NO330196B1 - Farmasoytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform, samt fremstilling derav og fremgangsmate for a anvende fiskegelatin som baerer i farmasoytisk preparat. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform, samt fremstilling derav og fremgangsmåte for å anvende fiskegelatin som bærer i farmasøytisk preparat.

Hurtigdispergerende doseringsformer som er beregnet på å frigjøre den aktive ingrediens i munnhulen, er velkjente og kan anvendes for å levere et stort område av droger. Mange slike hurtigdispergerende doseringsformer benytter gelatin som bærer. Gelatin B. P., som normalt benyttes i slike blandinger, er definert som et protein oppnådd ved partiell hydrolyse av animalske kollagenvev så som hud, sener, ligamenterog ben, med kokende vann. Imidlertid haren slik pattedyravledet gelatin en ubehagelig smak og nødvendiggjør derfor anvendelse av søtningsmidler og aromastoffer i slike hurtigdispergerende doseringsformer for å maskere smaken på gelatin i tillegg til eventuelle søtstoffer og aromastoffer som kan være nødvendig for å maskere smaken på den aktive ingrediens. Videre, når konvensjonell pattedyravledet gelatin anvendes i produksjon av slike hurtigdispergerende doseringsformer, er det nødvendig å oppvarme gelatinløsningen til 60°C for å bevirke oppløsning. Dette oppvarmingstrinn øker prosesseringstidene og medfører oppvarmingsomkostninger og øker derfor den totale pris på prosessen.

US-patent nr. 5 120 549 beskriver et hurtigdispergerende grunnmasse-system som fremstilles ved først å bringe et grunnmassedannende system som er dispergert i et første løsningsmiddel til å stivne og deretter å bringe den stivnede grunnmasse i kontakt med et annet løsningsmiddel som er i alt vesentlig blandbart med det første løsningsmiddel, ved en temperatur lavere enn stivnepunktet ved det første løsningsmiddel, idet de grunnmassedannende elementer og den aktive ingrediens er i alt vesentlig uløselige i det annet løsningsmiddel, hvorved første løsningsmiddel blir i alt vesentlig fjernet, noe som resulterer i en hurtigdispergerende grunnmasse.

US-patent nr. 5 079 018 beskriver en hurtigdispergerende doseringsform som omfatter en porøs skjelettstruktur av en vannløselig, hydratiserbar gel eller et skumdannende materiale som er blitt hydratisert med vann, har stivnet i den hydratiserte tilstand med et stivnemiddel og er dehydratisert med et flytende organisk løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 0°C eller under, slik at det etter-lates åpne rom istedenfor hydratiseringsvæsken.

WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beskriver hurtigdispergerende doseringsformer med svært lav densitet, dannet ved gelering med agar, vandige systemer som inneholder de grunnmassedannende elementer og aktiv ingrediens, og deretter fjerning av vann ved tvungen luft- eller vakuumtørking.

US-patent nr. 5 298 261 beskriver hurtigdispergerende doseringsformer som omfatter et delvis kollapset grunnmassenettverk som er blitt vakuumtørket over kollapstemperaturen for grunnmassen. Imidlertid blir grunnmassen fortrinnsvis minst delvis tørket under likevektsfrysepunktet for grunnmassen.

WO 91/04757 (PCT/US90/05206) beskriver hurtigdispergerende doseringsformer som inneholder et brusende smuldremiddel beregnet på å bruse ved kontakt med spytt for tilveiebringelse av hurtig smuldring av doseringsformen og dispergering av den aktive ingrediens i munnhulen.

US-patent nr. 5 595 761 beskriver en partikkelformig bærergrunnmasse for bruk ved fremstilling av en hurtigoppløsende tablett, omfattende en første polypeptidkomponent som har en nettladning når den er i løsning, for eksempel ikke-hydrolysert gelatin; en annen polypeptidkomponent som har en nettladning av samme tegn som nettladningen til den første polypeptidkomponent når den er i løsning, for eksempel hydrolysert gelatin; og et volumgivende middel, og hvor den første polypeptidkomponent og den annen polypeptidkomponent sammen utgjør ca. 2-20 vekt% av den partikkelformige bærergrunnmasse, og hvor det volumgivende middel utgjør ca. 60-96 vekt% av den partikkelformige bærergrunnmasse, og hvor den annen polypeptidkomponent har en løselighet i vandig løsning som er mer enn for den første polypeptidkomponent, og hvor vektforholdet mellom den første polypeptidkomponent og den annen polypeptidkomponent er fra ca. 2:1 til ca. 1:14; og hvor, når bærergrunnmassen blir innført i et vandig miljø, bærergrunnmassen smuldrer i løpet av mindre enn ca. 20 sekunder.

EP 0 690 747 B1 beskriver partikler som omfatter en eksipient som danner en grunnmasse og minst én aktiv ingrediens ensartet fordelt i massen i grunnmassen som blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter de trinn å fremstille en homogen pastaformig blanding med viskositet under 1 Pa.s målt ved romtemperatur (15-20°C), minst én aktiv ingrediens, en fysiologisk akseptabel hydrofil eksipient og vann; å ekstrudere den resulterende homogene blanding og kutte ekstrudatet slik at man får fuktige partikler; å fryse de resulterende partikler etter hvert som de faller under gravitasjon gjennom en strøm av inert gass ved en temperatur under 0°C; og å tørke partiklene ved frysetørking.

Australsk patent nr. 666 666 beskriver en hurtigsmuldrende multipartikkel-formig tablett som har en blanding av eksipienter hvor den aktive substans er tilstede i form av belagte mikrokrystaller eller eventuelle belagte mikrogranuler. Slike tabletter menes å smuldre i munnen i typisk mindre enn 60 sekunder.

US-patent nr. 5 382 437 beskriver et porøst bærermateriale som har tilstrekkelig stivhet for å bære og administrere et aktivt middel som har evne til hurtig oppløsning i spytt. Det porøse bærermaterialet i henhold til US-patentet dannes ved frysing av en flytendegjort ammoniakkløsning som omfatter flytende ammoniakk, flytende ammoniakkløselig gel eller skummateriale, og et stivnemiddel for gelen eller skummateriale valgt fra gruppen som består av et monosakkarid, et polysakkarid og kombinasjoner derav, og å deammoniere det således dannede materialet, ved å forårsake materialoverføring av ammoniakk fra den frosne tilstand til gasstilstand og derved etterlate åpne rom i bærermaterialet istedenfor den frosne ammoniakk.

WO 93/13758 (PCT/US92/07497) beskriver tabletter med øket fysisk styrke som fremstilles ved å kombinere og komprimere et smeltbart bindemiddel, eksipienter og et farmasøytisk aktivt middel til en tablett, å smelte bindemiddelet inn i tabletten og deretter la bindemiddelet stivne. I én utførelsesform benyttes et smuldremiddel for å øke smuldringsraten til tabletten etter oralt inntak. I en annen utførelsesform anvendes en fordampbarkomponent for å danne porøse tabletter. Noen utførelsesformer smuldrer i munnen i løpet av mindre enn 10 sekunder.

US-patenter nr. 3 885 026 og 4.134 943 beskriver også hurtigdispergerende porøse tabletter og en fremgangsmåte for å øke deres fysiske styrke ved først å komprimere tabletten og deretter forflyktige en lett fordampbar fast adjuvans inkorporert i tablettene slik at man oppnår den ønskede porøsitet.

WO 94/14422 beskriver en fremgangsmåte for å tørke frosne adskilte enheter hvor løsningsmiddelet fjernes under slike betingelser at løsningsmiddelet fordampes fra faststoffet gjennom væskefasen til en gass, snarere enn å sublimere fra et faststoff til en gass slik som i lyofilisering. Dette oppnås ved vakuumtørking ved en temperatur under likevektsfrysepunktet for preparatet ved hvilket punkt løsningsmiddelet (for eksempel vann) endrer fase.

Mens teknikkens stand er overfylt av metoder og teknikker for fremstilling av hurtigdispergerende doseringsformer, har den sviktet med hensyn til å betrakte de fordeler som er assosiert med anvendelse av fiskegelatin, spesielt ikke-gelerende, ikke-hydrolysert fiskegelatin, i slike doseringsformer. Den farmasøytiske industri ville være i stand til å unngå bruk av gelatin som stammer fra pattedyr ut fra smaksbetraktninger. Således er det behov for forbedrede hurtigdispergerende doseringsformer som er beregnet på hurtig å frigjøre den aktive ingrediens i munnhulen, som unngår bruk av gelatin som stammer fra pattedyr.

Det er nå funnet at mange av de problemer som er assosiert med anvendelse av pattedyravledet gelatin kan overvinnes hvis fiskegelatin, spesielt ikke-gelerende fiskegelatin, benyttes for fremstilling av hurtigdispergerende doseringsformer. Overraskende nok kan den ikke-gelerende form av fiskegelatin fra slike kilder som kaldtvannsfisk, med fordel anvendes i hurtigsmuldrende doseringsformer. Videre er en rekke ytterligere fordeler blitt identifisert ved hjelp av prosesseringsparametere og kvalitetene til det resulterende produkt.

Foreliggende oppfinnelse beskriver et farmasøytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform, kjennetegnet ved at det omfatter en bærer og en aktiv ingrediens, hvor bæreren er fiskegelatin og hvor doseringsformen frigjør den aktive ingrediens hurtig ved kontakt med væske. Det aktive ingredienset er for eksempel droge, forbindelse og lignende og væsken kan være spytt, legemsfluider, vann og lignende. Fortrinnsvis er preparatet ment for oral administrering og frigjør den aktive ingrediens hurtig i munnhulen.

I en annen utførelsesform smuldres preparatet i løpet av 1-60 sekunder etter at det er bragt i kontakt med væske. Preparatet kan anvendes topisk, for eksempel på våt hud, eller dispergeres eller oppløses i en væske før topisk eller oral administrering.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat i en hurtigdispergerende doseringsform ifølge krav 1, hvor nevnte doseringsform har et nettverk av aktiv ingrediens og fiskegelatin fremstilt ved fremgangsmåten med å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand i hvilken blandingen omfatter den aktive ingrediens, bæreren og et løsningsmiddel.

Oppfinnelsen beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform som har en aktiv ingrediens og fiskegelatinbærer som omfatter det trinn å danne et nettverk av den aktive ingrediens og fiskegelatinbærer ved å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand i hvilken blandingen omfatter den aktive ingrediens, bæreren og et løsningsmiddel for bæreren. Fiskegelatinet er for eksempel ikke-gelerende fiskegelatin.

Oppfinnelsen inkluderer videre en fremgangsmåte for å anvende fiskegelatin som bærer i farmasøytisk preparat, omfattende: a) å tilsette fiskegelatin i løsningsmiddel til en aktiv ingrediens for å danne en blanding;

b) å fryse nevnte blanding; og

c) å sublimere løsningsmiddelet fra den frosne blanding,

hvor preparatet er i hurtigdispergerende doseringsform som frigjør den aktive

ingrediens hurtig ved kontakt med væske.

Fiskegelatinen som anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen, oppnås fortrinnsvis fra kaldtvannsfiskekilder og er den ikke-gelerende type av fiskegelatin. Mer foretrukket anvendes den ikke-hydrolyserte form av ikke-gelerende fiskegelatin. I en alternativ utførelsesform kan forstøvningstørket ikke-hydrolysert ikke-gelerende fiskegelatin anvendes.

Frasen "hurtigdispergerende doseringsform" refererer til preparater som smuldrer eller dispergerer i løpet av 1-60 sekunder, fortrinnsvis 1-30 sekunder, mer foretrukket 1-10 sekunder og spesielt 2-8 sekunder, etter at de er blitt anbragt i kontakt med et fluid. Fluidet er fortrinnsvis det som finnes i munnhulen, dvs. spytt, slik som ved oral administrering. I en generell kontekst, omfatter frasen alle de tidligere nevnte doseringsformer som er beskrevet heri, så vel som hvilke som helst annen ekvivalent doseringsform.

I en foretruket utførelsesform, er preparatene i henhold til oppfinnelsen følgelig faste hurtigdispergerende doseringsformer som omfatter et fast nettverk av den aktive ingrediens og en vannløselig eller vanndispergerbar bærer som inneholder fiskegelatin. Følgelig er bæreren inert overfor den aktive ingrediens. Nettverket oppnås ved å sublimere løsningsmiddel fra et preparat i fast tilstand, idet preparatet omfatter den aktive ingrediens og en løsning av bæreren i løsningsmiddelet. Doseringsformene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved den fremgangsmåte som åpenbares i britisk patent nr. 1 5489 022 ved anvendelse av fiskegelatin som bærer.

Følgelig fremstilles et innledende preparat (eller en blanding) som omfatter den aktive ingrediens og en løsning av fiskegelatinbæreren i et løsningsmiddel, fulgt av sublimering. Sublimeringen utføres fortrinnsvis ved frysetørking av preparatet. Preparatet kan inneholdes i en støpeform under frystetørkings-prosessen slik at det produseres en fast form i enhver ønsket fasong. Støpe-formen kan bli avkjølt ved hjelp av flytende nitrogen eller fast karbondioksyd i et preliminært trinn før avsetningen av preparatet deri. Etter frysing av støpeformen og preparatet, blir de så utsatt for redusert trykk og, om ønsket, styrt tilførsel av varme for å hjelpe på sublimering av løsningsmiddel. Det reduserte trykk som anvendes i prosessen kan være under ca. 4 mm Hg, fortrinnsvis under ca. 0,3 mm Hg. De frysetørkede preparater kan deretter bli fjernet fra støpeformen om så ønskes eller lagres deri til senere bruk.

Når fremgangsmåten anvendes sammen med aktive ingredienser og fiskegelatin som bærer, produseres en fast hurtigdispergerende doseringsform som har de fordeler som assosieres med anvendelse av fiskegelatin som her er beskrevet. Generelt kategoriseres fiskegelatin som å være fra kaldtvanns- og varmvanns-fiskekilder og som å være av den gelerende eller den ikke-gelerende variant. Den ikke-gelerende variant av fiskegelatin inneholder, i sammenligning med gelerende fiskegelatin og bovin gelatin, lavere innhold av prolin og hydroksyprolinaminosyre, som er kjent for å være assosiert med tverrbindende egenskaper og gelerende evne. Ikke-gelerende fiskegelatin kan forbli i løsningskonsentrasjoner på opp til ca. 40% så vel som i temperaturer som er så lave som 20°C. Fiskegelatin som anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen, oppnås fortrinnsvis fra kaldtvannsfiskekilder og er av den ikke-gelerende type av fiskegelatin. Mer foretrukket anvendes den ikke-hydrolyserte form av ikke-gelerende fiskegelatin. I en alternativ utførelsesform kan forstøvningstørket ikke-hydrolysert ikke-gelerende fiskegelatin anvendes. Fiskegelatiner som er egnet for bruk i oppfinnelsen kan for eksempel oppnås fra Croda Coloids Ltd. (Chesire, England).

Til tross for det forholdsvis lave prolin- og hydroksyprolininnhold og andre forskjeller i ikke-gelerende fiskegelatin sammenlignet med gelerende fiskegelatin og bovin gelatin, kan ikke-gelerende fiskegelatin anvendes med hell i en grunnmasse for fremstilling av fettdispergerende doseringsformer i overensstemmelse med oppfinnelsen.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde, i tillegg til den

aktive ingrediens og fiskegelatinbæreren, andre grunnmassedannende midler og sekundære komponenter. Grunnmassedannende midler som er egnet for bruk i oppfinnelsen inkluderer materialer som stammer fra animalske eller vegetabilske proteiner, så som andre gelatiner, dekstriner og soya-, hvete- og psylliumfrø-

proteiner; gummier, for eksempel akasie-, guar-, agar- og xantangummi; poly-sakkarider; alginater; karboksymetylcelluloser; karragener; dekstraner; pektiner; syntetiske polymerer, for eksempel polyvinylpyrrolidon; og polypeptid/protein eller polysakkaridkomplekser, for eksempel gelatin/akasiekomplekser.

Andre materialer som også kan inkorporeres i preparatet i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike sukkerarter som mannitol, dekstrose, laktose, galaktose og trehalose; sykliske sukkere, for eksempel cyklodekstrin; uorganiske salter, for eksempel natriumfosfat, natriumklorid og aluminiumsilikater; og aminosyrer som har fra 2 til 12 karbonatomer, for eksempel glycin, L-alanin, L-aspartinsyre, L-glutaminsyre, L-hydroksyprolin, L-isoleucin, L-leucin og L-fenylalanin.

Ett eller flere grunnmassedannende midler kan inkorporeres i løsningen eller suspensjonen før stivning (frysing). Det grunnmassedannende middel kan være tilstede i tillegg til et overflateaktivt middel eller til utelukkelse av et overflateaktivt middel. I tillegg til å danne grunnmassen, kan det grunnmassedannende middel hjelpe til med å opprettholde dispersjonen av en aktiv ingrediens i løsningen eller suspensjonen. Dette er spesielt til hjelp i tilfellet av aktive midler som ikke er tilstrekkelig løselige i vann og derfor må bli oppslemmet snarere enn oppløst.

Sekundære komponenter så som konserveringsmidler, antioksidanter, overflateaktive midler, viskositetsforsterkere, fargemidler, smaksstoffer, pH-modifiserende midler, søtningsmidler eller smaksmaskerende midler inkluderer rødt, sort og gult jernoksyd og FD & C-fargestoffer, for eksempel FD&C Blue No. 2 og FD&C Red No. 40 tilgjengelige fra Ellis & Everard. Egnede smaksstoffer inkluderer mynte-, bringebær-, lakris-, appelsin-, sitron-, grapefrukt-, karamell-, vanilje-, kirsebær- og druearomaer og kombinasjoner av disse. Egnede pH-modifiseringsmidler inkluderer de spiselige syrer og baser, for eksempel sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, saltsyre, maleinsyre og natriumhydroksyd. Egnede søtningsmidler inkluderer aspartam, acesulfam K og thaumatin. Egnede smaksmaskerende midler inkluderer natriumbikarbonat, ionebytteharpikser, cyklodekstrin-inklusjonsforbindelser, adsorbater eller mikroinnkapslede aktive stoffer.

Et utvalgt av droger kan anvendes som den aktive ingrediens i preparatet i henhold til oppfinnelsen, inklusive, men ikke begrenset til, analgetiske midler og antiinflammatoriske midler, antacider, anthelmintika, anti-arrytmiske midler, anti-bakterielle midler, anti-koagulerende midler, anti-depressiva, anti-diabetiske stoffer, anti-diarremidler, anti-epileptika, anti-fungale midler, anti-podagramidler, anti-hypertensive midler, anti-malariamider, anti-migrenemidler, anti-muskarinmidler, anti-neoplastiske midler og immunosuppressiver, anti-protazoale milder, anti-reumatika, anti-tyroidmidler, antiviraler, anksiolytiske midler, sedativer, hypnotika og neuroleptika, beta-blokkere, kardial-inotrope midler, kortikosteroider, hosteundertrykkende midler, cytotoksia, dekongestanter, diuretika, enzymer, anti-parkinsonmidler, gastrointestinale midler, histaminreseptorantagonister, lipidregulerende midler, lokal anestetika, neuromuskulære midler, nitrater og anti-anginale midler, næringsrike midler, opioid-analgetika, oralvaksiner, proteiner, peptider og rekombinante droger, kjønnshormoner og kontraceptiver, spermicider og stimulanter. Spesifikke eksempler på disse droger finnes nedenunder.

Analgetika og anti-inflammatoriske midler: aloksiprin, auranofin, azapropazon, benorylat, difunisal, etodalak, fenbufen, fenoprofen-kalcim, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, meklofenamsyre, mefenamsyre, nabumeton, naproksen, oksaprozin, oksyfenbutazon, prioksikarn, sulindak.

Antacyder: aluminiumhydroksyd, magnesiumkarbonat, magnesium-trisilikat, hydrotalcitt, dimetikon.

Anthalmintiske midler: albendazol, befeniumhydroksynaftoat, kambendazol, diklorofen, ivermectin, mebendazol, oksamnikin, oksfendazol, oksantelembonat, prazikantel, pyrantelembonat, tiabendazol.

Anti-arrytmiske midler: amiodaron-HCI, disopyramid, flecainid-acetat, kinidinsulfat.

Anti-bakterielle midler: benetaminpenicillin, cinoksacin, ciprofloksacin-HCI, klaritromycin, klofazimin, kloksacillin, demeklocyklin, doksycyklin, erytromycin, etionamid, imipenem, nalidiksinsyre, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulfabenzamid, sulfadoksin, sulfamerazin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfafurazol, sulfametoksazol, sulfapyridin, tetracyklin, trimetoprim.

Anti-koagulerende midler: dikumarol, dipyridamol, nikumalon, fenindion.

Anti-depressiva: amoksapin, ciklazindol, maprotilin-HCI, mianserin-HCI, nortriptylin-HCI, trazodon-HCI, trimipraminmaleat.

Anti-diabetika: acetoheksamid, klorpropamid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, tolazamid, tolbutamid.

Anti-diarémidler: kodeinfosfat, ko-fenotrop, loperamidhydroklorid, sufasolazin, mesalazin, olsalazin, kortikosteroider, prednisolon.

Anti-epileptika: beklamid, karbamazepin, klonazepam, etotoin, metoin, metsuksimid, metylfenobarbiton, oksakarbazepin, parametadion, fenacemid, fenobarbiton, fenytoin, fensuksimid, primidon, sultiam, valproinsyre.

Anti-fungale midler: amfotericin, butokonazolnitrat, klotrimazol, ekonazol, natamycin, nystatin, sulkonazolnitrat, terbinafin-HCI, terkonazol, tiokonazol, undecensyre.

Anti-podagramidler: allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon.

Anti-hypertensive midler: amlopidin, benidipin, darodipin, dilitazem-HCI, diazoksid, felodipin, guanabenzacetat, indoramin, isradipin, minoksidil, nikardipin-HCI, nifedipin, nimodipin, fenoksybenzamin-HCI, prazosin-HCI, reserpin, terazosin-HCI.

Anti-malariamidler: amodiakin, klorokin, kloroproguanil-HCI, halofantrin-HCI, meflokin-HCI, proguanil-HCI, pyrimetamin, kininsulfat.

Anti-migrenemidler: dihydroergotaminmesylat, ergotamintartrat, metyserigidmaleat, pizotifenmaleat, sumatriptansuksinat.

Anti-muskarinmidler: atropin, benzheksol-HCI, biperiden, etopropazin-HCI, hyoskinbutylbromid, hyoskyamin, mepenzolatbromid, orfenadrin, oksyfencylkimin-HCI, tropikamid.

Anti-neoplastiske midler og immunosuppresanter: aminoglutetimid, amsakrin, azatiopren, busulfan, klorambucil, cyklosporin, dacarbazin, estramustin, etoposid, lomustin, melfalan, merkaptopurin, metotreksar, mitomycin, mitotan, mitozantron, prokarbazin-HCI, tamoksifencitrat, testolakton.

Anti-protazoalmidler: benznidazol, cliokinol, decokinat, dijodhydroksy-kinolin, diloksanidfuroat, dinitolmid, furzolidon, metronidazol, nimorazol, nitrofurazon, omidazol, tinidazol.

Anti-reumatika: ibuprofen, aceklofenak, acemetacin, azapropazon, diklofenak-natrium, fiflunisal, etodolak, ketoprofen, indometacin, mefenaminsyre, naproksen, piroksikam, aspirin, benorylat, auranofin, penicillamin.

Anti-tyroidmidler: karbimazol, propyltiouracil.

Antivirale midler: acyklovir, amantadin, hydroklorid, famciklovir, zidovadin, didanosin, zalcitabin, foskarner-natrium.

Anxiolytiske midler, sedativer, hypnotika og neuroleptika: alprazolam, amylobarbiton, barbiton, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbiton, karbromal, klordiazepoksid, klormetiazol, klorpromazin, klobazam, klotiazepam, klozapin, diazepam, droperidol, etinamat, flunanison, flunitrazepam, fluopromazin, flupentiksoldekanoat, flufenazindekanoat, flurazepam, halopeidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamat, metakalon, midazolam, nitrazepam, oksazepam, tioridazin, triazolam, zopiklon.

p-Blokkere: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, meoprolol, nadolol, oksprenolol, pindolol, propanolol.

Kardial-inotropiske midler: amrinon, digitoksin, digoksin, enoksimon, lanatosid C, medigoksin.

Kortikosteroider: beklometason, betametason, budesonid, kortison, acetat, desoksymetason, deksametason, fludrokortisonacetat, flunisolid, flukortolon, flutikasonpropionat, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamkinolon.

Hosteundertrykkende midler: kodeinfosfat, folkodin, diamorfin, metadon.

Cytotoksika: ifosfamid, klorambucil, melfalan, busulfan, cytotoksiske antistoffer, doksorubicin, epirubicin, plikamycin, bleomycin, metotreksat, cytarabin, fludarabin, gencitabin, fluoruracil, merkaptopurin, tioguanin, vinkristin, vinblastin, vindesin, etoposid.

Dekongestanter: pseudoefedrinhydroklorid.

Diuretika: acetazolamid, amilorid, bendrofluazid, bumetanid, klortiazid, klortalidon, eakryninsyre, frusemid, metolazon, spironolakton, triamteren.

Enzymer: pankreatin, pepsin, lipase.

Anti-parkinsonmidler: bromkriptinmesylat, lysuridmaleat, selegilin, para-fluorselegilin, lazabemid, rasagilin, 2-BUMP [N-(2-butyl)-N-metylpropargylamin], M-2-PP [N-metyl-N-(2-pentyl)-propargylamid], MDL-72145 [beta-(fluormetylen)-3,4-dimetoksy-benzenetanamin], mofegilin, apomorfin, N-propylnoraporfin, kabergolin, metergolin, naksagolid, pergolid, piribedil, ropinirol, tergurid, kinagolid.

Gastrointestinale midler: bisakodyl, kimetidin, kisaprid, difenoksylat-HCI, domperidon, famotidin, loperamid, mesalazin, nizatidin, omeprazol, ondansetronl-HCI, ranitidin-HCI, sulfasalazin.

Histaminreseptor-antagonister: akrivastin, astemizol, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin-HCI, dimenhydrinat, flunarizin-HCI, loratadin, meklozin-HCI, oksatomid, terfenadin, triprolidin.

Lipidregulerende midler: bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, probukol.

Lokal anestetika: ametokain, amylokain, benzokain, bukrikain, bupivakain, butakain, butanilikain, butoksykain, butylaminobenzoat, kartikain, klorprokain, cinchokain, clibucain, klormekain, koka, kokain, cyklometykain, dimetisokin, diperodon, dyklokain, etylklorid, etyl p-piperidinoacetylaminobenzoat, etidokain, heksylkain, isobutamben, ketokain, lignokain, mepivakain, meprylkain, myrtekain, oktakain, oksetazain, oksybuprokain, paretoksykain, pramoksin, prilokain, prokain, propranokain, propoksykain, propoksymetakain, ropivakain, tolykain, trikain, trimekain, vadokain.

Neuro-muskulære midler: pyridostigmin.

Nitrater og andre anti-anginale midler: amylnitrat, glyceryItrinitrat, isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, pentaerytritoltetranitrat.

Næringsrike midler: betakaroten, vitaminer, så som vitamin A, vitamin B2, vitamin D, vitamin E, vitamin K, mineraler.

Opioid-analgetika: kodein, dekstropropyoksyfen, diamorfin, dihydrokodein, meptazinol, metadon, morfin, nalbufin, pentazokin.

Orale vaksiner: for å forhindre eller redusere symptomene til slike sykdommer som influensa, tuberkulose, meningitt, hepatitt, kikhoste, polio, tetanus, difteri, malaria, kolera, herpes, tyfoid, HIV, AIDS, meslinger, Lyme-sykdom, reisediaré, hepatitt A, B og C, Otitis Media, dengue feber, rabies, parainfluensa, røde hunder, gul feber, dysenteri, legionærsykdom, toksoplasmose, Q-feber, hemorregisk feber, Argentian-hemorregisk feber, karies, Chagas-sykdom, urinveisinfeksjon forårsaket av E. coli, pneumokokksykdom, kusma, chikungunya, høyfeber, astma, reumatoid artritt, carcinom, koccidiose, Newcastle-sykdom, enzootisk pneumoni, katteleukemi, atrofisk rinitt, rosen, munn- og klovsyke og svinepneumoni, eller å forhindre eller redusere symptomene til sykdommer forårsaket av V/Mo-arter, Salmonella- arter, Bordetella- arter, Haemophilus- arter, Toksoplasmosis gondii, Cytomegalo- v\ rus, Chlamydia- arter, Streptokoccal- arter, Norwalk- vlrus, Escherishia coli, Helicobacter pylori, rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, adenovirus, Epstein Barr-virus, japansk Encephalitis- vlrus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia- arter, respiratorisk Syncytial- vwus, Klebsiella- arter, Shigella- arter, Pseudomonas aeruginosa, Paro-virus, Campylobacter- arter, Rickettsia- arter, Varicella zoster, Yersinia- arter, Ross River-virus, J.C-virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi og Pasteurella haemolytica.

Proteiner, peptider og rekombinante droger: rekombinante hormoner og isohormoner, rekombinante cytokiner, rekombinante plasminogener, TNF-reseptorfusjonsprotein, monoklonale antistoffer, nukleinsyrer, antisens-oligonukleotider, oligonukleotider, glykoproteiner og adhesjonsmolekyler.

Kjønnshormoner og kontraceptiver: klomifencitrat, danazol, desogestrel, etinyloestradiol, etynodiol, etynodioldiacetat, levonorgestrel, medroksy-progesteronacetat, mestranol, metyltestosteron, noretisteron, noretisteron-enantat, norgestrell, estradiol, konjugerte østrogener, progesteron, stanozolol, stilboestrol, estosteron, tibolon.

Spermicider: nonoksynol 9.

Stimulanter: amfetamin, deksamfetamin, deksfenfluramin, fenfluramin, mazindol, pemolin.

Den nøyaktige mengde av aktiv ingrediens vil variere i henhold til den spesielle droge som velges og pasientens behov. Imidlertid kan den aktive ingrediens generelt være tilstede i en mengde av fra ca. 0,2 til ca. 95 vekt%, typisk fra ca. 1 til ca. 20 vekt%, regnet på sammensetningen av den tørkede doseringsform. Oppfinnelsen blir ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av en hurtigdispergerende placebo-doseringsform som anvender fiskegelatin

Forstøvningstørket fiskegelatin (4 g) og mannitol (3 g) ble tilsatt i et begerglass. Renset vann (93 g) ble deretter tilsatt, og løsning bevirket ved omrøring med en magnetisk rører. Det var ikke nødvendig med oppvarming. En Gilson-pipette ble så anvendt for å levere 500 mg av denne løsning til hver av en rekke med forhåndsdannede blærelommer som hadde en lommediameter på ca. 16 mm. Blærelaminatet var av PVC belagt med PVdC. De doserte enheter ble så frosset ved en temperatur på -110°C i en frysetunnel med en oppholdstid på 3,2 minutter, og de frosne enheter ble så holdt i en loddrett fryser i et tidsrom av mer enn 1,5 h ved en temperatur på -25°C (+5°CC). Enhetene ble så frysetørket natten over med en innledende hylletemperatur på -10°C som steg til +20°C ved et trykk på 0,5 mbar. Enhetene ble sjekket på fuktighet før de ble tatt ut, ved tørkespor, og trykksatt fuktighetssjekk. De resulterende enheter hadde følgende sammensetning:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL A

Fremstilling av en hurtigdispergerende placebo-doseringsform ved anvendelse av alkalisk bovin hudgelatin

Alkalisk bovinhudgelatin (4 g) ble satt til renset vann (93 g) i et begerglass og oppvarmet jevnt til 60°C under konstant røring med magnetrører. Man var omhyggelig med å sikre at all gelatin var oppløst. Miksen ble deretter avkjølt til en temperatur på 25°C ved hjelp av et vannbad før tilsetning av mannitol (3 g). Da manitolen var oppløst, ble røring fortsatt i 1 time ved omgivelsesbetingelser. Denne løsning ble deretter dosert i blærelommer, frosset, lagret og frysetørket som beskrevet i eksempel 1 ovenfor. De resulterende enheter hadde følgende sammensetning:

De følgende ytterligere sammenligningseksempler ble laget ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i sammenligningseksempel A.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B

Fremstilling av en hurtigdispergerende placebo-doseringsform ved anvendelse av svinehudgelatin

En hurtigdispergerende doseringsform ved anvendelse av svinehudgelatin ble fremstilt på en måte lik den som ble brukt i sammenligningseksempel A, og de resulterende enheter hadde følgende sammensetninger:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL C

Fremstilling av en hurtigdispergerende placebo-doseringsform under anvendelse av kalket hudgelatin

En hurtigdispergerende doseringsform under anvendelse av kalket hudgelatin ble fremstilt på en måte lik den som ble brukt i sammenligningseksempel A, og de resulterende enheter hadde følgende sammensetning:

EKSEMPEL 2

Sammenlignende strekkstyrke og dispersjonstesting

De enheter som ble produsert i eksempel 1 og de sammenlignende eksempler A til C ble underkastet strekkstyrke- og smuldretester i henhold til metoder som er konforme med USP-monografkravene. En ytterligere dispersjons-test ble også utført for å identifisere eventuelle hårfine forskjeller som kanskje ikke er synlige fra smuldretesten.

Dispersjonstesten ble utført ved å tilsette 500 ml volum av renset vann i et begerglass. Vannet ble deretter oppvarmet til en temperatur på 37°C. Enhetene ble omhyggelig sluppet ned på overflaten av vannet, og den tid det tok for full-stendig dispergering ble notert. Vannet ble så byttet ut for påfølgende enhets-testing.

Resultater

Enhetene produsert i eksempel 1 oppviste en smuldretid på 0,85 sek. og ga en gjennomsnittlig strekkstyrkeverdi på 0,267 N mm"<2>. I motsetning til dette, viste de enheter som ble produsert i sammenligningseksempel A, en smuldretid på 4,28 sek. og hadde en gjennomsnittlig strekkstyrkeverdi på 0,408 N mm"<2>. Dispersjonstesten bekreftet disse resultater. De enheter som ble produsert i sammenligningseksemplene B og C viste en gjennomsnittlig strekkstyrke på henholdsvis 0,407 N mm"2 og 0,433 N mm"<2>. I tillegg ble det notert at de enheter som ble produsert i eksempel 1 ikke hadde noen ubehagelig lukt eller smak og en bedre munnfølelse enn de enheter som ble produsert i sammenligningseksemplene. Spesielt var enhetene fra sammenligningseksemplene B og C langsomme å dispergere og hadde en gummiaktig munnfølelse.

Det fremgår tydelig av det ovennevnte at hurtigdispergerende doseringsformer produsert ved anvendelse av fiskegelatin har en rekke fordeler fremfor dem som produseres med gelatin som stammer fra pattedyr. For eksempel har slike doseringsformer som inneholder fiskegelatin en hurtigere smuldretid, en bedre smak og en bedre munnfølelse enn doseringsformer som inneholder gelatin som stammer fra pattedyr. Videre er det ikke noe behov for søtningsmidler og aromastoffer for å bli tilsatt for å maskere smaken eller lukten for gelatin siden fiskegelatin har en akseptabel smak og lukt. Således, selv om noen søtningsmidler og aromastoffer fremdeles kan være nødvendige for å kamuflere smaken på en usmakelig aktiv ingrediens, kan den totale mengde av søtningsmidler og aromastoffer bli i høy grad redusert med medfølgende omkostningsfordeler. I tillegg, siden fiskegelatin er løselig i kaldt vann, kan oppvarmingstrinnet, som er nødvendig når gelatin fra pattedyr anvendes, bli utelatt, noe som gir pris-besparelser i produksjonen hva angår oppvarmingsomkostninger og kortere blandetider. Den totale prosess blir derfor mer styrbar når fiskegelatin anvendes istedenfor gelatin som stammer fra pattedyr. De følgende eksempler eksemplifiserer ytterligere blandinger som kan fremstilles ved anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

Hurtigdispergerende doseringsform hvor det anvendes fiskegelatin med dekstrometorfan som den aktive ingrediens

En gjennomsnittlig strekkstyrkeverdi på 0,206 N mm<2>ble oppnådd for disse doseringsformer, med en smuldretid på 0,78 sek.

EKSEMPEL 4

Hurtigdispergerende doseringsform ved anvendelse av fiskegelatin

Disse enheter hadde en gjennomsnittlig strekkstyrkeverdi på 0,269 N mm<2>, med en smuldretid på under 2 sek.

EKSEMPEL 5

Testing av "gelerende fiskegelatin"

En blanding som inneholdt "gelerende" fiskegelatin ble laget og vurdert med hensyn på smuldretid og munnfølelse. Gelatin, mannitol og renset vann ble veid inn i plastkar. Gelatin og mannitol ble tilsatt til virvelstrømmen av kontinuerlig omrørt renset vann, og blandingen ble oppvarmet til en temperatur på 60°C for å bevirke oppløsning av gelatinen. Så snart den var oppløst, ble løsningen avkjølt til en temperatur på ca. 23,4°C før dosering. Alikvoter på 500 mg ble dosert inn i forhåndsdannede blærelommer og frosset, lagret og frysetørket.

En total sats på 100 g ble fremstilt som inneholdt følgende:

Doseringsformene ble analysert med hensyn på smuldretid og munnfølelse. Smuldretiden for prøvene ble målt i henhold til USP-metoder. Prøvene hadde smuldretider på mer enn 5 sek. Munnfølelsen til prøvene viste seg å være langsom å dispergere, "gummiaktig" av natur og i det hele tatt utilfredsstillende.

Industriell anvendelse

Den farmasøytiske industri er konstant på jakt etter forbedrede doseringsformer som det er økonomisk å produsere, og for å unngå problemer som assosieres med gelatin fra pattedyr. Doseringsformene i henhold til foreliggende oppfinnelse er rettet mot disse behov og gjør det med overlegne resultater.

Claims (26)

1. Farmasøytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform,karakterisert vedat det omfatter en bærer og en aktiv ingrediens, hvor bæreren er fiskegelatin og hvor doseringsformen frigjør den aktive ingrediens hurtig ved kontakt med væske.

2. Preparat som angitt i krav 1, hvor preparatet smuldres i løpet av 1-60 sekunder etter at det er bragt i kontakt med væske.

3. Preparat som angitt i krav 1, hvor preparatet er beregnet på oral administrering og frigjør den aktive ingrediens hurtig i munnhulen.

4. Preparat som angitt i krav 1, hvor preparatet er i fast form og fremstilt ved å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand i hvilken blandingen omfatter den aktive ingrediens, bæreren og et løsningsmiddel.

5. Preparat som angitt i krav 1, hvor den aktive ingrediens er tilstede i en mengde som varierer fra ca. 0,2 til ca. 95 vekt% av preparatet i tørket doseringsform.

6. Preparat som angitt i krav 5, hvor den aktive ingrediens er tilstede i en mengde som varier fra ca. 1 til ca. 20 vekt% av preparatet i tørket doseringsform.

7. Preparat som angitt i krav 1, hvor fiskegelatinen er ikke-gelerende fiskegelatin.

8. Preparat som angitt i krav 7, hvor fiskegelatinen er ikke-hydrolysert.

9. Preparat som angitt i krav 8, hvor fiskegelatinen er forstøvningstørket.

10. Preparat som angitt i krav 1, som ytterligere omfatter en tilleggsingrediens valgt fra gruppen som består av grunnmassedannende midler, sukkerarter, sykliske sukkerarter, aminosyrer, konserveringsmidler, overflateaktive midler, viskositetsforsterkere, fargemidler, aromastoffer, pH-modifiseringsmidler, søtnings-midler, smaksmaskerende midler, samt kombinasjoner derav.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i hurtigdispergerende doseringsform som har en aktiv ingrediens og fiskegelatinbærer som omfatter det trinn å danne et nettverk av den aktive ingrediens og fiskegelatinbærer ved å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand i hvilken blandingen omfatter den aktive ingrediens, bæreren og et løsningsmiddel for bæreren.

12. Farmasøytisk preparat i en hurtigdispergerende doseringsform ifølge krav 1, hvor nevnte doseringsform har et nettverk av aktiv ingrediens og fiskegelatin fremstilt ved fremgangsmåten med å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand i hvilken blandingen omfatter den aktive ingrediens, bæreren og et løsningsmiddel.

13. Preparat som angitt i krav 12, hvor preparatet smuldres 1-60 sekunder etter å være bragt i kontakt med væske.

14. Preparat som angitt i krav 12, hvor preparatet er beregnet for oral administrering og frigjør den aktive ingrediens hurtig i munnhulen.

15. Preparat som angitt i krav 12, hvor den aktive ingrediens er tilstede i en mengde som varierer fra ca. 0,2 til ca. 95 vekt% av preparatet i tørket doseringsform.

16. Preparat som angitt i krav 15, hvor den aktive ingrediens er tilstede i en mengde som varier fra ca. 1 til ca. 20 vekt% av preparatet i tørket doseringsform.

17. Preparat som angitt i krav 12, hvor fiskegelatinen er ikke-gelerende fiskegelatin.

18. Preparat som angitt i krav 17, hvor fiskegelatinen er ikke-hydrolysert.

19. Preparat som angitt i krav 18, hvor fiskegelatinen er forstøvningstørket.

20. Preparat som angitt i krav 12, som ytterligere omfatter en tilleggsingrediens valgt fra gruppen som består av grunnmassedannende midler, sukkerarter, sykliske sukkerarter, aminosyrer, konserveringsmidler, overflateaktive midler, viskositetsforsterkere, fargemidler, aromastoffer, pH-modifiseringsmidler, søtnings-midler, smaksmaskerende midler, samt kombinasjoner derav.

21. Fremgangsmåte for å anvende fiskegelatin som bærer i farmasøytisk preparat, omfattende: a) å tilsette fiskegelatin i løsningsmiddel til en aktiv ingrediens for å danne en blanding; b) å fryse nevnte blanding; og c) å sublimere løsningsmiddelet fra den frosne blanding, hvor preparatet er i hurtigdispergerende doseringsform som frigjør den aktive ingrediens hurtig ved kontakt med væske.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, hvor preparatet smuldres i løpet av 1-60 sekunder etter å være bragt i kontakt med væske.

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, hvor preparatet er beregnet for oral administrering og frigjør den aktive ingrediens hurtig i munnhulen.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, hvor fiskegelatinen er ikke-gelerende fiskegelatin.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, hvor fiskegelatinen er ikke-hydrolysert.

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, hvor fiskegelatinen er forstøvnings-tørket.