CN1350450A - 包含鱼胶的快速分散剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含载体及活性成分的快速分散剂型的药物组合物,其中所述载体是鱼胶,而且所述剂型在与液体接触时快速释放所述活性成分。在一个实施方案中,所述组合物为口服给药剂型,而且在口腔中与唾液接触时快速释放活性成分。鱼胶可得自于冷水鱼,而且优选是未凝胶化的、未经水解的形式。本发明还涉及制备所述组合物的方法以及在快速分散剂型中使用鱼胶的方法。

Description

包含鱼胶的快速分散剂型
技术领域
本发明涉及快速分散药物组合物。更具体而言，本发明涉及包含鱼胶(fish gelatin)的冻干快速分散剂型。
发明背景
用于在口腔中释放活性成分的快速分散剂型是已知的，而且可用于转运多种药物。许多此等快速分散剂型使用动物胶作为载体。在这些剂型中通常使用动物胶B.P，其被定义为通过用沸水部分水解动物胶原组织如皮肤、肌腱、韧带和骨头而得到的蛋白。但是，此等由哺乳动物得到的动物胶具有难闻的味道，而且因此除那些需要遮蔽活性成分味道的甜味剂和调味剂外，还必须在所述快速分散剂型中使用甜味剂和调味剂以遮蔽动物胶的味道。另外，如果在制造所述快速分散剂型时使用常规由哺乳动物得到的明胶，必须将动物胶溶液加热至60℃以有效溶解。该加热步骤增加了处理时间并招致加热费用，由此增加了总的处理成本。
Gole等人的第5,12,549号美国专利公开了一种快速分散基质体系，其是如下制得的：首先使分散在第一溶剂中的基质形成体系固化，随后使已固化的基质与第二溶剂接触，该第二溶剂在低于第一溶剂之固化点的温度下与所述第一溶剂基本上是混溶的，基质形成物质和活性成分基本上不溶于所述第二溶剂，由此基本上除去第一溶剂得到快速分散基质。
Ecanow的第5,079,018号美国专利公开了一种快速分散剂型，其包括水溶性且能够水合的凝胶或者泡沫形成材料的多孔骨架结构，而所述凝胶或者泡沫形成材料已与水进行水合、用硬化剂硬化为水合状态、并在低于0℃或更低的温度下用液体有机溶剂脱水，以在水合液体的位置处形成空间。
已公布的国际专利申请WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了密度非常低的快速分散进行，其是如下形成的：用琼脂使包含基质形成物质及活性成分的含水体系凝胶化，然后通过强制空气或者真空干燥除去水。
Pebley等人的第5,298,261号美国专利描述了快速分散剂型，其包括已部分损坏的基质网状结构，该网状结构已在基质崩坏温度之上进行真空干燥。但是，该基质优选至少部分地在基质的平衡冷冻点以下干燥。
已公布的国际专利申请WO 91/04757(PCT/US90/05206)公开了包含泡腾崩解剂的快速分散剂型，该泡腾崩解剂是用于在与唾液接触时泡腾，以使制剂快速崩解，并在口腔中分散活性成分。
Allen Jr.等人的第5,595,761号美国专利公开了一种用于制造快速溶解片剂的粒状载体基质，其包括在溶液中具有净电荷的第一多肽成分，如未水解的动物胶；在溶液中具有与第一多肽成分之净电荷相同符号的净电荷的第二多肽成分，如水解动物胶；以及填充剂，其中第一多肽成分和第二多肽成分总共为粒状载体基质重量的2-20％，而填充剂约为粒状载体重量的60-96％；并且第二多肽成分在水溶液中的溶解度大于第一多肽成分的溶解度，第一多肽成分与第二多肽成分的重量比为约2∶1-1∶14，而且当载体基质被引入至含水环境中时，该载体基质在低于约20秒的时间内崩解。
Nguyen等人的EP 0 690 747 B1描述了包含赋形剂和至少一种活性成分的颗粒剂，所述赋形剂形成基质，而活性成分均匀地分布在基质体中，所述颗粒剂是用如下方法形成的：制备均匀的膏状混合物，其粘度在室温(15-25℃)下测量时低于1Pa·s，并包含至少一种活性成分、生理学上可接受的亲水性赋形剂以及水；将所得的均匀混合物挤出，并将挤出物切割成含水颗粒；在所得颗粒在重力作用下坠落由低于0℃的惰性气流中通过时进行冷冻；然后对颗粒进行冷冻干燥。
第666,666号澳大利亚专利公开了一种可快速崩解的多颗粒片剂，其包含赋形剂混合物，该赋形剂混合物中的活性物质以包衣微晶或者任选包衣的微粒形式存在。该片剂被认为在口腔中通常低于60秒即崩解。
Ecanow的第5,382,437号美国专利披露了一种多孔载体材料，该材料具有足够的硬度以携带并给药能够被唾液快速溶出的活性药物。Ecanow的多孔载体材料是如下形成的：冷冻已液化的氨溶液，该溶液包括液氨、可溶于液氨中的凝胶或者泡沫材料、以及凝胶或者泡沫材料用的硬化剂，该硬化剂选自于单糖、多糖以及它们的组合，然后使如此形成的冷冻材料中的氨由冷冻态转化为气态，由此使该材料脱氨，在载体材料中冷冻氨的位置处形成空间。
已公布的国际专利申请WO 93/13758(PCT/US92/07497)描述了物理强度增加的片剂，其是如下形成的：混合并压缩可熔融的粘合剂、赋形剂及药物活性成分形成片剂，将粘合剂熔融入片剂中，然后使粘合剂固化。在一个实施方案中，使用崩解剂以增加片剂在口服后的崩解速率。在另一个实施方案中，使用可挥发的成分以形成多孔片。在一些实施方案中，在口腔中的崩解速率低于10秒。
Heinemann等人的第3,885,026号美国专利以及Knitsch等人的第4,134,943号美国专利也描述了快速分散多孔片剂以及增加该片剂之物理强度的方法，其中首先压缩片剂，然后使片剂中容易挥发的固体辅剂挥发，以得到所希望的孔隙率。
已公布的国际专利申请WO 94/14422描述了干燥经冷冻的不连续单元的方法，其中通过由液相转化为气相使溶剂从固体中蒸发出去，而不是如冻干时由固体升华为气体。这是通过在低于组合物的平衡冷冻点的温度下真空干燥来实现的，在所述平衡冷冻点处，溶剂(如水)发生相变。
虽然现有技术中已有许多制备快速分散剂型的方法和技术，但都没有考虑到在此等快速分散剂型中与使用鱼胶有关的益处，特别是使用未凝胶化、未水解的鱼胶。由于难闻的味道，制药工业避免使用由哺乳动物得到的动物胶。因此，仍需要经改进的快速分散剂型，其可以在口腔中快速释放活性成分而且避免使用由哺乳动物得到的动物胶。
发明简述
现已发现，如果使用鱼胶、特别是未凝胶化的鱼胶来制备快速分散剂型，与使用哺乳动物衍生的动物胶有关许多问题都可被克服。令人惊奇的是，由诸如冷水鱼得到的未凝胶化鱼胶可有利地用于快速分散剂型中。另外，在处理参数以及所得产品的质量方面也有许多优势。
本发明公开了一种包括载体和活性成分(如药物、化合物等)的药物组合物，其中载体是鱼胶，而组合物是快速分散剂型，该剂型在与液体(如唾液、体液、水等)接触时快速释放活性成分。优选的是，所述组合物设计成用于口服给药，并在口腔中快速释放活性成分。在另一个实施方案中，组合物可局部施用，例如施用在湿的皮肤上，或者在局部或口服给药之前分散或溶解于液体中。
本发明还公开了通过冷冻干燥或者冻干活性成分与鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的混合物来制备快速分散剂型的方法。
本发明进一步包括在快速分散剂型的药物组合物中使用鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的方法，特别是在冷冻干燥的分散分散剂型中。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是固体快速分散剂型，其包含活性成分以及包括鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的水溶性或水分散性载体的网状结构，该网状结构是通过使溶剂由包含活性成分以及载体在溶剂中的溶液或分散体的固态组合物中升华而制得的。
根据本发明所使用的鱼胶优选是由冷水鱼得到，而且是未凝胶化类型的鱼胶。更优选的是，使用未水解形式的未凝胶化鱼胶。在可替代的实施方案中，可使用经喷雾干燥的未水解的未凝胶化鱼胶。发明的详细描述
术语“快速分散剂型”是指在与液体接触后1-60秒、优选1-30秒、更优选1-10秒、特别优选2-8秒内崩解或者分散的组合物。在口服给药时，液体优选是在口腔中存在的液体，如唾液。在本发明中，该术语包括所有上述剂型以及任何其他等价剂型。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是固体快速分散剂型，其包括活性成分以及包含鱼胶的水溶性或水分散性载体的固体网状结构。因此，所述载体对于活性成分是惰性的。网状结构可通过使溶剂由包含活性成分以及载体在溶剂中的溶液的固态组合物中升华而制得。根据本发明的剂型可根据以下文献中公开的方法通过使用鱼胶作为载体来制备：Gregory等人，第1,548,022号英国专利。
因此，制备包含活性成分以及鱼胶载体在溶剂中的溶液的初始组合物(混合物)，然后进行升华。升华优选通过冷冻干燥组合物来进行。在冷冻干燥期间组合物可容纳在模具中，以制备任何所希望形状的固态形式。在组合物分解之前，可在初期步骤中使用液氮或者固体二氧化碳冷却模具。在冷冻模具和组合物后，使它们经受减压处理，而且如果需要的话，进行受控热处理，以有助于溶剂的升华。在该步骤中使用的减压可低于约4mm Hg，优选低于约0.3mm Hg。如果需要，可从模具中取出经冷冻干燥的组合物，或者将组合物储存在模具中直至以后使用。
当使用活性成分以及作为载体的鱼胶时，所制得的固体快速分散剂型具有与鱼胶相关的优点。通常情况下，鱼胶根据冷水和温水鱼来分类，并分成凝胶化或未凝胶化种类。未凝胶化的鱼胶与凝胶化的鱼胶和牛胶相比，包含更低的脯氨酸和羟基脯氨酸含量，这两种氨基酸已知与交联性质和凝胶化能力有关。未凝胶化的鱼胶在低至20℃的温度下在溶液中的浓度可高达40％。根据本发明使用的鱼胶优选是从冷水鱼中得到的，而且是未凝胶形式的鱼胶。更优选的是，使用未水解形式的未凝胶化鱼胶。在另一个实施方案中，可使用喷雾干燥的未水解的未凝胶化鱼胶。适合用于本发明中的鱼胶例如可从Croda Colloids Ltd.(Chesire，England)购得。
                             表1
    氨基酸   凝胶化鱼胶     牛胶   未凝胶化鱼胶
    天冬氨酸     46.0     46.0     52.0
    苏氨酸     26.0     16.9     25.0
    丝氨酸     37.0     36.5     69.0
    谷氨酸     66.0     70.7     75.0
    脯氨酸     119.0     129.0     102.0
    甘氨酸     343.0     333.0     345.0
    丙氨酸     121.0     112.0     107.0
    缬氨酸     17.0     20.1     19.0
    蛋氨酸     9.5     5.5     13.0
    异亮氨酸     8.0     12.0     11.0
    亮氨酸     23.0     23.1     23.0
    酪氨酸     3.0     1.5     3.5
    苯丙氨酸     12.0     12.3     13.0
    组氨酸     9.5     4.5     7.5
    赖氨酸     25.0     27.8     25.0
    精氨酸     54.0     46.2     51.0
  羟基脯氨酸     76.0     97.6     53.0
  羟基赖氨酸     7.5     5.5     6.0
尽管与凝胶化鱼胶和牛胶相比未凝胶化鱼胶中具有相对较低的脯氨酸和羟基脯氨酸含量以及其他差异，但未凝胶化鱼胶在制备根据本发明的快速分散剂型时仍可成功地用于基质中。
除活性成分以及鱼胶外，根据本发明的组合物还可包含其他基质形成剂和辅助成分。适合用于本发明中的基质形成剂包括由动物或者植物蛋白衍生的材料，如其他动物胶、糊精以及大豆、小麦和车前草籽蛋白；树胶，如金合欢胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；以及多肽/蛋白或多糖复合物如明胶-金合欢胶复合物。
还可掺入在本发明组合物中的其他材料包括糖，如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、和海藻糖；环状糖如环糊精；无机盐如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2-12个碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
在固化(冷冻)前，可在溶液或者悬浮液中掺入一种或更多种基质形成剂。基质形成剂可在添加表面活性剂或者没有表面活性剂时存在。除形成基质外，基质形成剂还可有助于保持活性成分在溶液或悬浮液中的分散。这在活性成分不能充分溶于水并因此必须悬浮而不是溶解时是特别有帮助的。
在本发明的组合物中还可掺入辅助成分如防腐剂、抗氧剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或者遮味剂。合适的着色剂包括红、黑及黄氧化铁以及可从Ellis & Everard得到的FD &C染料，如FD & C Blue No.2和FD & C Red No.40。合适的调味剂包括薄荷、山霉、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄调味剂以及它们的混合物。合适的pH调节剂包括可食用的酸和碱，如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、和氢氧化钠。合适的甜味剂包括天冬糖精、阿糖精和竹芋蛋白。合适的遮味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包含化合物、吸附剂或者微包胶的活性成分。
在本发明的组合物中可使用各种药物作为活性成分，它们包括但不限于：镇痛剂和消炎剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌剂、抗凝(血)剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗癫痫药、防真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗瘤剂和免疫抑制剂、抗原虫药、抗风湿药、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眼药和安定药、β-受体阻断剂、心脏收缩剂、皮质类甾醇、镇咳剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森氏症药、胃肠道药、组胺受体拮抗剂、油脂调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、硝酸酯和抗心绞痛药、营养剂、麻醉性镇痛剂、口服疫苗、蛋白、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂、和刺激剂。这些药物的具体例子如下所示。
镇痛剂和消炎剂：阿洛普令，金诺芬，阿扎丙宗，贝诺酯，二氟尼柳，依托度酸，芬布芬，苯氧苯丙酸钙，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，甲氯芬那酸，萘丁美酮，萘普生，奥沙普秦，羟布宗，保泰松，吡罗昔康，舒林酸。
抗酸剂：氢氧化铝，碳酸镁，铝碳酸镁，水滑石，二甲硅油。
驱虫药：阿苯达唑，苄芬宁羟萘酸盐，坎苯达唑，双氯酚，伊维菌素，甲苯达唑，奥沙尼喹，奥芬达唑，双羟萘酸奥克太尔，吡喹酮，双羟萘酸噻嘧啶，噻苯达唑。
抗心律不齐药：盐酸胺碘酮，丙吡胺，醋酸氟卡尼，硫酸奎尼丁。
抗菌剂：苯明西林，西诺水利星，盐酸环丙氟哌酸，克红霉素，氯法齐明，氯唑西林，地美环素，多西环素，红霉素，乙硫异烟胺，亚胺培南，萘啶酸，呋喃妥因，利福平，螺旋霉素，磺胺苯酰，磺胺多辛，磺胺甲基嘧啶，磺腚醋酰，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺吡啶，四环素，甲氧苄啶。
抗凝(血)剂：双香豆素，双嘧达莫，醋硝香豆素，苯茚二酮。
抗抑郁剂：阿莫沙平，苯嘧吲哚，盐酸马普替林，盐酸米安色林，盐酸去甲替林，盐酸曲唑酮，马来酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病剂：醋磺已脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲。
止泻剂：磷酸可待因，co-phenotrope，盐酸洛哌丁胺，suphasolazine，美沙拉嗪，奥沙拉秦，皮质类甾醇，泼尼松龙。
抗癫痫药：贝克拉胺，卡马西平，氯硝西泮，乙苯妥英，美芬妥英，甲琥胺，甲基苯巴比妥，奥卡西平，甲乙双酮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯妥英，苯琥胺，扑米酮，硫噻嗪，丙戊酸。
防真菌剂：两性霉素，硝酸布康唑，克霉唑，硝酸益康唑，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，那他霉素，制霉菌素，硝酸硫康唑，盐酸特比萘芬，特康唑，噻康唑，十一烯酸。
抗痛风药：别嘌醇，丙磺舒，苯磺唑酮。
抗高血压药：氨氯地平，比尼地平，达罗地平，盐酸地尔硫卓，二氮嗪，非洛地平，醋酸胍那苄，吲哚拉明，伊拉地平，米诺地尔，盐酸尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，盐酸酚苄明，盐酸哌唑嗪，利血平，盐酸特拉唑嗪。
抗疟药：阿莫地喹，氯喹，chloroproguanil HCl，盐酸卤泛群，盐酸甲氟喹，盐酸氯胍，乙胺嘧啶，硫酸奎宁。
抗偏头痛药：双氢麦角胺甲磺，酒石酸麦角胺，马来酸二甲麦角新碱，马来酸苯噻啶，琥珀酸舒马坦。
抗毒蕈碱剂：阿托品，盐酸苯海索，比哌立登，盐酸普罗吩胺，溴丁东莨菪碱，莨菪碱，溴美喷酯，奥芬那君，盐酸羚苄利明，托吡卡胺。
抗瘤剂和免疫抑制剂：氨鲁米特，安吖啶，硫唑嘌呤，白消安，苯丁酸氮芥，环孢菌素，达卡巴嗪，雌莫司汀，依托泊甙，洛莫司汀，美法仑，巯嘌呤，甲氨喋呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，盐酸丙卡巴肼，枸橼酸他莫昔芬，睾内酯。
抗原虫药：苄硝唑，碘氯羟喹，地考喹酯，双碘喹啉，安特酰胺糠酸酯，二硝托胺，furzolidone，甲硝唑，尼莫唑，呋喃西林，奥硝唑，替硝唑。
抗风湿药：布洛芬，醋氯芬酸，阿西美辛，阿扎丙宗，双氯芬酸钠，二氟尼柳，依托度酸，酮洛芬，吲哚美辛，甲芬那酸，萘普生，吡罗昔康，阿司匹林，贝诺酯，金诺芬，青霉胺。
抗甲状腺剂：卡比马唑，丙硫氧嘧啶。
抗病毒剂：阿昔洛韦，盐酸金刚烷胺，泛昔洛韦，齐多夫定，二脱氧肌昔，扎西他宾，膦甲酸钠。
抗焦虑剂、镇静剂、安眼药和安定药：阿普唑仑，异戊巴比妥，巴比妥，苯他西泮，溴西泮，溴哌利多，溴替唑仑，丁巴比妥，卡溴脲，氯氮草，氯美噻唑，氯丙嗪，氯巴占，氯噻西泮，氯氮平，地西泮，氟哌利多，炔已蚁胺，flunanisone，氟硝西泮，三氟丙嗪，癸酸三氟噻吨，癸酸氟奋乃静，氟西泮，氟哌啶醇，劳拉西泮，氯甲西泮，美达西泮，甲丙氨酯，甲喹唑酮，咪达唑仑，硝西泮，奥沙西泮，戊巴比妥，奋乃静，匹莫齐特，丙氯拉嗪，舒必利，替马西泮，硫利达嗪，三唑仑，佐匹克隆。
β-受体阻断剂：醋丁洛尔，阿普洛尔，阿替洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔，萘心安。
心脏收缩剂：氨力农，洋地黄毒甙，地高辛，依诺昔酮，毛花甙C，甲地高辛。
皮质类甾醇：氯地米松，倍他米松，布地奈德，醋酸可的松，去氧米松，地塞米松，醋酸氟氢可的松，氟尼缩松，flucortolone，丙酸氟替卡松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼龙，曲安西龙。
镇咳剂：磷酸可待因，福尔可定，二醋吗啡，美沙酮。
细胞毒性剂：异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，白消安，细胞毒性抗体，阿霉素，表柔比星，普卡霉素，博来霉素，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，氟达拉滨，吉西他滨，氟尿嘧啶，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，长春新碱，长春碱，长春地辛，依托泊甙。
减充血剂：盐酸伪麻黄碱。
利尿剂：乙酰唑胺，阿米洛利，苄氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，依他尼酸，呋噻米，美扎拉宗，螺内酯，氨苯喋啶。
酶：胰酶，胃蛋白酶，脂肪酶。
抗帕金森氏症药：甲磺酸溴麦角环肽，lysuride maleate，司来吉兰，对氟司来吉兰，拉扎贝胺，雷沙吉兰，2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺]，M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙基胺]，莫非吉兰，阿扑吗啡，N-丙基去甲阿扑啡，卡麦角林，甲麦角林，那高利特，培高利特，吡贝地尔，罗平尼咯，特麦角脲，喹高利特。
胃肠道药：比沙可啶，甲氰咪哌，西沙必利，盐酸地芬诺酯，多潘立酮，法莫替丁，洛哌丁胺，美沙拉秦，尼唑替丁，奥美拉唑，盐酸奥丹亚龙，盐酸雷尼替丁，柳氮磺胺吡啶。
组胺受体拮抗剂：阿伐斯汀，阿司咪唑，桂利嗪，赛克利嗪，盐酸赛庚啶，萘苯海明，盐酸氟桂利嗪，氯雷他定，盐酸美克洛嗪，奥米沙特，特非那定，曲普利啶。
油脂调节剂：苯扎贝特，氯贝特，非诺贝特，吉非贝齐，普罗布考。
局部麻醉剂：丁卡因，阿米卡因，苯佐卡因，丁吖卡因，布比卡因，布他卡因，布坦卡因，botoxycaine，氨基苯甲酸丁酯，卡铁卡因，氯普鲁卡因，辛可卡因，氯丁卡因，古柯，可卡因，环美环因，奎尼卡因，地哌冬，dyclocaine，氯乙烷，对哌啶基乙酰基氨基苯甲酸乙酯，依替卡因，海克卡因，氯苯异丁酯，凯托卡因，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，麦替卡因，奥昔卡因，奥布卡因，对乙氧卡因，普莫卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，propranocaine，丙氧卡因，丙美卡因，罗哌卡因，托利卡因，tricaine，三甲卡因，伐多卡因。
神经肌肉阻断剂：吡斯的明。
硝酸酯和其他抗心绞痛药：硝酸戊酯、甘油三硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、异山梨醇单硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯。
营养剂：β胡萝卜素、维生素如维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K、矿物质。
麻醉性镇痛剂：可待因，右丙氧芬，双吗啡，双氢可待因，美普他酚，美沙酮，吗啡，纳布啡，喷他佐辛。
口服疫苗：为了预防或减少疾病的症状例如：流行性感冒、结核病、脑膜炎、肝炎、百日咳、脊髓灰质炎、破伤风、白喉、疟疾、霍乱、疱疹、伤寒、HIV、AIDS、麻疹、氏疏螺旋体病、流行性腹泻、甲肝、乙肝和丙肝、中耳炎、登革热、狂太病、副流热、风疹、黄热病、痢疾、军团杆菌病、弓形体病、Q热、出血热、阿根庭出血热、龋、恰加斯病、E.coli导致的尿道感染、肺炎球菌病、流行性腮腺炎、切昆贡亚热、枯草热(花粉气喘)、气喘、风湿性关节炎、癌、球虫病、新城病、地方性兽病肺炎、猫白血病、委缩性鼻炎、丹毒、口蹄疫和猪肺炎，或者为了预止和减少由以下病原体导致的疾病的症状：弧菌类、沙门氏菌类、博代杆菌类、嗜血杆病属类、弓形体病gondii、巨细胞病毒类、衣原体类、链球菌类、诺沃克病毒、大肠杆菌、幽门螺旋杆菌、轮状病毒、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、腺病毒、Epstein Barr病毒、日本脑炎病毒、肺胞子虫属网脊、单一疱疹、梭菌类、呼吸合胞病毒、克雷伯杆菌类、志贺菌类、铜绿色假单胞杆菌属、细小病毒、弯曲菌类、立克次氏体、水痘、耶尔森菌类、罗斯河病毒、J.C病毒、rhodococcus equi、卡他性摩拉克菌类、疏螺旋体burdorferi和溶血性巴斯德菌属。
蛋白、肽和重组药物：重组激素和同工酶、重组细胞因子、重组纤维蛋白溶酶原、TNF受体融合蛋白、单克隆抗体、核酸、反义寡核苷酸、寡核苷酸、糖蛋白以及粘合分子。
性激素和避孕药：柠檬酸氯芪酚，达那唑，去氧孕烯，炔雌醇，双醋炔诺醇，左炔诺孕酮，甲羟孕酮醋酯，美雌醇，甲睾酮，炔诺酮，庚酸炔诺酮，炔诺孕酮，雌二醇，结合雌激素，黄体酮，司坦唑，己烯雌酚，睾酮，替勃龙。
杀精子剂：壬苯醇醚。
刺激剂：苯丙胺，右旋苯丙胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，马吲哚，匹莫林。
活性成分的精确量将根据所选择的具体药物以及患者的需要而变化。但是，活性成分的量通常为干燥剂型的组合物重量的0.2-95％，典型地是1-20％。以下将参考实施例更进一步地阐述本发明。
实施例1
使用鱼胶制备安慰剂快速分散剂型
在玻璃烧杯中加入经喷雾干燥的鱼胶(4g)和甘露醇(3g)。然后加入纯水(93g)，并使用磁搅拌子进行搅拌以使上述物质溶解。不需要加热。用Gilson移液管将500mg的上述溶液转移至一系列预先形成的各泡罩袋中，该泡罩袋的直径为16mm。泡罩层压物包括涂敷有PVdC的PVC。在冷冻通道中于-110℃下使剂量单元冷冻，其中停留时间为3.2分钟，然后将经冷冻的单元放置在立式冷冻器中，时间超过1.5小时，温度为-25℃(±5℃)。各单元然后冷冻干燥过夜，初始存放温度为-10℃，升高至+20℃，压力为0.5mbar。在取出之前，通过干燥跟踪和加压水分检测，检查各单元的水含量。所得单元具有以下组成：
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP**     465.0     93.0
    喷雾干燥的鱼胶     20.0     4.0
    甘露醇EP/USP     15.0     3.0
    总计     500.0     100.0
*在冻干期间明显丢失**EP＝欧洲药典 USP＝美国药典
                    对比例A
     使用碱性牛皮胶制备安慰剂快速分散剂型
在玻璃烧杯中，将碱性牛皮胶(4g)添加在纯水(93g)中，然后均匀加热至60℃并用磁搅拌子恒定地进行搅拌，以确保所有动物胶都溶解。用水浴使混合物冷却至25℃，然后添加甘露醇(3g)。当甘露醇溶解后，在环境条件下继续搅拌1小时。如以上实施例1所述，将该溶液分配在泡罩袋中，冷冻，储存，然后冻干。所得单元具有以下组成：
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP     465.0     93.0
    碱性牛皮胶     20.0     4.0
    甘露醇EP/USP     15.0     3.0
    总计     500.0     100.0
*在冻干期间明显丢失
按照对比例A中描述的方法制备以下的其他对比例。
                  对比例B
     使用猪皮胶制备安慰剂快速分散剂型
按照类似于对比例A的方法，使用猪皮胶制备快速分散剂型，而且所得单元具有以下组成：
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP     465.0     93.0
    猪皮胶(Bloom 52g)     20.0     4.0
    甘露醇EP/USP     15.0     3.0
    总计     500.0     100.0
*在冻干期间明显丢失
                  对比例C
  使用经石灰处理的生皮胶制备安慰剂快速分散剂型
按照类似于对比例A的方法，使用经石灰处理的生皮胶制备快速分散剂型，而且所得单元具有以下组成：
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP     465.0     93.0
  经石灰处理的生皮胶(Bloom 52g)     20.0     4.0
    甘露醇EP/USP     15.0     3.0
    总计     500.0     100.0
*在冻干期间明显丢失
                  实施例2
       对比性的抗张强度和分散试验
使实施例1以及对比例A-C中制得的单元经受抗张强度和分散试验，该试验是根据符合USP专题要求的方法进行的。还进行其他分散试验，以鉴定对于崩解试验不明显的任何细微差别。
在玻璃烧杯中添加500ml体积的纯水，由此进行分散试验。然后将水加热至37℃。将各单元小心地放置在水的表面，并记录完全分散所需要的时间。接着更换用于随后单元试验的水。结果
实施例1中制得的单元的崩解时间为0.85秒，而平均抗张强度值为0.267N/mm2。相反，对比例A中制得的单元的崩解时间为4.28秒，平均抗张强度值为0.408N/mm2。分散试验证实了这些结果。对比例B和C中制得的单元的平均抗张强度分别为0.407N/mm2和0.433N/mm2。另外注意到，实施例1中制得的单元没有令人不愉快的气味或者味道，而且口感比对比例中制得的单元更好。具体而言，对比例B和C中制得的单元分散缓慢，而且口感发粘。
由以上可以看出，使用鱼胶制得的快速分散剂型与使用哺乳动物胶制得的剂型相比具有许多优点。例如，包含鱼胶的剂型比包含哺乳动物胶的剂型具有更快的崩解时间、更好的口味以及更好的口感。另外，因为鱼胶具有可以接受的口味和气味，所以不需要添加甜味剂和调味剂以遮盖动物胶的口味和气味。因此，虽然有可能仍需要一些甜味剂和调味剂以遮盖活性成分之令人不愉快的味道，但甜味剂和调味剂的总用量大大降低，也使成本下降。再者，因为鱼胶可溶于冷水中，因此可以省略加热步骤，而加热步骤对于哺乳动物胶却是必须的，并且由此降低了加热成本，缩短了混合时间。在使用鱼胶替代哺乳动物胶时，总的过程可以更好地控制。以下实施例进一步说明可使用实施例1中描述的方法制备的制剂。
                  实施例3
使用鱼胶以及作为活性成分的右美沙芬制得的快速分散剂型
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP     909.0     90.9
    鱼胶     40.0     4.0
    甘露醇EP/USP     30.0     3.0
    天冬糖精EP/USNF**     4.0     0.4
    薄荷调味剂     2.0     0.2
    氢溴酸右美沙芬     15.0     1.5
    总计     1000.0     100.0
*在冻干期间明显丢失**USNF＝United States National Formulary
这些制剂的平均抗张强度值为0.206N/mm2，崩解时间为0.78秒。
                  实施例4
          使用鱼胶的快速分散剂型
    成分     重量(mg)     组分的％重量
    纯水*EP/USP     462.0     92.4
    鱼胶     20.0     4.0
    甘露醇EP/USP     15.0     3.0
    天冬糖精     2.0     0.4
    薄荷调味剂     1.0     0.2
    总计     500.0     100.0
*在冻干期间明显丢失
这些单元的平均抗张强度为0.269N/mm2，崩解时间低于2秒。
                  实施例5
          “凝胶化”鱼胶的试验
制备包含“凝胶化”鱼胶的制剂并评估其崩解时间和口感。在塑料容器中称量加入动物胶、甘露醇及纯水。将动物胶和甘露醇添加在持续搅拌的纯水涡流中，并将混合物加热至60℃以使动物胶溶解。溶解后，将溶液冷却至23.4℃，然后进行分配。将500mg等份分配在泡罩袋中，然后冷冻、储存并冻干。
总共制得100g，包含以下组成：
    成分     量(％重量)
    动物胶(117gBloom)     4.0
    甘露醇(EP/USP)     3.0
    纯水(EP/USP)     93.0
    总计     100
分析各制剂的崩解时间及口感。根据USP的方法测定样品的崩解时间。样品的崩解时间超过5秒。样品的口感是分散缓慢，“发粘”，而且不能令人满意。工业实用性
制药工业总是在研究制造成本低而且能够避免与哺乳动物胶有关的问题的改进剂型。根据本发明的剂型可满足这些需要，而且的确具有优异的结果。
已参考各种具体且优选的实施方案描述了本发明。但应理解的是，在本发明的精神及范围内还可有多种改进和变化。

Claims (26)

1、一种包含载体及活性成分的快速分散剂型的药物组合物，其中所述载体是鱼胶，而且所述剂型在与液体接触时快速释放所述活性成分。
2、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与液体接触后1-60秒内崩解。
3、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为口服给药剂型，而且在口腔中快速释放活性成分。
4、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为固体形式，而且是通过由固体状态的混合物中升华溶剂制得的，所述混合物包含活性成分、载体及溶剂。
5、如权利要求1所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为0.2-95％。
6、如权利要求5所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为1-20％。
7、如权利要求1所述的组合物，其中所述鱼胶是未凝胶化的鱼胶。
8、如权利要求7所述的组合物，其中所述鱼胶是未经水解的。
9、如权利要求8所述的组合物，其中所述鱼胶是经喷雾干燥的。
10、如权利要求1所述的组合物，其还包含选自于以下组中的其他成分：基质形成剂、糖、环状糖、氨基酸、防腐剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂、遮味剂以及它们的组合。
11、制备包含活性成分以及鱼胶载体的快速分散剂型的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：使溶剂由固体状态的混合物中升华，由此形成活性成分和鱼胶载体的网状结构，而所述混合物包含活性成分、载体及载体用溶剂。
12、一种快速分散剂型的药物组合物，其包含活性成分及鱼胶载体，在与液体接触时快速释放活性成分，而且所述剂型具有活性成分及鱼胶形成的网状结构，该网状结构是通过使溶剂由固态混合物中升华而制得的，所述固态混合物包含活性成分、载体及溶剂。
13、如权利要求12所述的组合物，其中所述组合物在与液体接触后1-60秒内崩解。
14、如权利要求12所述的组合物，其中所述组合物为口服给药剂型，而且在口腔中快速释放活性成分。
15、如权利要求12所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为0.2-95％。
16、如权利要求15所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为1-20％。
17、如权利要求12所述的组合物，其中所述鱼胶是未凝胶化的鱼胶。
18、如权利要求17所述的组合物，其中所述鱼胶是未经水解的。
19、如权利要求18所述的组合物，其中所述鱼胶是经喷雾干燥的。
20、如权利要求12所述的组合物，其还包含选自于以下组中的其他成分：基质形成剂、糖、环状糖、氨基酸、防腐剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂、遮味剂以及它们的组合。
21、在药物组合物中使用鱼胶作为载体的方法，其包括：
a)将在溶剂中的鱼胶添加至活性成分中，以形成一混合物；
b)冷冻所述混合物；以及
c)使溶剂由冷冻的混合物中升华；
其中所述组合物是快速分散剂型，而且在与液体接触时快速释放所述活性成分。
22、如权利要求21所述的方法，其中所述组合物在与液体接触后1-60秒内崩解。
23、如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为口服给药剂型，而且在口腔中快速释放活性成分。
24、如权利要求21所述的方法，其中所述鱼胶是未凝胶化的鱼胶。
25、如权利要求24所述的方法，其中所述鱼胶是未经水解的。
26、如权利要求25所述的方法，其中所述鱼胶是经喷雾干燥的。
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