜が接触した状態で保持される。こ
れにより、抗原吸収組織と抗原成分との接触状態を形成させることができる。当
該投与形態には、この他に補助剤が含まれ、これが吸収されてワクチンの吸収能
力をさらに高め、或いは免疫反応の強化に役立つ。本発明の組成物は、口腔内に
含んでから好ましくは１−60秒以内、より好ましくは１−30秒以内、さらに好ま
しくは１−10秒以内に分解し、２−８秒以内に分解すれば最も好ましい。通常、
米国薬局方（United States Pharmacopoeia）第23号, 1995に定められた分解方 法に従えば、37℃の水中における分解時間は60秒未満である。滞在時間を延長す
るために生粘着性ポリマーを使用した場合は、これより長い分解時間が必要であ
ろう。しかし、通常は１分以内に分解させることが可能である。

【０００６】 感染の80%は粘膜表面で起こり又は粘膜表面で開始される。これらの感染病原 体に対する活発な免疫化は、粘膜免疫反応を旨く導入できるかどうかによっても
変化する可能性がある。循環抗体の導入により、粘膜ワクチンが分泌表面を保護
し（粘膜免疫）、全身免疫をも誘発することができれば大成功である。粘膜ワク
チンは投与が容易であり、且つ安価であるというメリットもある。粘膜免疫が誘
発されたことは、粘膜を覆う粘液中に免疫グロブリンＡ抗体（1gA）が出現する ことにより証明される。粘膜系に局部的な刺激を与えると、特定の病原体に対す
る障壁ができる。しかしこの適応免疫は、身体の他の部位において同時に粘膜を
保護する効果も発揮する。経口投与ワクチンは、口腔、呼吸器、生殖及び目の病
原体に対して、免疫を誘発させる目的で使用することも可能である。ワクチンが
元の抗原刺激点から離れた身体の部位にも免疫を発生させる能力を有することか
ら、共通粘膜免疫系の概念が生まれた。さらに、粘膜免疫系を刺激すると、全身
免疫系特に1gG抗体の中に、保護循環抗体を誘発させることができるという証拠 も存在する。

【０００７】 経口送入されたワクチンは、口及び鼻の咽頭領域にある鼻骨のリンパ組織（リ
ンパ節、扁桃腺及びアデノイド、並びに小腸内パイアー斑中の腸リンパ組織）を
刺激する可能性がある。本明細書に添付された図１に、これら組織の存在位置を
示す。

【０００８】 ワクチンには抗原を組み込むが、当該抗原は、ペプチド、タンパク質、或いは
細菌又はウィルス細胞（弱毒化して、有毒成分を除去したものを使用する場合も
ある）のフラグメント又は抽出物の全部又は一部であることが可能である。ワク
チン化における主な問題点は、これらの抗原又は抗原化合物の充分量が、適切な
部位に確実に到達して、必要な免疫反応を呼び起こさなければならないことであ
る。

【０００９】 免疫系には、ワクチン系の抗原に刺激されたときに、必要な免疫反応を起こさ
せる二つの要素が存在する。即ち、全身免疫系及び粘膜免疫系である。後者は、
胃腸管、呼吸管、泌尿生殖管、及び知覚器官を取り巻く膜の中に存在するリンパ
組織領域で構成される。本発明が特に関わりを持つのは、この免疫系である。我
々は、これらリンパ組織領域に対して、舌の上に乗せた水に分散可能なマトリッ
クス上に担持させた抗原が非常に有効に命中することを見いだした。このような
リンパ組織の集中領域が抗原を吸収して活性化された場合、粘膜免疫系で重要な
機能を果たす免疫グロブリンＡ（IgA）が分泌される。 分泌IgA分子はタンパク質分解に抵抗し、また、抗体依存Ｔ細胞が仲介する細胞 毒性、固有微生物付着、コロニー化及び浸透、並びに食物抗体の摂取を仲介する
。粘膜組織の刺激により循環IgG抗体の分泌も促され、これがさらにIgM及びIgE 抗体を分泌させる。

【００１０】 リンパ組織を形成する細胞の主な機能は、病原体及び毒素の吸収を防止するこ
と、及び粘膜組織に吸収された場合には、これらの病原体及び毒素を不活化する
ことである。一般に経口投与の場合、粘膜を免疫化するには、普通より著しく大
量の抗原投与が必要である。これは、口腔内粘膜に有効な機械的及び化学的な障
壁が存在すること、並びに酵素及び酸により抗原が劣化及び消化されるためであ
る。さらに、粘膜繊毛、蠕動、及び分泌プロセスにより、物質が急速に上部呼吸
及び消化管から胃へと移行するためでもある。

【００１１】 当該経口投与型ワクチンは急速に分散するので、水無しで摂取することができ
、非常に少量の唾液で分散する。これにより、扁桃腺リンパ組織などの粘膜組織
の被覆率も増加し、これら組織中における抗原の滞留時間が延びる。急速分散性
投与形態のいくつかは本質的に粘膜付着性であるが、標的組織に接触した状態に
おける滞留時間は、特定の粘膜付着剤を添加することにより、さらにこれを高め
ることができる。適切な粘膜付着剤については、欧州特許出願第92109080.9の中
でその詳細が述べられており、これらには下記の物質が含まれている。 カルボマー（carbomer）及びカルボマー誘導体（ポリカルボフィル（Polycarb
ophyl）、カルボポール（Carbopol）など）などのポリアクリル酸系ポリマー、 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ（HPMC）及びヒドロキシチルセルローズ
（HEC）、ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）及びナトリウム カルボキシメ チルセルローズ（NaCPC）のようなセルローズ誘導体、 ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンのような天然ポリマー。

【００１２】 市販されている代表的な生付着性ポリマーとして適切なものを挙げると、下記
の通りである。 カルボポールアクリル共重合体−BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA HPMC−Dow Chemical Co., Midland, MI, USA HEC（ナトロゾール Natrosol）−Hercules Inc., Wilmington, DE, USA HPC（クルオール Kluoel）−Dow Chemical Co., Midland, MI, USA MaCMC−Hercules Inc., Wilmington, DE, USA ゼラチン−Deamo Chemical Corp., Elmford, NY, USA アルギン酸ナトリウム−Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA ペクチン−BDH Chemicals Ltd., Poole, Dorset, UK ポリカルボフィル（Polycarbophil）−BF Goodrich Chemical Co., Cleveland
, OH, USA

【００１３】 ワクチンの形態を急速溶解投与に適した形態にすると、標的部位への送入が促
進されるので、これにより、ワクチンが口及び咽頭の標的粘膜リンパ組織と接触
を維持し、ワクチン要素のこれらの有効吸収表面における滞留時間を伸ばすよう
に粘膜付着系を設計することができる。この形態の経口摂取用薬剤はワクチンを
急速に放出するので、一旦この薬剤を摂取すれば、高濃度のワクチンが希望する
標的部位に急速に送入されることになる。

【００１４】 補助剤は、標的リンパ組織において抗原の吸収速度を高めるため、及びこの吸
収及び刺激に起因する免疫反応を強化するため、或いはこれらいずれかの目的で
使用される。適切な補助剤としては、下記のようなものがある。 即ち、アルミニウム塩、無毒性細菌フラグメント、サイトカイン、コレラ毒素
（及びその無毒化分画）、キトサン、E.coliの熱不安定同族体（及びその無毒化
分画）、ラクチド（Lactide）／グリコライド（glycolide）のホモポリマー及び
コポリマー（PLA/GA）、トリメリチルイミド（trimellitylimido）-L-チロシン などのポリ無水物、DEAE-デキストラン、膜タンパク質抗体に錯化したサポニン （免疫刺激錯体−ISCOMS）、リポ多糖類（LPS）及びムラミル（Muramyl）ジペプ
チド（MDP）などの細菌生成物、リポソーム、コクリエート（Cochleates）、プ ロテイノイド（Proteinoids）、サイトカイン（インターロイキン、インターフ ェロン）、遺伝子操作した生きた微生物ベクター、非感染性百日咳突然変異毒素
、ニューリミダーゼ（Neurimidase）及びガラクトース オキシダーゼ、突然変異
菌株から誘導した細菌及びウィルスの弱毒化毒素などである。

【００１５】 本発明における優先態様において、当該ワクチンを生分解性ミクロスフェアの
一部として調製することが可能である。このミクロスフェアの材料自体が補助剤
として作用するようにすることもでき、或いは他の補助剤とともに使用すること
もできる。ワクチン要素は、当該補助剤の表面に吸収させ又は当該補助剤の中に
組み込んで、当該組織がワクチン要素を受け取る準備が整った直後に、当該補助
剤をリンパ組織の中へ有効に吸収させることができる。当該ミクロスフェアとし
ては、生分解性ポリマーで造ったものが適している。ポリ（乳酸）及び（ラクチ
ド−グリシド）共重合体のような疎水性材料、並びにラテックス状共重合体が特
に適している。これらのポリマー材料も、抗原がその免疫効果を発揮できるリン
パ組織中へ吸収されるまで、酵素消化及び加水分解消化に対する抵抗性を付与す
る。これらのポリマー材料は、標的組織への吸収を高めるように、疎水性材料で
調製することが好ましい。

【００１６】 急速分散型投与形態の当該薬剤を経口送入すると、当該薬剤は速やかに分散し
、粘膜関連リンパ組織が集中する口及び咽頭の粘膜表面を被覆することが判明し
た。この点において、The International Journal of Pharmaceutics, 40 (1997
), 第119-123頁に載ったWilsonらの報告が参考になる。この報告の図１は、ガン
マシンチグラフによる研究結果を示している。錠剤及びカプセルと比較した場合
、水の助け無しに唾液中で急速に溶解するような投与形態を使用した場合には、
急速分散した内容物が、先ず頬咽頭領域で標的リンパ組織に長時間接触し、それ
から胃に到達することも明らかとなった。さらに、The International Journal
of Pharmaceutics, 46 (1998), 第241-246頁に載ったWilsonらによる他の報告も
参考になる。特に、この報告の図１を参照して頂きたい。

【００１７】 急速分散投与形態のワクチンを経口投与することにより、ワクチンを受け入れ
る口及び咽頭のリンパ組織への命中度が改善され、さらに、これらの組織に接触
するワクチンの濃度が高められる。急速分散投与形態により、ワクチンとこれを
受け入れる頬咽頭領域リンパ組織との接触時間が延びる。さらに、抗原が胃及び
消化管の中で消化されないように適切に保護した場合、急速分散抗原材料は、さ
らに小腸の中にあるパイアー斑のリンパ組織を標的とすることになる。

【００１８】 急速分散投与形態の一例が、米国特許第4855326号の中で述べられている。即 ち、溶融紡糸可能な蔗糖などの担体剤を活性成分と結合させ、得られた混合物を
紡糸して「綿菓子」状の製剤を調製する。次に紡糸した「綿菓子」製剤を急速分
散型の多孔質固体の投与形態に圧縮成形する。

【００１９】 米国特許第5120549号は、急速分散型マトリックス系について開示している。 このマトリックス系は、先ず第一の溶媒に分散させたマトリックス形成系を固化
させ；次にこの固化マトリックスを、第一の溶媒と実質的に混合可能な第二の溶
媒に、第一溶媒の固化温度より低い温度で接触させることにより調製する。マト
リックス形成要素及び活性成分は、第二の溶媒には事実上不溶であり、この操作
により第一の溶媒は事実上除去される。このようにして、急速分散型のマトリッ
クスができる。

【００２０】 米国特許第5079018号は、水溶性水和ゲル又は泡形成材料の多孔質骨格構造で 構成された、急速分散投与形態について開示している。この多孔質骨格構造は、
当該水溶性材料を先ず水和させ、水和状態で固化剤でこれを固化させ、液状有機
溶媒を使用して約０℃以下の温度でこれを脱水することにより、固体中で水和液
体が占めていた場所を空間として残したものである。

【００２１】 公開国際特許出願第WO 93/12769号（PCT/JP93/01631）には、非常に低密度の 急速分散型投与形態薬剤について述べられている。この薬剤は、寒天の存在下に
、マトリックス形成要素及び活性成分を含む水溶液をゲル化させ、次にこのゲル
に空気を強制的に吹きつけ、又は真空乾燥を行って水を除去したものである。

【００２２】 米国特許第5298261号には、部分的に崩潰させたマトリックス ネットワークで
構成される、急速分散型投与形態製剤について述べられている。この製剤は、当
該製剤を、マトリックスの崩潰温度を越える温度で真空乾燥することにより調製
したものである。但し、このマトリックスは、少なくとも部分的に、マトリック
スの平衡凍結温度未満の温度で乾燥することが好ましい。

【００２３】 公開国際特許出願第WO 91/04757号（PCT/US90/05206）には、起泡性の分解剤 を含む急速分散型投与形態の製剤が開示されている。この製剤は、唾液に接触す
ると起泡し、当該投与形態製剤が急速に分解し、活性成分を口腔中に分散させる
ように設計されたものである。

【００２４】 米国特許第5595761号には、粒子状支持マトリックスが開示されている。この マトリックスは、急速溶解錠剤の調製用に使用され、下記で構成されている。即
ち、溶液中で純電荷を有する第一のポリペプチド成分、例えば非加水分解性ゼラ
チン； 溶液中で第一のポリペプチド成分と同じ符号の純電荷を有する第二のポリペプ
チド成分、例えば加水分解したゼラチン；及び、 増嵩剤。ここに、第一のポリペプチド成分及び第二のポリペプチド成分はを合
計して、約２−20重量%の粒子状支持マトリックスで構成され、増嵩剤は約60−9
6重量%の粒子状支持マトリックスで構成され、さらに、 第二のポリペプチド成分は、第一のポリペプチド成分より水溶液への溶解度が
大きく、第一のポリペプチド成分の第二のポリペプチド成分に対する質量比は約
１：1/2−約１：14であり、 支持マトリックスを水性環境の中へ導入する場合、支持マトリックスは約20秒
未満の時間内に分解可能である。

【００２５】 米国特許第5576014号には、頬内で溶解する急速分散型投与形態が開示されて いる。この製剤は、成形性の低い糖類を成形性の高い糖類とともに顆粒化し、こ
の顆粒を圧縮成形したものである。得られた圧縮成形物は、口腔内で急速に分解
する。

【００２６】 EP-B-0690747には、マトリックス形成添加物及びマトリックス中に均一分散し
た少なくとも一種類の活性成分で構成される粒子について述べられている。この
粒子の調製方法は、室温（15−20 ℃）で測定した粘度が１ Pa.s未満の均一なペ
ースト状混合物を、少なくとも１種類の活性成分、生理的に許容できる親水性添
加剤及び水から調製し；得られた均一混合物を押出し；得られた押出物を切断し
て湿潤粒子を調製し；得られた粒子が重力下に不活性ガス流を通して落下してく
る度にこれを０℃未満の温度で凍結し；当該粒子を凍結乾燥するステップで構成
される。

【００２７】 オーストラリア特許第666666号には、急速分解が可能な、添加剤を含む多粒子
錠剤について開示されている。当該錠剤中においては、活性物質は被覆ミクロ結
晶又はオプションとして被覆ミクロ顆粒の形で存在する。この錠剤は口の中で極
端に短い時間、通常は60秒以内に分解する。

【００２８】 米国特許第5382437号においては、活性物質を運搬し、投与するために充分な 剛性を有する多孔性担体材料が開示されている。当該活性物質は、唾液による急
速溶解が可能であり、液体アンモニア、液体アンモニア可溶のゲル又は泡材料、
並びにゲル又は泡材料の剛直化剤で構成される液化アンモニア溶液を凍結するこ
とにより形成され、当該ゲル又は泡材料は単糖類、多糖類、及びこれらの組み合
わせで構成されるグループから選ばれ、このようにして形成された凍結材料を、
凍結状態からガス状態へ物質を移動させて脱アンモニアし、凍結アンモニアが存
在した場所に空間を残すことにより、当該多孔性担体材料が形成される。

【００２９】 公告国際特許出願第WO 93/13758（PCT/US92/07497）には、物理的強度を改善 した錠剤について述べられている。当該錠剤は、口の中で10秒以内に分解し、当
該錠剤は、溶融可能なバインダー、添加剤及び医薬活性剤を錠剤中に混ぜて圧縮
成形することにより調製され、錠剤中の当該バインダーを溶融させ、次に当該バ
インダーを固化させることにより調製される。

【００３０】 米国特許第3885026号及び4134943号にも、急速分散型多孔質錠剤及びその物理
的強度を増大させる方法が開示されている。当該方法は、先ず錠剤を圧縮成形し
、次に当該錠剤に添加した揮発化が容易な固体補助剤を揮発化させて、所望の多
孔度を達成するものである。

【００３１】 EP-A-0601965には、特に医薬活性剤の送入を目的として使用することのできる
、剪断形マトリックス材料について述べられている。流体剪断力をかけることに
よりマトリックス材料の中に内部流を起こさせ、このようにして圧力下に形成さ
れた加熱供給原料の内部流がオリフィスから噴出する温度まで、固体非可溶化担
体材料を含む供給原料の温度を上げ、次に当該供給原料を破壊的な流体剪断力に
曝すことにより、当該剪断型マトリックスが形成される。当該流体剪断力は、供
給原料の流れを多くの部分に分断し、供給原料の形態を変化させる。

【００３２】 米国特許第5683720では、医薬活性成分を含む離散粒子が開示されている。当 該離散粒子は、急速分散可能な固体の有機供給原料を、液が瞬時に蒸発するよう
な条件に曝すことにより形成される。このような条件に曝すことにより、供給原
料を瞬時に固体から液体に変え、再びに固体へと変化させる。液体形状は遷移状
態にあり、当該遷移状態において、供給原料の内部には事実上自由な内部流が生
じる。次に、当該液状供給原料に充分な剪断力を加えて微粒に離散させ、次に当
該離散粒子をそのまま固化する。

【００３３】 米国特許第5576014号には、口腔内で溶解する圧縮成形した急速分散性投与形 態が開示されている。当該圧縮成形物は、成形性の良い糖類と成形性の悪い糖類
を混ぜて顆粒化したものである。

【００３４】 公告国際特許出願第WO 95/34293号では、急速分散性投与形態の製剤について 述べられている。当該製剤は、互いに結合した三次元結晶に基づく多孔質ネット
ワークで構成され、安定構造を形成している。この製剤は、未硬化剪断型マトリ
ックスと添加剤を混合し、当該投与形態を成形し、当該剪断型マトリックスを硬
化することにより形成される。

【００３５】 EP-A-0737473では、起泡性の急速分散性投与形態が開示されている。このよう
な各投与形態は、水又は唾液で活性化される少なくとも１種類の起泡剤及び複数
のミクロカプセルの混合物で構成されている。当該ミクロカプセルが活性成分を
含んでいる。

【００３６】 米国特許第5587180号には、活性成分及び粒子状支持マトリックスを含む急速 分散性投与形態について述べられている。当該支持マトリックスは第一ポリマー
成分及び第二ポリマー成分で構成され、当該第一ポリマー成分には加水分解され
ていないゼラチンなどのポリペプチドを、また、第二ポリマー成分には加水分解
されたゼラチン及び増量剤など、異なる種類のポリペプチドを使用することがで
きる。一般に、当該投与形態は、粒子状支持マトリックスを活性成分及び他の添
加剤と混合し、次に当該混合物を錠剤に圧縮成形することにより調製される。

【００３７】 EP-A-0627218には、主要成分として砂糖アルコール又はその類似品から成る錠
剤で構成される急速分散性投与形態が開示されている。当該錠剤は、湿式顆粒化
法により調製される。当該湿式顆粒化法は、砂糖アルコールなどと医薬品との混
練混合物を圧縮成形し、その後で乾燥する方法である。

【００３８】 公告国際特許出願第WO 94/14422号には、凍結した離散単位を乾燥する工程に ついて述べられている。当該工程においては、凍結乾燥におけるように溶媒を固
体から気体へ昇華させるのではなく、溶媒を固体から液相及び気相を経て蒸発除
去する。このような蒸発は、組成物の平衡凍結点未満の温度において真空乾燥を
行うことにより、これを達成することができる。平衡凍結点において、溶媒（水
など）が相変化を起こす。

【００３９】 「急速分散性投与形態」という用語は、口腔内に投与されてから１−60秒未満
、好ましくは１−30秒未満、さらに好ましくは１−10秒未満の時間内に分解又は
分散する組成物を意味する用語である。この時間が２−８秒未満であれば、さら
に好ましい。従ってこの用語は、上記パラグラフで述べた全種類の投与形態並び
にその他これと同等の全投与形態を包含するものである。但し、急速分散性投与
形態が、英国特許第1548022号で述べられている種類のもの、即ち、活性成分並 びに活性成分及び溶媒中の担体溶液で構成される固体組成物から溶媒を昇華させ
ることにより得られた、活性成分に対して不活性な水溶性担体又は水分散性担体
のネットワークで構成される、固体状の急速分散性投与形態であることが特に望
ましい。

【００４０】 上述した望ましい急速分散性投与形態の場合には、当該組成物が、活性成分の
他にマトリックス形成剤及び二次成分を含むことが望ましい。本発明に適したマ
トリックス形成剤として、ゼラチン、デキストリン、並びに大豆、小麦及びアメ
リカオオバコの種子タンパク質；アカシア、グアル（guar）、アガー及びキサン
タンなどのガム；多糖類；アルギネート；カルボキシメチルセルローズ；カラギ
ーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドン；並びにポリペプチド
又はタンパク質或いはゼラチン−アカシア錯体など多糖類錯体のような合成ポリ
マー等、動物又は植物タンパク質から誘導された材料が挙げられる。

【００４１】 その他本発明に適したマトリックス形成剤として、マンニトール、デキストロ
ーズ、ラクトーズ、ガラクトース及びトレハローズなどの糖類；シクロデキスト
リンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；及びグリシン、L-アラニン、L-アスパラギン酸、L-グルタミ
ン酸、L-ヒドロキシピロリン、L-イソロイシン、L-ロイシン及びL-フェニルアラ
ニンなど、２−12個の炭素原子を持つアミノ酸が挙げられる。

【００４２】 １種類又は２種類以上のマトリックス形成剤を、固化の前に、溶液又は懸濁液
の中へ組み込むことができる。表面活性剤の他に、又は表面活性剤を除外して、
マトリックス形成剤を存在させることもできる。マトリックスの形成の他に、マ
トリックス形成剤を添加することにより、活性成分の溶液中又は懸濁液中におけ
る分散状態を維持することもできる。水の中に充分に溶解しないような活性成分
の場合には、この方法が特に有用であり、従って、この場合には、活性成分は溶
解させるのではなく、懸濁させなければならない。

【００４３】 保存剤、酸化防止剤、表面活性剤、増粘剤、着色剤、香料、pH調節剤、甘味料
又は調味料などの二次添加剤も、組成物中に添加することができる。適切な着色
剤としては、赤、黒及び黄色の酸化鉄並びにEllis & Everard社が市販しているF
D&C青#2及びFD&C赤#40など、FD&C染料を挙げることができる。適切な香料として
は、ミント、ラズベリー、カンゾウ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カ
ラメル、バニラ、サクランボ及びブドウの香料及びこれらの組み合わせを挙げる
ことができる。適切なpH調節剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸及び
マレイン酸を挙げることができる。適切な甘味料としては、アスパルテーム、ア
セサルフェームＫ（acesulfameK）及びタウマチン（thaumatic）を挙げることが
できる。適切な味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、
シクロデキストリン包接化合物、吸着物質又はマイクロカプセル化活性物質を挙
げることができる。

【００４４】 本発明は、例えば、病気の兆候を防止し又は抑制する目的のワクチンの体内送
入に適用することができる。これらの病気には、下記のものが含まれるが、これ
らに限定されるものではない。 即ち、インフルエンザ、肺結核、髄膜炎、Ａ型肝炎、百日咳、灰白脊髄炎、破
傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、エイズ、
はしか、ライム病、旅行者下痢、肝炎Ａ, Ｂ及びＣ、オリチスメディア（Olitis Media）、デング熱、恐水病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、在郷
軍人病、トキソプラズマ病、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シ
ャーガス病、E.coliによる尿路感染、肺炎球菌病、流行性耳下腺炎、及びチクン
グンヤ（Chikungunya）などがこれである。 本発明によるワクチンは、他の症状の予防又は軽減を目的として、これを使用
することもできる。これらの症状を引き起こす微生物の中、代表的なものを下記
に列挙する。しかし、本発明によるワクチンが使用できるのは、これらの微生物
だけに限られるものではない。 即ち、ビブリオ菌、サルモネラ菌、ボルデテラ菌、ヘモフィルス菌、トキソプ
ラスマシスゴンディ菌、サイトメガロウィルス、クラミジア菌、連鎖球菌、ノー
ウォークウィルス、大腸菌、ヘリコバクターピロリ菌、ロタウィルス、ナイセリ
ア淋菌、ナイセリア髄膜炎菌、アデノウィルス、エプスタインバーウィルス、日
本脳炎ウィルス、ニューモシスティスカリーニ菌、単純疱疹菌、クロストリジウ
ム菌、呼吸シンシチウムウィルス、クレブシェラ菌、赤痢菌、緑膿菌、パルボウ
ィルス、グラム陰性菌、リケッチア菌、水痘帯状疱疹菌、エルジニア菌、ロスリ
バーウィルス、J.C.ウィルス、ロドコッカスエクィ菌、モラクセラカタル菌、ボ
レリアブルグドルフェリ菌、及びパスツレラヘモリティカ菌などがこれである。

【００４５】 本発明は、花粉症、喘息、慢性間接リューマチ及び癌のような局部的及び全身
的なアレルギー症状など、非感染性免疫賦活病の症状を指向するワクチンにも使
用できる。

【００４６】 動物用のワクチンとして期待されているものとして、飼育動物及び農場動物が
罹るコクシジウム病、ニューキャッスル病、地方性肺炎、ネコ白血病、萎縮性鼻
炎、丹毒、足及び口の病気、ブタ肺炎、その他の病気、その他の感染症、及び自
己免疫症状を指向する薬剤を挙げることができる。

【００４７】 予備試験において、英国特許第1,548,022号に述べられている急速分散性投与 形態（FDDF）のワクチンを、25羽のウサギに経口投与して破傷風トキソイド（TT
）の免疫性を試験した。比較対照として、TTの溶液を経口投与し、また水酸化ア
ルミニウムに吸着させたTTを筋肉注射して上記と同様の試験を実施した。これら
の投与処方を表１に示した。この表において、TT濃度はTTタンパク質の濃度とし
て表した。処方１−３で使用した補助剤、即ちPLSP及びキトサンについては、公
告特許明細書第WO97/02810号及び第WO90/09780号の中で、さらに詳細に説明した
。投与グループの要約については、これを表２に示した。処方１−３の経口投与
は、口腔に0.12 mlのUHP水を噴霧した後、FDDF単位を舌の後ろ側に置くことによ
り行った。FDDFを舌の後ろ側に置いた後、再び口腔内に0.06 mlのUHP水を噴霧し
た。処方４は、その0.5 mlを注射器で舌の後ろ側へ注入した。処方５は、その0.
2 mlを、左後脚の大腿四頭筋（大腿前部）に注射した。各投与前及び試験終了時
に、血液及び唾液のサンプルを採取した。投与及びサンプリングのスケジュール
を表３に示す。

【００４８】 図２は、上記表１に示した種々の処方によるTTを投与した後、唾液サンプルに
ついて全IgA抗体力価を求め、その幾何平均値を示したブロック図である（平均 値±SD）。この図（縦軸は対数目盛り）から分かるように、処方１−３で達成し
たピーク時IgA値は、処方５によるピーク時IgA値と比べて著しく良好であり、処
方１において、他に比べて大幅に優れた値が得られている。同様の試験を実施し
て、TT固有抗体の消長を監視した。その結果を図３に示した。対数目盛り上の数
値は小さいが、それでも、処方１及び２は、筋肉注射の場合（処方５）と比較し
て、免疫反応が著しく向上したことを示している。

【００４９】 唾液のサンプルだけが、当該分析に対して陽性反応を示したという事実には注
目すべきである。このことから、ある処方においては免疫反応が現れない段階が
存在し、処方４においては全段階で免疫反応が現れないことの理由を説明するこ
とができる。免疫反応の現れにくい試験においても、ある程度の免疫反応を示す
段階が存在することも認められた。しかし、その程度は統計学的に有意と感じら
れる程ではなかった。これらの試験結果に基づき、図３において処方１及び処方
２により得られた免疫反応の改善に関して、急速分散性投与形態の中に１種類又
は２種類以上の補助剤を加えたワクチンを経口投与してその効果を示し得たこと
に、我々は満足している。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年４月２７日（２０００．４．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA17 AA22 AA31 AA36 AA53 AA66 BB01 CC31 EE24 EE48 FF03 FF32 FF33 FF43 FF68 GG06 GG12 GG14 GG32 GG47 4C085 AA03 BA07 BA51 BB01 BB03 BB04 BB11 EE01 EE07 GG08

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 口腔中で速やかに分解するよう設計された、経口投与型固体
   分散薬剤中に含まれる免疫発生量の抗原製剤及び補助薬剤で構成されるワクチン
   組成物。
2. 【請求項２】 その吸収性を高めるように設計した材料中に当該抗原をカプ
   セル化した請求項１のワクチン組成物。
3. 【請求項３】 当該抗原製剤をポリマー粒子中にカプセル化した又はポリマ
   ー粒子上に吸収させた請求項２のワクチン組成物。
4. 【請求項４】 当該ポリマー粒子がポリ（乳酸）又はラクチド−グリシド共
   重合体或いはその組み合わせである請求項３のワクチン組成物。
5. 【請求項５】 ポリマー粒子がラテックスである請求項３のワクチン組成物
   。
6. 【請求項６】 粘液接着物質を含む請求項１〜５のいずれか一項のワクチン
   組成物。
7. 【請求項７】 当該固体分散形が低密度マトリックス錠剤又は水である請求
   項１〜６のいずれか一項のワクチン組成物。
8. 【請求項８】 当該低密度マトリックスが凍結乾燥により凍結懸濁液から溶
   媒を除去して形成される請求項７のワクチン組成物。
9. 【請求項９】 当該低密度マトリックスが当該マトリックス形成材料が不溶
   である第二の溶媒と接触させることにより、凍結懸濁液から溶媒を除去して形成
   される請求項７のワクチン組成物。
10. 【請求項１０】 当該低密度マトリックスが細かく粉砕した押出材料を圧縮
    することにより形成される請求項７のワクチン組成物。
11. 【請求項１１】 当該低密度マトリックスが噴霧コーティング、噴霧乾燥、
    凍結乾燥、噴霧冷却、液滴形成、又は流体床乾燥により形成される、緩く圧縮し
    た粒子により形成される請求項７のワクチン組成物。
12. 【請求項１２】 当該低密度マトリックスが懸濁液をゲル化させ、次に溶媒
    を乾燥して除去することにより形成される請求項７のワクチン組成物。
13. 【請求項１３】 当該固体分散形が口腔中で１分以内に分解する請求項１〜
    １２のいずれか一項のワクチン組成物。