ES2227885T3 - Composicion de vacuna de dispersion solida para administracion oral. - Google Patents
Composicion de vacuna de dispersion solida para administracion oral.Info
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Abstract
Una composición de vacuna que comprende una cantidad inmunogénica de una preparación antigénica en una forma de dispersión sólida administrada oralmente diseñada para desentegrarse rápidamente en la cavidad oral, la composición incluye un adyuvante para mejorar la absorción del antígeno en los tejidos mucosos de la bucofarínge, donde dichos adyuvantes contienen partículas de material polimérico biodegradable en los que la preparación antigénica es encapsulada o en la que la preparación antigénica se absorbe, se caracteriza en que dicha forma de dispersión sólida se desintegra rápidamente en la cavidad oral por medio de la cual se protege y mantiene en contacto con el tejido mucoso de la región bucofaríngea previo a la absorción por dicho tejido mucoso.
Description
Composición de vacuna de dispersión sólida para
administración oral.
La presente invención trata de productos
farmacéuticos, y particularmente de aquellos productos apropiados
por ingestión oral y capaz de desintegrarse rápidamente en la
cavidad oral.
Se conocen y están fácilmente disponibles una
gran variedad de formas de dosis para la ingestión oral. Se utilizan
aquellas formas de dosis para la liberación controlada de
medicamentos a diferentes partes del cuerpo, se realiza el control
necesario a través de la velocidad a la que el portador del
medicamento se rompe y libera el medicamento. Así, se utilizan los
portadores de rápida dispersión para los productos en los que el
medicamento tiene que ser liberado rápidamente. Se pueden utilizar
portadores que se dispersan mas lento y portadores resistentes a la
digestión por glándulas del tracto gastro-intestinal
donde se desea que la liberación del medicamento sea retardada, por
ejemplo hasta que el producto haya alcanzado por si mismo el
estómago o intestino inferior.
Las vacunas, que son importantes en la profilaxis
contra enfermedades, ejercen sus efectos al provocar una respuesta
inmune, el objetivo de ésta es prevenir la
re-infección por el organismo desafiante, o la
aparición del proceso de enfermedad que ocurriría de lo contrario
cuando el antígeno contra el que la respuesta inmune ha sido
provocada, desafiara nuevamente un tejido delicado.
Se liberan la mayoría de las vacunas existentes
por inyección, que es traumática, inconveniente, cara, y puede
fracasar la inducción de una respuesta inmunogénica correcta en los
tejidos de mucosa. La liberación por inyección por supuesto no está
dirigida directamente a las superficies de mucosa.
La patente WO94/20070 describe una composición de
inmunización que consiste en una cantidad inmunizante de un antígeno
y un mucoadhesivo en una cantidad suficiente para inducir o mejorar
la respuesta inmune al antígeno. Se puede administrar aquella
composición oralmente, nasalmente, rectalmente o a través de un
hisopo sobre las amígdalas.
Se dirige la presente invención al uso de formas
de dosis orales de la clase descrita anteriormente para portar
vacunas a los sitios en el cuerpo humano o animal donde se pueden
absorber mejor de forma que promuevan una respuesta inmune. De
acuerdo a la invención, se proporciona una composición de vacuna que
contiene una cantidad inmunogénica de una preparación antigénica en
una forma de dispersión sólida administrada oralmente diseñada para
desintegrarse rápidamente en la cavidad oral, la composición incluye
un adyuvante para aumentar la absorción del antígeno en los tejidos
mucosos de la bucofaríngea, en donde el adyuvante contiene
partículas de material polimérico biodegradable en las que la
preparación antigénica es encapsulada o sobre la que la preparación
antigénica se absorbe, se caracteriza en que al usar dicha forma
dispersante sólida se desintegra rápidamente en la cavidad oral por
medio de la que protege y se mantiene en contacto con el tejido de
la mucosa de la región bucofaríngea antes de la absorción por dicho
tejido mucoso.
Después de la desintegración, los componentes de
la forma de dosis se cubren rápidamente y se mantienen en contacto
con el tejido mucoso de la región bucofaríngea, para incluir mucosa
asociada con tejido linfoide. Esto ocasiona que los componentes del
antígeno estén en contacto con tejidos capaces de la absorción del
antígeno. La forma de dosis puede incorporar posteriormente un
adyuvante que sirve para potenciar la respuesta inmunogénica hasta
la absorción. Se prefiere que las composiciones de la invención se
desintegren de 1 a 60 segundos, más preferentemente de 1 a 30
segundos, especialmente de 1 a 10 segundos y particularmente de 2 a
8 segundos, al ser colocadas en la cavidad oral. Normalmente, el
tiempo de desintegración será menor de 60 segundos siguiendo el
método de desintegración en agua a 37ºC que se especifica en la
Farmacopea de Estados Unidos No. 23, 1995. Se pueden necesitar
tiempos de desintegración mayores si los polímeros bioadhesivos se
utilizan para extender el tiempo de residencia. Sin embargo,
normalmente la desintegración en un minuto debe ser posible.
El 80% de las infecciones afectan, o inician, en
las superficies mucosas. La inmunización activa en contra de estos
agentes infectivos puede depender del éxito de la inducción de una
respuesta inmune mucosal. Las vacunas mucosales exitosas pueden
proteger tanto la inmunidad mucosal como las superficies
secretorias, y también inducir la inmunidad sistémica por inducción
de anticuerpos circulatorios. Ellas también presentan el beneficio
de la administración fácil a bajo costo. Se pone en evidencia la
inducción de inmunidad mucosal por la aparición de anticuerpos
inmunoglobulina A (IgA) en el moco que protege la mucosa. La
estimulación local exitosa del sistema de membrana mucosal produce
una barrera en contra de un patógeno específico, pero esta inmunidad
adaptiva también confiere protección a las membranas mucosas en
otros sitios del cuerpo. Potencialmente, se pueden usar las vacunas
orales para inducir inmunidad en contra de patógenos orales,
respiratorios, genitales y oculares. Esta habilidad de generar
inmunidad en sitios del cuerpo alejados del punto de estimulación
antigénica original ha conducido al concepto de un sistema inmune
mucosal común. Existen indicaciones adicionales de que la
estimulación del sistema inmune mucosal puede inducir anticuerpos
circulatorios protectores en el sistema inmune sistémico
particularmente en anticuerpos IgG.
Las vacunas liberadas oralmente pueden estimular
el tejido nasal asociado al linfoide en la boca y el área faríngea
nasal-ganglios linfáticos, amígdalas y adenoides, y
la tripa asociada al tejido linfoide en los parches de Peyer en el
intestino delgado. La figura 1 al final del documento ilustra la
ubicación de estos tejidos.
Las vacunas incorporan antígenos que pueden ser
péptidos, proteínas o fragmentos totales o parciales o extractos de
bacterias o células virales atenuadas a menudo para eliminar los
componentes tóxicos. Un problema principal en los procedimientos de
vacunación es garantizar que estos antígenos o compuestos
antigénicos alcancen el sitio apropiado en cantidades suficientes
para provocar la respuesta inmune necesaria.
Hay dos elementos del sistema inmune que pueden
proporcionar la respuesta inmune necesaria cuando se estimula por un
antígeno en un sistema de vacuna. Hay el sistema inmune sistemático
y el sistema inmune mucosal. El último consiste de áreas de tejido
linfoide localizadas en el tracto gastrointestinal, el tracto
respiratorio, el tracto genitourinario, y las membranas alrededor de
órganos sensoriales, y es con este sistema inmune que la presente
invención trata particularmente. Se encontró que estas áreas del
tejido linfoide se identifican muy efectivamente por antígenos que
se transportan por una matriz dispersable en agua que se localiza
sobre la lengua.
Dichas áreas localizadas de tejido linfoide,
cuando se activan por un antígeno absorbido, secretan
inmunoglobulina A (IgA), que ejerce una función importante en la
inmunidad mucosal. Las moléculas de IgA secretadas resisten la
proteólisis y median los anticuerpos-dependientes de
células T durante la cito toxicidad; la adherencia microbial
inherente, la colonización y penetración, así como la respuesta a
antígenos de los alimentos. La estimulación del tejido mucosal puede
también resultar en la secresión de anticuerpos de IgG circulatorias
y en turno, los anticuerpos de Ig M e IgE.
La función principal de las células que forman el
tejido linfoide es de evitar la absorción de patógenos y toxinas o
de inactivar estos patógenos y toxinas ya absorbidos al tejido
mucosal. Generalmente se requieren dosis considerablemente mayores
de antígenos para la inmunización mucosal, especialmente por la ruta
oral. Esto se debe a la existencia de barreras químicas y mecánicas
efectivas, y a la degradación y digestión de antígenos por enzimas y
ácidos. Adicionalmente, hay un despeje rápido de material a partir
de los tractos digestivo y respiratorio superior al estómago por
procesos de mucociliaridad, peristático y secretorio.
Se pueden tomar sin agua y dispersarse en muy
poca cantidad de saliva, formas de dosis de administración oral que
se dispersan rápidamente. Esto incrementa la capa de tejido mucosal
que contienen las amígdalas asociadas a tejido linfoide e incrementa
el tiempo de residencia de antígenos con estos tejidos. Algunas
formas de dosis de dispersión rápida son inherentemente
mucoadhesivas pero el tiempo de residencia en contacto con el tejido
objetivo puede incrementarse después por la incorporación de un
mucoadhesivo específico. Se detallan mucoadhesivos adecuados en la
aplicación de patente europea 92109080,9
(EP-A-0516141) e incluye:
Polímeros poliacrílicos como es el carbomer y
derivados del carbomer (Policarbofilo, Carbopol etc); derivados de
celulosa como es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y
carboximetilcelulosa de sodio (NaCPC); polímeros naturales como es
la gelatina, el alginato de sodio, la pectina;
Se incluyen como fuentes comerciales adecuadas
para polímeros bioadhesivos representativos:
El copolímero acrílico Carbopol - BF Goodrich
Chemical Co., Cleveland, OH, USA
HPMC - Dow Chemical Col, Midland, MI, USA
HEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE,
USA
HPC (Kluoel) - Dow Chemical Co., Midland, MI,
USA
MaCMC - Hercules, Inc., Wilminton, DE, USA
Gelatina - Deamo Chemical Corp., Elmford, NY,
USA
Alginato de sodio - Edward Mandell Co., Inc.,
Carmel, NY, USA
Pectina - BDH Chemicals LTD., Poole, Dorset,
UK
Policarbofil - BF Goodrich Chemical Co.,
Cleveland, OH, USA
Las formas de dosis de disolución rápida
promueven la liberación de la vacuna al sitio objetivo, y se puede
diseñar el sistema mucoadhesivo para mantener la vacuna en contacto
con los tejidos linfoides mucosales objetivos en la boca y faringe,
y para incrementar el tiempo de residencia del elemento vacuna en
estas potenciales superficies para absorción. Como un producto para
la ingestión oral, a partir de la que la vacuna se libera
rápidamente una vez que se toma el producto, se puede liberar
rápidamente altas concentraciones de vacuna a los sitios objetivos
deseados.
Se pueden utilizar además adyuvantes para
incrementar la absorción del antígeno en el tejido linfoide objetivo
y/o para potenciar la respuesta inmune que resulta de esta absorción
y estimulación. Se pueden incluir como adyuvantes adecuados los
siguientes:
Las sales de aluminio, los fragmentos
bacteriológicos no tóxicos, las citocinas, la toxina de cólera ( y
fracciones detoxificadas de ella), el citosan, los homólogos lábiles
al calor de E. coli ( y fracciones detoxificadas de ella),
homo \pm láctido/glicólido y copolímeros (PLA/GA), polianhídrido
por ejemplo
trimellitilimido-L-tirosina, DEAE-
Dextran, saponinas que se complejan a los antígenos proteína de
membrana (complejos inmuno estimulantes- ISCOMS), productos
bacteriales como lipolisacáridos (LPS) y dipéptidos muramilo, (MDP),
liposomas, cocleatos, proteinoidos, citocinas (interleucinas,
interferones), vectores microbiales vivos creados por ingeniería
genética, la toxina mutante pertussis no - infecciosa, la oxidasa
neurimidasa/galactosa, las toxinas virales y bacteriales atenuadas
derivadas de cepas mutantes.
En algunas realizaciones preferidas de la
invención, las partículas de material polimérico biodegradable
pueden ser microesferas sobre o dentro de las cuales se absorbe o
incorpora el elemento vacuna, volviéndolo efectivamente disponible
para la absorción en el tejido linfoide tan rápido como el tejido
esté listo para recibirlo. Los materiales poliméricos biodegradables
particularmente adecuados son materiales hidrofóbicos como son los
polímeros poli (ácido láctico) y poli
(láctido-co-glícido), y co-
polímeros de látex. Estos materiales poliméricos también confieren
resistencia la digestión hidrolítica y enzimática hasta su absorción
en tejido linfoide donde el antígeno puede ejercer su efecto
inmunogénico. Ellos se hacen preferentemente de materiales
hidrofóbicos que aumentan la absorción en los tejidos objetivo.
Se demostró que las formas de dosis de dispersión
rápida, liberadas oralmente, se dispersan rápidamente y cubren las
superficies mucosales en la boca y en la faringe, donde se localizan
los tejidos linfoide asociados a la mucosa. Esta referencia
considerada se dirige a un papel de Wilson et. al publicada
en el International Journal of Pharmaceutics, 40 (1997) páginas
119-123. La figura 1 en este papel muestra los
resultados de un estudio gamma centegráfico. Se ha demostrado
también que las formas de dosis que se disuelven rápidamente en
saliva, sin la ayuda de agua, incrementan el tiempo en el que los
contenidos dispersados rápidamente están en contacto con el tejido
linfoide objetivo dentro del área bucofaríngea e incrementan el
tiempo que toma alcanzar el estómago, cuando se compara a tabletas y
cápsulas. Se dirige la referencia a una publicación posterior de
Wilson et. al. publicada en el International Journal of
Pharmaceutics, 46 (1998) páginas 241-246; ver
particularmente la Figura 1.
El uso de una forma de dosis de dispersión
rápida, liberada oralmente, aumenta la selección de vacunas al
tejido linfoide susceptible en la boca y en la faringe, y en turno,
la concentración de vacuna que se ponen en contacto con estos
tejidos. Las formas de dosis de dispersión rápida incrementan el
tiempo de contacto de vacunas con el tejido linfoide susceptible en
el área bucofaríngea.
Un ejemplo de estas formas de dosis de dispersión
rápida se describe en la patente de U. S. No. 4855326 en la que un
agente de transporte de fusión en hilos, como es el azúcar, se
combina con un ingrediente activo y la mezcla resultante forma hilos
en una preparación "algodón-dulce". El producto
hilado de "algodón-dulce" se comprime entonces
en una forma de dosis sólida altamente porosa, de dispersión
rápida.
La patente U. S. No. 5120549 trata de un sistema
matriz de dispersión rápida que se prepara al solidificar primero un
sistema formador de matriz que se dispersa en un primer disolvente y
posteriormente se pone en contacto la matriz solidificada con un
segundo disolvente que es sustancialmente miscible con el primer
disolvente a una temperatura menor del punto de solidificación del
primer disolvente, los elementos formadores de la matriz y el
ingrediente activo son sustancialmente insolubles en el segundo
disolvente, así el primer disolvente es sustancialmente eliminado
resultando una matriz de dispersión rápida.
La patente U. S. No. 5079018 trata de una forma
de dosis de dispersión rápida que comprende una estructura de
esqueleto poroso de un gel hidratable, soluble en agua o material
formador de espuma que se hidrató con agua, rigidificado en el
estado hidratado con un agente rigidificante y deshidratado con un
disolvente orgánico líquido a una temperatura de cerca o por debajo
de 0ºC para dejar espacios en el lugar del líquido de
hidratación.
La Aplicación Internacional Publicada No. WO
93/12769 (PCT/JP93/01631) describe las formas de dosis de dispersión
rápida de muy baja densidad formadas al gelificar con agar, sistemas
acuosos que contienen los elementos formadores de matriz y el
ingrediente activo, y entonces eliminar el agua con aire comprimido
o secando al vacío.
La patente U. S. No. 5298261 trata de una forma
de dosis de dispersión rápida que comprende una red de matrices
colapsadas parcialmente que fueron secadas al vacío por encima de la
temperatura de colapso de la matriz. Sin embargo, se prefiere que la
matriz sea por lo menos parcialmente secada por abajo del punto de
congelación en equilibrio de la matriz.
La Aplicación Internacional Publicada No. WO
91/04757 (PCT/US90/05206) trata de formas de dosis de dispersión
rápida que contienen un agente de desintegración efervescente
diseñado para efervecer al contacto con la saliva para proporcionar
la desintegración rápida de la forma de dosis y la dispersión del
ingrediente activo en la cavidad oral.
La patente U. S. No. 5595761 trata de una matriz
de soporte particulada para usarse en hacer una tableta que se
disuelva rápidamente, que comprende;
Un primer componente polipéptido que tenga una
carga neta estando en solución, por ejemplo la gelatina no
hidrolizada;
Un segundo componente polipéptido que tenga una
carga neta del mismo signo de la carga neta del primer componente
polipéptido estando en solución por ejemplo gelatina hidrolizada;
y
Un agente de volumen, y donde el primer y segundo
componente polipéptido contienen juntos cerca del 2% al 20% en peso
de la matriz de soporte particulada y donde el agente de volumen
contiene cerca del 60% al 96% de la matriz de soporte particulada;
y
Donde el segundo componente polipéptido tiene una
solubilidad en solución acuosa mayor que la del primer componente
polipéptido y donde la masa: la proporción de masa del primer
componente polipéptido al segundo componente polipéptido es desde
cerca de 1: ½ a cerca de 1: 14; y
Cuando la matriz de soporte se introduce dentro
del ambiente acuoso la matriz de soporte se desintegra dentro de
menos de 20 segundos.
La patente U. S. No. 5576014 trata de una forma
de dosis de dispersión rápida que se disuelve intrabucalmente y que
contiene moldes comprimidos que se forman a partir de granulados que
contienen un sacárido que contiene baja moldabilidad que fue
granulado con un sacárido que contiene alta moldabilidad. Los moldes
comprimidos resultantes muestran desintegración rápida en la cavidad
bucal.
La patente
EP-B-0690747 describe partículas que
contienen un excipiente que forma una matriz y al menos un
ingrediente activo distribuido uniformemente en la masa de la matriz
donde son preparados por un proceso que comprende los pasos de
preparar una mezcla pastosa homogénea con una viscosidad por debajo
de 1 Pa.s, medido a temperatura ambiente (15-20ºC),
a partir de al menos un ingrediente activo, un excipiente
hidrofílico aceptable fisiológicamente y agua; extrudiendo la mezcla
homogénea resultante y cortando el extrudido para dar partículas
húmedas; congelando las partículas resultantes de forma que caigan
por gravedad a través de una corriente de gas inerte a una
temperatura por debajo de 0ºC; y secando las partículas por secado
congelado.
La Patente Australiana No. 666666 trata de una
tableta multiparticulada desintegratable que tiene una mezcla de
excipientes en la que la sustancia activa está presente en la forma
de microcristales cubiertos o microgránulos cubiertos opcionalmente.
Dichas tabletas se desintegran en la boca en un tiempo
extremadamente corto, típicamente menos de 60 segundos.
La Patente U. S. No. 5382437 trata de un material
portador poroso que tiene suficiente rigidez para transportar y
administrar un material activo que es capaz de disolverse rápido por
saliva y que está formado por congelar una solución de amonio
licuefada que contiene amonio líquido, un gel soluble en amonio
líquido o material de espuma y un agente rigidificante para el gel o
material de espuma que se elige a partir de un grupo que consiste de
un monosacárido, un polisacárido y combinaciones de ellos, y
desamonizando el material congelado así formado al provocar
transmisión de material de amonio desde el estado congelado al
estado gaseoso de ese modo dejando espacios en el material portador
en lugar del amonio congelado.
La Aplicación Internacional Publicada No. WO
93/13758 (PCT/US92/07497) describe tabletas de fuerza física
incrementada que se desintegra en la boca en menos de 10 segundos y
que son preparadas al combinar y comprimir un aglutinante capaz de
fundirse, excipientes y un agente activo farmacéutica mente en una
tableta, fundiendo el aglutinante en la tableta y entonces
solidificando el aglutinante.
La Patente U. S. Nos. 3885026 y 4134943 trata
también de tabletas porosas de dispersión rápida y un método para
incrementar su fuerza física al comprimir primero la tableta y
entonces volatilizar un sólido adyuvante rápidamente volatilizable
incorporado en la tableta para alcanzar la porosidad deseada.
La patente
EP-A-0601965 describe un material de
matriz de forma esquilada que se puede utilizar, inter alia, para
liberar un agente activo farmacéutica mente. Se forma la matriz de
forma esquilada al incrementar la temperatura de la materia de base
que incluye un material portador no solubilizado sólido hasta el
punto donde este sufrirá flujo interno con la aplicación de una
fuerza de esquileo de fluido, expeliendo una corriente de la materia
de base térmica así formada bajo presión a partir de un orificio y
entonces someter la materia de base a la fuerza de esquileo de
fluido disruptiva que separa el flujo de la materia de base en
múltiples partes y transforma la morfología de la materia de
base.
La Patente U. S. No. 5683720 trata de partículas
discretas que contienen un agente activo farmacéutica mente que
puede ser de dispersión rápida y son formadas al someter la materia
de base orgánica sólida a condiciones de liquiflash donde la materia
de base se transforma instantáneamente a partir de un sólido a forma
líquida a sólido, siendo la forma líquida una condición pasajera en
la que la materia de base tiene el flujo interno substancialmente
obstruido. Se transmite entonces la fuerza de esquileo a la materia
de base de forma líquida en una cantidad suficiente para separar las
masas minúsculas de la materia de base que entonces solidifica como
partículas discretas.
La Patente U. S. No. 5576014 trata de las formas
de dosis de dispersión rápida en la forma de moldes comprimidos que
se disuelven intrabucalmente que contienen un sacárido que tiene
baja moldabilidad que fue granulado con un sacárido que tiene alta
moldabilidad.
La Aplicación Internacional Publicada No. WO
95/34293 describe la preparación de formas de dosis de dispersión
rápida que contiene una red porosa de base cristalina tridimensional
unida para formar una estructura estable que está formada al mezclar
matrices de forma esquilada sin sanear y un aditivo, moldeando la
forma de dosis y saneando la matriz de forma esquilada.
La patente
EP-A-0737473 trata de formas de
dosis de dispersión rápida que son efervescentes. Dichas formas de
dosis contienen una mezcla de al menos un agente efervescente
activado por agua o saliva y una relativa mayoría de micro cápsulas
que contienen el ingrediente activo.
La Patente U. S. No. 5587180 describe las formas
de dosis de dispersión rápida que incluyen un ingrediente activo y
una matriz de soporte particulada que contiene un primer componente
polimérico que puede ser un polipéptido como es una gelatina no
hidrolisada, un segundo componente polimérico que puede ser un
polipéptido diferente como es una gelatina hidrolisada y un agente
de volumen. Generalmente, se preparan las formas de dosis al mezclar
la matriz de soporte particulado con el ingrediente activo y
cualquier otro aditivo y entonces formar la mezcla en tabletas por
compresión.
La patente
EP-A-0627218 trata de una forma de
dosis de dispersión rápida que comprende una tableta que contiene un
alcohol azúcar o algo similar como ingrediente principal que se
prepara por el método de granulación húmedo en el que una mezcla
amasada del alcohol azúcar o su similar se moldea con una droga por
compresión antes de secar.
La Aplicación Internacional Publicada No. WO
94/14422 describe un proceso para unidades discretas de secado
congelado en el que el disolvente se elimina bajo condiciones por
medio de las cuales se evapora el disolvente del sólido a través de
la fase líquida al gas, antes que sublimar a partir de un sólido a
un gas como en la liofilización. Esto se realiza secando al vacío a
una temperatura por debajo del equilibrio del punto de congelación
de la composición al punto en el que el disolvente (como es agua)
cambia de fase.
El término "forma de dosis de dispersión
rápida" se refiere a composiciones que se desintegran/dispersan
en 1 a 60 segundos, preferentemente de 1 a 30 segundos, más
preferentemente de 1 a 10 segundos y particularmente de 2 a 8
segundos, de colocarse en la cavidad oral. Esto abarca por lo tanto
todos los tipos de formas de dosis descritas en los parágrafos
precedentes así como cualquier otra forma de dosis equivalente.
Sin embargo, se prefiere paticularmente que las
formas de dosis de dispersión rápida sean del tipo descrita en la
Patente U. K. No. 1548022, que es, una forma de dosis sólida de
dispersión rápida que contiene una red del ingrediente activo y un
portador soluble en agua o dispersable en agua que es inerte hacia
el ingrediente activo, la red se obtiene al sublimar el disolvente a
partir de una composición en el estado sólido, dicha composición
contiene al ingrediente activo y una solución del portador en un
disolvente.
En el caso del tipo preferido de forma de dosis
de dispersión rápida descrita anteriormente, la composición
contendrá preferentemente, además del ingrediente activo, matrices
que forman agentes y componentes secundarios. Las matrices que
forman agentes apropiados para su uso en la presente invención
incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales,
como son las gelatinas, dextrinas y soja, proteínas de semillas de
trigo y psyllium; gomas como es la acacia, el guaro, el agar, y el
xantano; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas;
carrageenans; dextranos; pectinas, polímeros sintéticos como es la
polivinilpirrolidona; y polipéptido/proteína o complejos
polisacáridos como es el complejo
gelatina-acacia.
Otros agentes que forman matrices apropiados para
su uso en la presente invención incluyen azúcares como es el
manitol, la dextrosa, la lactosa, la galactosa y la trehalosa;
azúcares cíclicos como es la ciclodextrina; sales inorgánicas como
es el fosfato de sodio, el cloruro de sodio y silicatos de aluminio;
y aminoácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono como es la
glicina, la L-alanina, el ácido aspártico, el ácido
glutámico, la L-hidroxiprolina, la
L-isoleucina, la L-leucina y la
L-fenilalanina.
Se pueden incorporar uno o más agentes formadores
de matrices en la solución o suspensión previo a la solidificación.
El agente formador de matriz puede estar presente además a un
surfactante o a la exclusión de un surfactante. Además de formar la
matriz, el agente formador de matriz puede ayudar a mantener la
dispersión de cualquier ingrediente activo en la solución o
suspensión. Es de especial ayuda en el caso de agentes activos que
no son suficientemente solubles en agua y se deben, por tanto,
antes que disolver.
Los componentes secundarios como son
preservativos, antioxidantes, surfactantes, incrementadores de
viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores
de pH, suavizantes o agentes edulcorantes o agentes que ocultan el
sabor también pueden incorporarse dentro de la composición. Los
agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro amarillos,
negros y rojos y tintes FD&C como es azul No. 2 FD&C y rojo
No. 40 FD&C disponibles de Ellis & Everard. Los agentes
saborizantes apropiados incluyen la menta, la frambuesa, el regaliz,
la naranja, el limón, el pomelo, el caramelo, la vainilla, sabores
de cereza y uva y combinaciones de estos.
Los modificadores de pH adecuados incluyen el
ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido fosfórico, ácido
clorhídrico y ácido maleico. Los agentes edulcorantes incluyen
espartamos, acesulfamo K y thaumatic. Los agentes enmascaradores de
sabor incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico,
compuestos de inclusión de ciclodextrinas, adsorbatos o
microencapsulados activos.
La presente invención se puede utilizar por
ejemplo, para la liberación de vacunas diseñadas para prevenir o
reducir los síntomas de enfermedades de las que la siguiente lista
es representativa pero no exclusiva:
La gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis,
tos ferina, polio, tétanos, difteria, malaria, cólera, herpes,
tifoidea, VIH, SIDA, sarampión, enfermedad de Lyme, diarrea del
viajero, hepatitis A, B y C, olitis media, dengue, rabia, paragripe,
rubéola, fiebre amarilla, disentería, enfermedad de los legionarios,
toxoplasmosis, fiebre-Q, fiebre hemorrágica, fiebre
hemorrágica Argentina, caries, enfermedad de Chagas, infección en el
tracto urinario causada por E. coli, enfermedad neumococal,
paperas y Chikungunya.
Se puede usar para prevenir o reducir los
síntomas de otros síndromes de enfermedades de las que la siguiente
lista es representativa pero no exclusiva de organismos
causativos:
Las especies de Vibrio, especies de Salmonela,
especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis
gondii, Citomegalovirus, especies de Chlamidia, especies de
Streptococcus, virus de Norwalk, Escherichia coli,
Helicobacter pilori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae,
Neisseria meningiditis, Adenovirus, virus de Epstein Barr,
virus de encefalitis japonesa, Pneumocistis carini, Herpes
simplex, especies de Clostridia, virus sincitial respiratorio,
especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas
aeuroginosa, Parvovirus, especies de Campilobacter, especies de
Rickettsia, Varicella zoster, especies de Yersinia, virus de
River Ross, virus de J. C., Rhodococcus equi, Moraxella
catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella
haemolitica.
Se puede utilizar también la invención con
vacunas dirigidas a condiciones de enfermedades inmuno moduladas no
infecciosas como son condiciones alérgicas sistemáticas y tópicas
como es la fiebre del heno, asma, artritis reumatoide y
carcinomas.
Las vacunas prospectivas para uso veterinario
incluyen aquellas dirigidas a la Coccidiosis, la enfermedad de
Newcastle, la neumonía enzootia, la leucemia felina, la rinitis
atrófica, erisipelas, enfermedades de pié y boca, la fiebre porcina,
la neumonía y otras condiciones de enfermedades y otras condiciones
de enfermedades auto inmunes e infecciosas que afectan a la pareja y
a los animales de la granja.
Se estudió en una prueba preliminar la
inmunogenicidad de la toxina del tétanos (TT) en veinticinco conejos
siguiendo la liberación oral en formas de dosis de dispersión rápida
(FDDF) de la clase descrita en la patente británica No. 1, 548, 022.
Como referencias, se condujeron pruebas similares utilizando la
administración oral de TT en solución y la administración
intramuscular por inyección de TT absorbido a hidróxido de aluminio.
Se exponen las formulaciones administradas en la Tabla1 en la que la
concentración de TT se expresa como la concentración de proteína TT.
Los adyuvantes que se utilizan en las formulaciones de 1 a 3, PLSP y
Chitosan, se discuten con mayor detalle en la especificación de
patente publicada Nos. WO97/02810 y WO90/09780. Un resumen de los
grupos de dosis se da en la Tabla 2. Se realizó la administración
oral de las formulaciones Nos. 1 a 3 al colocar la unidad de FDDF en
la parte posterior de la lengua después de aplicar con atomizador
0,12 ml de agua UHP en la cavidad oral, después de lo cual se aplicó
nuevamente con atomizador 0,06 ml de agua UHP en la cavidad oral. Se
liberó la formulación 4 en una dosis de 0,5 ml por jeringa
administrada por detrás de la lengua. Se liberó la formulación 5 por
inyección de una dosis de 0,2 ml en los cuadriceps (muslo frontal) a
los músculos de la extremidad trasera izquierda. Se colectaron
muestras de saliva y sangre, previo a cada administración, y
terminación. La lista de dosis y muestras se exponen en la Tabla
3.
La Figura 2 es un diagrama en bloque que muestra
los valores títulos de media geométrica de los anticuerpos IgA
totales en muestras de saliva después de la administración de TT en
las varias formulaciones de la Tabla 1 anterior (media \pm SD).
Como se puede ver del diagrama (la ordenada está en escala
logarítmica) los valores pico de IgA realizados usando de las
formulaciones 1 a 3 son significativamente mejores que aquellos para
la formulación 5 con la formulación 1 proporcionando las mejores
figuras en un margen considerable. Se condujeron pruebas similares
para monitorear anticuerpos específicos de TT. Se ilustran los
resultados en la Figura 3. Aún en una escala logarítimica menor, las
formulaciones 1 y 2 muestran significante mejora en la respuesta
inmune relativa a la dosis liberada intramuscularmente,
formulaciones 5.
Se debe comentar que únicamente se registraron
las muestras de saliva que recibieron una respuesta positiva al
texto prueba. Esto explica la aparente ausencia de cualquier
respuesta inmune en algunas fases para algunas formulaciones, y la
aparente ausencia de respuesta en cualquier fase para la formulación
4. Las pruebas mostraron alguna respuesta en estas fases, pero no a
cualquiera que fuera encontrada significante estadísticamente. En
base de estas pruebas nos sentimos satisfechos a la exhibida mejora
de la respuesta inmune por las formulaciones 1 y 2 en la Figure 3
demuestra el beneficio potencial de vacunas administradas con uno o
más adyuvantes en una forma de dosis de dispersión rápida, por
liberación oral.
Claims (11)
1. Una composición de vacuna que comprende una
cantidad inmunogénica de una preparación antigénica en una forma de
dispersión sólida administrada oralmente diseñada para desintegrarse
rápidamente en la cavidad oral, la composición incluye un adyuvante
para mejorar la absorción del antígeno en los tejidos mucosos de la
bucofarínge, donde dichos adyuvantes contienen partículas de
material polimérico biodegradable en los que la preparación
antigénica es encapsulada o en la que la preparación antigénica se
absorbe, se caracteriza en que dicha forma de dispersión
sólida se desintegra rápidamente en la cavidad oral por medio de la
cual se protege y mantiene en contacto con el tejido mucoso de la
región bucofaríngea previo a la absorción por dicho tejido
mucoso.
2. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 1, donde están formadas las partículas poliméricas de
un poli(ácido láctico) o un
poli(láctido-co-glícido), o
una combinación de ellos.
3. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 1, donde la partícula polimérica es látex.
4. Una composición de vacuna de acuerdo a
cualquier reivindicación anterior, incluyendo una sustancia
mucoadhesiva.
5. Una composición de vacuna de acuerdo a
cualquier reivindicación anterior, en la que la forma dispersante
sólida es una tableta de matriz de baja densidad.
6. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 5, donde se forma la matriz de baja densidad por la
eliminación del disolvente por liofilización a partir de una
suspensión congelada.
7. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 5, donde se forma la matriz de baja densidad por la
eliminación del disolvente a partir de una suspensión congelada por
contacto con un segundo disolvente, en el que las matrices que
forman materiales son insolubles.
8. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 5, donde se forma la matriz de baja densidad al
compactar finamente materiales extrudidos divididos.
9. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 5, donde se forma la matriz de baja densidad al
compactar de forma flexible partículas formadas por
protección-spray, secado-spray,
liofilización, congelamiento-spray, coacervación, o
secado en cama fluida.
10. Una composición de vacuna de acuerdo a la
reivindicación 5, donde se forma la matriz de baja densidad al
gelificar una suspensión y entonces eliminar el disolvente por
secado.
11. Una composición de vacuna de acuerdo a
cualquier reivindicación precedente, donde se desintegra la forma
dispersante sólida en un minuto en la cavidad oral.
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