CN107397208B - 以鱼鳔胶为主成分的功能食品及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以鱼鳔胶为主成分的功能食品,其由以下质量含量的成分组成:鱼鳔胶10~99.9%、生物活性成分0.1~90%、辅料0~10%、水0~40%;生物活性成分包括人参、西洋参、虫草、石斛、当归、灵芝及其孢子粉、黄芪、枸杞、沙棘、藏红花、玫瑰茄、γ‑氨基丁酸、牛磺酸、竹叶黄酮、功能红曲等。该功能食品具有以下用途:防治过敏性哮喘和过敏性鼻炎、消炎、皮肤修复、改善睡眠、调节血压、促进微循环、淡斑、光洁皮肤、保肝、护肝、抗糖尿病及其并发症、补血、调经、提升肤质、调脂、降脂、抗疲劳、护肾、壮阳、抗眼底老化、明目、促进学习记忆能力、预防老年痴呆、防治中风、修复面瘫。
Description
技术领域
本发明涉及食品工业中的功能性食品领域,更具体地涉及以鱼鳔胶与其他天然来源活性成分(人参、西洋参、虫草、石斛、当归、灵芝及其孢子粉、黄芪、枸杞、沙棘、藏红花、玫瑰茄、γ-氨基丁酸、牛磺酸、竹叶黄酮、功能红曲等)组合而成的膳食补充剂、功能食品、保健食品、特殊医学用途食品等。
背景技术
鱼胶即鱼鳔(鱼的辅助呼吸器官)的干制品,富胶质,故名鱼胶,也称鱼肚、花胶。鱼胶与燕窝、鱼翅齐名,是“八珍”之一,素有“海洋人参”之誉。在我国食用鱼胶有着悠久的历史,传统医学认为石首鱼科的鱼鳔可治疗多种疾病,黄唇鱼胶更因其品质极佳且珍稀,被誉为“皇鱼肚”。
鱼鳔的主要营养成分为胶原蛋白、粘多糖、多种维生素及钙、铁、锌、硒等多种微量元素,其中蛋白质含量一般占80%以上,脂肪含量较低,是一种高蛋白、低脂肪、且含有较丰富矿物质的优质水产品。鱼鳔中含有的生物大分子——I型胶原蛋白,是人体补充、合成蛋白质的重要原料,易被吸收和利用,且以水结合态贮存于体内,从而改善组织的营养状况和新陈代谢。但由于资源和技术等多方面因素的限制,鱼鳔的营养保健和医疗养生价值在功能性食品领域尚未得到深入挖掘和有效开发。
鱼胶能增强胃肠的消化吸收功能,提高食欲,有利于防治食欲不振、消化不良、便秘等病症;能增强肌肉组织的韧性和弹力,增强体力,消除疲劳;能加强脑神经功能,促进生长发育,提高思维和智力,维持腺体正常分泌;可防治反应迟钝、小儿发育不良、产妇乳汁分泌不足、老年健忘失眠等。由于鱼胶含有大量胶汁,又具有活血、补血、止血、御寒祛湿等功效,所以能提高免疫力,对于体质虚弱、真阴亏损、精神过劳的人士,作为进补更为合适。
石首鱼是鲈形目(Perciforme)石首鱼科(Sciaenidae)鱼类的统称,全世界共有66属284种。本科鱼类体侧扁而长,头大,头部被鳞,颊部有粘液小孔,耳石大,由此而得名。鳔大而特殊,能发声。其中,人们熟知的大黄鱼(Pseudosciaena crocea)、小黄鱼(Pseudosciaena polyactis)、黄姑鱼(Nibea albiflora)、梅童鱼(Collichthysniveatus)、叫姑鱼(Johnius belengerii)、白姑鱼(Argyrosomus argentatus)、鳘鱼(Miichthys miiuy)等都是中国大陆沿海最重要的经济性鱼类,为我国海洋渔业主要的捕捞及养殖对象。因为行为演化和鳔管特化,石首鱼科不同属的鱼鳔形态具有较大差别。
黄唇鱼,闽粤人称金钱鮸、金钱鳘、金钱猛鱼,温州人称黄甘,又名鱼高。属硬骨鱼纲、鲈形目、石首鱼科、黄唇鱼亚科中的黄唇鱼属(Bahaba)。黄唇鱼为近海暖温性稀有底层鱼类,栖息于近海水深50~60米的海区,幼鱼栖息于河口及其附近沿岸。主要分布在广东珠江口海域、浙江杭州湾舟山海域、福建闽江口泉州湾海域等江河出口海域,为我国特有鱼种。体长1~1.5米,重15~30千克,大可达50余千克及以上。黄唇鱼鱼鳔的形态特化,形成了一种独特类型。鳔整体呈圆筒型,前端宽平,由两侧各伸出一根细长,约与鳔等长的侧管(俗称胡须),向后深入体壁肌肉层内,鳔侧无侧肢,鱼鳔上粘有肥厚的胶原蛋白,尤以金黄色、鲜艳有光泽和鼓状纹为上品,具有重要的研究和开发价值。
传统上,源自中国特有的黄唇鱼(Bahaba taipingensis)的鱼鳔,因其形态特殊和尺寸较大,被称作金钱鳘鱼肚,属于花胶中的高价品。因黄唇鱼属鱼类的鳔管在形态上和加利福尼亚湾石首鱼(Totoaba macdonaldi)的鳔管具有相似特征,上世纪初,随着华人在太平洋东岸的定居和迁移,加利福尼亚湾石首鱼逐渐被开发,成为黄唇鱼鱼鳔的替代品。同时,黄唇鱼属内另外两个种,即分布在孟加拉湾区的黑缘黄唇鱼(Bahaba Chaptis)和分布在越南、柬埔寨和加里曼丹的波利黄唇鱼(Bahaba Polykladiskos)也有类似形态特征,但相对体型较小,其干制鱼鳔可能会被用做小尺寸金钱鳘鱼肚的替代品。
目前,墨西哥政府正在开展黄唇鱼的人工繁育和增殖放流作业,旨在帮助恢复野外种群以及促进人工养殖业的发展。近年来,在加利福尼亚半岛靠近太平洋西海岸的思塞纳达港、以及拉巴斯和瓜伊马斯进行了小规模的网箱养殖,并与索诺拉大学和加利福尼亚半岛大学、思塞纳达港中心的科研与教育机构(CICESE)以及CREMES合作,共同进行黄唇鱼人工配合饲料的研究。初步结果显示,麦氏托头石首鱼可能成为加利福尼亚--墨西哥湾最有前景的养殖品种。
自古以来,黄唇鱼胶就是药用和滋补极品,极其珍贵。据文献资料报道,中国黄唇鱼鱼鳔的氨基酸总量为15.79%(鲜重),必需氨基酸总量为4.99%(含半必需氨基酸),支/芳值为2.27,接近正常人的水平。尤为值得一提的是,其中还含有几种具有特殊意义的非编码氨基酸,如每百克干鱼鳔中含有γ-氨基丁酸218mg、牛磺酸301mg、鸟氨酸70.9mg。此外,富含多种微量元素(铁、铜、锰、锌、铬、钴和硒等)及常量元素(钙、镁、钾和钠等)。
发明人对源自墨西哥加湾托头石首鱼鳔的分析测试结果显示,每百克干鱼鳔含有:粗蛋白84~97g、粗脂肪1.2g、钙22.72mg、钠496.16mg、镁26.51mg、铁4.25mg、锌2.32mg;富含不饱和脂肪酸,胆固醇含量较低。非编码氨基酸的含量分别为:γ-氨基丁酸412mg、牛磺酸404mg、鸟氨酸80.9mg,其中,γ-氨基丁酸和牛磺酸含量显著地高于中国产的黄唇鱼。
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的氨基酸递质,介导了约30~40%的抑制性神经传导。GABA在动物体内的生理功能主要是通过介导中枢神经系统发挥作用,目前已被证明的作用有镇定、安神、改善睡眠、抗焦虑、降血压、抑制动脉硬化、健脑、调节激素分泌、改善更年期综合症等。近年来,GABA在糖尿病防治中的作用越来越受到人们的重视。老年人的脑组织中GABA含量明显减少,脑内噪声增加,神经信号减弱,进而导致“耳不聪、目不明”。
牛磺酸(Taurine)又称β-氨基乙磺酸,最早从牛黄中分离得到。是一种含硫的非蛋白氨基酸,在体内以游离态存在,与胱氨酸、半胱氨酸的代谢密切相关。人体内合成牛磺酸的酶(半胱氨酸亚硫酸羧酶CSAD)活性较低,故主要依靠食物来源以满足机体需要。牛磺酸具有多种重要生理功能,主要存在于心脏、肌肉、脑部等器官中,尤其是正在发育的组织中牛磺酸含量极高。婴幼儿体内无法自行合成牛磺酸,必须经由体外摄取。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以石首鱼科的鱼鳔胶(尤其是黄唇鱼胶)为主成分的功能食品及其用途。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种以鱼鳔胶为主成分的功能食品,其由以下质量含量的成分组成:
所述生物活性成分为以下的至少一种:人参、西洋参、虫草、石斛、当归、灵芝及其孢子粉、黄芪、枸杞、沙棘、藏红花、玫瑰茄、γ-氨基丁酸、牛磺酸、竹叶黄酮、功能红曲。
作为本发明的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的改进,所述辅料包括以下任一:酸味剂、调色剂、香味剂、甜味剂、去腥剂、剂型辅料;
酸味剂来自天然酸性植物,如梅(青梅、乌梅)、柠檬、山楂、酸枣(仁)、玫瑰茄等;
调色剂、香味剂来自天然色素(胡萝卜素、红曲等)和/或食用花卉(玫瑰茄、玫瑰、菊花、红花等);
甜味剂为天然甜味剂(来自蜂蜜、糖醇、甜菊糖等);
去腥剂为生姜、黄姜、紫苏等。
作为本发明的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的进一步改进,功能食品的剂型为以下任一:鱼胶冻、饮料、固体饮料、糖果、口服液、胶囊、片剂。
作为本发明的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的进一步改进,所述鱼鳔胶为鱼胶粉(微粉),所述功能食品由以下质量含量的成分组成:
鱼胶粉(微粉) 35~85%
生物活性成分 15~60%
辅料 0~10%。
作为本发明的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的进一步改进,所述鱼鳔胶为鱼溶胶,所述功能食品由以下质量含量的成分组成:
本发明还同时提供了上述以鱼鳔胶为主成分的功能食品的用途,至少为以下任一用途:
防治过敏性哮喘和过敏性鼻炎、消炎、皮肤修复、改善睡眠、调节血压、促进微循环、淡斑、光洁皮肤、保肝、护肝、抗糖尿病及其并发症、补血、调经、提升肤质、调脂、降脂、抗疲劳、护肾、壮阳、抗眼底老化、明目、促进学习记忆能力、预防老年痴呆、防治中风、修复面瘫。
本发明还同时提供了一种具有对皮肤伤口消炎修复作用的以鱼鳔胶为主成分的功能食品,其由以下质量含量的成分组成:
鱼胶粉(黄唇鱼胶微粉) 75~90%
铁皮石斛粉 10~25%。
作为本发明的具有对皮肤伤口消炎修复作用的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的改进,鱼胶粉(黄唇鱼胶微粉):铁皮石斛粉=5:1的重量比。
本发明还同时提供了一种具有对糖尿病治疗作用的、以鱼鳔胶为主成分的功能食品,其由以下质量含量的成分组成:
作为本发明的具有对皮肤伤口消炎修复作用的以鱼鳔胶为主成分的功能食品的改进,其由以下质量含量的成分组成:
在本发明中,与鱼胶(鱼鳔胶)配伍的其他生物活性成分可以是:人参及其提取物、西洋参及其提取物、虫草及虫草菌粉、石斛(叶、茎、花)、当归、灵芝及其孢子粉、黄芪、枸杞、沙棘、藏(西)红花、玫瑰茄、γ-氨基丁酸、牛磺酸、竹叶黄酮、功能红曲等。此外,其他“即可用于食品也可用于药品的物品”和卫计委批准的新资源食品(新食品原料)名录中的材料皆可根据需要选配。
在本发明中:
鱼胶微粉的制备为:选择干燥无异味的石首科鱼鳔,先在饮用水中浸泡30分钟,使其表面软化,并洗净表面附着的杂质,将鱼鳔切成条,放入高压锅中蒸熟(控制压力为1.3kg/cm2,温度为120℃,时间为25~30min),将蒸熟后的鳔段及时进行分切成长2~5cm、宽0.5~1cm的小块,然后置于热风干燥箱(50~80℃)干燥至水分含量≤8%。冷却后粉碎至100~150目的细粉(用冲击式超细粉粹机粉碎),再制成800~1000目的微粉(采用纳米冲击磨)。
鱼鳔(溶)胶的制备为:取剪碎的石首科鱼鳔,用清水洗涤后,加15质量倍的饮用水浸泡1~12小时(过夜),放不锈钢锅中与姜片一起煮开后,再用小火煮30~40分钟,将汁液倒出;再加15质量倍的饮用水熬煮30分钟左右,合并两次汁液。因此,一质量份的鱼鳔可得到30份左右的溶胶。该溶胶的凝结温度约为12℃,溶胶温度约为22℃,即,在大约12℃以下以凝胶状态存在,22℃以上则以溶胶状态存在。
本发明通过将鱼鳔胶与其他天然来源的生物活性成分进行科学配伍,获得色、香、味、型俱佳的功能食品(鱼胶冻、饮料、固体饮料、糖果等)、保健食品(口服液、胶囊、片剂等)和特殊医药用途食品。根据中医养生理论,指导不同人群根据自身实际情况选择消费不同配伍的鱼胶食品,以达到改善体质、增进健康和防御疾病的目的。本发明的服用方式为口服,有效用量约为0.5~10g/天。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为不同组别小鼠的肺组织切片病理学观察对比图;
图2是鱼胶复合胶囊对小鼠伤口愈合率的影响(x±s,n=5)
注:与生理盐水相比,**表示差异极显著;
Vehicle为生理盐水组,BCP_L为低剂量组、BCP_M为中剂量组、BCP_H为高剂量组;
图3是小鼠皮肤伤口组织病理切片观察(HE,100x);
注:A为生理盐水组,B为鱼胶复合胶囊低剂量组,C为中剂量组,D为高剂量组。
图4为压片糖果对小鼠游泳总时长的影响;
“*”表示与正常组比较,差异达到显著水平,p<0.05;
“**”表示与正常组比较,差异达到极显著水平,p<0.01;
STT:游泳总时长,
NC:正常组,CAF-FCG:咖啡因阳性对照组,LDG:低剂量组,MDG:中剂量组,HDG:高剂量组。
图5为复合片剂对5XFAD小鼠空间记忆能力的改善作用(n=10);
注:Normal:正常组,Control:模拟组,Tacrine:他克林阳性对照组,HDG:高剂量组,MDG:中剂量组,LDG:低剂量组。
图6复合片剂抑制Aβ对原代培养大脑皮层神经元的影响(n=10);
注:Normal:正常组,Control:模拟组,Tacrine:他克林阳性对照组,HDG:高剂量组,MDG:中剂量组,LDG:低剂量组,与正常组比较,*P<0.05;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
以下案例中:
黄唇鱼鱼鳔(干品)由浙江黄唇渔生物科技有限公司提供,其他石首鱼科的鳔(大黄鱼、鮸鱼的干鱼鳔)从舟山市场购得;
铁皮石斛(干品)来自乐清市海上名山铁皮石斛种植专业合作社;
竹叶黄酮(粉末)购自杭州尤美特科技有限公司,产品代码为BLF-d24,总黄酮含量≥24%;
玛咖块茎(干品)由西藏宏发盛桃食品股份有限公司提供,粉碎过40目筛;
芜菁块茎(干品)由西藏宏发盛桃食品股份有限公司提供,粉碎过40目筛;
人参(干品)购自珲春华瑞参业生物工程有限公司;
叶黄素(粉末)购自浙江一新制药股份有限公司,叶黄素≥20%;
决明子、黄芪、贝母、桔梗、石斛、当归、川芎、白芷、西洋参购自安徽亳州云徽药业有限公司;
功能性红曲(粉末)购自浙江三禾生物工程有限公司,含量为0.4%~3.0%。
原花青素购自西安朗德生物科技有限公司,含量≥99%;
7,8-二羟基黄酮由湖北武汉万知化工医药有限公司提供,纯度≥99.62%;
竹多糖由湖南城步锦龙农林科技开发有限责任公司提供,灰白色粉末,多糖含量为35%;
竹膳食纤维微粉(平均细度为800目)由湖南城步锦龙农林科技开发有限责任公司提供,总纤维含量为79%;
γ-氨基丁酸(粉状、水溶性)购自浙江益万生物技术有限公司,纯度≥80%;
其他所涉原材料皆为市售商品。
实施例1、以黄唇鱼胶和γ-氨基丁酸为主成分的片剂防治过敏性哮喘鼻炎综合征
1.1片剂制备
取黄芪、贝母和桔梗(含水率≤10%)适量,分别用中草药粉碎机制成80~100目的粉末后,再用纳米冲击磨制成800~1000目的微粉。将黄唇鱼胶微粉、γ-氨基丁酸与黄芪、贝母和桔梗的微粉按比例混合均匀作为片剂的主成分,干法造粒,造粒完成后加入占主成分1%(质量%)的作为辅料的硬脂酸镁后压成净重为350mg的素片(配方见表1)。
表1片剂主成分配方
组分 | 质量(kg) | 质量百分比(%) |
黄唇鱼胶微粉 | 2 | 40 |
γ-氨基丁酸 | 1 | 20 |
黄芪微粉 | 0.70 | 14 |
贝母微粉 | 0.65 | 13 |
桔梗微粉 | 0.65 | 13 |
硬脂酸镁的用量为0.05kg。
用卵清蛋白致敏法建立BALB/c小鼠的过敏性哮喘鼻炎综合征模型,以地塞米松为阳性对照,进行过敏性哮喘鼻炎综合征的治疗作用研究。
1.2实验动物
BALB/c小鼠4周龄雌性50只(SPF级清洁),平均体重为(30±2)g。试验前于动物房中适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察其状态。一周后随机分为5组,即正常对照组、哮喘鼻炎综合征模型组、阴性对照组(生理盐水)、阳性对照组(地塞米松)、试验组(片剂),每组10只。
1.3试样及对照品
将片剂碾碎成粉,用生理盐水配制成试样浓度为0.06g/mL的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
地塞米松:来自天津天药药业股份有限公司,用上述同样方法配制成0.20mg/mL的悬浮液,作为阳性对照药物;卵白蛋白(Ovalbumin,OVA)购自sigma公司;氢氧化铝为上海生化试剂厂出品;致敏液配方:0.20mL致敏液含卵白蛋白40μg、氢氧化铝凝胶0.05mL和生理盐水0.15mL。
1.4.动物造模与给药
模型组、阴性对照组、阳性对照组和试验组小鼠分别于第1、7和14天三次注射致敏液(腹腔0.1mL+皮下0.1mL),14天后继续用卵白蛋白连续鼻部滴注7天,每天1次、每次10uL,之后隔日给予卵白蛋白滴鼻,以维持对鼻黏膜的刺激。第15天开始,将所有实验小鼠(5组)一并置于雾化箱中,以含1%卵白蛋白的生理盐水溶液雾化激发,每天1次,每次30min,共激发14天。
激发后第7天,眼球采血并处死正常对照组和模型组小鼠,通过肺组织切片观察,检测肺泡灌洗液中的各项指标,并观察实验鼠是否出现鼻分泌物增多、喷嚏次数增多、烦躁、呼吸急促、哮鸣音、腹肌抽搐及口唇紫绀等症状,以验证建模是否成功。正常对照组用生理盐水替代致敏和激发用的卵白蛋白,方法同上。
激发后第8天,于激发前1h给药,试验组(片剂)的给药剂量为1g/kg体重,即将6g片剂碾碎后加100mL生理盐水调和,每只小鼠(按平均30g体重)0.5mL灌胃给药。地塞米松组给药浓度为0.20mg/mL,每只小鼠0.5mL灌胃给药。生理盐水组以生理盐水0.5mL灌胃给药。各组连续给药7天。
1.5相关指标测定
1.5.1实验动物处死及样本采集
于末次激发后的24h,将生理盐水组、地塞米松组、试验组小鼠逐个处死。肺部标本采集:开胸并结扎右肺,向气管内灌注600mL生理盐水进行肺泡灌洗,来回注吸3次;共灌洗两次,合并两次得到的肺泡灌洗液(BALF);切取右肺,置于10%的中性甲醛中固定。
1.5.2鼻部症状评价
每隔7天、于同一时间段观察实验鼠的鼻部症状(搔鼻次数和喷嚏次数)。采取记分法记录鼻分泌物量、喷嚏次数及鼻痒程度。①鼻涕:流至前鼻孔1分;超过前鼻孔2分;涕流满面3分。②喷嚏:4个以内1分;5~10个2分;10个以上3分。③鼻痒:轻度抓鼻1分;频繁抓鼻2分;抓鼻不止3分。自鼻腔激发开始观察30min,采用叠加法记分。
1.5.3组织病理学检测
甲醛固定48h后的右肺按常规病理学方法进行组织包埋、切片及HE染色。组织切片置生物显微镜(400×)下观察。
1.5.4肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞以及白细胞计数
BALF于4℃下1000r/min离心10min,吸取50μL上清液用于IgE测定;弃去剩余上清液,加入100μL Hank液摇匀成细胞悬液,取50μL用瑞杰染液染色后进行白细胞计数和嗜酸性粒细胞计数。
1.6试验结果
表2不同组别实验小鼠的鼻炎症状观察结果(平均值±标准偏差,n=10)
注:与生理盐水组比较,*P<0.05。
由表2可知,与生理盐水组相比,地塞米松组和片剂组的鼻炎症状(鼻分泌物量、喷嚏次数及鼻痒程度)得到显著缓解。地塞米松组和片剂组均呈现较好效果,说明以黄唇鱼胶和GABA为主成分的片剂能有效缓解由卵清蛋白致敏的小鼠过敏性哮喘鼻炎的表观症状。
图1显示了给药后生物显微镜(400×)下实验小鼠的肺组织状态。生理盐水组小鼠细支气管黏液腺增生,杯状细胞增多,周围可见较多慢性炎细胞,部分细支气管周围可见嗜酸性粒细胞,肺部炎症反应明显,说明建模成功。地塞米松组细支气管上皮平滑,片剂试验组肺泡腔内无炎性渗出,粘膜下有少许炎细胞,气管平滑肌略增厚,与阳性对照组差异不大。
表3不同组别实验小鼠BALF中的嗜酸性粒细胞和白细胞数目(平均值±标准偏差,n=10)
注:与正常组比较,*P<0.05;与生理盐水组比较,#P<0.05。
如表3所示,建模前后模型组与正常对照组相比,BALF中嗜酸性粒细胞数、白细胞数以及嗜酸性粒细胞占白细胞总数的百分比均显著增加,具有显著性差异(P<0.05)。片剂试验组和地塞米松组在给药后BALF中的嗜酸性粒细胞数、白细胞数以及嗜酸性粒细胞占白细胞总数的百分比均显著低于生理盐水组,具有显著性差异(P<0.05)。试验组中的嗜酸性粒细胞占白细胞总数的百分比降低了71.64%,地塞米松组降低了72.51%。上述结果印证了以黄唇鱼胶和GABA为主成分的片剂对过敏性哮喘鼻炎综合征有一定的缓解效果。
实施例2以黄唇鱼胶和铁皮石斛为主成分的复合胶囊对皮肤伤口的消炎修复
2.1胶囊试样制备
取铁皮石斛(含水率≤10%)用中草药粉碎机达成80~100目的粉末后,再用纳米冲击磨制成800~1000目的微粉。取黄唇鱼胶微粉100g,与石斛粉20g混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊。采用小鼠皮肤切除型伤口模型,进行皮肤伤口的消炎修复作用研究。
2.2实验动物
昆明种3周龄雄性小鼠40只(SPF级清洁),平均体重为(20±2)g。试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在23±2℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察其状态。适应一周后随机分为4组,即生理盐水组和胶囊低、中、高剂量组,每组10只。
2.3试样及对照品
用生理盐水作为溶剂,将胶囊粉末配制成高中低不同浓度的混悬液。保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
2.4动物造模及给药
采用小鼠皮肤切除型伤口模型,小鼠经麻醉后,剃去背毛,进行常规皮肤消毒。脊柱左右两侧各在无菌条件下用直径10mm的皮肤活检打孔器制造全层皮肤伤口,造模后伤口暴露,单笼词养。将致伤当天记为第0天,以此类推。
胶囊试验组的三个剂量(BCP_L、BCP_M、BCP_H)分别为每公斤体重摄入量0.66g、1.33g和2.00g,生理盐水组给予等体积的生理盐水灌胃。每日灌胃1次。于第14天处死实验小鼠。
2.5指标检测
2.5.1伤口愈合率
每日用放大镜观察小鼠皮肤切口变化情况,每两天给伤口拍照,采用图像分析软件计算伤口面积,直至伤口愈合。
2.5.2伤口组织常规病理结构变化分析
切取小鼠右侧伤口边缘约5mm的全层皮肤组织。固定包埋切片后进行HE染色。在显微镜下观察伤口愈合过程中的病理变化包括炎性细胞浸润、血管生成、胶原纤维增生、成纤维细胞增殖和表皮形成等。
2.6试验结果
如图2所述。
随着致伤时间延长,各组的创面愈合率均上升,鱼胶复合胶囊中、高剂量组从一开始就表现出良好的愈合效果。第6天时胶囊组与生理盐水组呈现显著差异,并延续至实验结束。表明鱼胶复合胶囊对皮肤伤口修复愈合有显著疗效。
如图3所示,阴性对照组(生理盐水)仍有较多炎性细胞浸润,新生血管丰富,肉芽组织新鲜,新生大量胶原纤维;低剂量组有少量炎性细胞浸润,大量胶原纤维和少量成纤维细胞生成,表皮组织基本形成;中、高剂量组基本无炎性渗出物,大量成纤维细胞和胶原纤维出现,且胶原纤维排列有序,肉芽组织较对照组成熟,创缘均有较厚的新生表皮。综上,鱼胶复合胶囊能有效促进皮肤创伤的消炎、修复及愈合。
对比例1-1、将黄唇鱼胶微粉100g,与石斛粉40g混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊;其余等同于实施例2。
对比例1-2、将黄唇鱼胶微粉100g,与石斛粉10g混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊;其余等同于实施例2。
对比例1-3、直接将黄唇鱼胶微粉套装成每粒净重为250mg的硬胶囊;其余等同于实施例2。
对比例1-4、直接将石斛粉套装成每粒净重为250mg的硬胶囊;其余等同于实施例2。
将上述对比例1-1~对比例1-4按照实施例2所述方法进行伤口愈合率的检测实验,只设置高剂量组,即,为每公斤体重摄入量为2.00g;第6天时的伤口愈合率(%)如下表4所述。
表4、高剂量组第6天时的伤口愈合率(%)
组别 | 实施例2 | 对比例1-1 | 对比例1-2 | 对比例1-3 | 对比例1-4 |
伤口愈合率 | 76.40% | 60.40% | 66.50% | 64.20% | 40.60% |
由上表可知,与实施例2相比,提高或降低石斛的比例后(对比例1-1、对比例1-2),伤口愈合率显著下降。同时,由对比例1-3数据可知,未与适当比例的石斛复配,100%黄唇鱼胶微粉的效果明显降低。对比例1-4再次证明在复方胶囊中,起主要愈合作用的成分为黄唇鱼鱼胶微粉。
通过上述对比实验,可知实施例2配比下的复方胶囊,既降低了原料成本,又最大限度地使两味药材发挥协同增效的效果。
实施例3、黄唇鱼胶和西洋参复合胶囊对睡眠的改善作用
3.1试样制备
取西洋参(含水率≤10%)用中草药粉碎机粉碎成80~100目的粉末后,再用纳米冲击磨制成800~1000目的微粉。取黄唇鱼胶微粉100g与西洋参粉50g混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊。
3.2实验动物
实验选用60只清洁级的健康成年昆明种雄性小鼠,体重为18~22g,随机分成5组(空白对照组、阳性对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组),每组12只。试验开始前小鼠于动物房适应30min,动物房温度控制在室温24~25℃,相对湿度为50~60%。
3.3试样及对照品
将胶囊内容物悬浮于蒸馏水中,保存在4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
褪黑素:由广州邦利生物科技有限公司提供的联合邦利牌褪黑素片(每100g含褪黑素750mg),以蒸馏水为溶剂,配制为66.7mg/mL的阳性对照溶液。
3.4实验方法
3.4.1分组、给药
待实验小鼠适应30min后,随机分为5组,每组12只,分笼饲养。每天适时添加饲料、换水,观察生存状态,给药前各组大鼠体重无统计学差异,各组灌胃药物及相应剂量如下:空白对照组,同体积的蒸馏水;阳性对照组,每天给予每公斤体重66.7mg/kg的褪黑素(相当于人体推荐用量的10倍);低、中、高试验组,每日分别给予每公斤体重41.4、82.8、165.6mg的胶囊内容物(分别相当于人体推荐用量的5、10、20倍),连续灌胃30天。
3.4.2直接睡眠试验
在末次给药后观察小鼠是否出现睡眠现象。睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时,能立即翻正身位。如超过30~60s不能翻正者,即认为翻正反射消失,进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒,翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间。比较空白对照组、试验组及阳性对照组入睡动物数及睡眠时间之间的差异,若入睡动物数或睡眠时间增加有显著性,则试验结果为阳性。
3.4.3延长戊巴比妥钠睡眠时间试验
在末次给药20min后,各组小鼠经腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg体重(剂量经预试验所得),以翻正反射消失作为入睡标志,观察试样能否延长戊巴比妥钠的睡眠时间。比较试验组与对照组之间睡眠时长的差异。
3.4.4戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验
在末次给药20min后,各组动物均经腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg体重。记录30min内各组的入睡动物数(翻正反射消失达1min以上者),比较对照组与试验组入睡动物数的差异。入睡动物发生率显著增加的,则判定试验结果为阳性。
3.4.5巴比妥钠睡眠潜伏期试验
在末次给药20min后,经腹腔注射巴比妥钠300mg/kg体重,以翻正反射消失为入睡标志,比较试验组与对照组之间睡眠潜伏期的差异。睡眠潜伏期缩短有显著性的,则判定试验结果为阳性。
3.4.6结果判定
若延长戊巴比妥钠睡眠时间实验、戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验、巴比妥钠睡眠潜伏期实验三项实验中二项阳性,且无明显直接睡眠作用,可判定该受试样品具有改善睡眠功能作用。
3.5试验结果
3.5.1直接睡眠作用
不同剂量试验组、空白对照组和阳性对照组小鼠无一例出现翻正反射消失,即全部受试动物没有进入睡眠状态,提示所试样品均无直接改善小鼠睡眠作用。
3.5.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
不同剂量的胶囊试样均能不同程度地延长小鼠戊巴比妥钠的睡眠时间,与同期空白对照组相比,具有显著性差异,判定其延长戊巴比妥钠睡眠时间的试验结果为阳性,数据见表5。
表5试样对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的延长作用(平均值±标准偏差,n=12)
注:与空白对照比较,*P<0.05,**P<0.01
3.5.3对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响
从表6可见,与空白对照组相比,各剂量组的动物入睡率均显著增加,表明试样对戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果为阳性,说明其在所示剂量范围内与阈下剂量的戊巴比妥钠有协同催眠作用。
表6试样对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响(平均值±标准偏差,n=12)
3.5.4对巴比妥钠催眠潜伏期的影响
按国标方法对试样进行巴比妥钠睡眠潜伏期实验,观察其对小鼠入睡时间的影响,结果见表7。
表7受试物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响(平均值±标准偏差,n=12)
注:与空白对照比较,*P<0.05,**P<0.01
从表7可以看出,低、中、高剂量组对小鼠睡眠潜伏期影响的差异不显著,但随着剂量的增加小鼠睡眠潜伏期逐渐缩短,即其促进睡眠效果呈增强趋势。各剂量组与空白对照组比较,小鼠睡眠潜伏期均呈显著性差异(P<0.05);中剂量组的睡眠潜伏期与阳性对照组相近。表明试样能显著缩短小鼠巴比妥钠睡眠潜伏期,促进小鼠入睡作用良好。
综上所述,黄唇鱼胶--西洋参复合胶囊没有表现出直接的催眠作用,但延长戊巴比妥钠睡眠时间和延长戊巴比妥钠阈下催眠剂量2项试验结果呈阳性,根据保健食品功效检测评价方法,表明其具有改善睡眠的作用。
实施例4强化γ-氨基丁酸的黄唇鱼胶冻对高血压模型小鼠的干预作用
4.1试样制备
取γ-氨基丁酸用适量热水(70~80℃的热水,水的用量只需能使γ-氨基丁酸即可)溶解后,按5‰的添加量(w/v,即,5gγ-氨基丁酸/1L黄唇鱼溶胶)加入黄唇鱼溶胶中;混合均匀后分装成小罐(130mL/罐)中。
当然,也可以取玫瑰茄干花适量,经热水冲泡后的汁液加入溶胶中,调色、增酸,同时加入适量的野生蜂蜜以调节糖酸比,混合均匀后分装成小罐(130mL/罐)中。
放置于冰箱冷藏室(4~10℃),数小时后即成为凝胶状鱼冻,备用。试样前取样,在水浴中转溶成溶胶后灌胃。
采用低温高盐法连续20天形成小鼠高血压模型,采用颈动脉插管法测定小鼠血压,以复方罗布麻片为阳性对照,进行对高血压的治疗作用的研究。
4.1实验动物
2周龄的雄性健康昆明种小鼠60只(SPF级清洁),平均体重为(20±2)g。试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察小鼠状态。60只小鼠随机分为6组,即正常对照组、高血压模型组、阳性对照(罗布麻片)组和鱼胶冻的低、中、高剂量组,每组10只。
4.2试样及对照品
强化γ-氨基丁酸的黄唇鱼胶冻:低中高的灌胃剂量分别为每公斤体重100、150、200mL(溶胶)。
阳性对照药物:复方罗布麻片,购自山西亚宝药业集团股份有限公司。将片剂碾碎成粉状、用生理盐水配制成10mg/mL混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
4.3动物造模与给药
4.3.1低温高盐法高血压模型的建立
从第一天起,除正常组小鼠每天给予正常饲料及饮用水外,其余各组小鼠每天按每公斤体重0.025mL灌胃给予8%的NaCl溶液,同时将各组动物每天上午置于低温环境(4±2)℃中4h后再取回动物房普通环境中,正常给予饲料及饮用水,连续20天完成造模。
4.3.2试验分组及处理
60只小鼠随机均分为6组:正常对照组、高血压模型组、罗布麻片阳性对照组(50mg/kg体重)、鱼胶冻低剂量组(100mL/kg体重)、中剂量组(150mL/kg体重)、高剂量组(200mL/kg体重),每天一次性灌胃,连续28天。末次给药后,采用颈动脉插管法测定小鼠血压。
4.4血压指标测定
腹腔注射麻醉。颈部剪毛,正中切口。钝性分离皮下组织、颈部肌群。分离颈总动脉,穿线2~3条线备用。结扎左侧颈总动脉远心端,动脉夹夹住颈总动脉近心端。在远心端结扎线与动脉夹之间,用眼科剪在动脉上成45℃向心方向做“V”形切口,约为管径的三分之一。将充满抗凝液的动脉插管向心脏方向插入约为2cm,结扎固定,并用远心端的结扎线围绕插管打结固定。打开动脉夹,动脉插管与压力换能器相连,通过BL-420生物机能实验系统检测血压,待血压平稳后记录数据。
4.5试验结果
表8强化型γ-氨基丁酸的鱼胶冻对高血压模型小鼠血压的影响(x±s,n=10)
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表8可知,与正常组比较,模型组小鼠血压明显升高,表明造模成功;与模型组比较,强化型γ-氨基丁酸的鱼胶冻的低、中、高剂量均可显著降低小鼠血压,有极显著效果,且中、高剂量组的效果略优于阳性对照罗布麻片(无显著性差异)。鱼胶冻各剂量组差异不大,说明每公斤体重100mL的低剂量即可起到有效的血压干预作用。
实施例5、以黄唇鱼胶和竹取物为主要功能成分的口服液的皮肤修复和美容作用
5.1试样制备
将黄唇鱼溶胶与其他辅料按配方混合(配方见表9),经90℃加热5min后,灌装成口服液,每瓶体积为100mL。对照样用相同方法制备,但不含鱼胶和竹取物(竹叶黄酮和竹多糖)。
表9口服液配方(质量百分比,%)
5.2口服液祛痤疮的人体试食试验
5.2.1受试人群选取
5.2.1.1受试者纳入标准
选择临床痤疮Ⅰ~Ⅲ度的自愿者,男女均可。
5.2.1.2受试者排除标准
排除以下情况:年龄在18岁以下或65岁以上;合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病患者;哺乳期或妊娠妇女;对保健食品过敏者;精神病患者;虽符合纳入标准,但未按要求摄食受试样品,无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者;短期内有服用与降脂功能有关的药品或食品,影响结果的判断者。
5.2.2试验方法
试验设计采用自身前后对照和组间比较两种方法。采用随机双盲法将108名受试者按血脂水平随机分为试验组和对照组,各54例。同时,对影响结果的主要因素(如性别、饮食、年龄等)进行均衡性检验,保证组间可比性。试验组摄入鱼胶口服液(按每日早晚各摄食1次,每次1瓶),对照组摄食对照样,连续服用42天。试验期间正常饮食,不改变原来的饮食和生活习惯。
5.2.3观察指标
5.2.3.1安全性指标
包括:一般状况(试验前详细询问受试者精神、睡眠、饮食、大小便、量血压、测心率等);血常规、血生化指标、便常规、心电图、胸透、尿常规、腹部B超(肝、胆、脾、肾)。心电图、胸透、腹部B超仅试食前检查1次,其余指标在试食试验开始及结束时各检测1次。
5.2.3.2功效性指标
5.2.3.2.1皮肤油份的测定
用干净棉球蘸蒸馏水清洁被测皮肤部分(以颜面部为主),擦干15min后采用CK公司生产的SHP88皮肤分析仪测定皮肤的油份。测定参照标准为:油份9~27为正常、<9为低油、>27为高油。
5.2.3.2.2痤疮皮疹
观察受试者试验前后整个颜面部位的痤疮皮疹改变情况。
试食前后分别记录颜面部白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓包、囊肿、结节数目及皮损程度。皮损度分为4度:
1度:黑头粉刺散发至多发,炎性丘疹散发;
2度:1度+浅在性脓包,炎性丘疹数目增加,局限在面部;
3度:2度+深在性炎症丘疹、结节,发生于颜面、颈部、胸背部;
4度:3度+囊肿,易形成疤痕,发生于上半身。
5.2.4功效判定
有效:痤疮数量减少≥30%,皮损程度减轻一度。
无效:痤疮数目减少<30%,皮损程度无变化。
根据皮损程度、痤疮数量等情况进行分级,并统计计算有效率。
5.2.5试验结果
5.2.5.1一般状况
共观察痤疮受试者108例,其中男性32例,女性76例,平均年龄(28±10)岁,服用42天后试食者的胃口和睡眠情况无明显变化。
5.2.5.2安全性指标
食用鱼胶口服液前后,受试者的血常规、血生化指标均在正常范围,无不良影响,详见表10。
表10试验前后受试者的血常规指标(平均值±标准偏差)
试食试验前后,受试者尿常规、粪便常规及试食前胸透、心电图、腹部B超(肝、胆、脾、双肾)检查均未见明显异常。
5.2.5.3功效性指标
由表11可见,试验组试食后的炎性丘疹、脓疮粉刺数目较试食前显著下降,皮损度积分明显减少,而皮肤油份没有显著增加;对照组试验前后皮肤痤疮数目变化差异不大;可以判断鱼胶口服液具有祛痤疮的功能。
表11试验前后痤疮相关指标测定结果(平均值±标准偏差)
注:与同组试食前比较,*P<0.05,**P<0.01
5.2.6功效评定
54例受试者服用鱼胶口服液42天后,显效30例,有效20例,无效4例,总有效率达92.6%。
5.3口服液祛黄褐斑功能的人体试食试验
5.3.1受试者选择
5.3.1.1纳入标准
纳入经体检符合下列条件的自愿者:面部有淡褐至深褐色、界限清楚的斑片,通常对称性分布,无炎性表现及鳞屑;无明显自觉症状;主要发生在青春期后,女性多发;病情有一定的季节性,夏重冬轻;无明显内分泌疾病,并排出其他疾病引起的色素沉着。
5.3.1.2排除标准
排除以下人群:年龄在18岁以下或65岁以上者,妊娠或哺乳期妇女,过敏性体质及对海产品有过敏史者;合并有心肝肾和造血系统等严重原发性疾病,精神病患者;嗜酒者或吸烟者;短期内服用与受试功能有关的物品,影响到对结果的判断者;未按规定服用受试物,无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。
5.3.2试验设计及分组
采用自身和组间两种对照设计。受试者共108例,按受试者的黄褐斑颜色、面积情况随机分为试食组和对照组,每组各54例,均为女性,试食组平均年龄(48.80±8.59)岁;对照组平均年龄(49.10±9.31)岁。
5.3.3给样剂量及食用方法
试验组日摄食鱼胶口服液早晚各1次,每次1瓶(100mL),连续30天。对照组摄食同剂量的对照样(不含鱼胶和竹取物的口服液)。受试者在试食试验期间停止使用任何有关养颜祛斑的药物、保健品或化妆品。试验期间不改变原来的饮食和生活习惯。
5.3.4观察指标
5.3.4.1安全性指标
包括精神、睡眠、饮食、大小便、血压等一般状况;血、尿、便常规检查;肝、肾功能等生化指标检查;胸透、心电图、腹部B超检查(仅试验前检查一次)。
5.3.4.2功效性指标
①颜面部黄褐斑面积大小检测:用标尺测量受试前后整个颜面部黄褐斑的面积(mm2)。②颜面部黄褐斑颜色深浅检测:按照中国科学院地理研究所设计研制、测绘出版社1992年出版的《实用标准色卡(第一版)》中的棕色(Y+M+BK即黄+品红+黑的叠色)色卡为黄褐斑深浅的判断标准:Ⅰ度(15、20、5)、Ⅱ度(30、40、10)、Ⅲ度(40、60、15)。色卡Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度分别计1分、2分、3分。
5.3.5结果
5.1安全性观察
试验组和对照组受试者试验前后的精神状况、睡眠、饮食、大小便等情况无明显改变。试验过程中所有受试对象均未见有不良反应及过敏反应。服用口服液1个月,受试者肝功能、肾功能、血液生化等多项安全性指标均未见明显变化。腹部B超、心电图、X线胸部透视试食组和对照组均未见明显异常。
5.2祛斑效果评价
由表12~表14可见,试验组黄褐斑颜色变浅、面积减少,且减少百分率大于10%,自身前后比较及与对照组同期相比差异均有显著性;试验组有效率与对照组相比差异有显著性,且不产生新的黄褐斑;可以判定该鱼胶口服液具有祛黄褐斑的功能。
表12试食前后受试者黄褐斑深浅度变化(平均值±标准偏差)
注:与对照比较,**P<0.01;与自身比较,##P<0.01
表13试食前后黄褐斑面积大小变化(平均值±标准偏差)
注:与对照比较,**P<0.01;与自身比较,#P<0.05
表14试食前后祛斑功效判定(例,%)
实施例6、鱼胶、γ-氨基丁酸和竹取物复合片剂对糖尿病模型小鼠的干预作用
6.1试样制备
将大黄鱼胶微粉与一定量的γ-氨基丁酸、竹叶黄酮和竹多糖混合均匀后干法造粒,造粒完成后加入1%质量比的硬脂酸镁后压成素片(配方见表15)。每片净重350mg。
表15复合片配方
组分 | 质量(kg) | 质量百分比(%) |
大黄鱼胶微粉 | 2 | 40 |
γ-氨基丁酸 | 1 | 20 |
竹叶黄酮 | 1 | 20 |
竹多糖 | 0.95 | 19 |
硬脂酸镁 | 0.05 | 1 |
以糖尿病C57BL/6小鼠为试验模型、盐酸二甲双胍为阳性对照,进行抗糖尿病及其并发症的作用研究。
6.2实验动物
健康C57BL/6小鼠60只,平均体重30±2g,随机分成6组(正常组、模型组、阳性对照组、高剂量组、中剂量组和低剂量组);试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察小鼠一般状态。
6.3试样及对照品
将复合片碾碎成粉状、用生理盐水配制成高、中、低不同浓度的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
盐酸二甲双胍:来自上海施贵宝制药有限公司,用上述同样方法配制成50mg/mL的溶液。
链脲佐菌素(STZ)为美国Sigma公司产品,使用前用0.1mol·L-1柠檬酸缓冲(p H4.2~4.5)配成1%的浓度,备用。
6.4动物造模与给药
小鼠适应性喂养7天,禁食、不禁水12h,称重后,测量血糖值。随机取10只小鼠作为正常对照组,其余50只一次性腹腔注射60mg/kg·bw新鲜配制的1%STZ溶液,72h后眼眶静脉采血,用血糖仪测定血糖值,将血糖值≥11.0mmol/L者视为造模成功。正常组每天灌胃一次与造模成功后的糖尿病模型组小鼠等体积的生理盐水;二甲双胍为阳性对照组:按50mg/kg·bw剂量每天灌胃一次;按照100、200、400mg/kg·bw剂量每天灌胃一次试样混悬液,作为低、中、高剂量的试验组。在试验期间,小鼠自由饮食和饮水,连续观察4周,每隔1周,测定血糖值,测定血糖值前12h禁食不禁水。
6.5相关指标测定
各组小鼠禁食不禁水12h,采用血糖仪和血糖试纸,剪尾取血测血糖值;测定血糖值后称重,迅速处死动物并解剖在静脉血管采血,离心收集血清,采用全自动生化分析仪测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平;利用试剂盒测定血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH-px)的浓度;解剖采集小鼠的肝脏、脾脏和肾脏,用生理盐水洗净,吸干表面血迹后称重,计算各组小鼠脏器系数。计算公式如下:
肝脏系数=肝脏质量(g)/体重(g)*100
脾脏系数=脾脏质量(g)/体重(g)*100
肾脏系数=肾脏质量(g)/体重(g)*100
6.6试验结果
表16复合片对小鼠空腹血糖的影响(平均值±标准偏差,n=10)
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
如表16所示,造模成功小鼠通过连续灌胃复合片、二甲双胍4周后空腹血糖均明显升高,模型组为29.10mmol/L,与正常组小鼠血糖存在极显著差异(p<0.01),低、中和剂量在第三周开始血糖出现下降趋势,其中从第三周开始,中、高剂量组小鼠的血糖值与模型组相比有极显著性差(p<0.01),以上结果表明复合片对糖尿病模型小鼠具有明显的降血糖作用,且高剂量组降血糖效果最好,与二甲双胍组无显著差异(p>0.05)。
表17复合片对小鼠血脂水平的影响(平均值±标准偏差,n=10)
组别 | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-c(mmol/L) | LDL-c(mmol/L) |
正常组 | 1.21±0.13 | 0.66±0.13 | 1.21±0.23 | 0.51±0.12 |
模型组 | 1.61±0.21<sup>**</sup> | 1.21±0.14<sup>**</sup> | 0.65±0.11<sup>**</sup> | 0.78±0.03<sup>**</sup> |
阳性对照组 | 1.39±0.32<sup>#</sup> | 1.07±0.22<sup>*#</sup> | 1.17±0.31<sup>##</sup> | 0.53±0.07<sup>##</sup> |
低剂量组 | 1.42±0.12<sup>*</sup> | 1.02±0.21<sup>*#</sup> | 0.83±0.18<sup>*</sup> | 0.68±0.18<sup>*#</sup> |
中剂量组 | 1.31±0.23<sup>##</sup> | 0.93±0.11<sup>##</sup> | 1.09±0.16<sup>#</sup> | 0.54±016<sup>##</sup> |
高剂量组 | 1.32±0.25<sup>##</sup> | 0.81±0.16<sup>##</sup> | 1.22±0.24<sup>##</sup> | 0.47±0.15<sup>##</sup> |
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
由表17所示,糖尿病模型小鼠在高、中、低剂量片剂的干预下,血脂代谢发生了变化。糖尿病模型组较正常组TC、TG和LDL-c均显著升高,HDL-c显著降低(P<0.01),出现了血脂代谢紊乱。高剂量组和中剂量组与模型组比较,小鼠的TC、TG、HDL-c和LDL-c均出现不同程度的改善,说明复合片可以调节降低糖尿病小鼠血脂,对糖尿病小鼠的血管并发症也有一定的改善作用。
表18复合片对糖尿病模型小鼠其他相关指标的影响(平均值±标准偏差,n=10)
组别 | SOD(U/mL) | GSH-px(μmol/L) | MDA(μmol/L) | 肝脏系数 | 肾脏系数 | 脾脏系数 |
正常组 | 158.75±4.56 | 545.63±8.69 | 6.36±1.18 | 4.41±0.07 | 0.85±0.08 | 0.19±0.03 |
模型组 | 115.36±6.31<sup>**</sup> | 496.46±9.63<sup>**</sup> | 18.57±2.56<sup>**</sup> | 5.36±0.13<sup>**</sup> | 1.04±0.03<sup>**</sup> | 0.35±0.09<sup>**</sup> |
阳性对照组 | 160.34±6.93<sup>##</sup> | 576.31±8.86<sup>*##</sup> | 11.13±2.63<sup>**##</sup> | 5.24±0.11<sup>**#</sup> | 0.97±0.16<sup>**#</sup> | 0.27±0.06<sup>**##</sup> |
低剂量组 | 138.36±5.40<sup>**##</sup> | 516.32±7.55<sup>**#</sup> | 14.86±3.69<sup>**#</sup> | 5.32±0.14<sup>**</sup> | 1.03±0.11<sup>**</sup> | 0.33±0.10<sup>**</sup> |
中剂量组 | 149.39±3.53<sup>*##</sup> | 531.63±6.67<sup>**##</sup> | 14.31±3.51<sup>**#</sup> | 5.23±0.07<sup>**#</sup> | 0.99±0.12<sup>**</sup> | 0.30±0.03<sup>**#</sup> |
高剂量组 | 159.36±3.66<sup>##</sup> | 553.69±8.67<sup>##</sup> | 12.34±2.07<sup>**##</sup> | 5.27±0.12<sup>**</sup> | 0.95±0.14<sup>*#</sup> | 0.27±0.05<sup>**##</sup> |
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
由表18所示,糖尿病小鼠体内的SOD活性和GSH-PX活性较正常小鼠都有所下降,MDA含量有所上升,并且都具有极显著差异(P<0.01)。说明胰岛细胞在STZ作用后受到一定程度的损伤。高、中、低剂量及阳性对照组较模型组血清中SOD、GSH-PX活性和MDA含量具有不同程度的显著性差异,并呈现一定的剂量依赖关系,说明复合片能有效抑制自由基产生、并加快其清除,减轻机体的氧化压力,避免并发症的产生。模型组小鼠肝脏系数、肾脏系数和脾脏系数与正常组相比具有极显著差异(P<0.01),说明糖尿病对肝脏、肾脏和脾脏具有一定的损伤。与模型组相比,片剂高、中、剂量组和阳性对照组均可不同程度的降低糖尿病小鼠肝脏系数、肾脏系数和脾脏系数,有效缓解了内脏的肿大现象,提高了机体的免疫力。
对比例2-1~对比例2-6,改变表15中的复合片的配方,具体如下表19所述,其余等同于实施例6。
表19、对比例2-1~对比例2-6的配方
将上述对比例2-1~对比例2-6按照实施例6所述方法进行对糖尿病模型小鼠的干预作用实验,仅设置高剂量组,即仅按照400mg/kg·bw剂量每天灌胃一次试样混悬液,所得结果如下表20、21。
表20复合片对小鼠空腹血糖的影响(平均值±标准偏差,n=10)
由表20所示,造模成功的糖尿病小鼠在连续灌胃对比例2-1~对比例2-6不同组分的复合片第3周后,血糖均出现不同程度的改善,第4周灌胃结束后发现,对比例2-6改善小鼠血糖效果较为明显,对比例2-3其次,对比例2-5第三。然而,在第4周,对比例2-6改善小鼠血糖的效果则低于实施例6的复合片(16.32mmol/L),同时比例2-6中99%为大黄鱼胶微粉,制作而成的复合片成本较大。
表21、复合片对糖尿病模型小鼠其他相关指标的影响(平均值±标准偏差,n=10)
组别 | SOD(U/mL) | GSH-px(μmol/L) | MDA(μmol/L) | 脾脏系数 |
对比例2-1 | 151.36±3.66 | 538.69±8.67 | 14.34±2.07 | 0.31±0.05 |
对比例2-2 | 151.21±4.48 | 537.68±9.73 | 14.66±4.20 | 0.31±0.07 |
对比例2-3 | 155.76±7.38 | 543.87±7.32 | 14.37±3.01 | 0.30±0.06 |
对比例2-4 | 149.38±3.89 | 533.67±6.38 | 14.98±2.86 | 0.32±0.07 |
对比例2-5 | 153.89±6.21 | 540.37±4.36 | 14.32±2.01 | 0.29±0.09 |
对比例2-6 | 156.93±3.67 | 545.87±6.54 | 13.98±1.76 | 0.30±0.08 |
由表21所示,与模型组糖尿病小鼠相比,对比例2-1~对比例2-6在一定程度上均改善了小鼠的糖尿病症状,其中SOD、GSH-px不同程度的升高,MDA和各脏器系数均不同程度的下降;但效果均不如实施例6。
实施例7鱼胶复方补血调经口服液对原发性痛经的干预作用
7.1试样制备
当归、白芍、川芎提取液的制备:分别取市售中药饮片当归5份、白芍5份、川芎3份,加20倍体积的饮用水煎煮(90~100℃)2次,每次60min;合并滤液,过滤后,减压浓缩至1∶1生药量的浓缩液(即1kg原料得到1L左右的提取液),备用。按10%的体积比(v/v)加入鮸鱼鳔溶胶中,同时添加1%的玫瑰花精油(市售),混合均匀后灌装,即得到补血调经口服液,每支30mL。
对照样口服液中不含鮸鱼鱼鳔溶胶(用等体积的纯净水代替),其余成分与试样相同。
7.2试验对象
未婚女子,患有原发性痛经的患者,共30例,且全部病例均得到随访。发病年龄18~28岁,平均23.6岁。病程最短者6个月,最长者4年,平均3.6年。6个月~1年15例,1~2年10例,2~3年3例,>3年2例。初潮年龄最小12岁,最大18岁,平均13.4岁。月经周期、经期、经量和性状均正常者12人,月经过少者13例,月经过多5例,月经先后不定期8例。临床上出现有剧烈痛经者、虚脱或休克者(面色苍白、四肢厥冷、脉搏细弱、血压降低至正常以下)8例,痛经伴有恶心呕吐、乳房胀痛而影响学习、生活者3例。
7.3用法
试验组首次服药周期的每周五、六、日于早、晚餐前1h服用1支,如服药最后一天恰遇月经来潮,则连续服用至月经停止;第2、3个周期仅在行经前3天服用,此为一个疗程。对照组采用去痛片,每日三次,连服2天。
7.4疗效判断标准
治愈:痛经症状完全消失;显效:痛经症状基本消失;进步:痛经症状有所缓解;无效:痛经症状无缓解。
表22鮸鱼胶复方口服液对原发性痛经的干预效果
由表22可见,鱼胶复方口服液试验组治愈15例,显效13例;对照组治愈8例,显效9例;试验组的干预效果(总有效率为93.33%)显著优于对照组(56.67%)。原发性痛经,在经前或经期或经后受致病因素干扰,导致冲任气血不畅,胞宫血流受阻,或胞宫濡养不足,情绪紊乱更加重上述病变所致。鱼胶复方补血调经口服液成份中鱼胶养血补血、调经止痛,配以当归、白芍、川芎,可活血、祛湿、止痛,以上诸成分配伍得当,则疗效显著。
实施例8、以鱼胶和功能性红曲为主成分的压片糖果对高脂血症模型大鼠的干预作用
8.1试样制备
取市售功能性红曲粉末与黄唇鱼胶微粉和其他原辅料按表23的配方比例混料均匀后压片,每片净重0.8g。
表23以鱼胶和功能性红曲为主成分的压片糖果配方
8.2动物试验
8.2.1材料与方法
60只清洁级健康成年SD雄鼠(体重160~180g),随机分成6组(正常组、模型组、阳性对照组、高剂量组、中剂量组和低剂量组)。试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察老鼠一般状态。
高脂饲料配方为:78.8%基础饲料、1%胆固醇、10%蛋黄粉和10%猪油、0.2%胆盐。
8.2.2试样及对照品
将压片糖果碾碎成粉末状,用生理盐水调成不同剂量浓度的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
血脂康胶囊(北京北大维信生物科技有限公司出品):取内容物,用上述同样方法配制成200mg/mL的混悬液,作为阳性对照。
8.2.3动物造模与给药
用基础饲料喂饲实验大鼠9天,禁食16h,取尾血测定血清TC、TG、HDL-c水平。换用高脂饲料喂饲10天,禁食16h,取尾血测定血清TC、TG、HDL-c水平。选取已形成高脂血症模型的大鼠,根据TC水平将大鼠随机分为5组(每组10只)。压片糖果低中高3个剂量分别为0.2、0.4、1.2g/kg·bw,正常组给予等体积的蒸馏水,阳性对照组给予等体积的血脂康混悬液,按10.0ml/kg·bw灌胃给药。除正常组摄食普通饲料以外,其余各组动物均喂饲高脂饲料,连续45天,每周称体重1次。45天后禁食16h,采血测定血清TC、TG、HDL-c。
8.2.4试验结果
由表24可见,压片糖果中、高剂量均可使大鼠血清TC、TG水平降低,与模型组比较差异具有显著性(P<0.05)。
表24胶囊对大鼠血清TC、TG、HDL-c值(平均值±标准偏差,mmol/L,n=10)
8.2.5功效判定
采用高脂饲料建立大鼠脂代谢紊乱模型,造模成功后,用以鱼胶和功能性红曲为主成分的压片糖果进行为期45天的膳食干预,表明其具有显著的辅助降血脂功效。
实施例9以鱼胶和玛咖、人参为主成分的压片糖果的抗疲劳及补肾壮阳作用
9.1试样制备
取玛咖果干和人参(含水率≤8%),用中药粉碎机粗粉(80~100目)后,再用纳米冲击磨分别制成800~1000目的玛咖微粉和人参微粉。将其与黄唇鱼胶微粉及其他配料按表25的比例混料均匀后压片,每片净重0.8g。
表25以黄唇鱼胶和玛咖、人参为主成分的压片糖果配方
组分 | 质量(kg) | 质量百分比(%) |
黄唇鱼胶微粉 | 2 | 40 |
玛咖果粉 | 1 | 20 |
人参粉 | 0.5 | 10 |
木糖醇 | 0.8 | 16 |
麦芽糖醇 | 0.25 | 5 |
竹膳食纤维 | 0.25 | 5 |
聚乙烯醇(高黏度) | 0.2 | 4 |
9.2抗疲劳动物试验
9.2.1实验动物
健康ICR小鼠100只(雌雄各半),平均体重(26±2)g。试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察小鼠一般状态。
9.2.2试样及对照品
用纯净水作为溶剂,将压片糖果配制成高中低不同剂量浓度的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。
咖啡因:由山东新华制药有限公司生产,用纯净水配制浓度为20mg/mL。
9.2.3小鼠受迫游泳试验
适应环境7天后,对小鼠进行游泳能力评估,根据游泳能力和体重将小鼠随机分成5组:正常组、咖啡因阳性对照组(20mg/kg·bw)和压片糖果高(200mg/kg·bw)、中(100mg/kg·bw)、低(50mg/kg·bw)剂量组,每组20只(雌雄各10只)。连续饲养30天(每天上午9点至10点间灌胃给药1次),最后一次给药1h后,进行负重游泳试验(小鼠游泳时均按体重的5%在尾部附加铅片,以小鼠头部沉没水中5s以上作为试验终点),记录游泳时间,用于评价小鼠的疲劳程度。
9.3补肾壮阳动物试验
9.3.1实验动物
健康ICR小鼠60只(雄性),平均体重(26±2)g。试验前于动物房适应7天,动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为50~60%,12h昼夜循环(7:00~19:00),自由饮食和饮水,密切观察小鼠一般状态。
9.3.1试样及对照品
丙酸睾酮注射液:由上海通用药业股份有限公司生产,配制浓度为25mg/mL。
氢化可的松由天津生化制药厂生产,浓度为5mg/mL乙醇-水混合溶液体系。
9.3.2造模和给药
取ICR雄性小鼠60只,随机分为6组,即正常组、模型组、阳性对照组、压片糖果(高、中、低剂量)组,每组10只。
除正常组外,各组在给药第6天腹腔注射氢化可的松20mg/kg·bw,制备肾阳虚模型。按5mg/kg·bw剂量皮下注射丙酸睾酮作为阳性对照组;按照50、100、200mg/kg·bw剂量每天一次灌胃压片糖果混悬液作为低、中、高剂量组;正常组、肾阳虚模型组以等体积纯净水灌胃;各组每日灌胃1次,连续14天。
9.3.3样本采集与指标检测
末次给药后1h使用药理生理多用仪,电刺激0.5S,频率8Hz,电压10V,将刺激电极置于小鼠阴茎部位,测定自刺激开始至阴茎完全勃起的时间,为阴茎勃起潜伏期。末次给药后24h处死小鼠,摘除前列腺-精囊腺、睾丸、包皮腺,分离周围脂肪等结缔组织。立即称量睾丸和包皮腺。前列腺-精囊腺,于Bovin’S液中固定,过夜。取出后,剔除附着的结缔组织,于近腺体处剪断输精管、尿道和膀胱,以滤纸吸除残余的液体,迅速以电子天平称其湿重,计算脏器系数。分离左侧附睾,在盛有20mL无菌PBS液的培养皿中剪碎,用镊子夹住组织反复洗涤,使精子游离出来,37℃孵育30min,即为精子混悬液。运用血细胞计数板法计数精子数量。
9.3.3试验结果
如图4所述,与正常组相比较,压片糖果低剂量组并没有显著地提高小鼠游泳总时长,但阳性对照组、中、高剂量组均可不同程度地延长了小鼠的负重游泳总时长,表现出较强的抗疲劳功效。
由表26可见,肾阳虚模型小鼠阴茎勃起潜伏期显著延长。与模型组比较,阳性对照药丙酸睾酮可使勃起潜伏期明显缩短(P<0.05),压片糖果高、中剂量组也均可不同程度缩短勃起潜伏期。肾阳虚模型组睾丸、精液囊-前列腺系数显著减少,阳性对照药丙酸睾酮可使睾丸、精液囊-前列腺系数明显增加(P<0.01),高、中、低剂量组均不同程度地使睾丸、精液囊-前列腺系数增加,其中高剂量组效果最为明显。从表26还可看到,肾阳虚模型组精子数量显著减少,丙酸睾酮可使精子数量显著增加(P<0.01);与模型组比较,压片糖果不同剂量均不同程度增加了精子数量。由此可见,此压片糖果具有显著的补肾壮阳的功效。
表26压片糖果对肾阳虚雄性小鼠阴茎勃起潜伏期和性器官的影响(平均值±标准偏差,n=10)
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
实施例10鱼胶与叶黄素和决明子复合胶囊的护眼作用
10.1试样制备
取鮸鱼鱼胶微粉100g,与叶黄素和决明子微粉(800~1000目)各50g混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊。
10.2抗眼底老化动物试验
10.2.1实验动物
健康1月龄雄性裸鼠60只(IVC室饲养),平均体重(14±2)g,随机分为6组,即正常组、模型组、阳性对照组和胶囊低、中、高剂量组,每组10只。
10.2.2试样及对照品
用生理盐水作为溶剂,将胶囊内容物配制成不同浓度的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次;D-半乳糖:上海聚源生物试厂提供;配制成浓度1000mg/mL,备用;悦容丹(阳性对照品):由山茱萸、金樱子、莲子、黄芪、白术、山药、枸杞、茯苓、当归、丹参、怀牛膝、肉桂、远志组成,购于百喜堂大药房,经水提醇、浓缩、最后制成煎剂,浓度控制在200mg/kg。临用时配成适当的浓度。
10.2.3光老化模型的造模与给药
正常组:正常条件饲养,不做注射和光照处理;模型组:每日颈背部皮下注射D-半乳糖(1000mg/kg·bw),并结合长波(365nm)和短波(254nm)紫外线照射眼角皮肤,长波紫外线累积照射强度为261.5J/cm2,短波长累积照射强度7.48J/cm2。阳性对照组:注射和光照同模型组,在注射和光照的基础上给裸鼠灌胃50mg/kg·bw的悦容丹;试验组:注射和光照同模型组,在注射和光照的基础上给裸鼠灌胃,低、中和高剂量分别为100、200、300mg/kg·bw。各组每日灌胃1次,共持续6周。对照组和模型组灌胃等体积的生理盐水。
10.2.4裸鼠眼部皮肤组织匀浆(10%)的制备及生化指标测定
按组分别取每只裸鼠眼部皮肤组织0.2g,经生理盐水漂洗,用手术刀祛除皮下脂肪和其他结缔组织,滤纸吸干,称重;精称皮肤组织9倍重量的生理盐水,将2/3量的生理盐水倒入装有组织块的研钵中,用眼科小剪刀剪碎后研磨,研磨至看不到块状组织为止,将粗匀浆倒入小烧杯内,用剩余1/3的生理盐水冲洗净研钵,将小烧杯于超声粉碎仪冰浴中连续粉碎3min,然后反复冻融3次,使细胞内容物完全游离于液相中。将组织匀浆在3500r/min离心15min,取上清液进行超氧化物歧化酶(SOD)、羟脯胺酸(HYP)和丙二醛(MDA)含量测定。
10.3明目的动物试验
10.3.1实验动物
健康7周龄SD雄性大鼠60只,平均体重230±5g,随机分为6组,即正常组、模型组、阳性对照组和低、中、高剂量组,每组10只。动物房温度(22±2)℃,循环光照(光照12h,黑暗12h)。所有大鼠均于试验前12h禁食,但可自由饮水。
10.3.2试样及对照品
N-甲基-N-亚硝脲(MNU),Sigma公司产品,避光-20℃保存,临用前,用生理盐水配制成浓度40mg/mL,备用。
明目地黄丸(阳性对照品),购于北京同仁堂股份有限公司,生理盐水配制成50mg/kg的悬浮液,每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min,试样每周配制1次。
10.3.3视网膜损伤大鼠模型与给药
模型组和阳性对照组分别按大鼠体重一次腹腔注射N-甲基-N-亚硝脲(MNU)40mg/kg,于造模成功后24h给药,复合胶囊低、中和高剂量分别为100、200、400mg/kg·bw,明目地黄丸剂量为50mg/kg·bw,每日1次,共持续14天。对照组和模型组灌胃等体积的生理盐水。
10.3.4视网膜电图检测
刺激条件:I8单次白光刺激,通频带为:1~1000Hz。动物检查前暗适应2h,10%水合氯醛(3mL/kg)腹腔注射麻醉,0.5%托吡卡胺滴眼液点眼散大瞳孔,头部固定,测量眼安放自制银丝环状电极,电极尽量与角膜产生最大接触,避免产生尖端接触,
电极线固定,参考电极置于舌头,接地电极置于尾部皮下组织,所有操作均在微弱的红灯下暗室内进行,检查前后用氯霉素滴眼液点眼,未检查眼用不透光黑布遮盖避光。每个时间点至少测量3次,间歇期间点生理盐水防止发生暴露性角膜炎,室温维持在20~25℃。各组分别于12、24、48和72h进行右眼闪光ERG检查。
记录ERG a波及b波振幅,测量方法:a波的波幅值为基线到a波波谷这段距离所代表的振幅;b波的波幅值为a波波谷到b波波峰这段距离所代表的振幅。每个波幅值的单位均为微伏(μV)。
10.4试验结果
表27复合胶囊对裸鼠眼部光老化的防护作用(平均值±标准偏差,n=10)
组别 | SOD(U/mL) | HYP(ug/mL) | MDA(μmol/L) |
正常组 | 121.63±4.56 | 1.39±0.64 | 15.49±1.18 |
模型组 | 83.69±3.31<sup>**</sup> | 0.89±026<sup>**</sup> | 37.87±3.56<sup>**</sup> |
阳性对照组 | 102.83±4.56<sup>*#</sup> | 1.16±0.68<sup>*#</sup> | 24.37±451<sup>*#</sup> |
低剂量组 | 93.36±4.40<sup>*#</sup> | 0.95±0.16<sup>*#</sup> | 35.74±3.69<sup>**</sup> |
中剂量组 | 100.53±3.73<sup>*#</sup> | 1.12±0.54<sup>*#</sup> | 28.96±3.51<sup>**</sup> |
高剂量组 | 119.36±4.66<sup>##</sup> | 1.43±0.47<sup>##</sup> | 17.74±2.37<sup>##</sup> |
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
如表27所示,模型组裸鼠眼部皮肤的SOD活性和HYP活性较正常小鼠都下降,MDA含量上升,均具极显著差异(P<0.01),说明其眼部皮肤发生了光氧化导致的衰老现象,复合胶囊高、中、低剂量组都表现出良好的防护效果,且呈现剂量依赖关系,阳性对照组与复合胶囊中剂量组防护眼部老化效果相当,表明此复合胶囊能有效抑制和清除自由基,缓解眼部老化。
表28复合胶囊对MNU诱导的视网膜变性大鼠ERG的影响(平均值±标准偏差,n=10)
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01
模型组经MNU处理后、不同时间点ERG a波和b波振幅均明显降低,与正常组相比,有极显著性差异(P<0.01),而且a波和b波振幅均呈渐进性降低;阳性对照组和高、中剂量组不同时间点a波和b波振幅降低的幅度均不同程度地低于模型组,但a波和b波振幅仍低于正常对照组。由此可见,复合胶囊在改善大鼠视力方面具有一定的作用。
实施例11鱼胶与西藏芜菁、湖北海棠复合片剂促进学习记忆和预防痴呆的作用
11.1试样制备
将西藏芜菁块茎和湖北海棠叶(均为干品,含水率≤8%)分别制成800~1000目的微粉,与黄唇鱼胶微粉等按比例(表29)混合均匀后,干法造粒,造粒完成后加入1%质量比的硬脂酸镁后压成素片,每片净重350mg。
表29黄唇鱼胶与西藏芜菁和湖北海棠复合片剂的配方
组分 | 质量(kg) | 质量百分比(%) |
黄唇鱼胶微粉 | 2 | 40 |
西藏芜菁微粉 | 1 | 20 |
湖北海棠微粉 | 1 | 20 |
竹多糖 | 0.95 | 19 |
硬脂酸镁 | 0.05 | 1 |
11.2实验动物
将60只C57BL/6小鼠(体重30±2g)随机分成6组,即正常组、模型组、阳性对照组和高、中、低剂量试验组。动物房温度控制在(23±2)℃,相对湿度为40~50%,12h昼夜循环(7:00~19:00)。
11.3动物造模和分组给药
对实验小鼠进行相应的造模处理,使其成为阿尔兹海默症小鼠(5XFAD小鼠)。用纯水作为溶剂,将片剂碾碎后配成不同浓度的混悬液,试样配好后保存于4℃冰箱中,每次给药前取出置于超声波清洗机中、37℃振荡预热15min,每周配药1次。各组灌胃给药及相应剂量如下:①正常组:同体积的纯水;②模型组:同体积纯水;③阳性对照组:20mg/kg.bw的他克林(Tacrine);④试验组:片剂400mg/kg.bw(高剂量)、300mg/kg.bw(中剂量)和200mg/kg.bw(低剂量)每天灌胃1次,连续12周。
阳性对照药物他克林(Tacrine)由上海江莱生物科技有限公司提供,纯度≥98%),用纯水配制成20mg/mL的混悬液,备用。
11.4水迷宫试验
5XFAD小鼠给药12周后进行Morris水迷宫检测。Morris水迷宫仪由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成,水池上方有一摄像机与计算机相连接。当设定的训练时间(120s)已到或动物已爬上平台,计算机便停止跟踪并记录游泳轨迹。训练3天后开始记录小鼠从入水池找到平台所用的时间(即逃避潜伏期),共记录5天,逃避潜伏期表示为LAT(s)。
11.5抑制Aβ对原代培养大脑皮层神经元的影响
采用体外细胞模型评价时,将片剂碾碎后用70%乙醇(1:20固液比)超声辅助萃取0.5h后,回收乙醇后用PBS缓冲液定容。
在原代培养大脑皮层神经元(DIV 12)中加入或不加入阳性药物(Tacrine)、片剂高剂量(HDG)、中剂量(MDG)和低剂量(LDG),并加入预聚合的Aβ(20μmol/L)共孵育18h。采用免疫染色法检测神经元标志物MAP2,采用TUNEL染色法检测神经元凋亡,量化TUNEL阳性细胞反映凋亡率(APO,%)。
11.5试验结果
如图5所示,通过Morris水迷宫实验来检测5XFAD小鼠的空间记忆能力。各组小鼠随着训练天数增加,逃避潜伏期越来越短,表明其在学习训练中已逐渐学会寻找平台。但不同组别间的学习记忆能力存在明显差异,同时组别对潜伏期具有显著影响,但二者并无交互作用。与正常组比较,模型组的逃避潜伏期明显延长(P<0.01);与模型组比较,阳性对照组和高、中剂量组的逃避潜伏期明显缩短(P<0.01)。
由图6可见,使用Aβ预处理大鼠原代大脑皮层神经元。对神经元进行微管相关蛋白2(MAP2)免疫染色及原位末端标记法(TUNEL)染色,通过细胞量化发现,Aβ单独处理后,神经元凋亡率显著提高(P<0.01),而阳性对照组和试验组(高、中、低剂量)均能够有效抑制Aβ引起的神经元凋亡(P<0.05)。表明,此复合片剂具有改善记忆和抵抗阿尔兹海默症的潜力。
实施例12以鱼胶、川芎和白芷为主成分的复合胶囊防治中风面瘫的作用
12.1试样制备
将市售的中药饮片川芎和白芷(含水率≤10%)分别制成微粉(800~1000),各取25g,与50g的黄唇鱼胶微粉混合均匀,套装成每粒净重为250mg的硬胶囊。采用改良的Longa法建立大鼠左侧大脑中动脉梗阻(MCAO)再灌注模型,以尼莫地平为阳性对照,进行防治中风面瘫作用的研究。
12.2.实验动物
SD大鼠:一级动物,体重280±20g,雌雄各半,共60只;实验动物分性别分笼饲养,自由饮水和摄食;饲养室温度24~25℃,相对湿度12%左右,光照明暗比为13:1。饲养期间密切观察老鼠一般状态。
12.3试样及对照品
用生理盐水作为溶剂,将胶囊内容物配制成不同剂量浓度的混悬液,保存于4℃冰箱中。每次给药前取出置于超声波清洗机中,37℃振荡预热15min。试样每周配制1次。尼莫地平片由郑州瑞康制药有限公司出品(国药准字H41022175,规格20mg/片),用同样方法配制成0.50mg/mL的悬浮液。
12.4动物造模及给药
采用改良的Longa法建立MCAO模型,按如下方法进行评分,凡评分≥2分者说明造模成功。提鼠尾观察前肢屈曲清况,如双前肢对称伸向地面,计为0分,如手术对侧前肢出现腕屈曲计为l分,肘屈曲计为2分,肩内旋计为3分,既有腕屈曲和/或肘屈曲,又有肩内旋者,计为4分。将动物置于平地面上,分别推双肩向对侧移动,检查阻力。如双侧阻力对等且有力,计为0分,如向手术对侧推动时阻力下降者,根据下降程度不同分为轻、中、重三度,分别计为1,2和3分。将动物双前肢置一金属网上,观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1,2和3分。动物有不停地向一侧转圈者,计为1分。根据标准评分,满分为11分,分数越高,表示动物行为障碍越严重。
造模成功后随机分为假手术组、模型组、阳性对照(尼莫地平)组和复合胶囊高、中、低剂量组,共6组,连续灌胃14天。
12.5指标检测
12.5.1神经行为评分法
于术后当日、术后第3天、第7天、第14天进行神经行为学评分。评分方法同造模后的神经行为学的12分评分。
12.5.2大鼠TTC染色及脑梗死体积测定
用排水法测定,每组各10只,经颈部脱臼法处死后断头开颅取脑。冰冻脑组织30min,去除嗅球、小脑、低位脑干后,在视交叉处冠状位切脑,其后间隔2mm连续做5个冠状切片,进行TTC染色,后甲醛固定保存。观察大鼠脑梗死体积变化,根据图像分析系统测定每片脑片的双面面积及梗死面积,并计算每片脑片的体积及梗死体积。
计算:脑梗死体积百分比(%)=梗死灶总体积/脑总体积×100。
12.6试验结果
表30各组实验大鼠不同时期的神经功能缺损得分(x±s,n=10)
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表30结果显示,造模后各组大鼠均表现出不同程度的神经缺失症状,通过试样干预后,其症状均得到不同程度的改善。其中,尼莫西平组改善最快,中剂量组胶囊的干预效果与尼莫西平组接近。说明该复方胶囊有助于缺血再灌注大鼠神经功能的恢复。
表31鱼胶复方胶囊对实验大鼠脑梗死的改善作用(x±s,n=10)
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表31显示,造模后各组大鼠颅内均有不同程度的脑梗死灶,经过给药治疗后,脑梗死体积和梗死百分比均显著降低,说明此鱼胶复方胶囊可有效降低脑梗死体积,其中中剂量组疗效最佳,与尼莫地平作用接近,与神经功能缺损评分的结果相一致。综上,说明鱼胶复方胶囊具有防治中风面瘫的潜力。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
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