ES2215645T3 - Formas de dosificacion de dispersion rapida que contienen gelatina de pescado. - Google Patents

Formas de dosificacion de dispersion rapida que contienen gelatina de pescado.

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ES2215645T3 ES00923161T ES00923161T ES2215645T3 ES 2215645 T3 ES2215645 T3 ES 2215645T3 ES 00923161 T ES00923161 T ES 00923161T ES 00923161 T ES00923161 T ES 00923161T ES 2215645 T3 ES2215645 T3 ES 2215645T3
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Michael Hall
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Abstract

Una composición farmacéutica en formas de dosificación de dispersión rápida que comprenda un transportador y un ingrediente activo, en qué dicho transportador es gelatina de pescado y dichas formas de dosificación libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con fluido.

Description

Formas de dosificación de dispersión rápida que contienen gelatina de pescado.
Campo técnico
Esta invención relata composiciones farmacéuticas de dispersión rápida. En particular, la invención relata formas de dosificación de dispersión rápida liofilizadas que contienen gelatina de pescado.
Antecedentes de la invención
Se conocen bien las formas de dosificación de dispersión rápida que están diseñadas para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral y que se pueden usar para dar lugar a un amplio rango de fármacos. Muchas formas de dosificación de dispersión rápida utilizan la gelatina como transportador. La gelatina B.P., que se utiliza normalmente en estas formulaciones, se define como una proteína obtenida por hidrólisis parcial con agua hirviendo de los tejidos de colágeno animal como la piel, los tendones, los ligamientos y los huesos. Sin embargo, esta gelatina derivada de mamíferos tiene un sabor desagradable. Así pues, es necesario el uso de endulcorantes y de aromas en estas formas de dosificación para disimular el sabor de la gelatina, además del uso de aromas y endulcorantes para disimular el sabor del ingrediente activo.
Además, cuando se usa la gelatina derivada de mamíferos convencionales en la producción de estas formas de dosificación de dispersión rápida, es necesario calentar la solución de gelatina hasta 60ºC para hacer efectiva la solución. Este paso de calentamiento aumenta el tiempo de elaboración y los costes de calentamiento, aumentando el coste del proceso.
La patente de U.S. número 5,120,549 de Gole et al. divulga un sistema de matriz de dispersión rápida que se prepara mediante la previa solidificación de un sistema formador de matrices en un primer solvente y posteriormente poniendo en contacto la matriz solidificada con un segundo solvente que es sustancialmente miscible con el primer solvente a una temperatura inferior al punto de solidificación del primer solvente, los elementos formadores de la matriz y el ingrediente activo son sustancialmente insolubles en el segundo solvente, mientras que el primer solvente se elimina sustancialmente resultando en una matriz de dispersión rápida.
La patente U.S número 5,079,018 de Ecanow divulga una formas de dosificación de dispersión rápida que comprenden una estructura esquelética porosa formada por un material soluble en agua, una espuma o un gel hidratable que se había hidratado con agua, se había hecho rígido en el estado hidratado con un agente rigidizador y se había deshidratado con un solvente orgánico líquido a una temperatura de aproximadamente 0ºC o inferior para dejar espacios en el sitio de la hidratación líquida.
La Published International Application número WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) describe formas de dosificación de dispersión rápida de muy baja densidad formadas por gelificación, con garzo, de los sistemas acuosos que contienen los elementos formadores de la matriz y con el ingrediente activo, y después a través de la eliminación del agua mediante aire expulsado o secado al vacío.
La Patente US número 5,298,261 de Pebeley et al. divulga formas de dosificación de dispersión rápida que incluyen una red de matriz colapsada parcialmente que se ha secado al vacío por encima de la temperatura de colapso de la matriz. Sin embargo, la matriz se seca parcialmente, al menos por debajo del punto de congelación de equilibrio de la matriz.
La Published International Application número WO 91/04757 (PCT/US90/05206) divulga formas de dosificación de dispersión rápida que contienen un agente de desintegración efervescente diseñado para efervescer con la saliva para proporcionar una desintegración rápida de las formas de dosificación y la dispersión del ingrediente activo en la cavidad oral.
La Patente de U.S. número 5,506,761 de Allen Jr et al. divulga una matriz de soporte de partículas para usarse para hacer una pastilla de disolución rápida, que comprende un primer componente polipeptídico que tiene una carga neta en solución, por ejemplo, la gelatina no hidrolizada, un segundo componente polipeptídico que tienen una carga neta del mismo signo que la carga neta del primer componente polipeptídico en solución, por ejemplo, la gelatina hidrolizada; y un agente de agrupamiento, y en el que el primer componente polipeptídico y el segundo componente polipeptídico juntos comprenden del 2% al 20% en peso de la matriz de soporte de partículas y en el que el agente de agrupamiento comprende del 60% al 96% en peso de la matriz de soporte de partículas; y en el que el segundo componente polipeptídico tiene una solubilidad en solución acuosa mayor que el primer componente polipeptídico, y en el que la relación de masa del primer componente polipeptídico respeto al segundo componente polipeptídico es de 2:1 a aproximadamente 1:14; y en el que cuando la matriz de soporte se introduce en un entorno acuoso la matriz de soporte se desintegra antes de aproximadamente 20 segundos.
La EP 0 690 747 B1 de Nguyen et al. describe partículas que comprenden un excipiente que forma una matriz y al menos un ingrediente activo distribuido no uniformemente en la masa de la matriz, que se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de preparar una mezcla pastosa homogénea con una viscosidad por debajo 1Pa.s medido a temperatura ambiente (15-20ºC), al menos un ingrediente activo, un excipiente hidrofílico aceptable fisiológicamente y agua; extrayendo la mezcla homogénea resultante y cortando la mezcla extrudida obteniéndose partículas húmedas; congelando las partículas resultante tal y como caen por gravedad a través de una corriente de gas inerte a una temperatura por debajo de 0ºC; y secando las partículas por criodesecación.
La Australian Patent número 666,666 divulga una pastilla de multipartículas desintegrable rápidamente que tiene una mezcla de excipientes en los que la sustancia activa está presente en forma de microcristales revestidos o opcionalmente microgránulos revestidos. Estas pastillas están diseñadas para desintegrarse en la boca en menos de 60 segundos.
La Patente de US 5,382,437 de Ecanow divulga un material transportador poroso que tiene suficiente rigidez para transportar y administrar un ingrediente activo que sea capaz de disolverse rápidamente en la saliva. El material transportador poroso de Ecanow está formado mediante la congelación de una solución amónica licuada que comprende gel soluble amónico líquido, o material espumosos, y un agente rigidificador para el material de gel o espuma seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, polisacáridos y sus combinaciones, y desamoniando el material congelado formado, causando la transferencia de material amónico del estado congelado al estado gas y así dejando espacios en el material transportador en el sitio del amonio congelado.
La Published Internaional Application No WO 93/13758 (PCT/US92/07497) describe pastillas de una fuerza física aumentada que se preparan combinando y comprimiendo un aglutinante que se derrite, excipientes y un agente activo farmacéutico en una pastilla, derritiendo el aglutinante en la pastilla y después solidificando el aglutinante. En un revestimiento, se utiliza un agente desintegrador para aumentar la velocidad de desintegración de la pastilla después de su administración oral. En otro tipo de revestimiento, se utiliza un componente volatilizador para formar pastillas porosas. Algunos revestimientos se desintegran en la boca en menos de 10 segundos.
La patente de US número 3,885,026 de Heinemann et al. y la Patente de US número 4,134,943 de Knitsc et el. también divulgan pastillas de dispersión rápida porosas y un método para aumentar su fuerza física, primero comprimiendo la pastilla y después volatilizando un adyuvante sólido volatilizable fácilmente en la pastilla para alcanzar la porosidad deseada.
La Published International Application número WO 94/14422 describe un proceso para secar unidades discretas congeladas en las que el solvente se elimina bajo condiciones en las que el solvente se evapora del sólido a través de la fase líquida a un gas, en vez de sublimar de un sólido a un gas como en la liofilización. Esto se consigue por secado al vacío a una temperatura inferior al punto de congelación de equilibrio de la composición, al punto que el solvente (como el agua) cambia de fase.
Mientras que el arte anterior está repleto de métodos y técnicas para la preparación de formas de dispersión rápida, falla al considerar los beneficios asociados con el uso de la gelatina de pescado en sus formas de dosificación, especialmente la gelatina de pescado no gelificada y no hidrolizable. La industria farmacéutica podría evitar el uso de gelatina derivada de mamíferos debido a las consideraciones de su sabor. Así, existe la necesidad de mejorar las formas de dosificación de dispersión rápida que están diseñadas para liberar rápidamente el ingrediente activo en la cavidad oral y evitar el uso de gelatina derivada de mamíferos.
Breve exposición de la invención
Se ha encontrado que se pueden vencer muchos de los problemas asociados con el uso de gelatina derivada de mamíferos si se utiliza gelatina de pescado, especialmente gelatina de pescado no gelificada, para preparar formas de dosificación de dispersión rápida. Sorprendentemente, se pueden utilizar ventajosamente las formas no gelificadas de la gelatina de pescado provinentes de fuentes como el pescado de agua fría en formas de dosificación que se desintegran rápidamente. Además, se han identificado un gran número de ventajas adicionales en términos de parámetros de procesamiento y de calidad del producto.
La presente invención divulga una composición farmacéutica que comprende un transportador y un ingrediente activo (por ejemplo, un fármaco, un compuesto y similares) en qué el transportador es gelatina de pescado y la composición se encuentra en la forma de dosificación de dispersión rápida, liberando el ingrediente activo rápidamente cuando entra en contacto con fluido (por ejemplo la saliva, los fluidos corporales, el agua y similares). Preferiblemente, la composición se diseña para su administración oral y para la liberación del ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral. En otra incorporación, la composición se puede aplicar tópicamente, por ejemplo, sobre la piel mojada, o dispersada o disuelta en un líquido antes de la administración tópica u oral.
La invención también divulga un proceso para preparar formas de dosificación de dispersión rápida mediante criodesecación o liofilización de una combinación del ingrediente activo y la gelatina de pescado (por ejemplo, gelatina de pescado no gelificada).
La invención además incluye un método para utilizar gelatina de pescado (por ejemplo gelatina de pescado no gelificada) en composiciones farmacéuticas con formas de dosificación de dispersión rápida, y en particular, formas de dosificación de dispersión rápida criodesecadas.
En una incorporación preferida, la composición de la invención es una forma de dosificación de dispersión rápida sólida que contiene una red del ingrediente activo y un transportador soluble o dispersable en agua que contiene gelatina de pescado (por ejemplo, gelatina de pescado no gelificada), obteniéndose la red mediante la sublimación del solvente de una composición en el estado sólido que contiene el ingrediente activo y una solución o dispersión del transportador en un solvente.
La gelatina de pescado utilizada de acuerdo con la invención se obtiene preferiblemente a partir de fuentes de pescado de agua fría y es la forma no gelificada de la gelatina de pescado. Más preferiblemente se utiliza la forma no hidrolizada de la gelatina de pescado no gelificada. En una incorporación alternativa, se puede usar la gelatina de pescado no gelificada no hidrolizada secada por pulverización.
Descripción detallada de la invención
La frase "formas de dosificación de dispersión rápida" se refiere a las composiciones que se desintegran o se dispersan en de 1 a 60 segundos, preferiblemente en de 1 a 30 segundos, más preferiblemente de 1 a 10 segundos y en particular de 2 a 8 segundos, después de ser colocadas en contacto con el fluido. El fluido se encuentra preferiblemente en la cavidad oral, por ejemplo, saliva, como en la administración oral. En un contexto general, la frase incluye todas las formas de dosificaciones mencionadas previamente aquí, así como cualquier otra forma de dosificación equivalente.
En una incorporación preferida, las composiciones de la invención son formas de dosificación de dispersión rápida sólidas que incluyen una red sólida del ingrediente activo y un transportador soluble o dispersable en agua que contiene gelatina de pescado. En consecuencia, el transportador es inerte al ingrediente activo. La red se obtiene mediante la sublimación del solvente a partir de una composición en el estado sólido, la composición incluye el ingrediente activo y una solución del transportador en el solvente. Las formas de dosificación de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con el proceso divulgado en Gregory et al., UK Patent número 1,548,022 que utiliza la gelatina de pescado como transportador.
En consecuencia, se prepara una composición inicial (o una mezcla) que comprende el ingrediente activo y una solución de transportador de gelatina de pescado en un solvente, después de la sublimación. La sublimación se lleva a cabo preferiblemente mediante criodesecación de la composición. La composición se puede contener en un molde de vulcanización durante el proceso de criodesecación para producir una forma sólida en cualquiera de las formas deseadas. El molde de vulcanización se pude enfriar utilizando nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido en un paso preliminar antes de la deposición de la composición. Después de enfriar el molde de vulcanización, se someten a presión reducida y, si se desea, a aplicaciones controladas de calor para ayudar a la sublimación del solvente. La presión reducida aplicada en el proceso, puede ser inferior a 4 mm Hg, preferiblemente por debajo de 0.3 mm Hg. Las composiciones criodesecadas se pueden eliminar entonces del molde de vulcanización si se desea, o se pueden almacenar para usarse más tarde.
Cuando se utiliza el proceso con ingredientes activos y gelatina de pescado como transportador, se producen las formas de dosificación de dispersión rápida teniendo las ventajas del uso de la gelatina de pescado descritas aquí. Generalmente, la gelatina de pescado se cataloga en que viene de fuentes de pescado de agua fría y templada y que es de la variedad gelificada o no. La variedad no gelificada de la gelatina de pescado, en comparación con la gelatina de pescado gelificada, contiene pocos aminoácidos de prolina y hidroxiprolina, se sabe que éstos están asociados con propiedades de reticulación y habilidad de gelificación. La gelatina de pescado no gelificada se puede encontrar a concentraciones de solución de hasta 40% y también a temperaturas tan bajas como 20ºC. La gelatina de pescado utilizada de acuerdo con la invención se obtiene preferiblemente a partir de fuentes de pescado de agua fría y de gelatina de pescado de tipo no gelificada. En otra incorporación alternativa, también se puede usar la gelatina de pescado no gelificada no hidrolizada desecada atomizada. Las gelatinas de pescado adecuadas para usarse en la invención se pueden obtener por ejemplo en Croda Colloids Ltd (Chesire, England).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
A pesar del poco contenido de prolina e hidroxiprolina y otras diferencias en la gelatina de pescado no gelificada comparado con la gelatina de pescado gelificada y la gelatina bovina, la gelatina de pescado no gelificada se puede utilizar con éxito en una matriz para preparar formas de dosificación de dispersión rápida de acuerdo con la invención.
La composición de acuerdo con la invención también puede contener, además del ingrediente activo y del transportador, otros agentes formantes de la matriz y componentes secundarios. Los agentes formantes de la matriz adecuados para usarse en la presente invención incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales, como las gelatinas, las dextrinas, y la soja, proteínas de trigo y semillas de zaragatona, goma como la de acacia, guar, agárica y xantana; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carrageenans; dextrana; pectinas; polímeros sintéticos como pirrovinilpirrolidina; y polipéptidos/proteínas o complejos polisacáridos como los complejos acacia-gelatina.
Otros materiales que se pueden incorporar en la composición de la presente invención, incluyen azúcares como la ciclodextrina; sales inorgánicas como fosfato de sodio, cloruros de sodios y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono como la glicina, L-alanina, L-ácido aspártico, y L-ácido glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
Uno o más agentes formadores de la matriz se pueden incorporar en la solución o en la suspensión antes de la solidificación (congelación). El elemento formador de la matriz puede estar presente además del surfactante o en exclusión del surfactante. Además de formar la matriz, los agentes que forman la matriz pueden ayudar a mantener la dispersión de cualquiera de los ingredientes activos dentro de la suspensión. Esto es especialmente útil en el caso de los agentes activos que no son suficientemente solubles en agua y que tienen que ser suspendidos en vez de disueltos.
Los componentes secundarios como los conservantes, antioxidantes, surfactantes, aumentadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, endulcorantes o agentes que disimulan el sabor, se pueden incorporar en la composición. Los agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojos, negros y amarillos y colorantes de FD & C como FD&C azul número 2 y FD&C rojo número 40 disponibles en Ellis & Everand. Los agentes aromatizantes incluyen aromas de menta, frambuesa, naranja, limón, regaliz, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de éstos. Los modificadores de pH adecuados incluyen ácidos y bases comestibles como el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico e hidróxido de sodio. Los endulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Los agentes encubridores del sabor adecuados incluyen bicarbonato de sodio, resinas intercambiadoras de iones, compuestos de inclusión de ciclodextrinas, adsorbantes o activos microencapsulados.
Una variedad de fármacos se pueden utilizar como ingredientes activos en la composición de la presente invención, incluyen pero no se limitan a agentes analgésicos y anti-inflamatorios, antiácidos, antelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes anti-bacterianos, anti-coagulantes, anti-depresivos, anti-diabéticos, anti-diarreicos, ati-epilépticos, agentes anti-fúngicos, anti-gotosos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-malaria, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásticos i inmunosupresores, agentes anti-bacterianos, anti-reumáticos, agentes anti-tiroides, antivirales, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, bloqueadores beta, agentes ionotrópicos cardíacos, corticoesteroides, supresores de tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas del receptor histaminérgico, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, agentes nitrato y anti-anginales, agentes nutricionales, analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, fármacos recombinantes y péptidos, hormonas sexuales y anticonceptivos, espermicidas, y estimulantes. Los ejemplos específicos de estos fármacos se encuentran más abajo:
Agentes analgésicos y anti-inflamatorios: aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, cal de fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometaquina, cetoprofeno, ácido meclofenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac.
Antiácidos: hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona.
Antelmínticos: albendazol, hidroxinaftaloato de befenio, diclorofeno, cambendazol, ivermectina, mebendazol, oxaminiquina, oxfendazol, embonato de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Agentes anti-arrítimicos: amiodarona HCl, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, ciprofloxacina HCl, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenema, ácido nalidíxico, nitrofurantoina, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima.
Anticoagulante: dicumarol, dipiridamol, nicumalon, fenindiona.
Anti-depresivos: amoxapina, ciclazindol, maprotilina HCl, mianserina HCl, nortriptilina HCl, trazodon HCl, maleato de trimipramina.
Anti-diabéticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Anti-diarreicos: fosfato de codeína, co-fenotrop, hidrocloruro de loperamida, sufasolazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona.
Anti-epilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoina, metoina, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoina, fensuximida, primidona, sultiama, ácido valproico,
Agentes anti-fúngicos: amfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, micoconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.
Agentes anti-gotoso: alopurinol, probenecida, sulfinpirazona.
Agentes anti-hipertensivos: amlopidina, benidipina, darodipina, dilitazem HCl, diazoxida, felodipina, acetato de guanabenzo, indoramina, isradipina, minoxidil, nicardipina HCl, nifedipina, nimodipina, fenoxibenzamina, prazosin HCl, reserpina, terazosina HCl.
Anti-malaria: amodiaquina, cloroquina, cloroproguanil HCl, halofantrina HCl, mefloquina HCl, proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes anti-migraña: mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifen, succinato de sumatriptan.
Agentes anti-muscarínicos: atropina, Benzhexol HCl, biperiden, etopropazina HCl, bromuro de butilo hiocina, hiociamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, oxifencilcimina HCl, tropicamida.
Agentes anti-neoplásicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfan, clorambucil, ciclosporin, decarbazina, estramustina, etoposida, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitosantrona, procarbazina HCl, citrato de tamoxifeno, testolactona.
Agentes anti-bacteriano: benzinidazol, clioquinol, decoquinato, diiodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrodurazona, ornidazol, tinidazol.
Anti-reumáticos: ibuprofeno, aceclofenac, acemetacina, azapropazona, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac, cetoprofeno, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, piroxicamo, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina.
Agentes anti-tiroides: carbimazol, propiltiouracil.
Antivirales: aciclovir, hidrocloruro de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sódico.
Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanison, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
Bloqueadores \beta: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.
Agentes inotrópicos cardíacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosida C, medigoxina.
Corticoesteroides: beclometasona, betametasona, budesonido, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.
Supresores de la tos: fosfato de codeína, flocodina, diamorfina, metadona.
Citotóxicos: ifosfamida, clorambucil, melfalan, busulfan, anticuerpos citotóxicos, doxorubicina, epirubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gencitabina, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida.
Descongestionantes: hidrocloruro de pseudofedrina
Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Agentes anti-parkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP[N-metil-N-(2-pentil) -propargilamina], MDL-72145[beta-(fluorometileno)-3,4-dimetoxi-benzenetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastro-intestinales: bisacodil, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, ondansetron HCl, ranitidina HCl, sulfasalazina.
Antagonistas del receptor histaminérgico: acrivastina, astemizol, cinnarizina, ciclizina, ciproheptadina, HCl, dimenidrinato, flunarizina HCl, loratadina, meclozina HCl, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Agentes reguladores de los lípidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol.
Anestésicos locales: ametocaína, amilocaína, benzocaína, buricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, carticaína, cloroprocaína, cincocaían, clormecaína, coca, cacaína, ciclometicaína, dimetisoquina, diperodon, diclocaína, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, hexilcaína, isobutamben, cetocaína, lignocaína, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propranocaína, propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína, vadocaína.
Agentes neuro-musculares: piridostigmina.
\newpage
Nitratos y otros agentes anti-anginosos: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbido, mononitrato de isosorbido, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas, como la vitamina A, vitamina B_{2}, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Analgésicos opioides: codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades como la gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tos ferina, polio, tétanus, difteria, malaria, cólera, herpes, tifoidea, VIH, SIDA, sarampión, enfermedad de Lyme, diarrea del viajero, hepatitis A, B y C, otitis Media, Fiebre del Dengue, Rabia, virus de la parainfluenza, rubeola, fiebre amarilla, disentería, enfermedad de legionela, toxoplasmosis, Fibre Q, fiebres hemorrágicas, fiebre hemorrágica de Argentina, Caries, enfermedad de Chagas, infección urinaria causada por E. Coli, enfermedad del neumomoco, paperas, Chikungunya, Fiebre de Hay, asma, artritis reumática, carcinomas, coccidosis, enfermedad de Newcastle, neumonia de enzootia, leucemia felina, rinitis atrópica, erisipela, fiebre aftosa, o para prevenir o reducir los síntomas causados por la especie Vibrio, la especie Salmonela, la especie Haemophilius, gondii toxoplasmosis, Cytomegalovirus, la especie Chlamydia, la especie estreptococos, el virus Norwalk, Escherichia Coli, Helicobacter pylori, Rotavirus de Neisseria gonorrea, Neisseria Meningiditis, Adenovirus, el virus Epstein Barr, el virus de la encefalitis japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simple, especies de Clostridia, el virus respiratorio sincitial, la especie Klebsiella, la especie Shigella, Pseudonomas aeruginosa, parvovirus, la especie campylobacter, la especie Rickettsia, varicela zoster, la especie Yersinia, el virus del río Ross, el virus J.C., Rhodococcus equi, moratxella catarrhalis, borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica.
Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes: hormonas recombinantes e isohormonas, citoquinas recombinantes, plasminógenos recombinantes, proteína de fusión del receptor de TNF, anticuerpos monoclonales, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos, glicoproteínas y moléculas de adhesión.
Hormonas sexuales y Contraceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etiniloestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noreisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozolol, estilboestrol, testosterona, tibolona.
Espermicidas: nonoxinol 9.
Estimulantes: amfetamina, dexamfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.
La cantidad precisa de ingrediente activo variará dependiendo del fármaco en particular seleccionado y de las necesidades del paciente. No obstante, el ingrediente activo pude estar en general presente en un cantidad desde aproximadamente 0.2% a hasta aproximadamente 95%, típicamente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% en peso de la composición en la forma de dosificación seca. La invención se ilustra más a través de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de formas de dosificación de dispersión rápida de placebo utilizando gelatina de pescado
Se añadieron gelatina de pescado secada por pulverización (4) y manitol (3 g) a un tazón de cristal. Después, se añadió agua pura (93 g) y a continuación se hizo efectiva la solución mediante agitación utilizando un agitador magnético. No se necesitó calentamiento. Después, se utilizó una pipeta Gilson para poner 500 mg de esta solución a cada una de las series de "blister pockets" pre-formados con un diámetro del "pocket" de aproximadamente 16 mm. El blíster laminado comprendía PVC recubierto por PVdC. Las unidades de dosificación se congelaron hasta una temperatura de -110ºC en un túnel de congelación con un tiempo de residencia de 3.2 minutos y a continuación las unidades congeladas se sometieron a un congelador vertical por un tiempo superior a 1.5 horas a una temperatura de -25ºC (\pm5ºC). Después, las unidades se criodesecaron toda la noche con una temperatura inicial de 10ºC aumentándola hasta 20ºC a una presión de 0.5 mbar. Se chequearon las humedades de las unidades antes de descargarlas a través del señal desecante y del controlador de humedad altimático. Las unidades resultantes presentaban la siguiente composición.
\newpage
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP** 465.0 93.0
Gelatina de pescado secada 20.0 4.0
por pulverización
Manitol EP/USP 15.0 3.0
Total 500.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización
**EP=European Pharmacopeia
\hskip0,2cm USP=United States Pharmacopeia
Ejemplo comparativo A
Preparación de formas de dosificación de dispersión rápida de placebo utilizando gelatina de piel bovina alcalina
Se añadió gelatina de piel bovina alcalina (4 g) a agua purificada (93 g) en un tazón de cristal y se calentó regularmente hasta 60ºC mientras se removía constantemente con un agitador magnético. Se vigiló que toda la gelatina se disolviera. Después, la mezcla se enfrió hasta una temperatura de 25ºC mediante un baño de agua antes de la adición del manitol (3 g). Cuando se hubo disuelto el manitol, se continuó removiendo durante una hora a condiciones de temperatura ambiente. La solución se dosificó en "blister pockets", se congeló, se almacenó y se secó por pulverización tal y como se describe en el ejemplo 1 de más arriba. Las unidades resultantes presentaban la siguiente composición:
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP 465.0 93.0
Gelatina de piel bovina 20.0 4.0
alcalina
Manitol EP/USP 15.0 3.0
Total 500.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización
Los siguientes ejemplos comparativos adicionales se prepararon utilizando el proceso descrito en el Ejemplo Comparativo A.
Ejemplo comparativo B
Preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida de placebo utilizando gelatina de piel de cerdo
Se preparó una forma de dosificación de dispersión rápida utilizando gelatina de piel de cerdo de forma similar a la que se encuentra en el Ejemplo Comparativo A. Las unidades resultantes presentaban las siguientes composiciones:
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP 465.0 93.0
Gelatina de piel de cerdo 20.0 4.0
(velo 52 g)
Manitol EP/USP 15.0 3.0
Total 500.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización 
\newpage
Ejemplo comparativo C
Preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida de placebo utilizando gelatina de piel de cal
Se preparó una forma de dosificación de dispersión rápida utilizando gelatina de piel de cal de forma similar a la que se encuentra en el Ejemplo preparativo A. Las unidades resultantes presentaban la siguiente composición:
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP 465.0 93.0
Gelatina de piel de cal (velo 20.0 4.0
70 g)
Manitol EP/USP 15.0 3.0
Total 500.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización
Ejemplo 2 Pruebas de dispersión y de fuerza de tracción comparativa
Las unidades producidas en el Ejemplo 1 y los ejemplos comparativos del A al C se sometieron a pruebas de fuerza de tracción y desintegración de acuerdo con los métodos conformes con los requerimientos de la monografía USP. También se llevaron a cabo pruebas de dispersión adicionales para identificar cualquier diferencia sutil que no se muestra en la prueba de desintegración.
Se llevó a cabo la prueba de dispersión mediante la adición de un volumen de 500 ml de agua purificada en un tazón de vidrio. Después el agua se calentó hasta una temperatura de 37ºC. Las unidades se vertieron sobre la superficie del agua y se anotó el tiempo para su dispersión completa. Se cambió el agua para probar la siguiente unidad.
Resultados
Las unidades producidas en el Ejemplo 1 exhibían un tiempo de desintegración de 0.85 segundos y se obtuvo un valor de fuerza de tracción promedio de 0.408 N mm^{-2}. La prueba de dispersión confirmó estos resultados. Las unidades producidas en los Ejemplos Comparativos B y C exhibieron una fuerza de tracción promedio de 0.407 N mm^{-2} y 0.433 N mm^{-2} respectivamente. Además, se anotó que las unidades producidas en el Ejemplo 1 no tenían ningún olor desagradable o sabor y presentaban una sensación en la boca mejor que las unidades producidas en los Ejemplos Preparativos.
En particular, las unidades de los Ejemplos Comparativos B y C eran lentas en dispersar y presentaban una sensación pegajosa en la boca.
Parece que las formas de dosificación de dispersión rápida de más arriba producidas utilizando gelatina de pescado tienen más aventajas sobre las producidas utilizando gelatina derivada de mamíferos. Por ejemplo, estas formas de dosificación que contienen gelatina de pescado tienen un tiempo de desintegración más rápido, un mejor sabor y una sensación en la boca mejor que las otras formas de dosificación que contienen gelatina derivada de mamíferos. Además, no es necesaria la adición de endulcorantes y aromas añadidas para enmascarar el sabor o el olor del ingrediente activo intragable, la cantidad total de endulcorantes y aromas se puede reducir enormemente con mejora de los costes. Además, como la gelatina de pescado no es soluble en agua fría, el paso de calentamiento, que se requiere cuando se utiliza gelatina de pescado derivada de mamíferos, se puede omitir produciendo ahorros en el calentamiento y menores tiempos de mezclado. Así, el proceso global es más controlable cuando se utiliza la gelatina de pescado en vez de gelatina derivada de mamífero. Los siguientes ejemplos ejemplifican más las formulaciones que se pueden preparar utilizando el proceso descrito más arriba en el Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo 3 Formas de dosificación de dispersión rápida utilizando gelatina de pescado con Dextrometorfano como ingrediente activo
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP 909.0 90.9
Gelatina de Pescado 40.0 4.0
Manitol EP/USP 30.0 3.0
Aspartamo EP/USNF** 4.0 0.4
Aroma de Menta 2.0 0.2
Desxtrometorfano HBr 15.0 1.5
TOTAL 1000.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización
** USNF=United States National Formulary
Se obtuvo un valor de fuerza de tracción promedio de 0.206 N mm^{2} para estas formas de dosificación, con un tiempo de desintegración de 0.78 segundos.
Ejemplo 4 Formas de dosificación de dispersión rápida utilizando gelatina de pescado
Ingrediente Peso % en peso de la composición
Agua pura* EP/USP 462.0 92.4
Gelatina de Pescado 20.0 4.0
Manitol EP/USP 15.0 3.0
Aspartamo EP/USNF 2.0 0.4
Aroma de Menta 1.0 0.2
TOTAL 500.0 100.0
*significa eliminación durante el proceso de liofilización
Las unidades tenían un valor de fuerza de tracción promedio de 0.269 N mm^{2}, con un tiempo de desintegración de menos de 2 segundos.
Ejemplo 5 Prueba de la gelificación de la gelatina de pescado
Se preparó una formulación que contenía gelatina de pescado gelificada y se evaluó la desintegración en la boca y su sensación en la boca. Se pesaron la gelatina, el manitol, y el agua purificada en vasos de plástico. La gelatina y el manitol se añadieron al remolino del agua purificada y se removieron constantemente. Después, la mezcla se calentó hasta una temperatura de 60ºC para hacer efectiva la solución de gelatina. Una vez disuelta, al solución se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 23.4ºC antes de su dosificación. Se dosificaron alícuotas de 500 mg en "blister pockets" pre-formados y se congelaron, se almacenaron y criodesecaron.
Se preparó una partida total d 100 gr que contenía la siguiente formulación:
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Gelatina (velo 117 g) 4.0
Manitol (EP/USP) 3.0
Agua purificada (EP/USP) 93.0
TOTAL 100.0
Se analizó el tiempo de desintegración y la sensación en la boca de las formas de dosificación. Se midió el tiempo de desintegración de las muestras de acuerdo con los métodos USP. Las muestras presentaban un tiempo de desintegración superior a los 5 segundos. Se encontró que la sensación en la boca de las muestras era lenta de dispersar, de naturaleza pegajosa y globalmente insatisfactorias.
Aplicaciones Industriales
La industria farmacéutica está constantemente buscando formas de dosificación mejores que sean económicas de producir y que eviten los problemas asociados con la gelatina derivada de mamíferos. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención mejoran estas necesidades obteniéndose resultados superiores.
La invención se ha descrito con referencia a varias formas de recubrimiento y a varias técnicas específicas.

Claims (26)

1. Una composición farmacéutica en formas de dosificación de dispersión rápida que comprenda un transportador y un ingrediente activo, en qué dicho transportador es gelatina de pescado y dichas formas de dosificación libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con fluido.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en qué la composición se desintegra en de 1 a 60 segundos cuando entra en contacto con el fluido.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en qué la composición está diseñada para la administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en qué la composición se encuentra en la forma sólida y se prepara mediante la sublimación del solvente desde una mezcla en el estado sólido, en qué la mezcla comprende el ingrediente activo, el transportador y un solvente.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en qué el ingrediente activo está presente en una cantidad que varia desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 95% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
6. Una composición de acuerdo con al reivindicación 5, en qué el ingrediente activo está presente en una cantidad de desde 1% hasta aproximadamente 20% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en qué la gelatina de pescado es gelatina de pescado no gelificada.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en qué la gelatina de pescado no está hidrolizada.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en qué la gelatina de pescado está secada por pulverización.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprenda ingredientes adicionales que se seleccionan del grupo que consiste en agentes formadores de matriz, azúcares, azúcares cíclicos, aminoácidos, conservantes, surfactantes, mejoradores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes de aroma, modificadores del pH, edulcorantes, agentes disimuladores del sabor y sus combinaciones.
11. Un proceso para preparar una composición farmacéutica en la forma de dosificación de dispersión rápida que contenga un transportador del ingrediente activo y de la gelatina de pescado que comprenda el paso de formar una red del transportador del ingrediente activo y de la gelatina de pescado mediante la sublimación del solvente desde una mezcla en el estado sólido en qué la mezcla comprenda el ingrediente activo, el transportador y un solvente para el transportador.
12. Una composición farmacéutica en las formas de dosificación de dispersión rápida que comprenda un transportador del ingrediente activo y de la gelatina de pescado que libere la actividad del ingrediente activo rápidamente en contacto con fluido, estas formas de dosificación comprende una red del transportador del ingrediente activo y de la gelatina de pescado que se prepara mediante el proceso de sublimación del solvente desde una mezcla en el estado sólido en qué la mezcla comprenda el ingrediente activo, el transportador y un solvente.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en qué la composición se desintegra en de 1 a 60 segundos después de estar en contacto con fluido.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en qué la composición está diseñada para su administración oral y que libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en qué el ingrediente activo está presente en una cantidad de desde 0.2% hasta 95% por peso de la composición en la forma de dosificación seca.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en qué el ingrediente activo está presente en una cantidad de desde 1% hasta aproximadamente 20% por peso de la composición en la forma de dosificación seca.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la gelatina de pescado es gelatina de pescado no gelificada.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en qué la gelatina de pescado no está hidrolizada.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18, en qué la gelatina de pescado está secada por pulverización.
20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, que además comprenda un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste en los agentes formadores de matriz, azúcares, azucares cíclicos, aminoácidos, conservantes, surfactantes, mejoradores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, endulcorantes, agentes disimuladores del sabor, y sus combinaciones.
21. Un método para usar gelatina de pescado como transportador en una composición farmacéutica que comprenda:
a)
la adición de gelatina de pescado en un solvente al ingrediente activo para formar una mezcla;
b)
el enfriamiento de dicha mezcla; y
c)
la sublimación del solvente a partir de la mezcla congelada, en qué la composición está en la forma de dosificación de dispersión rápida, la cual libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con fluido.
22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en qué la composición se desintegra en de 1 a 60 segundos después de entrar en contacto con fluido.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en qué la composición está diseñada para su administración oral y que libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
24. Un método de acuerdo con al reivindicación 21, en qué la gelatina de pescado es gelatina de pescado no gelificada.
25. Un método de acuerdo con la reivindicación 24, en qué la gelatina de pescado no está hidrolizada.
26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en qué la gelatina de pescado está secada por pulverización.
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