JP2022521318A - イブプロフェンを含む薬学的組成物の凝集、通気の最小化、及びコーティングの保存 - Google Patents
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Abstract
薬学的組成物、及び無溶媒混合方法を使用してイブプロフェンを含む薬学的組成物を調製するための方法が提供される。コーティングされたイブプロフェンに結合していない過剰なコーティング材料は、篩にかけるプロセスによって除去することができる。コーティング及び投与比を最適化して、過剰な非結合コーティング材料の量を最小限に抑えることもできる。さらに、組成物は、コーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存し、懸濁液中に混合したときのイブプロフェンの通気を最小限に抑えるために製剤化することができる。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、各々が2019年2月22日に出願された米国仮出願第62/809,307号、同第62/809,287号、及び同第62/809,293号の優先権を主張し、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、各々が2019年2月22日に出願された米国仮出願第62/809,307号、同第62/809,287号、及び同第62/809,293号の優先権を主張し、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
これは、イブプロフェンをコーティングするためのプロセスに関し、より具体的には、過剰なコーティング材料を最小限に抑えて、保管中に凍結乾燥された経口崩壊剤形でのコーティングされたイブプロフェンの凝集を防止するプロセス、イブプロフェン上の機能的コーティングの完全性を維持しながら、改善された用量重量精度のためにイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えるプロセス、及び無溶媒混合プロセスによって産生され、経口投与時にイブプロフェンの放出を遅らせるように製剤化されたコーティングされたイブプロフェンのコーティングを保存するプロセスに関する。
薬学的組成物は、典型的には、活性薬学的成分ならびに1つ以上の不活性成分の両方を含む。活性薬学的成分(API)は、生物学的に活性であり、患者の症状、疾患、障害、及び/または病気に直接影響を及ぼすように設計されている。活性薬学的成分の一例は、イブプロフェンである。一方、薬学的組成物の不活性成分(複数可)は、薬学的に不活性であり、長期安定化の改善、固体製剤の充填もしくは希釈、薬物吸収の促進、液体製剤の粘度の調整、溶解性の向上、及び/または薬学的組成物の製造の支援を含むが、これらに限定されない、様々な目的に使用され得る。
加えて、いくつかの不活性成分を使用して、イブプロフェンなどのAPIの味をマスクすることができる。多くのAPIは、口腔内に溶解させる場合、苦味、灼熱感、及び痺れなどの不快な感覚受容性を示すことが知られている。例えば、いくつかの経口投与薬学的組成物は、水なしでの投与を可能にするように口内に分散するように設計されており、小児患者、老年患者、動物患者、及び/または嚥下に困難を有する可能性のある他のタイプの患者を標的とする。これらのタイプの経口投与薬学的組成物の場合、不活性成分を使用して、API、またはイブプロフェンの味をマスクするための「機能的コーティング」を形成することができる。
例えば、不活性成分を使用して、API粒子を湿潤コーティングまたは乾燥コーティングすることによってAPIの味をマスクし、API粒子を囲む機能的コーティングを産生して、それが口内におけるAPIの放出を防止するようにしてもよい。湿潤粒子コーティングでは、不活性成分(ポリマー及び添加剤)を溶媒または水に溶解または分散させて、懸濁液または溶液を形成する。次いで、この懸濁液または溶液をAPI粒子の表面上に噴霧し、溶媒または水の蒸発によってフィルムのコーティングを形成することができる。湿潤粒子コーティングのための技術の例としては、マイクロカプセル化、流体床コーティング、噴霧乾燥、パンコーティング等が挙げられる。乾燥粒子コーティング(無溶媒コーティングとも呼ばれる)において、API粒子は、不活性成分(ポリマー及び添加剤)の微粒子で物理的にコーティングされて、粒子複合材を形成する。乾燥粒子コーティングの例としては、ホットメルトコーティング、超臨界コーティング、インパクションコーティング、静電コーティングが挙げられる。味マスキング不活性成分でコーティングされたAPI粒子は、嚥下困難を有するか、またはそうでなければ否定的な患者経験及びコンプライアンス不良をもたらすであろう味に対する感受性を有する患者に、より快適な経験を提供することができる。
さらに、1つのタイプの薬学的組成物は、経口崩壊錠剤(ODT)である。ODTは、小児患者、老人患者、動物患者、及び/または嚥下困難を有し得る他のタイプの患者を標的とする薬学的組成物である。
薬学的組成物を小さな投与可能な形態に正確に分配するために、疎水性コーティングされたAPI粒子をマトリックス溶液/懸濁液中に配置して、薬学的懸濁液を形成することができる。薬学的懸濁液を形成するために混合することにより、投与精度の向上を可能にする。多くの場合、疎水性コーティングされたAPI粒子を含むこの薬学的懸濁液を成形型に投与し、乾燥させ、次いで成形品を、例えばボトルに移すことができる。しかしながら、このような薬学的組成物の取り扱いは、損傷及び汚染などのリスクを増加させる可能性がある。
したがって、今日の多くのAPI懸濁液は、代わりに、予め形成されたブリスターパックに投与される。予め形成されたブリスターパックは、上記のハンドリングステップのうちの1つを排除する。成形型に投与し、次いで成形品をパッケージングのためにボトルに移す代わりに、製造業者が薬学的懸濁液を、乾燥させ、次いで密封し、パッケージングすることができる予め形成されたブリスターパックに投与することができる。したがって、予め形成されたブリスターパックは、薬学的組成物を保管することができる成形型及びパッケージの両方として機能する。
様々な混合プロセスを使用して産生されたコーティングされたイブプロフェンのためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるための方法が提供される。コーティング材料の凝集は、経時的に医薬品の安定性を低下させることがある。例えば、医薬品の崩壊時間は、凝集したコーティング材料を含む場合、経時的に増加し得る。崩壊時間の増加及び/または溶解速度の低下は、不安定な医薬品を意味する。不安定な医薬品は、所望のよりも短い貯蔵期間をもたらし得る。したがって、提供される実施形態は、コーティングされたイブプロフェンのためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるのに役立ち、保管中の医薬品の安定性を改善し、その貯蔵寿命を増加させることができる。
例えば、記載される方法は、コーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を除去して、コーティング材料粒子の凝集の可能性を最小限に抑えることを含む。特に、提供される方法は、最終的な医薬品が乾燥マトリックスによって適切に囲まれるようにコーティングされたイブプロフェンを篩にかけることを含み、貯蔵時のコーティング材料粒子のいかなる凝集も最小限に抑える。記載される薬学的組成物は、経時的に比較的安定したままである崩壊時間及び溶解速度を提供する。
懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの通気を最小限に抑えることができる組成物、及び組成物を調製するための方法も提供される。例えば、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成して、患者に投与するための固体薬学的組成物(例えば、物品、錠剤等)を形成するために、成形型中に正確に投与することができる。しかしながら、コーティングされたイブプロフェンの疎水性により、コーティングされたイブプロフェンは、溶液/懸濁液中への分散に抵抗する。したがって、これは、通気としても知られる薬学的懸濁液とともに空気が巻き込まれる原因となり得る。閉じ込められた空気、または薬学的懸濁液の通気は、薬学的懸濁液中のコーティングされたイブプロフェンの相分離を引き起こし、非均質な薬学的懸濁液をもたらすことがある。通気及び非均質な薬学的懸濁液は、予め形成されたブリスターパックに投与された疎水性イブプロフェンを含む薬学的懸濁液の低い用量重量精度及び完成品(すなわち、薬学的組成物)における低い含有量均一性をもたらし得る。
従来の通気防止及び/または通気を最小限に抑える機械的手段は、薬学的懸濁液の高粘度のために成功していると見出されていない。例えば、通気を最小限に抑えることは、薬学的懸濁液に真空を適用することによって達成され得るが、組成物及びさらなる処理要件に応じて、このアプローチは適切ではない場合がある。特に、粘性懸濁液が捕捉された空気を「保持する」ため、薬学的懸濁液に真空を適用すると、懸濁液が上昇する可能性がある。揮発性製剤構成要素もまた、真空処理中に失われ得る。さらに、エタノールまたはシメチコンエマルジョンなどの従来の抗通気剤は、同様に、懸濁液の通気を防止することにおいて効果的でない。
したがって、本明細書に提供される組成物及び方法は、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑え、懸濁液の均質性を改善し、用量重量精度を増加させる。具体的には、提供される実施形態としては、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物を含むマトリックス溶液/懸濁液を挙げることができる。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液は、テルペンリモネンを含み得る。リモネンなどのテルペンを含む化学化合物を導入することにより、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、マトリックス溶液/懸濁液中により容易に組み込まれ、薬学的懸濁液の全体的な通気を最小限に抑え得る。
製造プロセス中に機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存するために製剤化される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法もまた本明細書に提供される。機能的にコーティングされたイブプロフェンをしばしば混合して、薬学的懸濁液を形成する。薬学的懸濁液は、投与可能な薬学的製品を形成するための正確な投与を可能にする。典型的には、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液に組み込むのに必要な剪断力は、機能的コーティングを浸食させる可能性がある。このコーティングの浸食は、機能的コーティングの特性を破壊または損傷し得る。したがって、浸食されたコーティングを有する機能的にコーティングされたイブプロフェンは、患者に経口投与されたときに、増加した溶解速度及び低下した味マスキング特性を経験し得る。
しかしながら、本明細書に提供される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法は、薬学的懸濁液中の機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングを疎水性ヒュームドシリカで保存することを含む。具体的には、疎水性ヒュームドシリカは、機能的にコーティングされたイブプロフェン粒子を囲む、及び/またはその中に埋め込まれた保護層を提供することができる。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンを産生するための無溶媒プロセスは、第1のコーティングを含むイブプロフェンを産生し得る。いくつかの実施形態によれば、疎水性ヒュームドシリカを、無溶媒混合プロセス中に添加して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び/またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた第2の保護コーティングを産生することができる。
さらに、第2の保護コーティングは、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液/懸濁液との間の相互作用を制限し得、その結果、機能的にコーティングされたイブプロフェンの、マトリックスの性能特性に対する影響が最小限に抑えられる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、65~85%w/wのイブプロフェン、15~30%w/wのイブプロフェンをコーティングするコーティング材料、及び3~15%w/wのイブプロフェンを囲むマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、50~400mgのイブプロフェンを含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、第1のコーティング材料及び第2のコーティング材料を含み、薬学的組成物は、10~30%w/wの第1のコーティング材料及び0.5~10%w/wの第2のコーティング材料を含む。いくつかの実施形態では、第1のコーティング材料は、蝋を含む。いくつかの実施形態では、第2のコーティング材料は、シリカを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、1~5%w/wの抗通気剤を含む。いくつかの実施形態では、第1のコーティング材料は、カルナウバ蝋、合成蝋、またはキャンデリラ蝋のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ゼラチンを含む。いくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、3秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、5分後に10%、5%、3%以下の溶解試験結果を有する。いくつかの実施形態では、マトリックスは、粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、キサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、テルペンまたはテルピノールのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、液体フレーバーを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、リモネンを含む液体フレーバーを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、3~10%w/wのマトリックス形成剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、3~10%w/wの構造形成剤を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブプロフェンを第1のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成するステップであって、第1のコーティング材料は、1つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングするステップと、コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、1つ以上の変形可能な構成要素を変形させるステップと、コーティングされたイブプロフェンをシリカを含む第2のコーティング材料でコーティングするステップと、機械的応力を印加して、第2のコーティング材料をコーティングされたイブプロフェンの第1のコーティング材料に埋め込むステップと、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第1のコーティング材料を除去するステップであって、過剰な第1のコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない第1のコーティング材料を含む、篩にかけるステップと、2回コーティングされたイブプロフェン及びマトリックス溶液または懸濁液を含む薬学的懸濁液を形成するステップと、薬学的懸濁液を成形型に投与するステップと、成形型内の投与された薬学的懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成するステップと、を含むプロセスによって調製することができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを、2つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて75μm以上の平均粒径にすることを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて200μm以下の平均粒径にすることを含む。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の10パーセント以内である。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の5パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の2.5パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の1パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液に混合することは、摂氏15~20℃でのインライン混合を含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の40%未満の損失を経験する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の30%未満の損失を経験する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の20%未満の損失を経験する。
いくつかの実施形態では、患者を治療する方法は、本明細書に開示される任意の薬学的組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物を調製する方法は、イブプロフェンを第1のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成することであって、第1のコーティング材料は、1つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングすることと、コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、1つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、コーティングされたイブプロフェンをシリカを含む第2のコーティング材料でコーティングすることと、機械的応力を印加して、第2のコーティング材料をコーティングされたイブプロフェンの第1のコーティング材料に埋め込むことと、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第1のコーティング材料を除去することであって、過剰な第1のコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない第1のコーティング材料を含む、篩にかけることと、2回コーティングされたイブプロフェン及びマトリックス溶液または懸濁液を含む薬学的懸濁液を形成することと、薬学的懸濁液を成形型に投与することと、成形型内の投与された薬学的懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成することと、を含む。
ここで、本発明は、単なる例として、添付の図面を参照して説明される。
コーティングされたイブプロフェンのコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び/または防止するための方法、コーティングされたイブプロフェンのコーティングを保存するための方法、ならびに薬学的懸濁液中のイブプロフェンの通気を最小限に抑える方法の例示的な実施形態が、本明細書に記載される。開示される方法のうちのいずれか1つ以上によって調製されるイブプロフェンを含む、薬学的組成物もまた記載される。これらの方法及び薬学的組成物の各々は、以下に詳細に記載される。イブプロフェンを含む薬学的組成物は、以下に記載される調製方法からの特徴の任意の組み合わせを使用して調製され得る。
図1A、1B、及び1Cは、いくつかの実施形態による、コーティングされたAPI粒子(例えば、イブプロフェン)の異なる相を示す。いくつかの実施形態では、API粒子は、コーティングされたAPIを産生するために1つ以上のコーティング材料と組み合わせることができる。このコーティングは、水溶性及び/または水膨張性材料ならびに水不溶性材料(以下に詳細に記載される)を含む材料を含み得る。
例えば、図1Aは、コーティング材料104の粒子によって囲まれたAPI粒子102を示す。図1AのコーティングされたAPI粒子を達成するために、組み合わされたAPI(すなわち、API粒子102)及び1つ以上のコーティング材料(複数可)(すなわち、コーティング材料粒子104)を機械的及び/または熱エネルギーに曝露して、API粒子102の表面を層状化するコーティング材料粒子104の離散層を含むAPI粒子102の規則混合物を産生してもよい。図1AのAPI粒子102は、コーティング材料(複数可)の離散粒子の単層で示されている。しかしながら、API粒子102は、コーティング粒子の2つ以上の離散層を有してもよい。さらに、図2は、コーティングされていないAPI粒子のSEM画像を示す。
図1Bは、連続した変形フィルム層104によって囲まれたAPI粒子102を示す。具体的には、図1Bは、コーティング材料粒子104のすべてが変形可能であってもよく、機械的応力及び/または高温に供されると変形し得ることを示す。したがって、すべてのコーティング材料は変形可能な特性を含むため、図1Bのコーティング材料104は、機械的及び/または熱エネルギーに曝露された後の比較的滑らかで連続的なコーティング層である。いくつかの実施形態では、API粒子102は、2つ以上の比較的滑らかで連続的なコーティング層を有し得る。本明細書で使用される場合、「連続フィルム」は、API粒子を囲む単一の連続層を含むように、個々のコーティング材料粒子の1つ以上の変形可能な構成要素を溶融/軟化させる、または他の方法で分解することにより形成されるAPI粒子を囲む層であってもよい。図3はまた、いくつかの実施形態による、コーティングされたAPI粒子を示すSEM画像を提供する。
いくつかの実施形態では、コーティング材料のうちの1つ以上は変形可能ではないが、変形可能なコーティング層に埋め込まれてもよい。したがって、連続フィルムは、変形されたコーティング材料内に埋め込まれた非変型材料の固体粒子を含み得る。図1Cは、連続フィルム104が、連続フィルム104の変形されたコーティング材料内に部分的に埋め込まれた、及び/または埋め込まれた1つ以上の非変形材料の固体非変形粒子108を含み得ることを示す。図1Bまたは1Cのこの連続フィルム104は、コーティング(例えば、APIの味をマスクするコーティング)及び遅延したAPI放出を確実にすることができる。いくつかの実施形態では、API粒子102は、非変形コーティング材料粒子とともに部分的に埋め込まれた、及び/または埋め込まれた2つ以上の連続コーティング層を有し得る。図3はまた、いくつかの実施形態による、機能的にコーティングされたAPI粒子を示すSEM画像を提供する。
本明細書で使用される場合、「変形可能な」、「変形可能な構成要素」、「コーティング材料の変形可能な構成要素」という用語、及び他の関連用語は、機械的応力及び/もしくは高温に供されたときに分解され得る、水溶性、水膨張性、及び/または水不溶性材料の1つ以上の構成要素を指す。
いくつかの実施形態では、コーティングされたAPI粒子は、イブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたAPI粒子または薬学的組成物は、30.0~90.0%w/wのイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたAPI粒子または薬学的組成物は、40.0~85.0%w/w、50.0~80.0%w/w、または70.0~80.0%w/wイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたAPI粒子または薬学的組成物は、40.0%w/w超、50.0%w/w超、60.0%w/w超、65%w/w超、70.0%w/w超、75.0%w/w超、80.0%w/w超、または85.0%w/w超のイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたAPI粒子または薬学的組成物は、90.0%w/w未満、85.0%w/w未満、80.0%w/w未満、75.0%w/w未満、70.0%w/w未満、60.0%w/w未満、50.0%w/w未満、または40.0%w/w未満のイブプロフェンを含み得る。
API粒子102を囲むコーティング104は、水溶性及び/または水膨張性材料及び水不溶性材料を含む材料を含み得る。いくつかの実施形態では、このコーティングは、API粒子(例えば、イブプロフェン)を直接コーティングしてもよく、または既に1つ以上のコーティングを含むAPI粒子をコーティングしてもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料対APIの比は、過剰なコーティング材料を最小限に抑えるように最適化され得る。例えば、コーティング材料は、5~85%w/w、10~50%、15~30%のAPI及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、85%未満、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、または10%未満のAPI及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、45%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、または75%超のAPI及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料のパーセンテージは、2つ以上のコーティング材料層を含んでもよい。
コーティング材料の水膨張性材料は、約0.5μm~約20μmまたは約1μm~約10μmの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水膨張性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのおよそ10倍小さくてもよい。水膨張性材料は、水膨張性粒子の直径が少なくとも約120~600%増加するように、水の吸収時に膨張することができる。コーティング材料または薬学的組成物は、0~8%w/wまたは0.1~0.9%w/wの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、0.5~6.0%w/w、1.0~4.0%w/w、1.5~3.5%w/w、または2.0~3.0%w/wの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、8.0%w/w未満、6.0%w/w未満、4.0%w/w未満、2.0%w/w未満、1.0%w/w未満、または0.5%w/w未満の水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、2.0%w/w超、3.0w/w%超、5.0%w/w超、または6.0%w/w超の水膨張性材料を含み得る。コーティング材料の水膨張性材料は、機械的応力及び/または高温下で変形可能であり得る(以下に詳細に記載される)。水膨張性材料は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、または錠剤化のために作製された添加剤またはブレンドとして製薬業界で使用される任意の他の好適な崩壊剤のうちのいずれか1つ以上であってもよい。
コーティング材料の水溶性材料は、約0.5μm~約20μmまたは約1μm~約10μmの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのおよそ10倍小さくてもよい。水溶性材料は、中性pH及び20℃で、水中に少なくとも約50mg/mLの水溶性を有し得る。さらに、水溶性材料は、約3~60μg/m2sの固有溶解速度を有し得る。コーティング材料の水溶性材料は、機械的エネルギー及び/または熱エネルギー下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、0~35%w/wの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、0.5~25%w/w、1.0~15%w/w、1.5~10%w/w、または2.0~3.0%w/wの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、35%w/w未満、30%w/w未満、25%w/w未満、20%w/w未満、15%w/w未満、10%w/w未満、5.0%w/w未満、4.5%w/w未満、4.0%w/w未満、3.5%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、1.0%w/w未満、または0.5%w/w未満の水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、1.5%w/w超、2.0%w/w超、2.5%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、8.0%w/w超、10%w/w超、15%w/w超、20%w/w超、25重量/%w/w超、または30%w/w超の水溶性材料を含み得る。水溶性材料は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、ポリ-(エチレンオキシド)、及び任意の他の好適な微小化可能材料またはポリオールのうちの1つ以上であり得る。
上述の3~60μg/m2sの固有溶解速度に加えて、提供されるプロセスは、同様に約60~300μg/m2sのより高い固有溶解速度を有する水溶性及び/または水膨張性材料の使用を可能にすることができる。しかしながら、より高い固有溶解速度を有するコーティング材料を有するイブプロフェンは、疎水性シリカで乾燥コーティングされるべきである。コーティングがより高い固有溶解速度を有する水溶性及び/または水膨張性材料を含む乾燥コーティングイブプロフェンは、イブプロフェンの崩壊時間を増加させることができ、それによりイブプロフェンの味を効果的にマスクすることができない。したがって、溶解速度を遅くするために、イブプロフェンを第2のコーティング材料としてシリカで乾燥コーティングすることにより、コーティングのインビボでの味マスキング性能を向上させることができる。コーティングされたイブプロフェンは、0.5~35%w/wのシリカを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、0.5~20%w/w、0.5~10%w/w、または0.5~5%w/wの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、0.5%w/w超、1.0%w/w超、1.5%w/w超、2.0%w/w超、2.5%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、10%w/w超、15%w/w超、20%w/w超、25%w/w超、または30%w/w超の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、35%w/w未満、25%w/w未満、15%w/w未満、10%w/w未満、5.0%w/w未満、4.0%w/w未満、3.5%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、または1.0%w/w未満の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。使用され得るシリカの例としては、アエロジルR972シリカ(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5シリカ(Cabot)、OX-50シリカ(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、P-500親水性シリカ(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、及びTS5シリカ(Cabot)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、シリカで乾燥コーティングするために使用され得る好適なデバイスとしては、Comil(U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania,U.S.)、LabRAM(Resodyne Minnesota,U.S.)、Magnetically Assisted Impact Coater(MAIC,Aveka Minnesota,U.S.)、及びFluid Energy Mill(FEM,Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts U.S.)が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物は、薬学的懸濁液を予め形成されたブリスターパックに投与することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥させた経口崩壊錠剤は、懸濁液をブリスターパックに投与することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、投与ポンプは体積でポンプするが、プロセスは重量で制御される。したがって、ある剤形から次の剤形までの含有量の均一性を確保するために、投与プロセスは、投与された懸濁液の体積対重量パーセンテージが一貫しているように制御されてもよい。例えば、体積対重量パーセンテージは、10パーセント以内、8パーセント以内、6パーセント以内、5パーセント以内、4パーセント以内、3パーセント以内、2パーセント以内、1.5パーセント以内、1パーセント以内、0.5パーセント以内、または0.25パーセント以内で一貫していてもよい。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標重量の10パーセント以内、8パーセント以内、6パーセント以内、5パーセント以内、4パーセント以内、2.5パーセント以内、2パーセント以内、1.5パーセント以内、1パーセント以内、0.5パーセント以内、または0.25パーセント以内である。さらに、薬学的懸濁液の粘度は、投与が容易になるように十分に低く保つ必要がある。上記のように、高粘度の薬学的懸濁液は、投与中のポンプの焼き付きを引き起こし得る。
コーティング材料の水不溶性材料はまた、イブプロフェンのそれよりも小さい平均粒径未満を含む粒子であってもよい。例えば、水不溶性材料(複数可)は、約1~20μm、約1~12μm、約2~10μm、約5~12μm、または約5~6μmの平均粒径を含み得る。いくつかの実施形態では、水不溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのそれよりもおよそ10倍小さくてもよい。コーティング材料の水不溶性材料は、機械的応力及び/または高温下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、5~70%w/w、10~60%w/w、10~50%w/w、10~40%w/w、10~35%w/w、または15~30%w/wの水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、5%w/w超、10%w/w超、15%w/w超、20%w/w超、25%w/w超、30%w/w超、35%w/w超、または40%w/w超の水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、70%w/w未満、60%w/w未満、50%w/w未満、45%w/w未満、40%w/w未満、35%w/w未満、または30%w/w未満の水不溶性材料を含み得る。好適な水不溶性材料の例としては、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバ蝋、カンデラ蝋、ヒマシ蝋、ポリアミド蝋、及び/または合成蝋が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、機械的及び/または熱エネルギーを使用して、1つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び/または水不溶性材料を変形させることができる。例えば、PharmaRAM II音響ミキサー、RAM5 Pharmaミキサー、またはRAM55 Pharmaミキサー(Resodyn Mixers)を使用して、機械的応力を機能的にコーティングされたイブプロフェンに印加することができる。コーティングされたイブプロフェンは、この音響混合プロセス中に最大100倍の重力(100G加速度)に曝され得る。これらの高い力は、熱の形態でエネルギーを生成する粒子-粒子衝突を引き起こし、これを使用して、API上の1つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び/または水不溶性材料を変形させることができる。
しかしながら、上記のコーティングプロセスはまた、「緩い」、または「遊離」コーティング材料粒子を生成し得る。図2は、コーティングされていないAPI粒子のSEM画像である。図3は、コーティングされたAPI粒子312のSEM画像である。「緩い」または「遊離」コーティング材料粒子314は、コーティングされたAPI粒子312に結合しない。
篩にかけられると、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液(例えば、コーティングされたイブプロフェン+マトリックス溶液/懸濁液)を形成し、予め形成されたブリスターパックのポケットに重量で投与して、薬学的懸濁液のアリコートを形成することができる。一度投与されると、アリコート薬学的懸濁液を含むブリスターパックは、ゼロ度以下の条件下で凍結される。投与された薬学的懸濁液の凍結アリコートは、凍結乾燥の準備ができるまで凍結状態で保持され、その間、薬学的懸濁液の溶媒を除去して薬学的組成物を形成する。
マトリックス溶液/懸濁液は、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒を含んでもよい。例えば、マトリックス形成剤は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して薬理学的に許容されるか、または不活性である任意の水溶性または水分散性材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ゼラチンなどのポリペプチドであってもよい。ゼラチンは(水中で加熱することによって)少なくとも部分的に加水分解され得る。他の好適なマトリックス形成剤材料としては、加水分解されたデキストラン、デキストリン、及びアルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び/またはアカシアなどの多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物(例えば、経口崩壊錠剤)中のマトリックスの量は、1~30%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、30%w/w未満、25%w/w未満、20%w/w未満、15%w/w未満、10%w/w未満、5%w/w未満、または3%w/w未満であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、1%w/w超、3%w/w超、5%w/w超、10%w/w超、15%w/w超、20%w/w超、または25%w/w超であり得る。
いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、約0.1~10%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、1.0~8.0%w/wまたは2.0~5.0%w/wを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックスの量は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、2.0%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、4.5%w/w超、5.0%w/w超、または8.0%w/w超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、10%w/w未満、8.0%w/w未満、6.0%w/w未満、5.0%w/w未満、4.0%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、または1.0%w/w未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、約3~15%w/w、約4~10%w/w、または約4~7%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、2.0%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、6.0%w/w超、7.0%w/w超、8.0%w/w超、9.0%w/w超、10.0%w/w超、11.0%w/w超、12.0%w/w超、13.0%w/w超、または14.0%w/w超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、15%w/w未満、14.0%w/w未満、13.0%w/w未満、12.0%w/w未満、10.0%w/w未満、9.0%w/w未満、8%w/w未満、7%w/w未満、6%w/w未満、5%w/w未満、または4.0%w/w未満を含んでもよい。
マトリックスの構造形成剤、または嵩高剤は、糖を含んでもよい。例えば、好適な構造形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グリシン、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。構造形成剤は、結晶化して凍結乾燥剤形に構造的堅牢性をもたらすため、凍結乾燥において嵩高剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液中の構造形成剤の量は、約0.1~10%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、1.0~8.0%w/wまたは1.5~5.0%w/wを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、2.0%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、または8.0%w/w超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、10%w/w未満、8.0%w/w未満、6.0%w/w未満、5.0%w/w未満、4.0%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、または1.0%w/w未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、約3~15%w/w、約4~10%w/w、または約4~7%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、0.1%w/w超、0.5%w/w超、1.0%w/w超、2.0%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、6.0%w/w超、7.0%w/w超、8.0%w/w超、9.0%w/w超、10.0%w/w超、11.0%w/w超、12.0%w/w超、13.0%w/w超、または14.0%w/w超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、15%w/w未満、14.0%w/w未満、13.0%w/w未満、12.0%w/w未満、10.0%w/w未満、9.0%w/w未満、8%w/w未満、7%w/w未満、6%w/w未満、5%w/w未満、または4.0%w/w未満を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液及び薬学的懸濁液は、粘度調整剤を含んでもよい。例えば、本明細書に提供される実施形態による粘度調整剤は、キサンタンガム、アルギニン、グアーガム、もしくは蝗豆ガムなどの植物性ガム、コラーゲンもしくはゼラチンなどのタンパク質、寒天、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、もしくはカラギーナンなどの糖、クズウコン、コーンスターチ、カタクリデンプン、ジャガイモデンプン、サゴ、もしくはタピオカなどのデンプン、及び/または他の好適な粘度調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、0~0.2%w/wまたは0.01~0.1%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、0.01%w/w超、0.03%w/w超、0.05%w/w超、0.07%w/w超、0.1%w/w超、0.12%w/w超、0.15%w/w超、または0.17%w/w超であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、0.2%w/w未満、0.18%w/w未満、0.15%w/w未満、0.12%w/w未満、0.1%w/w未満、0.08%w/w未満、0.06%w/w未満、または0.03%w/w未満であり得る。
マトリックス溶液/懸濁液及び薬学的懸濁液の溶媒は水であってもよいが、懸濁液もまた共溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール、アルコール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、水(例えば、精製水)、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、好適な溶媒及び/または共溶媒は、tert-ブチルアルコールなどのアルコールであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的懸濁液の残りのバランスは、溶媒(すなわち、Q.S.100%)である。
マトリックス溶液/懸濁液及び薬学的懸濁液はまた、追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤を含有してもよい。かかる追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤としては、糖、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機塩、修飾デンプン、防腐剤、抗酸化剤、粘度向上剤、着色剤、香味剤、pH調整剤、甘味料、味マスキング剤、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、赤色、黒色、及び黄色の酸化鉄、ならびにFD&C青色2号及びFD&C赤色40号などのFD&C染料と、それらの組み合わせを挙げることができる。好適な香味剤としては、ミント、ラズベリー、リコリス、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー及びグレープのフレーバー、ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。好適なpH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム(例えば、3%w/wの水酸化ナトリウム溶液)、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルファムK及びタウマチン、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン含有化合物、吸着剤またはマイクロカプセル化活性剤、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。当業者は、必要に応じて、これらの様々な追加の賦形剤の好適な量を容易に決定することができる。
コーティングされたイブプロフェンのコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び/または防止する
過剰なコーティング材料の量及び/または保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えるイブプロフェンを含む、薬学的組成物を調製するための方法を以下に記載する。
過剰なコーティング材料の量及び/または保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えるイブプロフェンを含む、薬学的組成物を調製するための方法を以下に記載する。
いくつかの実施形態による方法は、過剰なコーティング材料粒子を除去して、医薬品中のコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び/または防止することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、生のイブプロフェン及び/またはコーティングされたイブプロフェンを篩にかけることを含んでもよい。具体的には、提供される方法は、イブプロフェン及び/またはコーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰なコーティング材料粒子などの任意の望ましくない粒子を除去することを含んでもよい。開示された実施形態による篩にかけるプロセスは、最終産物の崩壊時間及び/または溶解速度に悪影響を及ぼす可能性のあるコーティング材料の凝集の可能性を防止する、及び/または最小限に抑えるのに役立ち得る。方法はまた、プロセスのコーティング及び/または投与比を最適化することを含んでもよい。
本明細書に記載される実施形態によるコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑える、及び/または防止するための方法は、イブプロフェンをコーティングするための乾燥した無溶媒混合プロセスに適用され得る。したがって、提供される方法は、イブプロフェンをコーティングするための1つ以上の乾燥した無溶媒混合プロセスの文脈で以下に記載される。しかしながら、コーティング/封入プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び/または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。
一般に、イブプロフェンをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、コーティング材料をイブプロフェンと混合して、コーティングされたイブプロフェンを産生することを含む。次いで、コーティングされたイブプロフェンを機械的及び/または熱的に応力印加して、変形可能なコーティング材料を変形させ、イブプロフェンを囲む連続フィルムを作成する。次いで、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液と混合して、薬学的懸濁液を形成する。コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液を、ブリスターパックなどの予め形成された成形型に投与し、さらに処理して、分注可能な薬学的組成物(例えば、凍結乾燥剤、ウエハ、錠剤等)を産生することができる。
しかしながら、最終産物(すなわち、薬学的組成物)が保管されるとき、コーティングされたイブプロフェンに結合していない任意の過剰なコーティング材料粒子が凝集し得る。凝集の量及び/または重度は、経時的に増加し得る。過剰なコーティング材料の凝集は、医薬品の崩壊時間を増加させる、及び/または溶解速度を低下させることがあり、コーティング材料の任意の機能的特性に悪影響を及ぼし得る。崩壊時間の増加は、インビボで許容されない分散及び口当たりの特徴を引き起こす場合もある。
したがって、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることにより、過剰なコーティング材料を除去することができるため、保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えることが発見されている。さらに、いくつかの実施形態は、コーティング比(コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量)を最適化することを含み、投与比(他のすべての不活性成分を含む水溶液マトリックスに対するコーティングされたイブプロフェンの量)を最適化することもまた、過剰なコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑えることができる。
本明細書に提供される実施形態は、乾燥した無溶媒プロセスを使用して産生されるコーティングされたイブプロフェンに適用され得る。本明細書に記載される実施形態によるいくつかの混合プロセスは、イブプロフェンを味マスキングコーティングでコーティングすることを含む。かかるコーティングは、経口投与時のイブプロフェンの放出が、口内にあるときの最初の数分間に遅延されるか、または著しく低減されるように、口内分散性薬学的組成物の崩壊時間及び/または溶解速度を制御することができるが、満足のいく量のイブプロフェンは、嚥下後の経口投与から30分以内に放出される。(例えば、満足のいく量のイブプロフェンは、コーティングなしで放出されるイブプロフェン量の90%であってもよい)。米国特許第9,107,851号(′851特許)は、薬学的成分をコーティングするための例示的な乾燥した無溶媒プロセスを対象としており、その全体が本明細書に組み込まれる。
しかしながら、コーティング/封入プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び/または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。
さらに、本明細書に提供される特定のデータは、崩壊時間に関連している。しかしながら、崩壊時間は、溶解速度に反比例する。したがって、データは、本質的に、溶解速度に関する情報も提供する。崩壊時間は、米国薬局方(崩壊701)によって定められた方法に従って測定されてもよい。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、2~30秒または5~20秒であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、30秒未満、25秒未満、20秒未満、15秒未満、10秒未満、または5秒未満であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、2秒超、5秒超、10秒超、15秒超、20秒超、または25秒超であり得る。同様に、溶解速度は、米国薬局方(溶解711)によって定められた方法に従って試験されてもよい。
いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンをコーティングプロセスの前に篩にかけて、より狭い粒径範囲を達成することができる。例えば、生のイブプロフェンを篩にかけて、大きすぎる粒子を除去し、及び/または小さい粒子を除去してもよい。いくつかの実施形態では、2つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ(複数可)のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の2つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュを通して粒子を輸送することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。
いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、30μm~500μm、50μm~450μm、100μm~400μm、150μm~350μm、または200μm~300μmのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、500μm未満、450μm未満、400μm未満、350μm未満、300μm未満、250μm未満、200μm未満、150未満、または100μm未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、30μm超、50μm超、100μm超、150μm超、200μm超、250μm超、300μm超、350μm超、または400μm超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。
イブプロフェンがコーティングされたイブプロフェンを産生するためにコーティング材料によってコーティングされたら、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、コーティングされていない、部分的にコーティングされている、またはコーティングされている過剰なコーティング材料及び残留微細イブプロフェンを除去することができる。過剰なコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない任意のコーティング材料粒子を含んでもよい。最終的な医薬品の保管時に、任意の過剰なコーティング材料が凝集し得る。例えば、融合は、過剰なコーティング粒子と、既にイブプロフェンに結合しているコーティング粒子との間で起こり得、そうでなければ、単位または錠剤の崩壊、またはコーティングされたイブプロフェンの溶解を助ける媒質の侵入を防止する。したがって、過剰なコーティング材料の凝集は、投与時に崩壊時間の増加及び/または溶解速度の低下を引き起こし得る。
しかしながら、コーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を篩にかける方法は、コーティング材料の凝集を最小限に抑え、最終産物の初期崩壊時間及び/または溶解速度を維持することができると判断されている。篩にかけるプロセスは、バッチまたは連続のいずれかであり得る。さらに、この篩にかけるプロセスは、上記の生のイブプロフェンで実施される篩にかけるプロセスに加えて、またはその代わりに実施され得る。いくつかの実施形態では、篩にかけるプロセスのパラメーターは、コーティングされていない生のイブプロフェンとコーティングされたイブプロフェンとの間で異なってもよい。
いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、所望のコーティングされたイブプロフェンの平均粒径未満の平均粒径を有するコーティング材料粒子を除去するために篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、2つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ(複数可)のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の2つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュに粒子を送達することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。フロー助剤(例えば、シリカ)は、篩を通る移動を促進するために含まれてもよい。例えば、イブプロフェンをコーティングするために使用されるコーティング材料は、フロー助剤を含み得る。逆に、生のイブプロフェンは凝集性がなく、篩にかける間にフロー助剤の補助を必要としない場合がある。篩にかけるプロセスは、バッチプロセスであっても連続プロセスであってもよい。
いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、30μm~500μm、50μm~450μm、100μm~400μm、150μm~350μm、または200μm~300μmのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、500μm未満、450μm未満、400μm未満、350μm未満、300μm未満、250μm未満、200μm未満、150未満、または100μm未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、30μm超、50μm超、100μm超、150μm超、200μm超、250μm超、300μm超、350μm超、または400μm超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。
コーティング比(すなわち、コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量)は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び/または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、コーティング比は、15~95%または50~90%w/wのコーティングされていないイブプロフェンに対して、5~85%または10~50%w/wのコーティング材料の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、80%w/w未満、70%w/w未満、60%w/w未満、50%w/w未満、40%w/w未満、30%w/w未満、20%w/w未満、または10%w/w未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、5%w/w超、10%w/w超、20%w/w超、30%w/w超、40%w/w超、50%w/w超、60%w/w超、または70%w/w超であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないイブプロフェンの量は、95%w/w未満、85%w/w未満、75%w/w未満、65%w/w未満、55%w/w未満、45%w/w未満、35%w/w未満、または25%w/w未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないAPIの量は、20%w/w超、30%w/w超、40%w/w超、50%w/w超、60%w/w超、70%w/w超、80%w/w超、または90%w/w超であってもよい。
投与比(すなわち、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液/懸濁液の量に対するコーティングされたイブプロフェンの量)は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び/または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与比は、40~95%w/wのマトリックス溶媒/懸濁液に対して、5~60%w/wのコーティングされたイブプロフェンの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与比は、60%w/w未満、50%w/w未満、40%w/w未満、30%w/w未満、20%w/w未満、または10%w/w未満でコーティングされたイブプロフェンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、5%w/w超、10%w/w超、20%w/w超、30%w/w超、40%w/w超、または50%w/w超のコーティングされたイブプロフェンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、95%w/w未満、90%w/w未満、80%w/w未満、70%w/w未満、60%w/w未満、または50%w/w未満のマトリックス溶液/懸濁液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、40%w/w超、50%w/w超、60%w/w超、70%w/w超、80%w/w超、または90%w/w超のマトリックス溶液/懸濁液を含んでもよい。
乾燥した無溶媒混合プロセスにより産生され、懸濁液中に混合された機能的にコーティングされたイブプロフェンを保存する
本明細書に提供される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法は、コーティングプロセス中に疎水性ヒュームドシリカを添加して、機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的(または「第1のコーティング」)を囲む、及び/またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた保護層を提供することを含んでもよい。この疎水性ヒュームドシリカ層(または「第2の層」)の添加は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの第1のコーティング層に保護層を提供することができ、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液中に混合するために必要な剪断力からの第1のコーティング層の浸食を最小限に抑えることができる。
本明細書に提供される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法は、コーティングプロセス中に疎水性ヒュームドシリカを添加して、機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的(または「第1のコーティング」)を囲む、及び/またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた保護層を提供することを含んでもよい。この疎水性ヒュームドシリカ層(または「第2の層」)の添加は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの第1のコーティング層に保護層を提供することができ、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液中に混合するために必要な剪断力からの第1のコーティング層の浸食を最小限に抑えることができる。
一般に、イブプロフェンをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、機能的にコーティングされたイブプロフェンを産生するためにコーティング材料をイブプロフェンと混合することを含む。次いで、機能的にコーティングされたイブプロフェンに、機械的及び/または熱的に応力印加して変形可能なコーティング材料を変形させ、イブプロフェンを囲む連続フィルムを作成する。次いで、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液と混合して、薬学的懸濁液を形成する。機能的にコーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液を、ブリスターパックなどの予め形成された成形型に投与し、さらに処理して、分注可能な薬学的組成物(例えば、凍結乾燥剤、ウエハ、錠剤等)を産生することができる。いくつかの実施形態では、分配可能な薬学的組成物は、口内分散性産生物であり得る。理想的には、最小量(もしあれば)の最終の分配可能な薬学的組成物のイブプロフェンが、経口投与の最初の数分以内に溶解する。このイブプロフェン放出の遅延または大幅な低減は、口内分散性産生物が患者の口内にあるときに、イブプロフェンの味をマスクすることを可能にする。代わりに、イブプロフェンは、薬学的組成物が胃腸管まで通過すると、放出することができる。
しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合すると、マトリックス溶液/懸濁液に粒子を混合するために必要な剪断力は、イブプロフェンの機能的コーティングを浸食する可能性がある。コーティングの浸食は、機能的コーティングの特性を破壊または損傷する可能性がある。例えば、機能的コーティングの浸食は、機能的コーティングの任意の味マスキング特性を破壊または損傷し得、イブプロフェンが口腔内で溶解を受けることを可能にする。
したがって、疎水性ヒュームドシリカは、下流処理を補助するために機能的にコーティングされたイブプロフェンのフロー助剤として使用されるだけでなく、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び/またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた疎水性バリア層を提供するために使用され得ることが発見されている。具体的には、疎水性ヒュームドシリカによって形成された疎水性バリア層は、薬学的懸濁液の調製及び機能的にコーティングされたイブプロフェンの他の下流処理の間、機能的にコーティングされたイブプロフェンの1つ以上の下層コーティングを保護することができる。したがって、本明細書に記載されるいくつかの実施形態によるイブプロフェンは、第1の機能的コーティング及び第2の保護コーティングを有してもよい。
しかしながら、本明細書に提供されるいくつかの薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製する方法は、第1のコーティング及び第2のコーティングより多くを含んでもよい。例えば、いくつかの薬学的組成物及びそれを調製する方法は、3、4、5、6つ、またはそれ以上のコーティングを含んでもよい。したがって、本明細書で使用される場合、「第1のコーティング」及び「第2のコーティング」という用語は、狭義に解釈されるべきではない。本明細書で使用される場合、「第1のコーティング」という用語は、イブプロフェンの機能的コーティングを指し、「第2のコーティング」は、シリカを含む保護コーティングを指す。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、「第1のコーティング」と「第2のコーティング」との間の1つ以上のコーティング層を有し得る。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンと「第1のコーティング」との間に1つ以上のコーティング層を有し得る。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、「第2のコーティング」の上に1つ以上のコーティング層を有し得る。
機能的にコーティングされたイブプロフェンが調製されると、それらをマトリックス/懸濁液中に混合して、投与用の薬学的懸濁液を形成することができる。機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合することは、機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを浸食する可能性がある。いくつかの実施形態では、この浸食を最小限に抑えるために、疎水性ヒュームドシリカを使用して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び/またはその中に部分的に埋め込まれた、及び/または埋め込まれた第2のコーティング層を形成することができる。
しかしながら、後に疎水性ヒュームドシリカとともにマトリックス溶液/懸濁液中に混合される、機能的にコーティングされたイブプロフェン(すなわち、上記のように、少なくとも第1のコーティングを含むイブプロフェン)をコーティングすることは、自然には直感的ではない。上記のように、本明細書に記載の実施形態による口内分散性薬学的組成物を作成するために、機能的にコーティングされたイブプロフェンを、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒(多くの場合、水)を含むマトリックス溶液/懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成する。しかしながら、疎水性材料は、マトリックス溶液/懸濁液中に混合することに自然に耐性がある。したがって、疎水性ヒュームドシリカは、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液/懸濁液との間の界面張力を増加させ、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液に組み込むことの困難性を高め、薬学的懸濁液の相分離を引き起こす可能性があると想定され得る。
興味深いことに、疎水性ヒュームドシリカを使用して、機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングし、マトリックス溶液/懸濁液への機能的にコーティングされたイブプロフェンの組込みを実質的に妨げることなく、第1の機能的コーティングを保存することを含むことが決定されている。上記のように、マトリックス溶液/懸濁液中の疎水性材料、例えば、上記のマトリックス溶液/懸濁液中の疎水性ヒュームドシリカで覆われた機能的にコーティングされたイブプロフェンは、特徴的に、疎水性材料とマトリックス溶液/懸濁液との間の比較的高い表面張力を示す。したがって、疎水性の機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液/懸濁液との間の表面張力も比較的高いと考えられる。
しかしながら、以下で考察されるように、マトリックス溶液/懸濁液は、ゼラチンなどのマトリックス形成剤を含み得る。ゼラチンを含むいくつかのマトリックス形成剤は、穏やかな界面活性剤であり、2つの材料間の表面張力を低下させることができることを意味する。したがって、界面活性剤様の挙動を示すマトリックス形成剤は、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液/懸濁液との間の表面張力を低減することができ、その結果、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液に組み込むことを可能にし、同時に、機能的にコーティングされたイブプロフェンの第1の機能的コーティングに対する疎水性ヒュームドシリカコーティング層の保護特性を維持すると考えられる。疎水性ヒュームドシリカを含むこの第2のコーティング層は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの基礎となる第1のコーティングに疎水性バリアを提供して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液中に混合するために必要な剪断力から基礎となる第1のコーティングを保護することができる。機能的にコーティングされたイブプロフェンを、疎水性ヒュームドシリカを含む疎水性バリアでコーティングすることにより、基礎となる(第1の)コーティングを浸食から保護することができる。さらに、記載の方法に従って疎水性ヒュームドシリカを使用することは、マトリックス溶液/懸濁液がコーティングを通ってイブプロフェンに浸透するのを防ぐことができる。
通常の処理条件下では、疎水性ヒュームドシリカコーティング層がなければ、機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングは、マトリックス溶液/懸濁液に機能的にコーティングされたイブプロフェンを混合するのに必要な剪断力下で経時的に浸食され得る。しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンが最初にマトリックス溶液/懸濁液中に混合されてから2時間以上の「処理ウィンドウ」が存在し得、ここで、コーティングはそのままであり、その機能性は損なわれないままであり得る。この「処理ウィンドウ」の正確な時間は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの様々な構成要素の組成、マトリックス溶液/懸濁液の組成、機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングを調製するために使用される材料の量、及び/またはイブプロフェンの物理化学的特性に依存し得る。しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンがヒュームドシリカを含む第2のコーティングを有する場合、この「処理ウィンドウ」を延長することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、0.5~35%w/wの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、0.5~20%w/w、0.5~10%w/w、または0.5~5重量/%w/wの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、0.5%w/w超、1.0%w/w超、1.5%w/w超、2.0%w/w超、2.5%w/w超、3.0%w/w超、4.0%w/w超、5.0%w/w超、10%w/w超、15%w/w超、20%w/w超、25%w/w超、または30%w/w超の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、35%w/w未満、25%w/w未満、15%w/w未満、10%w/w未満、5.0%w/w未満、4.0%w/w未満、3.5%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、または1.0%w/w未満の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルR972シリカ(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5シリカ(Cabot)、OX-50シリカ(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、TS5シリカ(Cabot)、及び/または他の好適なタイプのシリカのうちのいずれかであり得る。
疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、経時的に薬学的懸濁液中の機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径を測定することによって決定することができる。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に効果的である場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定のままであるか、またはごくわずかに減少し得る。効果的でない場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に減少し得る。機能的にコーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Malvern Mastersizerなどの粒子分析器、または微粒子を分析するための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。
疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して溶解試験を行うことによっても測定することができる。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に効果的である場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの経時的な放出量(例えば、放出のパーセント)は、溶解試験においてより遅くなるであろう。効果的でない場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの放出量は、経時的に大きくなるであろう。機能的にコーティングされた粒子の放出量は、溶解試験、Pion MicroDISS Profilerなどの分光光度分析器、または溶解試験を行うための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。
イブプロフェンを含む懸濁液の通気を最小限に抑える
本明細書に提供される実施形態は、マトリックス溶液/懸濁液に、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物を添加することを含んでもよい。具体的には、本明細書に提供される薬学的懸濁液の実施形態は、テルペン及び/またはテルピノールを含む液体フレーバーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体フレーバー(複数可)は、テルペンリモネンを含んでもよい。特定の化学化合物、具体的にはリモネンを含む液体フレーバーの添加は、懸濁液の通気を最小限に抑え、懸濁液の均質性を高め、懸濁液が成形型に注入されたときの用量重量精度を向上させることができる。本明細書で使用される場合、「用量重量精度」及び関連用語は、薬学的懸濁液を予め形成された成形型に正確に分配する能力を指す。投与された薬学的懸濁液の用量重量の精度は、均一性、粘度、化学構成要素、投与器具等を含むが、これらに限定されない、いくつかの変数に依存し得る。
本明細書に提供される実施形態は、マトリックス溶液/懸濁液に、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物を添加することを含んでもよい。具体的には、本明細書に提供される薬学的懸濁液の実施形態は、テルペン及び/またはテルピノールを含む液体フレーバーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体フレーバー(複数可)は、テルペンリモネンを含んでもよい。特定の化学化合物、具体的にはリモネンを含む液体フレーバーの添加は、懸濁液の通気を最小限に抑え、懸濁液の均質性を高め、懸濁液が成形型に注入されたときの用量重量精度を向上させることができる。本明細書で使用される場合、「用量重量精度」及び関連用語は、薬学的懸濁液を予め形成された成形型に正確に分配する能力を指す。投与された薬学的懸濁液の用量重量の精度は、均一性、粘度、化学構成要素、投与器具等を含むが、これらに限定されない、いくつかの変数に依存し得る。
上記のように、従来の通気防止及び/または通気を最小限に抑える機械的手段は、薬学的懸濁液の高粘度のために成功していると見出されていない。例えば、薬学的懸濁液に真空を適用すると、粘性懸濁液が捕捉された空気を「保持する」ため、懸濁液の高さが上昇し得る。揮発性製剤成分もまた、真空処理中に失われ得る。さらに、エタノールまたはシメチコンエマルジョンなどの従来の抗通気剤は、同様に、懸濁液の通気を防止することにおいて効果的でない。
したがって、いくつかの化学化合物、特に、リモネンなどのテルペン及び/またはテルピノールを含む液体フレーバーは、疎水性コーティングされたイブプロフェンがマトリックス溶液/懸濁液中に混合されるとき、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができることが発見されている。通気を最小限に抑えることによって、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、薬学的懸濁液全体により効率的かつ効果的に分散される。この増加した分散は、薬学的懸濁液の均質性、用量重量精度、及び完成品の含有量均一性を高めることができる。
上記のように、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合すると、液体中に捕捉された空気、または気泡を生成することがある。コーティングされたイブプロフェンは疎水性であるため、マトリックス溶液/懸濁液に対する親和性は概して低い。したがって、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、マトリックス溶液/懸濁液と容易に会合し、分散する代わりに、好ましくは、捕捉された空気と会合する。多くの流体では、気泡は通常、流体の表面に移動し、上の空気中に消える。しかしながら、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、捕捉された空気に対する親和性を有するため、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、気泡を「保持する」ため、気泡が表面に移動し、流体の上の空気中に放出するのを妨げる。これにより、薬学的懸濁液は通気される。薬学的懸濁液の通気は、相分離、したがって、非均質懸濁液を引き起こし得る。相分離は、投与ポンプによって導入される剪断力に曝露されると誇張される可能性もある。非均質な薬学的懸濁液は、投与ポンプを通過するとポンプの焼き付きを引き起こし得、不正確な用量重量、完成品全体の均一性の欠如、及び停止による低い生産効率につながる可能性がある。
さらに、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液は、高負荷の疎水性コーティングされたイブプロフェン(すなわち、50重量%もの疎水性コーティングされたイブプロフェン)に起因する高い粘度を有し得る。上記のように、疎水性コーティングされたイブプロフェンの懸濁液へのインライン混合中に薬学的懸濁液中に空気を閉じ込めることにより、薬学的懸濁液の粘度がさらに増加し得る。したがって、懸濁液の相分離及び非均質性は、最終産物の用量重量精度及び均一性に悪影響を及ぼすだけでなく、粘度の増加にも悪影響を及ぼす。
興味深いことに、ある特定の化学化合物が、マトリックス溶液/懸濁液に添加されるとき、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができることが見出されている。特に、本明細書に提供されるいくつかの実施形態によれば、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物は、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液にインライン混合することによって引き起こされる薬学的懸濁液中の捕捉された空気の量を最小限に抑えることができる。例えば、比較的低い濃度でも、テルペン及び/またはテルピノールを含む液体フレーバーを含む懸濁液は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができる。具体的には、リモネンを含む1つ以上の液体フレーバーを含むマトリックス溶液/懸濁液は、疎水性コーティングされたイブプロフェンのインライン混合中の薬学的懸濁液における通気を最小限に抑えることができることが発見されている。テルペン及びテルピノールを含む他の化学化合物は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることにも成功することが示されている。例えば、リモネン、カルボン、フムレン、タキサジエン、及びスクアレンなどのテルペンを含む化学化合物は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えるのに好適であり得る。テルピノールはまた、好適な抗通気剤であってもよい。いくつかの実施形態では、純粋なテルペン及び/または純粋なテルピノールは、抗通気剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、テルペン及び/またはテルピノールを含む液体フレーバーを、抗通気剤として使用してもよい。いくつかの実施形態では、テルペン及び/またはテルピノールを含む他の適切な化学化合物を、抗通気剤として使用してもよい。
いくつかの液体フレーバーなど、テルペン及び/またはテルピノールを含むいくつかの化学化合物でもたらされる1つの課題は、それらが比較的油性である傾向があることである。従来の油及び水と同様に、これらの油性化学化合物はマトリックス溶液/懸濁液に容易に分散しない場合がある。しかしながら、以下で考察されるように、本明細書の実施形態によるマトリックス溶液/懸濁液は、マトリックス形成剤としてゼラチンを含んでもよい。ゼラチンは本来、穏やかな界面活性剤である。界面活性剤は、2つの材料間の表面張力を低下させ得る。したがって、いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液のゼラチンは、油性化学化合物とマトリックス溶液/懸濁液との間の表面張力を低減し得る。これにより、液体フレーバーなどの油性化学化合物をマトリックス溶液/懸濁液に適切に組み込むことができる。
通常の処理条件下で、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物を使用することなく、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングは、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液/懸濁液中に混合して薬学的懸濁液を形成するのに必要な剪断力により、時間とともに浸食される。しかしながら、コーティングが有意な機能性を保持する2時間以上の「処理ウィンドウ」が存在する。この「処理ウィンドウ」の正確な時間は、産生物ごとに異なり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの構成要素の組成、マトリックス溶液/懸濁液の組成、疎水性コーティングされたイブプロフェンを調製するために使用される材料の量、イブプロフェンの物理化学的特性、及び/または混合条件に依存し得る。残念ながら、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物の存在下では、この「処理ウィンドウ」は、これらの化学化合物と疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングとの間の相互作用に起因して、著しく低減され得る。これらの相互作用は、コーティングの機能的特性を損なう可能性がある。例えば、液体フレーバーと疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングとの間の相互作用は、コーティングの任意の味マスキング機能を損なう可能性がある。とはいえ、閾値の化学化合物(すなわち、液体フレーバー)濃度が存在し、それを下回ると化学化合物がコーティングを著しく損なうことはないが、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングが著しく浸食されるほど「処理ウィンドウ」が低減しないことが発見されている。したがって、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物のこの最適な量は、薬学的懸濁液の通気を十分に最小限に抑え、均一な最終産物を得るために成形型に正確に投与することができる均質な薬学的懸濁液をもたらす。
さらに、テルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物、及び具体的にはリモネンを含む液体フレーバーは、薬学的懸濁液の凍結点を低下させる可能性を有し、これは、凍結乾燥によってさらに処理される産生物の溶融欠陥をもたらし得る。特に、リモネンは-74℃の凍結点を有する。しかしながら、開示された産生物の調製中に溶融欠陥は観察されておらず、したがって、テルペン及び/またはテルピノールを含む少なくともいくつかの化学化合物は、薬学的懸濁液に影響を与えず、それにより下流の凍結及び凍結乾燥プロセスステップが悪影響を受ける。現在の状況下で溶融欠陥が存在しないのは、凍結点抑制剤(すなわち、リモネン)の存在下であっても、産生物の構造を維持するのに役立つ、懸濁液の高い固体含有量に起因すると考えられている。
本明細書に記載の実施形態によるマトリックス溶液/懸濁液組成物は、マトリックス形成剤、構造形成剤、抗通気剤、粘度調整剤、及び/または溶媒を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中のテルペン及び/またはテルピノール(すなわち、抗通気剤)を含む化学化合物の量は、0.001~5.0%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中のテルペン及び/もしくはテルピノール(すなわち、抗通気剤)を含む化学化合物の量は、1~5%w/w、1~4%w/w、1~3%w/w、1~2%w/w、0.05~3.0%w/w、0.1~2.0%w/w、または0.5~1.0%w/wであり得る。いくつかの実施形態では、0.001%w/w超、0.01%w/w超、0.05%w/w超、0.1%w/w超、0.3%w/w超、0.5%w/w超、0.8%w/w超、1.0%w/w超、1.5%w/w超、2.0%w/w超、2.5%w/w超、3.0%w/w超、3.5%w/w超、4.0%w/w超、または4.5%w/w超の、テルペン及び/もしくはテルピノール(すなわち、抗通気剤)を含む化学化合物が、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、5.0%w/w未満、4.5%w/w未満、4.0%w/w未満、3.5%w/w未満、3.0%w/w未満、2.5%w/w未満、2.0%w/w未満、1.5%w/w未満、1.0%w/w未満、0.8%w/w未満、0.6%w/w未満、0.3%w/w未満、または0.1%w/w未満の、テルペン及び/もしくはテルピノール(すなわち、抗通気剤)を含む化学化合物が、マトリックス溶液/懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、好適な抗通気剤は、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、ミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、リコリスフレーバー、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、キャラメルフレーバー、バニラフレーバー、チェリーフレーバー、グレープフレーバー、ミックスフルーツフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。
凝集を最小限に抑える実施例
篩にかけることによってコーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を除去することの有効性を評価し、コーティング比及び投与比を最適化するために、いくつかの試験を実施した。様々なコーティングされたイブプロフェンを含有する薬学的組成物の崩壊時間を様々な条件下で測定して、過剰なコーティング材料を篩にかける効果を研究した。過剰なコーティング材料を除去することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることができると合理的に想定され得る。コーティング及び投与比を最適化することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることにも役立ち得る。次に、凝集の量を最小限に抑えることは、薬学的組成物及びコーティングされたイブプロフェンの所望の崩壊時間及び/または溶解速度を維持するのに役立ち得る。したがって、崩壊時間は、以下の実施例における凝集量を評価するためのメトリックとして使用される。いくつかの実施形態では、50℃の加速崩壊データは、篩にかけられていない過剰なコーティング材料の存在を示すことができる。
篩にかけることによってコーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を除去することの有効性を評価し、コーティング比及び投与比を最適化するために、いくつかの試験を実施した。様々なコーティングされたイブプロフェンを含有する薬学的組成物の崩壊時間を様々な条件下で測定して、過剰なコーティング材料を篩にかける効果を研究した。過剰なコーティング材料を除去することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることができると合理的に想定され得る。コーティング及び投与比を最適化することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることにも役立ち得る。次に、凝集の量を最小限に抑えることは、薬学的組成物及びコーティングされたイブプロフェンの所望の崩壊時間及び/または溶解速度を維持するのに役立ち得る。したがって、崩壊時間は、以下の実施例における凝集量を評価するためのメトリックとして使用される。いくつかの実施形態では、50℃の加速崩壊データは、篩にかけられていない過剰なコーティング材料の存在を示すことができる。
さらに、以下の実施例について、コーティング比及び投与比情報を提供する。コーティング比は、コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量を指す。投与比は、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液/懸濁液に対するコーティングされたイブプロフェンの量を指す。
実施例1:イブプロフェンを、26:74のコーティング比でカルナウバ蝋でコーティングした。40:60の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生した。4つの別個の錠剤のバッチを試験した(2ヶ月間にわたってバッチ1~3及び6ヶ月間にわたってバッチ4)。これらの錠剤のバッチを、各々、25℃/60% RH、30℃/65% RH、及び40℃/75% RHのICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)安定性条件で試験し、バッチ1、2、及び3について1ヶ月及び2ヶ月でサンプリングした。さらに、各バッチを50℃のストレス条件に曝露して、各研究について2週間及び4週間の両方で加速データを提供した。下の表1は、コーティングされたイブプロフェンの2ヶ月間の研究のバッチ1~3について、崩壊時間データを提供する。
バッチ2用のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に不十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査(図4B)は、過剰量の非結合コーティング材料の存在を示した。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査もまた、イブプロフェンが不十分にコーティングされていることを示した。表1の最後の列に示されているように、このバッチは、2ヶ月後の40℃/75% RH安定性試験条件で有意に長い崩壊時間を示した。(初期崩壊時間は2秒未満であり、2ヶ月時の崩壊時間はほぼ15秒であった)。したがって、この結果は、医薬品中の過剰量の非結合コーティング材料の存在が、保管中の非結合コーティング材料の凝集のために(医薬品が経年化するにつれて)経時的に崩壊時間の延長を引き起こすという仮説を支持する。
逆に、バッチ3用のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査(図4C)は、非結合コーティング材料が不在であるため、イブプロフェンが十分にコーティングされていることを示した。このバッチの試料の崩壊時間は、ICH安定性条件のいずれかについて、2ヶ月間にわたってほとんど変化しなかった。(2ヶ月間の研究を通じての崩壊時間は、およそ1秒~およそ3秒の間で変動した)。これは、例えば、篩にかけることにより過剰な非結合コーティング材料の存在を最小限に抑えることが、特に経時的に高い温度で保管されるときに、医薬品中のコーティング材料の凝集を防止するのに役立つという仮説を支持する。
バッチ1用のコーティングされたイブプロフェンを、イブプロフェンコーティング後に篩にかけた。バッチ1は、初期時間データ点について、バッチ2及び3と比較して、2秒未満の同様の崩壊時間を示した。しかしながら、2ヵ月後の40C/75% RH安定性試験条件では、崩壊時間はおよそ7秒以下に増加した。50℃で4週間保管した場合、崩壊時間はおよそ10秒以下に増加した。これは、このバッチの篩にかける処理が、過剰なコーティング材料を十分に除去しなかったことを示唆し、したがって、残留した非結合コーティング材料の存在を示唆している。バッチ2は、バッチ1のそれよりもさらに多くの非結合コーティング材料、及びより大きな程度の保管時の凝集を経験した。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査(図4A)は、イブプロフェン粒子が、非結合コーティング材料の残留物の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。
バッチ4用のコーティングされたイブプロフェンを、イブプロフェンコーティング後に篩にかけた。表2のバッチ4は、6ヵ月間の研究期間を通じて崩壊時間にあまり変化を示さなかった。バッチ4の初期崩壊時間は、およそ5秒であり、25℃/60% RH試料の最終崩壊時間は、およそ2秒であり、30℃/65% RH試料は、およそ2秒、40℃/75% RH試料は、およそ2秒であった。しかしながら、50℃で保管すると増加が見られた。40℃以下の温度で保管された錠剤に増加は見られなかったため、これは、篩にかけることにより、過剰な非結合コーティング材料のほとんどは除去されたが、錠剤を50℃に配置したときに凝集する十分な残留量が得られたことを示唆する。顕微鏡検査(図4D)は、篩にかけたコーティングされたイブプロフェンが、イブプロフェンが、非結合コーティング材料の残留物の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。
実施例2:イブプロフェンを、理論上のコーティング比が26:74のサゾール(合成)蝋でコーティングした。コーティングされたイブプロフェンを、コーティング後に篩にかけた。40:60の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、2ヶ月間にわたって試験した。イブプロフェン強度は200mgであった。各バッチを、25℃/60% RH、30℃/65% RH、及び40℃/75% RHのICH安定性条件で試験した。さらに、試料を50℃のストレス条件に曝露して、研究中の2週目及び4週目に加速データを提供した。以下の表3は、40:60の投与比の、コーティングされたイブプロフェンの2ヶ月間の研究について、崩壊時間データを提供する。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査(図4E)は、イブプロフェンが少量の非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。
表3のバッチ5は、2ヶ月間の研究中、または50℃の加速条件において、崩壊時間に実質的な変化を示さない。具体的には、バッチ5の初期崩壊時間はおよそ3秒であり、3つのICH安定性条件(25℃/60% RH、30℃/65% RH、及び40℃/75% RH)すべてについて、2ヶ月時の崩壊時間はおよそ4秒であった。2週間時の50℃加速条件の崩壊時間はおよそ3秒であり、4週間時の崩壊時間はおよそ4秒であった。50℃のデータに基づき、少残留量の過剰な非結合コーティング材料が存在し得る。そうである場合、この少量の過剰な非結合コーティング材料は、崩壊時間が増加するとしてもあまり増加しないため、保管時にかなりの量の凝集を引き起こさない。これは、異なる蝋を使用した実施例1のバッチ3とよく比較する。これら2つの実施例は、過剰な非結合コーティング材料が、篩にかけることによって効率的に除去される場合、特により高い温度で、長期間の保管時に、保管時の医薬品中のコーティング材料の凝集を最小化または防止することができることを実証する。
実施例3:イブプロフェンを、理論上のコーティング比が26:74のサゾール(合成)蝋でコーティングした。次いで、コーティング後に、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけた。50:50の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、3ヶ月にわたって試験した。イブプロフェン強度は200mgであった。上記実施例1及び2と同様に、各バッチを、25℃/60% RH、30℃/65% RH、及び40℃/75% RHのICH安定性条件で試験した。また、試料を50℃の応力条件に曝露して、各研究中の2週間及び4週間での加速データを提供した。以下の表4は、50:50のサゾール蝋でコーティングされたイブプロフェンの3ヶ月間の研究について、データを提供する。バッチ6の篩にかけたコーティングされたAPIの顕微鏡検査(図4F)は、イブプロフェンが良好にコーティングされ、いくつかの非結合コーティング材料が存在していることを示した。
バッチ6及びバッチ7のいずれも、3ヶ月間の研究の過程で崩壊時間に有意な変化を示さなかった。具体的には、バッチ6の試料の初期崩壊時間は、およそ1秒であり、3つのICH安定性条件(25℃/60% RH、30℃/65% RH、及び40℃/75% RH)の各々の最終3ヶ月の崩壊時間は、およそ2秒であった。バッチ6の2週間及び4週間の加速50℃条件の両方の崩壊時間は、およそ2秒であった。
バッチ7の試料の初期崩壊時間は、およそ2秒であり、25℃/60% RH及び30℃/65% RHのICH安定性条件における最終3ヶ月の崩壊時間は、およそ2秒であった。40℃/75%RH ICHの安定性条件における最終3ヶ月の崩壊時間は、およそ3秒であった。2週間及び4週間の加速した50℃条件の両方の崩壊時間は、およそ5秒であった。50:50の高いコーティング比は、篩にかけられていないままである場合、過剰な非結合コーティング材料の量を増加させることがある。両方のバッチは、コーティングされたイブプロフェン及び任意の過剰な非結合コーティング材料の高負荷を意味する50:50のより高い投与比を使用したが、これらのデータは、コーティングされたイブプロフェンの篩にかけるプロセスが、凝集を最小限に抑えるために過剰な非結合コーティング材料を除去するのに効果的であると推測した。
実施例4:イブプロフェンを、理論上のコーティング比22.5:77.5及び30:70でカルナウバ蝋でコーティングした。30:70の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、2ヶ月間にわたって研究した。イブプロフェン強度は200mgであった。バッチをオーブン内で40℃で保管した。初期、25日目、及び2ヶ月の時点での崩壊時間について錠剤を試験した。以下の表5は、研究の崩壊時間を提供する。篩にかけていないコーティングされたイブプロフェン(図4G及び4H)ならびに篩にかけたコーティングされたイブプロフェン(図4I及び4J)の顕微鏡検査。イブプロフェンは良好にコーティングされた。篩にかけた試料には、非結合コーティング材料が存在しない。
バッチ8~11は、篩にかけていない(バッチ8及び10)または篩にかけた(バッチ9及び11)のいずれかのコーティングされたイブプロフェンについて、30:70の投与比を使用して、40℃で保管された錠剤の崩壊時間は、経時的に増加していないことを示す。これは、30:70などの投与比を低減することにより、過剰な非結合蝋の量が、経時的により高い温度で保管されたときに過剰な非結合材料の凝集を最小限に抑えることができるレベルに十分に低減されるという仮説を支持する。
機能的にコーティングされたイブプロフェンを保存する実施例
実施例5:疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用された疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルR972(「アエロジル」)であった。2つの異なる濃度(1.5%w/w及び1.0%w/w)のアエロジルR972を試験した。機能的にコーティングされたイブプロフェンのサイズを、6時間の保持期間にわたって評価し、その間、低剪断混合に供した。
実施例5:疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用された疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルR972(「アエロジル」)であった。2つの異なる濃度(1.5%w/w及び1.0%w/w)のアエロジルR972を試験した。機能的にコーティングされたイブプロフェンのサイズを、6時間の保持期間にわたって評価し、その間、低剪断混合に供した。
図5、6、及び7は、それぞれ、6時間の期間にわたるd10粒径、d50粒径、及びd90粒径の評価を提供する。一般的に言えば、そのd10に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の10%が、所与の粒径未満であることを意味する。したがって、そのd50に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の50%が、所与の粒径未満であることを意味し、そのd90に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の90%が、所与の粒径未満であることを意味する。
図5に示されるように、より高い濃度のシリカ(1.5%w/w)は、より低い濃度のシリカ(1.0%w/w)よりも、元の粒径を維持すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であった。具体的には、6時間の間に、1.5%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのおよそ30%を失ったが、1.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の粒径のおよそ80%を失った。
図6はまた、より高い濃度のシリカ(1.5%w/wアエロジル)が、より低い濃度のシリカ(1.0%w/wアエロジル)よりも、元の機能的にコーティングされたイブプロフェン粒径を維持すること、したがって機能的コーティングを保存することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、6時間の間に、1.5%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのほぼ20%を失ったが、1.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の機能的にコーティングされたAPI粒径のおよそ45%を失った。
図7はまた、より高い濃度のシリカ(1.5%w/wアエロジル)は、より低い濃度のシリカ(1.0%w/wアエロジル)よりも、元の機能的にコーティングされたイブプロフェン粒径を維持すること、したがって機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、6時間の間に、1.5%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのほぼ15%を失ったが、1.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の粒径の約35%を失った。
さらに、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径が減少すると、5μm~20μmの粒径を含む別個の粒子集団が現れ、時間とともに増加した。これらの粒子は、剪断力によるコーティングの浸食の前に、変形した連続コーティング材料内に埋め込まれた非変形コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径が減少するにつれて、これらのより小さい粒子の集団サイズは、それらを囲む変形されたコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形粒子が機能的にコーティングされたイブプロフェンから放出される。
全体的に、これらの試験は、機能的にコーティングされたイブプロフェンを1.5%w/wアエロジルでコーティングすることが、シリカなしに存在する2時間の「処理ウィンドウ」の代わりに、「処理ウィンドウ」をおよそ4時間に増加させる可能性があることを示唆している。1.5%w/wのアエロジルを含む第2の外側コーティングを含む、懸濁液中での処理の最初の4時間以内に、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、コーティングの浸食を(あるとしても)ほとんど示さない。
実施例6:疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用された疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルR972(「アエロジル」)であった。5つの異なる濃度のアエロジルR972を、0.0%w/w、1.5%w/w、2.5%w/w、5.0%w/w、及び10.0%w/wで試験した。機能的にコーティングされたイブプロフェンの放出量を、溶解試験(すなわち、pH7.2のリン酸緩衝液中の0.01% SDSの溶解媒質、37℃の媒質温度、及び10mLの媒質体積(イブプロフェン))を使用して評価した。
図8及び9は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して、5分または30分のいずれかの期間にわたって行われた放出量の評価を提供する。一般的に言えば、放出率%に関して表される低体積溶解結果は、添加した材料の重量の「x」パーセントが溶液中に溶解したことを意味する。
図8は、カルナウバ蝋及び様々な量の疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを示す。図に示されているように、より高い濃度のシリカ(最大10.0%w/w)は、より低い濃度のシリカよりも、溶解試験でより遅い放出速度を提供すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であった。具体的には、5分間の試験期間中、10.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェン(すなわち、カルナウバ蝋でコーティングされたイブプロフェン)は、5分後に1.5%の放出を示したが、0.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、24.9%の放出を示した。中間レベルのアエロジル(すなわち、1.5%w/w、2.5%w/w、及び5.0%w/w)を含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、それぞれ、12.1放出%、7.4放出%、及び2.3放出%の5分後の溶解結果を示した。
図9は、サゾール(合成)蝋及び様々なレベルの疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを提供する。図10はまた、より高い濃度のシリカ(最大10.0%w/w)は、より低い濃度のシリカよりも、溶解試験でより遅い放出速度を提供すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、5分間の試験期間中、10.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェン(すなわち、合成蝋でコーティングされたイブプロフェン)は、5分後に2.8%の放出を示したが、0.0%w/wのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、8.5%の放出を示した。中間レベルのアエロジル(すなわち、1.5%w/w、2.5%w/w、及び5.0%w/w)を含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、それぞれ、4.3放出%、3.6放出%、及び2.4放出%の5分後の溶解結果を示した。
通気を最小限に抑える実施例
通気を最小限に抑えることにおけるテルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物の有効性は、経時的な薬学的懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径を測定することによって部分的に決定することができる。化学化合物が効果的である場合、懸濁液の通気は十分に低く、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定に維持されるか、またはほとんど減少しないであろう。効果的でない場合、懸濁液の通気は、所望のものよりも高くなり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に減少し得る。懸濁液の通気の程度は、混合容器内の泡沫の高さの測定によって評価される。機能的にコーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Malvern Mastersizerなどの粒子分析器、または微粒子を分析するための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。
通気を最小限に抑えることにおけるテルペン及び/またはテルピノールを含む化学化合物の有効性は、経時的な薬学的懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径を測定することによって部分的に決定することができる。化学化合物が効果的である場合、懸濁液の通気は十分に低く、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定に維持されるか、またはほとんど減少しないであろう。効果的でない場合、懸濁液の通気は、所望のものよりも高くなり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に減少し得る。懸濁液の通気の程度は、混合容器内の泡沫の高さの測定によって評価される。機能的にコーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Malvern Mastersizerなどの粒子分析器、または微粒子を分析するための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。
実施例7:一連の懸濁液混合物は、様々なレベルのリモネン、オレンジフレーバー、及びストロベリーフレーバーを含有するマトリックス溶液/懸濁液中でコーティングされたイブプロフェンを混合することによって製造された。これらの懸濁液からの泡沫の高さを、表7、8、及び9にそれぞれ要約する。
表7及び8の結果は、レベル0.15%w/w以上でのリモネン及びオレンジフレーバーの添加が、通気を最小限に抑えることを示す。ストロベリーの場合(表9)もまた、通気を低減したが、同程度ではなかった。
実施例8:図10、11、及び12は、様々な濃度の液体オレンジフレーバーを含む薬学的懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径(それぞれ、d10、d50、及びd90)の減少を示す。そのd10に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の10%が、所与の粒径未満であることを意味する。したがって、d50粒径は、所与の量の試料中の粒子の50パーセントが、所与の粒径未満であり、d90粒径は、所与の量の試料中の粒子の90パーセントが、所与の粒径未満であることを表す。具体的には、図3~5は、低剪断混合で最大6時間にわたって保持された、0.0%、0.15%、0.45%、及び0.60%w/wを含む濃度で疎水性コーティングされたイブプロフェン及び液体オレンジフレーバーを含有する懸濁製剤の試験結果を示す。
最大0.45%w/wのオレンジフレーバー(0.15%w/wを含む)の濃度で、最初の2時間の「処理ウィンドウ」内のd10、d50、及びd90粒径の減少は、いかなる液体フレーバーも含まない(0%の液体フレーバー)疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液のそれとほぼ同様である。しかしながら、0.6%w/wの濃度の液体オレンジフレーバーでは、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングは容易に除去され、粒径の急速な減少が観察される。さらに、0.3%w/wの液体オレンジフレーバー濃度では、懸濁液の通気は十分に低く、コーティングされたイブプロフェンのコーティングに損傷があるとしてもほとんどなく、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径の最小限の減少しかなかった。
実施例9:図13、14、及び15は、いくつかの液体フレーバーに見られる、特定の構成要素リモネンについて、疎水性コーティングされたイブプロフェンのd10、d50、及びd90粒径のそれぞれの減少に関するデータを提供する。これらの試験を行って、懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンに対する液体フレーバーの特定の構成要素、リモネンの挙動を探索した。図に示されているリモネンの濃度は、液体フレーバーを使用した場合に存在するであろうリモネンの濃度よりも有意に高いことに留意されたい。図13~15において、純粋なリモネンを0.25%w/w、0.45%w/w、及び0.75%w/wの濃度で使用し、24時間にわたって試験した。すべての3つの図に示されるように、0.25%w/wのリモネン濃度は、0.45%w/w及び0.75%w/wのリモネン濃度よりも、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径のコーティングに対する有害作用がはるかに少なかった。さらに、0.25%w/wリモネンで試験した薬学的懸濁液は、十分に低い量の通気を含んでいた。したがって、これらの試験は、図3~5で試験した液体オレンジフレーバーのリモネンが、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑え、その後、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングを比較的高い量及び/または比較的高い曝露時間で浸食する少なくとも部分的な原因であることを確認する。
実施例10:図16は、2つの異なる液体フレーバー(ストロベリー及びオレンジ)の試験データを示す。疎水性コーティングされたイブプロフェンのd10、d50、及びd90粒径を、ストロベリー液体フレーバー及びオレンジ液体フレーバーの両方について試験した。ストロベリー及びオレンジの両方の液体フレーバーは、リモネンを含む。図に示されるように、両方のフレーバーは、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径に関して同様に振る舞う。d10粒径試料は、試験の最初の2時間以内に、d50及びd90粒径試料よりも大きな量の粒径減少を示した。d50及びd90粒径試料は、同じ2時間以内に粒径の減少が少ないことを示した。しかしながら、この観察は、先に議論された実施例のd10、d50、及びd90粒径のデータと一致する。
さらに、すべての試験において、疎水性コーティングされたAPI(イブプロフェン)粒子の粒径が減少するにつれて、5μm~20μmの粒径を含む別個の粒子集団が現れ、時間の経過とともに増加することが観察された。これらの粒子は、コーティングの浸食の前に、剪断力によって変形した連続コーティング材料内に埋め込まれた非変形コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径が減少するにつれて、これらのより小さい粒子の集団サイズは、それらを囲む変形されたコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形粒子が疎水性コーティングされたイブプロフェンから放出される。
全体として、これらの試験は、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液に添加するテルペンリモネンの量を最適化することにより、懸濁液中の通気量を最小限に抑えて、下流処理を可能にすると同時に、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングに悪影響を及ぼさないことを示す(疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径によって決定される)。
前述の説明は、説明の目的のために、特定の実施形態に関して説明されてきた。しかしながら、上記の例示的な考察は、網羅的であることを意図するものではなく、または本発明を開示された正確な形態に限定するものではない。上記の教示を考慮して、多くの修正及び変形が可能である。実施形態は、技法の原理及びそれらの実用的な応用を最もよく説明するために選択され、説明された。それにより、当業者であれば、企図される特定の使用に適した様々な修正を用いて、本技法及び様々な実施形態を最適に利用することが可能となる。
本開示及び実施例は、添付の図面を参照して完全に説明されているが、様々な変更及び修正が当業者に明らかになることに留意されたい。そのような変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義される本開示及び実施例の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。
Claims (139)
- 65~85%w/wのイブプロフェンと、
15~30%w/wの前記イブプロフェンをコーティングするコーティング材料と、
3~15%w/wの前記イブプロフェンを囲むマトリックスと、を含む、薬学的組成物。 - 50~400mgのイブプロフェンを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティング材料が、第1のコーティング材料及び第2のコーティング材料を含み、前記薬学的組成物が、10~30%w/wの前記第1のコーティング材料及び0.5~10%w/wの前記第2のコーティング材料を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第1のコーティング材料が、蝋を含む、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記第2のコーティング材料が、シリカを含む、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 1~5%w/wの抗通気剤を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第1のコーティング材料が、カルナウバ蝋、合成蝋、またはキャンデリラ蝋のうちの1つ以上を含む、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックスが、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの1つ以上を含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの1つ以上を含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、3秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に10%以下の溶解試験結果を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に5%以下の溶解試験結果を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に3%以下の溶解試験結果を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックスが、粘度調整剤を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの1つ以上を含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの1つ以上を含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、3~10%w/wのマトリックス形成剤を含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、3~10%w/wの構造形成剤を含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- イブプロフェンを第1のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成するステップであって、前記第1のコーティング材料が、1つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングするステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、前記1つ以上の変形可能な構成要素を変形させるステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンを、シリカを含む第2のコーティング材料でコーティングするステップと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたイブプロフェンの前記第1のコーティング材料に前記第2のコーティング材料を埋め込むステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第1のコーティング材料を除去するステップであって、前記過剰な第1のコーティング材料が、前記コーティングされたイブプロフェンに結合していない第1のコーティング材料を含む、前記篩にかけるステップと、
2回コーティングされたイブプロフェンと、マトリックス溶液または懸濁液とを含む薬学的懸濁液を形成するステップと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与するステップと、
前記投与された薬学的懸濁液を成形型内で凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成するステップと、を含むプロセスによって調製された、薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、50~400mgのイブプロフェンを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、65~85%w/wのイブプロフェンを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、15~30%w/wの前記第1及び第2のコーティング材料を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記第1のコーティング材料が、イブプロフェンの味をマスクするように構成される、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記シリカが、疎水性ヒュームドシリカを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、抗通気剤を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、3~15%w/wのマトリックスを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- コーティングされていないイブプロフェンを篩にかけることを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを、2つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて75μm以上の平均粒径にすることを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて200μm以下の平均粒径にすることを含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記第1のコーティング材料が、蝋を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記蝋が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの1つ以上を含む、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの1つ以上を含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの1つ以上を含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、3秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に10%以下の溶解試験結果を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に5%以下の溶解試験結果を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5分後に3%以下の溶解試験結果を有する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の10パーセント以内である、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、設定された目標重量の5パーセント以内である、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、粘度調整剤を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項76に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液中に混合することが、摂氏15~20℃でのインライン混合を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの1つ以上を含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの1つ以上を含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、1~5%w/wの抗通気剤を含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の40%未満の損失を経験する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の30%未満の損失を経験する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の20%未満の損失を経験する、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 請求項38~86のいずれか1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項87に記載の方法。
- 薬学的組成物を調製する方法であって、
イブプロフェンを第1のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成することであって、前記第1のコーティング材料が、1つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングすることと、
前記コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、前記1つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、
前記コーティングされたイブプロフェンを、シリカを含む第2のコーティング材料でコーティングすることと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたイブプロフェンの前記第1のコーティング材料に前記第2のコーティング材料を埋め込むことと、
前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第1のコーティング材料を除去することであって、前記過剰な第1のコーティング材料が、前記コーティングされたイブプロフェンに結合していない第1のコーティング材料を含む、前記篩にかけることと、
2回コーティングされたイブプロフェンと、マトリックス溶液または懸濁液とを含む薬学的懸濁液を形成することと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与することと、
前記投与された薬学的懸濁液を成形型内で凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成することと、を含む、前記方法。 - 前記薬学的組成物が、50~400mgのイブプロフェンを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、65~85%w/wのイブプロフェンを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、15~30%w/wの前記第1及び第2のコーティング材料を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、3~15%w/wのマトリックスを含む、請求項89に記載の方法。
- コーティングされていないイブプロフェンを篩にかけることを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記第1のコーティング材料が、前記イブプロフェンの味をマスクするように構成される、請求項89に記載の方法。
- 前記懸濁液を予め形成された成形型に投与することを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記シリカが、疎水性ヒュームドシリカを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを、2つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて75μm以上の平均粒径にすることを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて200μm以下の平均粒径にすることを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記第1のコーティング材料が、蝋を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記第1のコーティング材料が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの1つ以上を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの1つ以上を含む、請求項103に記載の方法。
- 前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項103に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項105に記載の方法。
- 前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの1つ以上を含む、請求項103に記載の方法。
- 前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項103に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、3秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも2ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも3ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも30℃及び少なくとも65%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも40℃及び少なくとも75%の相対湿度の保管条件下で少なくとも6ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも25℃及び少なくとも60%の相対湿度の保管条件下で少なくとも1ヶ月間、4秒以下の崩壊時間を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、抗通気剤を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、5分後に10%以下の溶解試験結果を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、5分後に5%以下の溶解試験結果を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、5分後に3%以下の溶解試験結果を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の10パーセント以内である、請求項89に記載の方法。
- 前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の5パーセント以内である、請求項89に記載の方法。
- 前記マトリックス溶液または懸濁液が、粘度調整剤を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項128に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液中に混合することが、摂氏15~20℃でのインライン混合を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの1つ以上を含む、請求項122に記載の方法。
- 前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの1つ以上を含む、請求項122に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、3~10%w/wのマトリックス形成剤を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、3~10%w/wの構造形成剤を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の40%未満の損失を経験する、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の30%未満の損失を経験する、請求項89に記載の方法。
- 前記コーティングされたイブプロフェンが、前記溶液マトリックスに混合した後の最初の2時間以内に、粒径の20%未満の損失を経験する、請求項89に記載の方法。
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