BR112021016421A2 - Minimização de aglomeração, aeração e preservação do revestimento de composições farmacêuticas que compreendem ibuprofeno - Google Patents
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Abstract
minimização de aglomeração, aeração e preservação do revestimento de composições farmacêuticas que compreendem ibuprofeno. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para preparar composições farmacêuticas que compreende ibuprofeno com o uso de métodos de mistura sem solvente. o material de revestimento excessivo que não está aglutinado ao ibuprofeno revestido pode ser removido por um processo de peneiração. as razões de revestimento e de dosagem também podem ser otimizadas para minimizar a quantidade excessiva de material de revestimento não aglutinado. adicionalmente, as composições podem ser formuladas para preservar o revestimento funcional do ibuprofeno revestido e para minimizar a aeração de ibuprofeno quando misturada na suspensão.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MINIMI- ZAÇÃO DE AGLOMERAÇÃO, AERAÇÃO E PRESERVAÇÃO DO
[001] O presente pedido reivindica a prioridade dos Pedidos de Patente Provisórios US n° 62/809.307, US n° 62/809.287 e US n° 62/809.293, cada um depositado em 22 de fevereiro de 2019, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se a processos para revestir Ibuprofeno e, mais particularmente, a processos que minimizam mate- rial de revestimento excessivo para prevenir aglomeração do Ibuprofe- no revestido em uma forma de dosagem desintegrante oralmente liofi- lizada durante armazenamento, se refere a processos que minimizam aeração de suspensões farmacêuticas que compreendem Ibuprofeno para precisão aprimorada do peso da dose ao mesmo tempo que é mantida a integridade do revestimento funcional no Ibuprofeno e se refere a processos que preservam o revestimento do Ibuprofeno reves- tido produzido por processos de mistura de solvente e formulados para atrasar a liberação do Ibuprofeno mediante a administração oral.
[003] Composições farmacêuticas incluem tipicamente tanto um ingrediente farmacêutico ativo quanto um ou mais ingredientes inati- vos. O ingrediente farmacêutico ativo (API) é biologicamente ativo e é projetado para afetar diretamente os sintomas, doenças, distúrbios e/ou enfermidades de um paciente. Um exemplo de um ingrediente farmacêutico ativo é Ibuprofeno. O ingrediente inativo (ou ingrediente inativos) de uma composição farmacêutica, por outro lado, é farmaceu-
ticamente inerte e pode ser usado com várias finalidades, porém sem limitação, aprimorar estabilização a longo prazo, preencher ou diluir uma formulação sólida, facilitar absorção de fármaco, modificar a vis- cosidade de formulações líquidas, intensificar a solubilidade e/ou auxi- liar a fabricação da composição farmacêutica.
[004] Além disso, alguns ingredientes inativos podem ser usados para mascarar o gosto do API, tal como, Ibuprofeno. Muitos APIs são bem conhecidos por exibirem propriedades organolépticas desagradá- veis, caso possam dissolver na cavidade oral, tais como gosto amargo, sensação de queimação e de dormência. Por exemplo, algumas com- posições farmacêuticas oralmente administradas são projetadas para se dispersarem na boca a fim de possibilitar a administração sem água e são direcionadas para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, pacientes animais e/ou outros tipos de pacientes que podem ser difi- culdades em engolir. Para esses tipos de composições farmacêuticas oralmente administradas, um ingrediente inativo pode ser usado para formar um "revestimento funcional" para mascarar o gosto da API ou Ibuprofeno.
[005] Por exemplo, um ingrediente inativo pode ser usado para mascarar o gosto do API por meio de revestimento úmido ou revesti- mento seco da partícula do API para produzir um revestimento funcio- nal que rodeia a partícula de API de modo impeça que a API seja libe- rada na boca. No revestimento úmido de partícula, os ingredientes ina- tivos (polímero e aditivos) são dissolvidos ou dispersos em solvente ou em água para formar uma suspensão ou solução. Essa suspensão ou solução pode ser, então, aspergida na superfície da partícula de API para formar um revestimento de filme por evaporação do solvente ou água. Exemplos de tecnologia para revestimento úmido de partícula incluem microencapsulação, revestimento em leito fluido, secagem por aspersão, revestimento em recipiente rotativo etc. No revestimento se-
co de partícula (também denominado de revestimento sem solvente), as partículas de API são revestidas fisicamente com partículas finas de ingredientes inativos (polímero e aditivos) para formar compostos de partícula. Exemplos de revestimento seco de partícula incluem reves- timento por fusão a quente, revestimento supercrítico, revestimento por impactação, revestimento eletrostático. As partículas de API reves- tidas com um ingrediente inativo de mascaramento do gosto podem fornecer uma experiência mais agradável para um paciente que tem dificuldades em engolir ou têm uma sensibilidade ao gosto que causa- ria, de outro modo, a uma experiência negativa ao paciente e baixa aderência.
[006] Adicionalmente, um tipo de composição farmacêutica é um comprimido de desintegração oral (ODT). Os ODTs são composições farmacêuticas direcionadas a pacientes pediátricos, pacientes geriátri- cos, pacientes animais e/ou outros tipos de pacientes que podem ter dificuldades em engolir.
[007] A fim dispensar com precisão uma composição farmacêuti- ca em uma forma pequena administrável, uma partícula de API reves- tida hidrofóbica pode ser colocada em uma solução/suspensão de ma- triz para formar uma suspensão farmacêutica. A mistura para formar uma suspensão farmacêutica permite uma precisão de dosagem apri- morada. Muitas vezes, essa suspensão farmacêutica que compreende as partículas de API revestidas hidrofóbicas pode ser dosada em mol- des, seca, e o artigo moldado pode, então, ser transferido em um fras- co, por exemplo. No entanto, esse tipo de manipulação da composição farmacêutica pode aumentar os riscos, tais como danos e contamina- ção.
[008] Desse modo, atualmente, muitas suspensões de API são dosadas, de preferência, em embalagens blister pré-formadas. As em- balagens blister pré-formadas eliminam uma das etapas de manipula-
ção descritas acima. Em vez dosar em um molde e, em seguida, trans- ferir o artigo moldado para um frasco para embalagem, as embalagens blister pré-formadas permitem que um fabricante dose a suspensão farmacêutica em uma embalagem blister pré-formada que possa ser seca, em seguida, vedada e embalada. Desse modo, a embalagem blister pré-formada serve tanto como o molde quanto a embalagem na qual a composição farmacêutica pode ser armazenada.
[009] São fornecidos métodos para minimizar a aglomeração de material de revestimento para Ibuprofeno revestido produzido com o uso de vários processos de mistura. A aglomeração de material de re- vestimento pode diminuir a estabilidade do produto farmacêutico ao longo do tempo. Por exemplo, o tempo de desintegração de um produ- to farmacêutico pode aumentar ao longo do tempo caso compreenda material de revestimento aglomerado. Um tempo aumentado de desin- tegração e/ou taxa de dissolução diminuída implicam um produto far- macêutico instável. Um produto farmacêutico instável pode ter um tempo de prateleira mais curto que o desejado. Desse modo, as moda- lidades podem ajudar a minimizar a aglomeração de material de reves- timento para Ibuprofeno revestido a fim de aprimorar a estabilidade do produto farmacêutico durante armazenamento e de aumentar seu tempo de prateleira.
[0010] Por exemplo, os métodos descritos incluem remover mate- rial de revestimento excessivo do Ibuprofeno revestido a fim de mini- mizar a possibilidade de aglomeração das partículas de material de revestimento. Particularmente, os métodos fornecidos incluem peneira o Ibuprofeno revestido de modo que o final produto farmacêutico seja rodeado adequadamente por uma matriz seca, minimizando qualquer aglomeração de partículas de material de revestimento mediante ar- mazenamento. As composições farmacêuticas descritas fornecem um tempo de desintegração e uma taxa de dissolução que permanece es- tável ao longo do tempo.
[0011] Além disso são fornecidos composições e métodos para preparar composições que podem minimizar a aeração de Ibuprofeno revestido hidrofóbico na suspensão. Por exemplo, o Ibuprofeno reves- tido hidrofóbico pode ser misturado em uma solução/suspensão de matriz para formar uma suspensão farmacêutica para dosar precisa- mente nos moldes a fim de formar composições farmacêuticas sólidas (por exemplo, artigo, comprimido etc.) para administrar a um paciente. No entanto, a hidrofobicidade do Ibuprofeno revestido faz com que o Ibuprofeno revestido resiste à dispersão na solução/suspensão. Con- sequentemente, isso pode causar incorporação de ar na suspensão farmacêutica, também conhecido como aeração. O ar incorporado, ou a aeração da suspensão farmacêutica, pode causar separação de fa- ses do Ibuprofeno revestido na suspensão farmacêutica, causando uma suspensão farmacêutica não homogênea. A aeração e suspen- sões farmacêuticas não homogêneas pode causar precisão insuficien- te do peso da dose da suspensão farmacêutica que compreende o Ibuprofeno hidrofóbico dosado em embalagens blister pré-formadas e pode causar uniformidade insuficiente do teor no produto acabado (isto é, composição farmacêutica).
[0012] Os meios mecânicos tradicionais de antiaeração e/ou mini- mização da aeração não foram considerados bem-sucedidos devido à alta viscosidade da suspensão farmacêutica. Por exemplo, a minimi- zação da aeração pode obtida aplicando-se vácuo a uma suspensão farmacêutica, porém, dependendo da composição e das exigências adicionais de processamento, essa abordagem pode não ser adequa- da. Em particular, a aplicação de vácuo à suspensão farmacêutica po- de fazer com que a suspensão se eleve devido ao fato de que a sus- pensão viscosa "prende" o ar incorporado. Componentes de formula-
ção volátil também podem ser perdidos durante processamento de vá- cuo. Além disso, agentes tradicionais antiaeração, tais como emulsão de etanol ou simeticona, são semelhantemente ineficazes na antiaera- ção da suspensão.
[0013] Consequentemente, as composições e métodos fornecidos no presente documento minimizam a aeração de uma suspensão far- macêutica que compreende Ibuprofeno revestido hidrofóbico para aprimorar a homogeneidade da suspensão e aumentar a precisão do peso da dose. De modo específico, as modalidades fornecidas podem incluir soluções/suspensões de matriz que compreendem compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol. Em algumas moda- lidades, uma solução/suspensão de matriz pode compreender o terpe- no limoneno. Introduzindo-se um composto químico que compreende terpeno, tal como limoneno, o Ibuprofeno revestido hidrofóbico pode se incorporar mais facilmente na solução/suspensão de matriz, minimi- zando a aeração geral da suspensão farmacêutica.
[0014] Além disso, são fornecidas no presente documento compo- sições farmacêuticas e métodos para preparar composições farmacêu- ticas que são formuladas para preservar o revestimento funcional de Ibuprofeno revestido funcionalmente durante o processo de fabricação. Ibuprofeno revestido funcionalmente é frequentemente misturado para formar uma suspensão farmacêutica. Uma suspensão farmacêutica permite a dosagem precisa para formar um produto farmacêutico ad- ministrável. Tipicamente, forças de cisalhamento necessárias para in- corporar o Ibuprofeno funcionalmente revestido em uma suspensão farmacêutica pode fazer com que o revestimento funcional eroda. A erosão desse revestimento pode destruir ou danificar as propriedades do revestimento funcional. Consequentemente, o Ibuprofeno funcio- nalmente revestido com um revestimento erodido pode apresentar uma taxa de dissolução aumentada e propriedades diminuídas de mascaramento de gosto quando administrado por via oral a um paci- ente.
[0015] No entanto, as composições farmacêuticas e métodos para preparar composições farmacêuticas fornecidas no presente documen- to incluem preservar o revestimento de Ibuprofeno funcionalmente re- vestido na suspensão farmacêutica com sílica fumada hidrofóbica. De modo específico, a sílica fumada hidrofóbica pode fornecer uma ca- mada protetora que rodeia a partícula de Ibuprofeno funcionalmente revestido e/ou incorporada na mesma. Em algumas modalidades, os processos sem solvente para produzir o Ibuprofeno funcionalmente revestido podem produzir Ibuprofeno que compreende um primeiro re- vestimento. De acordo com algumas modalidades, sílica fumada hidro- fóbica pode ser adicionada durante o processo de mistura sem solven- te para produzir um segundo revestimento protetor que rodeia o Ibuprofeno funcionalmente revestido e/ou que está parcial ou comple- tamente incorporado no mesmo.
[0016] Adicionalmente, o segundo revestimento protetor pode limi- ar a interação entre o Ibuprofeno funcionalmente revestido e a solu- ção/suspensão de matriz de modo que o impacto do Ibuprofeno funci- onalmente revestido nas características de desempenho da matriz seja minimizado.
[0017] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: 65-85% em peso/peso de Ibuprofeno; 15-30% em pe- so/peso de material de revestimento que reveste o Ibuprofeno; e 3- 15% em peso/peso de matriz que rodeia Ibuprofeno. Em algumas mo- dalidades, a composição farmacêutica compreende 50-400 mg de Ibuprofeno. Em algumas modalidades, o material de revestimento compreende um primeiro material de revestimento e um segundo ma- terial de revestimento e a composição farmacêutica compreende 10- 30% em peso/peso do primeiro material de revestimento e 0,5-10% em peso/peso do segundo material de revestimento.
Em algumas modali- dades, o primeiro material de revestimento compreende uma cera.
Em algumas modalidades, o segundo material de revestimento compreen- de sílica.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende 1-5% em peso/peso de agente antiaeração.
Em algumas mo- dalidades, o primeiro material de revestimento compreende uma ou mais dentre cera de carnaúba, cera sintética ou cera de candelilla.
Em algumas modalidades, a matriz compreende um formador de matriz e um formador de estrutura.
Em algumas modalidades, o formador de matriz compreende um ou mais dentre um material solúvel em água, um material dispersível em água, um polipeptídeo, um polissacarídeo, um álcool polivinílico, uma polivinilpirrolidona e uma acácia.
Em algu- mas modalidades, o formador de matriz compreende um polipeptídeo.
Em algumas modalidades, o polipeptídeo compreende gelatina.
Em algumas modalidades, o formador de estrutura compreende um ou mais dentre manitol, dextrose, lactose, galactose e ciclodextrina.
Em algumas modalidades, o formador de estrutura compreende manitol.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazena- mento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 3 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazena- mento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazena- mento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos for pelo menos seis meses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa. Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica tem um resultado de teste de dissolução de 10%, 5%, 3% ou menos após 5 minutos. Em algumas modalidades, a matriz compreende um modificador de viscosidade. Em algumas modalida- des, o modificador de viscosidade compreende goma xantana. Em al- gumas modalidades, o agente antiaeração compreende um ou mais dentre um terpeno ou a terpinol. Em algumas modalidades, o agente antiaeração compreende um sabor líquido. Em algumas modalidades, em que o agente antiaeração compreende um sabor líquido que com- preende limoneno. Em algumas modalidades, o agente antiaeração compreende um ou mais dentre sabor de laranja, sabor de limão, sa- bor de toranja, sabor de lima, sabor de morango ou sabor de hortelã- pimenta. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende de 3-10% em peso/peso de formador de matriz. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de 3-10% em peso/peso de formador de estrutura.
[0018] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser preparada por um processo que compreende as etapas de: revestir o Ibuprofeno com um primeiro material de revestimento para formar Ibuprofeno revestido, em que o primeiro material de revesti- mento compreende um ou mais componentes deformáveis; aplicar es- tresse mecânico ao Ibuprofeno revestido a fim de deformar o um ou mais componentes deformáveis; revestir o Ibuprofeno revestido com um segundo material de revestimento que compreende sílica; aplicar estresse mecânico para incorporar o segundo material de revestimento ao primeiro material de revestimento do Ibuprofeno revestido; peneirar o Ibuprofeno revestido a fim de remover o excesso do primeiro materi- al de revestimento, em que o excesso do primeiro material de revesti-
mento compreende primeiro material de revestimento não aglutinado ao Ibuprofeno revestido; formar uma suspensão farmacêutica que compreende o Ibuprofeno revestido duas vezes e uma solução ou suspensão de matriz; dosar a suspensão farmacêutica em um molde; e liofilizar a suspensão farmacêutica dosada no molde para formar uma composição farmacêutica.
Em algumas modalidades, a peneira- ção do Ibuprofeno revestido compreende passar o Ibuprofeno revesti- do através de um dispositivo que compreende duas ou mais peneiras.
Em algumas modalidades, a peneiração do Ibuprofeno revestido com- preende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partícula de 75 µm ou maior.
Em algumas modalidades, a peneiração do Ibuprofeno revestido compreende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partícula de 200 µm ou menor.
Em algumas modalidades, o peso de suspensão farmacêutica dosada está dentro de 10 por cento de um peso-alvo de dose.
Em algumas modalidades, o peso da suspensão farmacêutica dosada tem uma consistência den- tro de 5 por cento de um peso-alvo de dose.
Em algumas modalida- des, o peso da suspensão farmacêutica dosada tem uma consistência dentro de 2,5 por cento de um peso-alvo de dose.
Em algumas moda- lidades, o peso da suspensão farmacêutica dosada tem uma consis- tência dentro de 1 por cento de um peso-alvo de dose.
Em algumas modalidades, a mistura do Ibuprofeno revestido em uma solução ou suspensão de matriz compreende mistura em linha a 15-20 °C graus Celsius.
Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido apresenta perda menor que 40% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido apresenta perda menor que 30% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido apresenta perda menor que 20% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
[0019] Em algumas modalidades, um método para tratar um paci- ente compreende administrar a um paciente a composição farmacêuti- ca divulgada no presente documento. Em algumas modalidades, o pa- ciente é um ser humano.
[0020] Em algumas modalidades, um método para preparar uma composição farmacêutica compreende: revestir o Ibuprofeno com um primeiro material de revestimento para formar Ibuprofeno revestido, em que o primeiro material de revestimento compreende um ou mais componentes deformáveis; aplicar estresse mecânico ao Ibuprofeno revestido a fim de deformar o um ou mais componentes deformáveis; revestir o Ibuprofeno revestido com um segundo material de revesti- mento que compreende sílica; aplicar estresse mecânico para incorpo- rar o segundo material de revestimento ao primeiro material de reves- timento do Ibuprofeno revestido; peneirar o Ibuprofeno revestido a fim de remover o excesso do primeiro material de revestimento, em que o excesso do primeiro material de revestimento compreende primeiro material de revestimento não aglutinado ao Ibuprofeno revestido; for- mar uma suspensão farmacêutica que compreende o Ibuprofeno re- vestido duas vezes e uma solução ou suspensão de matriz; dosar a suspensão farmacêutica em um molde; e liofilizar a suspensão farma- cêutica dosada no molde para formar uma composição farmacêutica
[0021] A presente invenção será descrita a seguir, a título de exemplos apenas com referência, aos desenhos anexos, nos quais:
[0022] A Figura 1A mostra uma partícula de API revestida com partículas de um material de revestimento deformável (isto é, uma pri- meira camada de revestimento) de acordo com algumas modalidades;
[0023] A Figura 1B mostra uma partícula de API revestida com uma camada de filme contínuo de material de revestimento deformável
(isto é, uma primeira camada de revestimento) de acordo com algu- mas modalidades;
[0024] A Figura 1C mostra uma partícula de API revestida com uma camada de filme contínuo de material de revestimento deformável (isto é, uma primeira camada de revestimento) com partículas de sílica (isto é, uma segunda camada de revestimento) parcialmente incorpo- rada e/ou incorporada na superfície da primeira camada de revesti- mento de acordo com algumas modalidades;
[0025] A Figura 2 mostra a imagem de um microscópio eletrônico de varredura (SEM) de uma partícula de API não revestido de acordo com algumas modalidades;
[0026] A Figura 3 mostra uma imagem de um SEM de uma partí- cula de API revestido, de acordo com algumas modalidades;
[0027] As Figuras 4A-4J são uma série de microfotografias tiradas do Ibuprofeno revestido peneirado para os Exemplos 1-4;
[0028] A Figura 5 é um gráfico que mostra uma avaliação de ta- manho de partícula d10 do Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende um segundo revestimento protetor de diferentes concen- trações de sílica, de acordo com algumas modalidades;
[0029] A Figura 6 mostra um gráfico que mostra uma avaliação de tamanho de partícula d50 do Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende um segundo revestimento protetor de diferentes concen- trações de sílica, de acordo com algumas modalidades;
[0030] A Figura 7 mostra um gráfico que mostra uma avaliação de tamanho de partícula d90 do Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende um segundo revestimento protetor de diferentes concen- trações de sílica, de acordo com algumas modalidades;
[0031] A Figura 8 mostra um gráfico de dissolução de baixo volu- me de Ibuprofeno revestido com cera de carnaúba com níveis variá- veis de sílica fumada hidrofóbica, de acordo com algumas modalida-
des;
[0032] A Figura 9 mostra um gráfico de dissolução de baixo volu- me de Ibuprofeno revestido com cera de Sasol (sintética) que compre- ende níveis variáveis de sílica fumada hidrofóbica, de acordo com al- gumas modalidades;
[0033] A Figura 10 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d10 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de sabor líquido;
[0034] A Figura 11 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d50 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de sabor líquido;
[0035] A Figura 12 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d90 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de sabor líquido;
[0036] A Figura 13 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d10 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de limoneno puro;
[0037] A Figura 14 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d50 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de limoneno puro;
[0038] A Figura 15 mostra um gráfico que fornece uma avaliação de tamanho de partícula d90 de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com várias concentrações de limoneno puro; e
[0039] A Figura 16 mostra um gráfico que comparar as várias aná- lises de tamanho de partícula de Ibuprofeno revestido hidrofóbico com sabores líquidos de morango e de laranja.
[0040] No presente documento, são descritas modalidades exem- plificativas de métodos para minimizar e/ou impedir a aglomeração do material de revestimento de Ibuprofeno revestido, métodos para pre-
servar o revestimento de Ibuprofeno revestido e métodos para minimi- zar a aeração de Ibuprofeno em uma suspensão farmacêutica. Além disso, são descritas composições farmacêuticas que compreendem Ibuprofeno preparado por um ou mais dentre os métodos divulgados. Cada um desses métodos e composições farmacêuticas são descritos detalhadamente a seguir. As composições farmacêuticas que compre- endem Ibuprofeno podem ser preparadas com o uso de qualquer combinação de recursos dos métodos de preparação descritos a se- guir.
[0041] As Figuras 1A, 1B e 1C ilustram diferentes fases de uma partícula de API revestida (por exemplo, Ibuprofeno) de acordo com algumas modalidades. Em algumas modalidades, as partículas de API podem ser combinadas com um ou mais materiais de revestimento para produzir API revestido. Esse revestimento pode compreender ma- teriais que incluem um material solúvel em água e/ou material expan- sível em água e um material insolúvel em água (descrito detalhada- mente a seguir).
[0042] Por exemplo, a Figura 1A mostra uma partícula de API 102 rodeada por partículas de um material de revestimento 104. A fim de obter a partícula de API revestida da Figura 1A, o API combinado (isto é, partícula de API 102) e um ou mais materiais de revestimento (isto é, partículas de material de revestimento 104) podem ser expostos a engenharia mecânica e/ou térmica para produzir uma mistura ordena- da de partícula de API 102 que compreende uma camada distinta de partículas de material de revestimento 104 que revestem a superfície da partícula de API 102. A partícula de API 102 da Figura 1A é mos- trada com uma camada única de partículas distintas de material de revestimento (ou materiais de revestimentos). No entanto, a partícula de API 102 pode duas ou mais camadas distintas de partículas de re- vestimento. Adicionalmente, a Figura 2 mostra uma imagem de SEM de uma partícula de API não revestida.
[0043] A Figura 1B demonstra partícula de API 102 rodeada por camada de filme contínuo deformada 104. De modo específico, a Figu- ra 1B mostra que todas as partículas de material de revestimento 104 pode ser deformável e pode se deformar quando submetida a estresse mecânico e/ou a uma temperatura elevada. Desse modo, devido ao fato de que todos os materiais de revestimento compreendem caracte- rísticas deformáveis, o material de revestimento 104 da Figura 1B é uma camada de revestimento relativamente lisa e contínua após expo- sição a energia mecânica e/ou térmica. Em algumas modalidades, a partícula de API 102 pode ter duas ou mais camadas de revestimento relativamente lisa e contínua. "Filme contínuo", conforme usado no presente documento, pode ser uma camada que rodeia uma partícula de API formada por fusão /amolecimento ou, de outro modo, por rom- pimento do um ou mais componentes deformáveis das partículas de material de revestimento individuais de modo que compreendam uma camada contínua única que cerca a partícula de API. A Figura 3 tam- bém fornece uma imagem de SEM que mostra uma partícula de API revestida de acordo com algumas modalidades.
[0044] Em algumas modalidades, um ou mais dentre os materiais de revestimento pode não ser deformável, porém pode ser incorporado na camada de revestimento deformável. Desse modo, o filme contínuo pode compreender partículas sólidas do material não deformável in- corporado dentro do material de revestimento deformado. A Figura 1C mostra que o filme contínuo 104 pode compreender partículas sólidas não deformáveis 108 de um ou mais materiais não deformáveis incor- porados parcialmente e/ou incorporados dentro do material de reves- timento deformado do filme contínuo 104. Esse filme contínuo 104 da Figura 1B ou 1C pode garantir um revestimento (por exemplo, um re- vestimento que mascara o gosto da API) e uma liberação de API atra-
sada. Em algumas modalidades, a partícula de API 102 pode ter duas ou mais camadas de revestimento contínuas incorporadas e/ou incor- poradas com partículas de material de revestimento não deformáveis. A Figura 3 também fornece uma imagem de SEM que mostra uma par- tícula de API revestida funcionalmente revestida de acordo com algu- mas modalidades.
[0045] Conforme usado no presente documento, os termos "de- formável", "componentes deformáveis", "componentes deformáveis do material de revestimento" e outros termos relacionados se referem a um ou mais componentes dos materiais solúveis em água, expansíveis em água e/ou insolúvel em água que podem ser rompidos quando submetidos a estresse mecânico e/ou temperatura elevada.
[0046] Em algumas modalidades, as partículas de API revestido podem compreender Ibuprofeno. Em algumas modalidades, as partí- culas de API revestido ou composição farmacêutica podem compreen- der de 30,0 a 90,0% em peso/peso de Ibuprofeno. Em algumas moda- lidades, as partículas de API revestido ou composição farmacêutica podem compreender de 40,0 a 85,0% em peso/peso, de 50,0 a 80,0% em peso/peso ou de 70,0 a 80,0% em peso/peso de Ibuprofeno. Em algumas modalidades, as partículas de API revestido ou composição farmacêutica pode compreender mais de 40,0% em peso/peso, mais de 50,0% em peso/peso, mais de 60,0% em peso/peso, mais de 65% em peso/peso, mais de 70,0% em peso/peso, mais de 75,0% em pe- so/peso, mais de 80,0% em peso/peso ou mais de 85,0% em pe- so/peso de Ibuprofeno. Em algumas modalidades, as partículas de API revestido ou composição farmacêutica podem compreender menos de 90,0% em peso/peso, menos de 85,0% em peso/peso, menos de 80,0% em peso/peso, menos de 75,0% em peso/peso, menos de 70,0% em peso/peso, menos de 60,0% em peso/peso, menos de 50,0% em peso/peso, ou menos de 40,0% em peso/peso de Ibuprofe-
no.
[0047] O revestimento 104 que rodeia a partícula de API 102 pode compreender materiais que incluem um material solúvel em água e/ou expansível em água e um material insolúvel em água. Em algumas modalidades, esse revestimento pode revestir diretamente uma partí- cula de API (por exemplo, Ibuprofeno) ou pode revestir uma partícula de API que já compreende um ou mais revestimentos. Em algumas modalidades, a razão entre material de revestimento e API pode ser otimizada para minimizar material de revestimento excessivo. Por exemplo, o material de revestimento pode compreender de 5-85% em peso/peso, 10-50%, 15-30% da mistura de API e material de revesti- mento ou da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o material de revestimento pode compreender menos de 85%, menos de 80%, menos de 75%, menos de 70%, menos de 65%, menos de 60%, menos de 55%, menos de 50%, menos de 45%, menos de 40%, me- nos de 35%, menos de 30%, menos de 25%, menos de 20%, menos de 15% ou menos de 10% da mistura do API e do material de revesti- mento ou composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o ma- terial de revestimento pode incluir mais de 5%, mais de 10%, mais de 15%, mais de 20%, mais de 25%, mais de 30%, mais de 35%, mais de 40%, mais de 45%, mais de 50%, mais de 55%, mais de 60%, mais de 65%, mais de 70%, ou mais de 75% da mistura de API e de material de revestimento ou composição farmacêutica. Em algumas modalida- des, a porcentagem de material de revestimento pode incluir duas ou mais camadas de material de revestimento.
[0048] O material expansível em água do material de revestimento pode ser uma partícula que compreende um tamanho de partícula me- diano de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 20 µm ou aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm. Em algumas mo- dalidades, o material expansível em água pode ser aproximadamente dez vezes menor que aquele do Ibuprofeno para possibilitar mistura e revestimento ordenados. O material expansível em água pode expan- dir mediante absorção de água de modo que um diâmetro da partícula expansível em água aumente pelo menos aproximadamente 120- 600%. O material de revestimento ou composição farmacêutica pode compreender de 0 a 8% em peso/peso ou de 0,1 a 0,9% em pe- so/peso de materiais expansíveis em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento ou composição farmacêutica podem com- preender de 0,5 a 6,0% em peso/peso, de 1,0 a 4,0% em peso/peso, de 1,5 a 3,5% em peso/peso ou de 2,0 a 3,0% em peso/peso de mate- riais expansíveis em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento ou composição farmacêutica pode compreender menos de 8,0% em peso/peso, menos de 6,0% em peso/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 2,0% em peso/peso, menos de 1,0% em peso/peso ou menos de 0,5% em peso/peso materiais expansíveis em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento ou composição farmacêutica pode compreender mais de 0,1 % em pe- so/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso ou mais de 6,0% em peso/peso materiais expan- síveis em água. O material expansível em água do material de reves- timento pode ser deformável sob estresse mecânico e/ou temperatura elevada (descrito detalhadamente a seguir). O material expansível em água pode ser qualquer um dentre crospovidona, croscarmelose, glico- lato de amido de sódio ou qualquer outro desintegrante adequado usado na indústria farmacêutica como um aditivo ou mescla produzida para formação de comprimido.
[0049] O material solúvel em água do material de revestimento também pode ser uma partícula que compreende um tamanho de par- tícula mediano de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 20 µm ou aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm.
Em algu- mas modalidades, o material solúvel em água pode ser aproximada- mente dez vezes menor que aquele do Ibuprofeno para possibilitar mistura e revestimento ordenados.
O material solúvel em água pode ter uma solubilidade em água de pelo menos aproximadamente 50 mg/ml em água em um pH neutro e a 20 °C.
Além disso, o material solúvel em água pode ter uma taxa de dissolução intrínseca de apro- ximadamente 3-60 µg/m2s.
O material solúvel em água do material de revestimento pode ser deformável sob energia mecânica e/ou energia térmica.
O material de revestimento ou composição farmacêutica pode compreender de 0 a 35% em peso/peso de materiais solúveis em água.
Em algumas modalidades, o material de revestimento ou com- posição farmacêutica pode compreender de 0,5 a 25% em peso/peso, de 1,0 a 15% em peso/peso de 1,5 a 10% em peso/peso ou de 2,0 a 3,0% em peso/peso de materiais solúveis em água.
Em algumas mo- dalidades, o material de revestimento ou composição farmacêutica po- de compreender menos de 35% em peso/peso, menos de 30% em pe- so/peso, menos de 25% em peso/peso, menos de 20% em peso/peso, menos de 15% em peso/peso, menos de 10% em peso/peso, menos de 5,0% em peso/peso, menos de 4,5% em peso/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 3,5% em peso/peso, menos de 3,0% em peso/peso, menos de 2,5% em peso/peso, menos de 2,0% em pe- so/peso, menos de 1,5% em peso/peso, menos de 1,0% em pe- so/peso, ou menos de 0,5% em peso/peso de materiais solúveis em água.
Em algumas modalidades, o material de revestimento ou com- posição farmacêutica pode compreender mais de 0,1 % em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 1,5% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 2,5% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso, mais de 8,0% em peso/peso, mais de
10% em peso/peso, mais de 15% em peso/peso, mais de 20% em pe- so/peso, mais de 25% em peso/peso ou mais de 30% em peso/peso de materiais solúveis em água. O material solúvel em água pode ser um ou mais dentre sacarose, manitol, sorbitol, polivinilpirrolidona, hi- droxipropilcelulose, lactose, poli-(óxido de etileno) e quaisquer outros materiais ou polióis micronizáveis.
[0050] Além de uma taxa de dissolução intrínseca de 3-60 µg/m2s discutidos acima, os processos fornecidos podem permitir o uso de materiais solúveis em água e/ou materiais expansíveis em água que também têm uma taxa de dissolução intrínseca mais alta de aproxima- damente 60-300 µg/m2s. No entanto, o Ibuprofeno com materiais de revestimento que têm uma taxa de dissolução intrínseca maior deve ser revestido a seco com sílica hidrofóbica. O revestimento a seco do Ibuprofeno, em que o revestimento compreende materiais solúveis em água e/ou materiais expansíveis em água que têm maiores taxas de dissolução intrínseca, pode aumentar o tempo de desintegração do ibuprofeno, de modo que não mascarem o gosto do Ibuprofeno com eficácia. Consequentemente, revestimento a seco do Ibuprofeno com sílica como um segundo material de revestimento para desacelerar a taxa de dissolução pode aprimorar o desempenho de mascaramento de gosto in vivo do revestimento. O Ibuprofeno revestido pode com- preender de 0,5 a 35% em peso/peso de sílica. Em algumas modali- dades, o Ibuprofeno revestido ou composição farmacêutica pode com- preender de 0,5 a 20% em peso/peso, de 0,5 a 10% em peso/peso ou de 0,5 a 5% em peso/peso de sílica fumada hidrofóbica. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido ou composição farmacêutica po- dem compreender mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em pe- so/peso, mais de 1,5% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 2,5% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 15% em peso/peso, mais de 20% em peso/peso, mais de 25% em peso/peso, ou mais de 30% em peso/peso de sílica fumada hidrofóbica. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido ou composição farmacêutica podem compreender menos de 35% em peso/peso, menos de 25% em peso/peso, menos de 15% em pe- so/peso, menos de 10% em peso/peso, menos de 5,0% em pe- so/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 3,5% em pe- so/peso, menos de 3,0% em peso/peso, menos de 2,5% em pe- so/peso, menos de 2,0% em peso/peso, menos de 1,5% em pe- so/peso ou menos de 1,0% em peso/peso de sílica fumada hidrofóbi- ca. Os exemplos de sílica que podem ser usados incluem, porém sem limitação, Aerosil R972 sílica (Degussa), sílica CAB-O-SIL EH-5 (Ca- bot), sílica OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japão)), sílica hidrofóbica P-500 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japão)) e sílica TS5 (Cabot). Além disso, os dispositivos adequados que podem ser usados para revestimento a seco com sílica incluem, porém sem limitação, Comil (U3 Quadro Comil da Quadro Pensilvânia, EUA), LabRAM (Resodyne Minnesota, EUA), Aplicador de Revesti- mento por Impacto Auxiliado Magneticamente (MAIC, Aveka Minneso- ta, EUA) e Fresa de Energia Fluida (FEM, Micronizador de Quantifica- ção da Sturtevant Massachusetts EUA).
[0051] A composição farmacêutica pode ser preparada dosando- se a suspensão farmacêutica nas embalagens blister pré-formadas. Em algumas modalidades, um comprimido de desintegração oral liofili- zado pode ser preparado dosando-se a suspensão em embalagens blister. Em algumas modalidades, bombas de dosagem realizam bom- beamento por volume, porém o processo é controlado por peso. Desse modo, para garantir a uniformidade do teor de uma forma de dosagem para a próximo, o processo de dosagem pode ser controlado de modo que a porcentagem de volume-em-peso de suspensão dosada seja consistente. Por exemplo, uma porcentagem de volume-em-peso pode ser consistente dentro de 10 por cento, dentro de 8 por cento, dentro de 6 por cento, dentro de 5 por cento, dentro de 4 por cento, dentro de 3 por cento, dentro de 2 por cento, dentro de 1,5 por cento, dentro de 1 por cento, dentro de 0,5 por cento ou dentro de 0,25 por cento. Em al- gumas modalidades, o peso da suspensão farmacêutica dosada está dentro de 10 por cento, dentro de 8 por cento, dentro de 6 por cento, dentro de 5 por cento, dentro de 4 por cento, dentro de 2,5 por cento, dentro de 2 por cento, dentro de 1,5 por cento, dentro de 1 por cento, dentro de 0,5 por cento, ou dentro de 0,25 por cento de um peso-alvo. Adicionalmente, a viscosidade da suspensão farmacêutica deve ser mantida baixa o suficiente para facilitar a dosagem. Conforme descrito acima, uma alta viscosidade da suspensão farmacêutica pode causar emperramentos de bomba durante dosagem.
[0052] O material insolúvel em água dos materiais de revestimento também pode ser uma partícula que compreende um tamanho médio de partícula menor que o do Ibuprofeno. Por exemplo, o material inso- lúvel em água (ou materiais solúveis em água) pode compreender um tamanho médio de partícula de aproximadamente 1-20 µm, aproxima- damente 1-12 µm, aproximadamente 2-10 µm, aproximadamente 5-12 µm ou aproximadamente 5-6 µm. Em algumas modalidades, o material insolúvel em água pode ser aproximadamente dez vezes menor que aquele do Ibuprofeno para possibilitar mistura e revestimento ordena- dos. O material insolúvel em água do material de revestimento pode ser deformável sob estresse mecânico e/ou temperatura elevada. O material de revestimento ou composição farmacêutica pode compre- ender de 5 a 70% em peso/peso, de 10 a 60% em peso/peso, de 10 a 50% em peso/peso, de 10 a 40% em peso/peso, de 10 a 35% em pe- so/peso, ou de 15 a 30% em peso/peso de materiais insolúveis em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento ou com-
posição farmacêutica pode compreender mais de 5% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 15% em peso/peso, mais de 20% em peso/peso, mais de 25% em peso/peso, mais de 30% em pe- so/peso, mais de 35% em peso/peso ou mais de 40% em peso/peso materiais insolúveis em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento ou composição farmacêutica podem compreender menos de 70% em peso/peso, menos de 60% em peso/peso, menos de 50% em peso/peso, menos de 45% em peso/peso, menos de 40% em pe- so/peso, menos de 35% em peso/peso ou menos de 30% em pe- so/peso de materiais insolúveis em água. Exemplos de materiais inso- lúveis em água adequados incluem, porém sem limitação etilcelulose, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, cera de carnaúba, cera de candelilla, castor cera, cera de poliamida e/ou cera sintética.
[0053] Em algumas modalidades, energia mecânica e/ou térmica pode ser usada para deformar o um ou mais materiais insolúveis em água, materiais expansíveis em água e/ou materiais insolúveis em água. Por exemplo, estresse mecânico pode ser aplicado ao Ibuprofe- no funcionalmente revestido com o uso de um misturador acústico PharmaRAM II, um misturador RAM 5 Pharma um misturador RAM 55 Pharma (Resodyn Mixers). O Ibuprofeno revestido pode ser exposto a até 100 vezes a força da gravidade (aceleração 100 G) durante esse processo de mistura acústico. Essas altas forças causam colisões en- tre partículas que geram energia na forma de calor que, por sua vez, deforma o um ou mais materiais insolúveis em água, materiais expan- síveis em água e/ou materiais insolúveis em água no API.
[0054] No entanto, o processo de revestimento descrito acima também pode gerar partículas de material de revestimento "soltas" ou "livres". A Figura 2 é uma imagem de SEM de uma partícula de API não revestida. A Figura 3 é uma imagem de SEM da partícula de API revestida 312. As partículas de material de revestimento 314 não são aglutinadas à partícula de API revestida 312.
[0055] Quando peneirado, o Ibuprofeno revestido pode ser mistu- rado em uma solução/suspensão de matriz para formar uma suspen- são farmacêutica (por exemplo, Ibuprofeno revestido mais solu- ção/suspensão de matriz) e dosado em peso em receptáculos de em- balagens blister pré-formadas para formar alíquotas de suspensão farmacêutica. Quando dosados, as embalagens blister com suspensão farmacêutica em alíquotas são congeladas sob condições abaixo de zero. A alíquota congelada de suspensão farmacêutica dosada é man- tida congelada até que esteja pronta para liofilização durante a qual o solvente da suspensão farmacêutica é removido para formar a compo- sição farmacêutica.
[0056] A solução/suspensão de matriz pode incluir um formador de matriz, um formador de estrutura e um solvente. Por exemplo, o for- mador de matriz pode incluir qualquer material solúvel em água ou dispersível em água que é farmaceuticamente aceitável ou inerte ao Ibuprofeno funcionalmente revestido. Em algumas modalidades, o formador de matriz pode ser um polipeptídeo tal como gelatina. A gela- tina pode ser hidrolisada pelo menos parcialmente (por aquecimento em água). Outros materiais formadores de matriz adequados incluem, porém sem limitação, polissacarídeos, tais como dextrano hidrolisado, dextrina e alginatos, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e/ou acácia. Em algumas modalidades, uma quantidade de matriz em uma compo- sição farmacêutica (por exemplo, um comprimido de desintegração oral) pode ser 1-30% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de matriz pode ser inferior a 30% em peso/peso, inferior a 25% em peso/peso, inferior a 20% em peso/peso, inferior a 15% em peso/peso, inferior a 10% em peso/peso, inferior a 5% em peso/peso ou inferior a 3% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantida- de de matriz pode ser mais de 1% em peso/peso, mais de 3 % em pe-
so/peso, mais de 5% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 15% em peso/peso, mais de 20% em peso/peso ou mais de 25% em peso/peso.
[0057] Em algumas modalidades, a quantidade de formador de matriz em uma solução/suspensão de matriz ou suspensão farmacêu- tica pode ser de aproximadamente 0,1 a 10% em peso/peso. Em al- gumas modalidades, a quantidade de formador de matriz na solu- ção/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir de 1,0 a 8,0% em peso/peso ou de 2,0 a 5,0% em peso/peso. Em algu- mas modalidades, a quantidade de formador de matriz na solu- ção/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir mais de 0,1% em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 3,0% em pe- so/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 4,5% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso ou mais de 8,0% em peso/peso. Em al- gumas modalidades, a quantidade de formador de matriz na solu- ção/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir me- nos de 10% em peso/peso, menos de 8,0% em peso/peso, menos de 6,0% em peso/peso, menos de 5,0% em peso/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 3,0% em peso/peso, menos de 2,5% em pe- so/peso, menos de 2,0% em peso/peso, menos de 1,5% em pe- so/peso, ou menos de 1,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de matriz em uma composição farmacêutica pode ser aproximadamente 3-15% em peso/peso, aproximadamente 4-10% em peso/peso ou aproximadamente 4-7% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de matriz na compo- sição farmacêutica pode incluir mais de 0,1 % em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso, mais de 6,0% em peso/peso, mais de
7,0% em peso/peso, mais de 8,0% em peso/peso, mais de 9,0% em peso/peso, mais de 10,0% em peso/peso, mais de 11,0% em pe- so/peso, mais de 12,0% em peso/peso, mais de 13,0% em peso/peso ou mais de 14,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quanti- dade de formador de matriz na composição farmacêutica pode incluir menos de 15% em peso/peso, menos de 14,0% em peso/peso, menos de 13,0% em peso/peso, menos de 12,0% em peso/peso, menos de 10,0% em peso/peso, menos de 9,0% em peso/peso, menos de 8 % em peso/peso, menos de 7 % em peso/peso, menos de 6 % em pe- so/peso, menos de 5% em peso/peso ou menos de 4,0% em pe- so/peso.
[0058] Um formador de estrutura, ou agente de volume, da matriz pode incluir um açúcar. Por exemplo, formadores de estrutura ade- quados incluem, porém sem limitação, manitol, dextrose, lactose, ga- lactose, glicina, ciclodextrina ou combinações dos mesmos. O forma- dor de estrutura pode ser usado na liofilização como um agente de vo- lume à medida que cristaliza para fornecer robustez estrutural à forma de dosagem liofilizada. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de estrutura na solução/suspensão de matriz pode ser de aproximadamente 0,1 a 10% em peso/peso. Em algumas modalida- des, a quantidade de formador de estrutura na solução/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir de 1,0 a 8,0% em pe- so/peso ou de 1,5 a 5,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de estrutura na solução/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir mais de 0,1% em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso ou mais de 8,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quanti- dade de formador de estrutura na solução/suspensão de matriz ou suspensão farmacêutica pode incluir menos de 10% em peso/peso, menos de 8,0% em peso/peso, menos de 6,0% em peso/peso, menos de 5,0% em peso/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 3,0% em peso/peso, menos de 2,5% em peso/peso, menos de 2,0% em peso/peso, menos de 1,5% em peso/peso ou menos de 1,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de estrutura em uma composição farmacêutica pode ser aproximadamen- te 3-15% em peso/peso, aproximadamente 4-10% em peso/peso ou aproximadamente 4-7% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de estrutura na composição farmacêutica po- de incluir mais de 0,1 % em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso, mais de 6,0% em peso/peso, mais de 7,0% em peso/peso, mais de 8,0% em peso/peso, mais de 9,0% em peso/peso, mais de 10,0% em peso/peso, mais de 11,0% em peso/peso, mais de 12,0% em peso/peso, mais de 13,0% em peso/peso ou mais de 14,0% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de formador de estrutura na composição farmacêutica pode incluir menos de 15% em peso/peso, menos de 14,0% em peso/peso, menos de 13,0% em pe- so/peso, menos de 12,0% em peso/peso, menos de 10,0% em pe- so/peso, menos de 9,0% em peso/peso, menos de 8 % em peso/peso, menos de 7 % em peso/peso, menos de 6 % em peso/peso, menos de 5% em peso/peso ou menos de 4,0% em peso/peso.
[0059] Em algumas modalidades, uma solução/suspensão de ma- triz e suspensão farmacêutica pode incluir um modificador de viscosi- dade. Por exemplo, um modificador de viscosidade, de acordo com as modalidades fornecidas no presente documento, pode incluir gomas vegetais, tais como goma xantana, alginina, goma guar, ou goma alfar- roba, proteínas, tais como colágeno ou gelatina, açúcares, tais como ágar, carboximetil celulose, pectina ou carragenina, amidos, tais como araruta, amido de milho, amido katakuri, amido de batata, sago ou ta- pioca e/ou outros modificadores de viscosidade adequados. Em algu- mas modalidades, a quantidade de modificador de viscosidade na so- lução/suspensão de matriz, suspensão farmacêutica ou na composi- ção farmacêutica pode ser de 0 a 0,2% em peso/peso ou de 0,01 a 0,1% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de modi- ficador de viscosidade na solução/suspensão de matriz, suspensão farmacêutica ou a composição farmacêutica pode ser maior que 0,01% em peso/peso, maior que 0,03% em peso/peso, maior que 0,05% em peso/peso, maior que 0,07% em peso/peso, maior que 0,1% em pe- so/peso, maior que 0,12% em peso/peso, maior que 0,15% em pe- so/peso ou maior que 0,17% em peso/peso. Em alguma modalidade, a quantidade de modificador de viscosidade na solução/suspensão de matriz, suspensão farmacêutica ou uma composição farmacêutica po- de ser inferior a 0,2% em peso/peso, inferior a 0,18% em peso/peso, inferior a 0,15% em peso/peso, inferior a 0,12% em peso/peso, inferior a 0,1% em peso/peso, inferior a 0,08% em peso/peso, inferior a 0,06% em peso/peso ou inferior a 0,03% em peso/peso.
[0060] O solvente da solução/suspensão de matriz e suspensão farmacêutica pode ser água, porém a suspensão solução também po- de incluir um cossolvente. Em algumas modalidades, o solvente pode ser etanol, álcool, isopropanol, outros alcanóis inferiores, água (por exemplo, água purificada) ou combinações dos mesmos. Por exemplo, um solvente e/ou cossolvente adequados podem ser um álcool, tal como álcool terc-butílico. Em algumas modalidades, o saldo restante da suspensão farmacêutica é o solvente (isto é, Q.S. 100%).
[0061] A solução/suspensão de matriz e suspensão farmacêutica podem conter agentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Tais agentes ou excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, açúcares, sais inorgânicos, tais co- mo cloreto de sódio e silicatos de alumínio, amidos modificados, con- servantes, antioxidantes, potencializadores de viscosidade, agentes colorantes, agentes soborizantes, modificadores de pH, adoçantes, agentes de mascaramento de gosto e combinações dos mesmos. Agentes colorantes adequados podem incluir óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD & C, tais como FD & C Azul n° 2 e FD & C Vermelho n° 40 e combinações dos mesmos. Agentes saborizantes adequados podem incluir os sabores menta, framboesa, alcaçuz, la- ranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja e uva e combinações dos mesmos. Os modificantes de pH adequados podem incluir ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido maleico, hidróxido de sódio (por exemplo, solução de hidróxido de sódio a 3% em peso/peso) e combinações dos mesmos. Os adoçantes adequados podem incluir aspartamo, acesulfame-K e taumatina e combinações dos mesmos. Agentes de mascaramento de gosto adequados podem incluir bicarbonato de sódio, resinas de troca iônica, compostos de in- clusão de ciclodextrina, adsorbatos ou ativos microencapsulados e combinações dos mesmos. Uma pessoa de habilidade comum na téc- nica pode determinar prontamente quantidades adequadas desses vá- rios excipientes adicionais, caso desejado. MINIMIZAÇÃO E/OU IMPEDIMENTO DA AGLOMERAÇÃO DO MA-
[0062] A seguir, serão descritos métodos para preparar composi- ções farmacêuticas que compreendem Ibuprofeno que minimizar a quantidade de material de revestimento excessivo e/ou a quantidade de aglomeração do material de revestimento excessivo em armaze- namento.
[0063] Os métodos de acordo com algumas modalidades incluem remover partículas de material de revestimento excessivo para minimi-
zar e/ou para impedir a aglomeração de material de revestimento em um produto farmacêutico. Em algumas modalidades, os métodos po- dem incluir peneirar o Ibuprofeno bruto e/ou o Ibuprofeno revestido. De modo específico, os métodos fornecidos podem incluir peneirar o Ibuprofeno e/ou o Ibuprofeno revestido para remover quaisquer partí- culas indesejadas, tais como partículas de material de revestimento excessivo. Os processos de peneiração de acordo com as modalida- des divulgadas podem auxiliar no impedimento e/ou minimização do potencial de aglomeração do material de revestimento que pode afetar de maneira diversa um tempo de desintegração e/ou uma taxa de dis- solução do produto final. Os métodos também podem incluir otimizar as razões de otimização e/ou dosagem do processo.
[0064] Os métodos para minimizar e/ou impedir a aglomeração de partículas de material de revestimento, de acordo com as modalidades descritas no presente documento, podem ser aplicados a processos de mistura a seco sem solvente para revestir Ibuprofeno. Desse modo, os métodos fornecidos serão descritos a seguir no contexto de um ou mais processos de mistura a seco sem solvente para revestir Ibupro- feno. No entanto, outras variações de processos de revestimen- to/encapsulamento também podem ser usadas. Por exemplo, revesti- mento de açúcar, revestimento de filme, outras variações de microen- capsulação, revestimento por compressão, outras variações de reves- timento seco, revestimento por fusão, revestimento por imersão, reves- timento em matriz rotativa, revestimento eletrostático e/ou outros tipos adequados de revestimento podem ser usados.
[0065] De modo geral, um processo de mistura sem solvente para revestir Ibuprofeno inclui misturar materiais de revestimento com Ibuprofeno para produzir Ibuprofeno revestido. Em seguida, o Ibupro- feno revestido é submetido a estresse mecânico e/ou térmico para de- formar o material de revestimento deformável, criar um filme contínuo que rodeia o Ibuprofeno. Em seguida, o Ibuprofeno revestido é mistu- rado com uma solução/suspensão de matriz para formar a suspensão farmacêutica. A suspensão farmacêutica que compreende o Ibuprofe- no revestido pode ser dosada em moldes pré-formados, tais como embalagens blister, e tratada adicionalmente para produzir uma com- posição farmacêutica dispensável (por exemplo, um liofilizado, uma pastilha, um comprimido etc.).
[0066] No entanto, quando o produto final (isto é, composição far- macêutica) é armazenado, quaisquer partículas de material de reves- timento excessivo não aglutinadas ao Ibuprofeno revestido podem aglomerar. A quantidade e/ou gravidade de aglomeração podem au- mentar ao longo do tempo. A aglomeração de material de revestimento excessivo pode aumentar o tempo de desintegração e/ou diminuir a taxa de dissolução do produto farmacêutico e afetar de maneira adver- sa quaisquer propriedades funcionais do material de revestimento. Um tempo de desintegração aumentado também pode causar característi- cas inaceitáveis de dispersão de sensação na boca in vivo.
[0067] Desse modo, foi constatado que por meio da peneiração do Ibuprofeno revestido o material de revestimento excessivo pode ser removido, minimizando, assim, a quantidade de aglomeração do mate- rial de revestimento excessivo mediante armazenamento. Além disso, algumas modalidades incluem otimizar a razão de revestimento (quan- tidade de materiais de revestimento para a quantidade de Ibuprofeno não revestido), e a otimização da razão de dosagem (quantidade de Ibuprofeno revestido para a matriz de solução aquosa que compreen- de todos os outros ingredientes inativos) também pode minimizar a aglomeração de partículas de material de revestimento excessivo.
[0068] As modalidades fornecidas no presente documento podem ser aplicadas a Ibuprofeno revestido produzido com o uso dos proces- sos secos sem solvente. Algum processo de mistura de acordo com as modalidades descritas no presente documento inclui revestir Ibuprofe- no com um revestimento de produção de gosto. Tais revestimentos podem controlar o tempo de desintegração e/ou a taxa de dissolução de uma composição farmacêutica orodispersível de modo que a libe- ração do Ibuprofeno mediante administração oral seja atrasada ou sig- nificativamente reduzida durante os primeiros minutos quando estiver na boca, ainda assim uma quantidade satisfatória do Ibuprofeno é libe- rada dentro de 30 minutos da administração oral após deglutição. (Por exemplo, uma quantidade satisfatória de Ibuprofeno pode ser 90% da quantidade de Ibuprofeno que seria liberada sem o revestimento). A Patente US n° 9.107.851 (a Patente ’851) se refere a um processo se- co sem solvente exemplificativo para revestir ingredientes farmacêuti- cos cuja totalidade é incorporada presente documento.
[0069] No entanto, outras variações de processos de revestimen- to/encapsulamento também podem ser usadas. Por exemplo, revesti- mento de açúcar, revestimento de filme, outras variações de microen- capsulação, revestimento por compressão, outras variações de reves- timento seco, revestimento por fusão, revestimento por imersão, reves- timento em matriz rotativa, revestimento eletrostático e/ou outros tipos adequados de revestimento podem ser usados.
[0070] Adicionalmente, os dados específicos, conforme fornecidos no presente documento, se referem ao tempo de desintegração. No entanto, o tempo de desintegração está inversamente relacionado às taxas de dissolução. Desse modo, os dados também fornecem, ineren- temente, informações sobre as taxas de dissolução. O tempo de desin- tegração pode ser medido de acordo com os métodos apresentados pela Farmacopeia dos Estados Unidos (Desintegração 701). Em algu- mas modalidades, o tempo de desintegração pode ser 2-30 segundos ou 5-20 segundos. Em algumas modalidades, o tempo de desintegra- ção pode ser inferior a 30 segundos, inferior a 25 segundos, inferior a
20 segundos, inferior a 15 segundos, inferior a 10 segundos ou inferior a 5 segundos. Em algumas modalidades, o tempo de desintegração pode ser maior que 2 segundos, maior que 5 segundos, maior que 10 segundos, maior que 15 segundos, maior que 20 segundos ou maior que 25 segundos. De modo semelhante, a taxa de dissolução também pode ser testada de acordo com métodos apresentados pela Farma- copeia dos Estados Unidos (Dissolução 711).
[0071] Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto pode ser pe- neirado antes do processo de revestimento para obter uma faixa mais estreita de tamanho de partícula. Por exemplo, o Ibuprofeno bruto po- de ser peneirado a fim de remover partículas sobredimensionadas e/ou remover partículas subdimensionadas. Em algumas modalidades, mais de uma malha pode ser usada para remover determinadas partí- culas. Por exemplo, um dispositivo de peneiração pode compreender uma série de duas ou mais malhas para remover partículas de um de- terminado tamanho de acordo com o tamanho da malha (ou malhas). A peneira pode incorporar um sistema de transferência de vácuo para transportar as partículas através da série de malhas do dispositivo. Adicionalmente, as sondas ultrassônicas podem ser incorporadas no dispositivo de peneiração para aprimorar fluxo de material e minimizar a aglutinação da malha durante processamento.
[0072] Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto pode ser pe- neirado com o uso de um tamanho de malha de 30 µm a 500 µm, de 50 µm a 450 µm, de 100 µm a 400 µm, de 150 µm a 350 µm ou de 200 µm a 300 µm. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto pode pe- neirado com o uso de um tamanho de malha menor que 500 µm, me- nor que 450 µm, menor que 400 µm, menor que 350 µm, menor que 300 µm, menor que 250 µm, menor que 200 µm, menor que 150 ou menor que 100 µm. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto po- de ser peneirado com o uso de um tamanho de malha maior que 30 µm, maior que 50 µm, maior que 100 µm, maior que 150 µm, maior que 200 µm, maior que 250 µm, maior que 300 µm, maior que 350 µm ou maior que 400 µm.
[0073] Após ser revestido pelo material de revestimento para pro- duzir Ibuprofeno revestido, o Ibuprofeno revestido pode ser peneirado para remover material de revestimento excessivo e Ibuprofeno fino re- sidual, ou não revestido, parcialmente revestido ou revestido. O mate- rial de revestimento excessivo pode incluir quaisquer partículas de ma- terial de revestimento não aglutinadas a um Ibuprofeno revestido. Me- diante o armazenamento do final produto farmacêutico, qualquer mate- rial de revestimento excessivo pode aglomerar. Por exemplo, a fusão pode ocorrer entre partículas de revestimento em excesso e partículas de revestimento que já estão aglutinadas a um Ibuprofeno, impedindo o ingresso de meios que, de outro modo, auxiliariam na desintegração da unidade ou comprimido ou dissolução do Ibuprofeno revestido. Consequentemente, a aglomeração de material de revestimento ex- cessivo pode causar tempos de desintegração aumentados e/ou taxas de dissolução diminuídas mediante administração.
[0074] No entanto, foi determinado que os métodos de peneiração do material de revestimento excessivo do Ibuprofeno revestido podem minimizar a aglomeração do material de revestimento e manter o tem- po de desintegração inicial e/ou a taxa de dissolução do produto final. O processo de peneiração pode ser ou em lote ou contínuo. Adicio- nalmente, esse processo de peneiração pode ser realizado adicional ou alternativamente ao processo de peneiração realizado no Ibuprofe- no bruto, descrito acima. Em algumas modalidades, os parâmetros do processo de peneiração podem ser diferentes entre o Ibuprofeno bruto não revestido e o Ibuprofeno revestido.
[0075] Em algumas modalidades, o Ibuprofeno revestido pode ser peneirado para remover partículas de material de revestimento que tem um tamanho médio de partícula inferior a um tamanho de partícula de Ibuprofeno revestido desejado médio. Em algumas modalidades, mais de uma malha pode ser usada para remover determinadas partí- culas. Por exemplo, um dispositivo de peneiração pode compreender uma série de duas ou mais malhas para remover partículas de um de- terminado tamanho de acordo com o tamanho da malha (ou malhas). A peneira pode incorporar um sistema de transferência de vácuo para entregar as partículas à série de malhas do dispositivo. Adicionalmen- te, as sondas ultrassônicas podem ser incorporadas no dispositivo de peneiração para aprimorar fluxo de material e minimizar a aglutinação da malha durante processamento. Um auxiliar de fluxo (por exemplo, sílica) pode ser incluído para promover movimento através da peneira. Por exemplo, o material de revestimento usado para revestir o Ibupro- feno pode compreender um auxiliar de fluxo. Em contrapartida, o Ibuprofeno bruto pode não ser consistente e pode não precisar da as- sistência de um auxiliar de fluxo durante peneiração. O processo de peneiração pode ser um processo em lote ou um processo contínuo.
[0076] Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto pode ser pe- neirado com o uso de um tamanho de malha de 30 µm a 500 µm, de 50 µm a 450 µm, de 100 µm a 400 µm, de 150 µm a 350 µm ou de 200 µm a 300 µm. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto pode pe- neirado com o uso de um tamanho de malha menor que 500 µm, me- nor que 450 µm, menor que 400 µm, menor que 350 µm, menor que 300 µm, menor que 250 µm, menor que 200 µm, menor que 150 ou menor que 100 µm. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno bruto po- de ser peneirado com o uso de um tamanho de malha maior que 30 µm, maior que 50 µm, maior que 100 µm, maior que 150 µm, maior que 200 µm, maior que 250 µm, maior que 300 µm, maior que 350 µm ou maior que 400 µm.
[0077] A razão de revestimento (isto é, entre a quantidade de ma-
teriais de revestimento e a quantidade de Ibuprofeno não revestido) pode ser otimizada para minimizar e/ou prevenir a aglomeração dos materiais de revestimento em excesso. Por exemplo, em algumas mo- dalidades, a razão de revestimento pode variar de 5-85% ou 10-50% em peso/peso de materiais de revestimento até 15-95% ou 50-90% em peso/peso de Ibuprofeno não revestido. Em algumas modalidades, a quantidade de materiais de revestimento pode ser inferior a 80% em peso/peso, inferior a 70% em peso/peso, inferior a 60% em peso/peso, inferior a 50% em peso/peso, inferior a 40% em peso/peso, inferior a 30% em peso/peso, inferior a 20% em peso/peso ou inferior a 10% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de materiais de revestimento pode ser mais de 5% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 20% em peso/peso, mais de 30% em peso/peso, mais de 40% em peso/peso, mais de 50% em peso/peso, mais de 60% em peso/peso ou mais de 70% em peso/peso. Em algumas modalida- des, a quantidade de Ibuprofeno não revestido pode ser menor que 95% em peso/peso, menor que 85% em peso/peso, menor que 75% em peso/peso, menor que 65% em peso/peso, menor que 55% em peso/peso, menor que 45% em peso/peso, menor que 35% em pe- so/peso ou menor que 25% em peso/peso. Em algumas modalidades, a quantidade de API não revestido pode ser maior que 20% em pe- so/peso, maior que 30% em peso/peso, maior que 40% em peso/peso, maior que 50% em peso/peso, maior que 60% em peso/peso, maior que 70% em peso/peso, maior que 80% em peso/peso ou maior que 90% em peso/peso.
[0078] A razão de dosagem (isto é, entre a quantidade de Ibupro- feno revestido e a quantidade de solução/suspensão de matriz que compreende todos os ingredientes inativos) pode ser otimizada para minimizar e/ou impedir a aglomeração do excesso de materiais de re- vestimento. Por exemplo, em algumas modalidades, a razão de dosa-
gem pode estar em uma faixa de 5-60% em peso/peso de Ibuprofeno revestido até 40-95% em peso/peso de solução/suspensão de matriz. Em algumas modalidades, a razão de dosagem pode incluir menos de 60% em peso/peso, menos de 50% em peso/peso, menos de 40% em peso/peso, menos de 30% em peso/peso, menos de 20% em pe- so/peso ou menos de 10% em peso/peso Ibuprofeno revestido. Em algumas modalidades, a razão de dosagem pode incluir mais de 5% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 20% em pe- so/peso, mais de 30% em peso/peso, mais de 40% em peso/peso ou mais de 50% em peso/peso de Ibuprofeno revestido. Em algumas mo- dalidades, a razão de dosagem pode incluir menos que 95% em pe- so/peso, menos que 90% em peso/peso, menos que 80% em pe- so/peso, menos que 70% em peso/peso, menos que 60% em pe- so/peso ou menos que 50% em peso/peso da solução/suspensão de matriz. Em algumas modalidades, a razão de dosagem pode incluir mais que 40% em peso/peso, mais que 50% em peso/peso, mais que 60% em peso/peso, mais que 70% em peso/peso, mais que 80% em peso/peso ou mais que 90% em peso/peso solução/suspensão de ma- triz. PRESERVAÇÃO DE IBUPROFENO FUNCIONALMENTE REVESTI- DO PRODUZIDO POR UM PROCESSO DE MISTURA SEM SOL-
[0079] Composições farmacêuticas e métodos para preparar com- posições farmacêuticas fornecidos no presente documento podem in- cluir adicionar sílica fumada hidrofóbica durante o processo de reves- timento para fornecer uma camada protetora que rodeia um funcional (ou "primeiro revestimento") do Ibuprofeno funcionalmente revestido, e/ou que é incorporada parcial ou completamente no mesmo. A adição dessa sílica fumada hidrofóbica camada (ou "segunda camada") pode fornecer uma camada protetora a uma primeira camada de revesti-
mento do Ibuprofeno funcionalmente revestido e pode minimizar ero- são da primeira camada de revestimento das forças de cisalhamento necessárias para misturar o Ibuprofeno funcionalmente revestido na suspensão farmacêutica.
[0080] De modo geral, um processo de mistura sem solvente para revestir Ibuprofeno inclui misturar materiais de revestimento com Ibuprofeno a fim de produzir Ibuprofeno funcionalmente revestido. O Ibuprofeno funcionalmente revestido é, então, submetido a estresse mecânico e/ou térmico para deformar o material de revestimento de- formável, criando um filme contínuo que rodeira o Ibuprofeno. Em se- guida, o Ibuprofeno funcionalmente revestido é misturado com uma solução ou suspensão de matriz para formar a suspensão farmacêuti- ca. A suspensão farmacêutica que compreende o Ibuprofeno funcio- nalmente revestido pode ser dosada em moldes pré-formados, tais como blister packs, e tratados adicionalmente para produzir uma com- posição farmacêutica dispensável (por exemplo, um liofilizado, uma pastilha, um comprimido etc.). Em algumas modalidades, a composi- ção farmacêutica dispensável pode ser um produto orodispersível. De modo ideal, uma quantidade mínima, caso haja, do Ibuprofeno da composição farmacêutica dispensável final dissolve nos primeiros mi- nutos de administração oral. Esse atraso, ou redução substancial da liberação de Ibuprofeno, permitirá que o gosto do Ibuprofeno seja mascarado quando o produto orodispersível estiver na boca de um pa- ciente. Em vez disso, o Ibuprofeno poderá ser liberado quando a com- posição farmacêutica tiver passado para o tratado gastrointestinal.
[0081] No entanto, quando o Ibuprofeno funcionalmente revestido é misturado em uma solução/suspensão de matriz, as forças de cisa- lhamento necessárias para misturar as partículas na solu- ção/suspensão de matriz podem erodir o revestimento funcional do Ibuprofeno. A erosão do revestimento pode destruir ou danificar as propriedades do revestimento funcional. Por exemplo, erosão do re- vestimento funcional pode destruir ou danificar quaisquer propriedades de produção de gosto do revestimento funcional e permitir que o Ibuprofeno seja submetido à dissolução da cavidade oral.
[0082] Desse modo, foi constatado que sílica fumada hidrofóbica, assim como seu uso como um auxiliar de fluxo para o Ibuprofeno fun- cionalmente revestido para auxiliar no processamento a jusante, tam- bém pode ser usada para fornecer uma camada de barreira hidrofóbi- ca que rodeia o Ibuprofeno funcionalmente revestido, e/ou é parcial ou funcionalmente incorporada no mesmo. De modo específico, a cama- da de barreira hidrofóbica formada pela sílica fumada hidrofóbica pode proteger um ou mais revestimentos subjacentes do Ibuprofeno funcio- nalmente revestido durante preparação da suspensão farmacêutica e outro processamento a jusante do Ibuprofeno funcionalmente revesti- do. Desse modo, o Ibuprofeno de acordo com algumas modalidades descrito no presente documento pode ter um primeiro revestimento funcional e um segundo revestimento protetor
[0083] No entanto, algumas composições farmacêuticas e méto- dos para preparar composições farmacêuticas fornecidas no presente documento pode incluir mais de um primeiro revestimento e um se- gundo revestimento. Por exemplo, algumas composições farmacêuti- cas e métodos para preparar as mesmas podem incluir três, four, cin- co, seis ou mais revestimentos. Desse modo, os termos "primeiro re- vestimento" e "segundo revestimento", conforme usado no presente documento não devem ser interpretados de maneira estreita. Confor- me usado no presente documento, o termo "primeiro revestimento" se refere a um revestimento funcional de Ibuprofeno, e "segundo revesti- mento" se refere a um revestimento protetor que compreende sílica. Em algumas modalidades, o Ibuprofeno funcionalmente revestido pode ter uma ou mais camadas de revestimento entre um "primeiro revesti-
mento" e um "segundo revestimento". Em algumas modalidades, o Ibuprofeno funcionalmente revestido pode ter uma ou mais camadas de revestimento entre o Ibuprofeno e o "primeiro revestimento". Em algumas modalidades, um Ibuprofeno funcionalmente revestido pode ter uma ou mais camadas de revestimento no topo de um "segundo revestimento".
[0084] Após ser preparado, o Ibuprofeno funcionalmente revestido pode ser misturado na solução de matriz/suspensão para formar uma suspensão farmacêutica para dosagem. A mistura do Ibuprofeno fun- cionalmente revestido em uma solução/suspensão de matriz pode erodir o revestimento funcional do Ibuprofeno funcionalmente revesti- do. Em algumas modalidades, a fim de minimizar essa erosão, a sílica fumada hidrofóbica pode ser usada para formar uma segunda camada de revestimento que rodeia o Ibuprofeno funcionalmente revestido, e/ou é incorporada e/ou incorporada parcialmente no mesmo.
[0085] No entanto, não é naturalmente intuitivo revestir o Ibuprofe- no funcionalmente revestido (isto é, Ibuprofeno que compreende pelo menos um primeiro revestimento, conforme descrito acima) que será misturado posteriormente em uma solução/suspensão de matriz com sílica fumada hidrofóbica. Conforme descrito acima, a fim de criar uma composição farmacêutica orodispersível, de acordo com modalidades descritas no presente documento, o Ibuprofeno funcionalmente reves- tido é misturado em uma solução/suspensão de matriz que compreen- de um formador de matriz, um formador de estrutura e um solvente (muitas vezes, água) para formar uma suspensão farmacêutica. No entanto, um material hidrofóbico é naturalmente resistente à mistura em uma solução/suspensão de matriz. Desse modo, pode-se supor que a fumada hidrofóbica aumentaria a tensão interfacial entre o Ibuprofeno funcionalmente revestido e a solução/suspensão de matriz, aumentando a dificuldade de incorporar o Ibuprofeno funcionalmente revestido na solução/suspensão de matriz e, potencialmente, causan- do separação de fases da suspensão farmacêutica.
[0086] De modo interessante, foi determinado que a sílica fumada hidrofóbica pode ser usada para revestir o Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende preservar o primeiro revestimento funcional sem interferir substancialmente com a incorporação do Ibuprofeno fun- cionalmente revestido na solução/suspensão de matriz. Conforme descrito acima, um material hidrofóbico em uma solução/suspensão de matriz, tal como o Ibuprofeno funcionalmente revestido coberto com a sílica fumada hidrofóbica na solução/suspensão de matriz descrito acima, exibe caracteristicamente uma tensão de superfície relativa- mente alta entre o material hidrofóbico e a solução/suspensão de ma- triz. Desse modo, a tensão de superfície entre o Ibuprofeno funcional- mente revestido hidrofóbico e a solução/suspensão de matriz também é relativamente alta.
[0087] No entanto, conforme discutido a seguir, a solu- ção/suspensão de matriz pode compreender um formador de matriz, tal como gelatina. Alguns formadores de matriz, incluindo gelatina, são tensoativos brandos, o que significa que podem diminuir a tensão de superfície dois materiais. Desse modo, é considerado que os formado- res de matriz que exibem comportamentos semelhantes a tensoativo podem reduzir a tensão de superfície entre o Ibuprofeno funcionalmen- te revestido e a solução/suspensão de matriz, o que, por sua vez, permite a incorporação do Ibuprofeno funcionalmente revestido na so- lução/suspensão de matriz ao mesmo tempo que mantém as proprie- dades de proteção da camada de revestimento de sílica fumada hidro- fóbica com relação ao primeiro revestimento funcional do Ibuprofeno funcionalmente revestido. Essa segunda camada de revestimento que compreende sílica fumada hidrofóbica pode fornecer uma barreira hi- drofóbica ao primeiro revestimento subjacente do Ibuprofeno funcio-
nalmente revestido, para proteger o primeiro revestimento subjacente das forças de cisalhamento necessárias para misturar o Ibuprofeno funcionalmente revestido em uma suspensão farmacêutica. Revestin- do-se o Ibuprofeno funcionalmente revestido com uma barreira hidro- fóbica que compreende sílica fumada hidrofóbica, o (primeiro) revesti- mento subjacente pode ser protegido de erosão. Além disso, o uso de sílica fumada hidrofóbica, de acordo com os métodos descritos, pode impedir que a solução/suspensão de matriz penetre, através do reves- timento, no Ibuprofeno.
[0088] Sob condições normais de processamento, sem uma ca- mada de revestimento de sílica fumada hidrofóbica, o revestimento do Ibuprofeno funcionalmente revestido pode erodir ao longo do tempo sob as forças de cisalhamento necessárias para misturar o Ibuprofeno funcionalmente revestido na solução/suspensão de matriz. No entanto, pode haver uma "janela de processamento" de duas ou mais horas do momento que o Ibuprofeno funcionalmente revestido é misturado pri- meiramente na solução/suspensão de matriz em que o revestimento pode permanecer intacto e sua funcionalidade pode permanecer não comprometida. O tempo exato dessa "janela de processamento" varia e pode depender da composição dos vários componentes do Ibuprofe- no funcionalmente revestido, da composição da solução/suspensão de matriz, da quantidade de material usada para preparar o revestimento do Ibuprofeno funcionalmente revestido e/ou das propriedades físico- químicas do Ibuprofeno. No entanto, com o Ibuprofeno funcionalmente revestido que tem um segundo revestimento que compreende sílica fumada, essa "janela de processamento" pode ser estendida.
[0089] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o Ibuprofeno revestido podem compreender 0,5 a 35% em peso/peso de sílica fumada hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o Ibuprofeno revestido podem compreender de 0,5 a
20% em peso/peso, de 0,5 a 10% em peso/peso ou de 0,5 a 5% em peso/peso sílica de fumada hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o Ibuprofeno revestido pode compreen- der mais de 0,5% em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 1,5% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 2,5% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso, mais de 5,0% em peso/peso, mais de 10% em peso/peso, mais de 15% em peso/peso, mais de 20% em peso/peso, mais de 25% em pe- so/peso ou mais de 30% em peso/peso de sílica fumada hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o Ibuprofeno revestido pode compreender menos de 35% em peso/peso, menos de 25% em peso/peso, menos de 15% em peso/peso, menos de 10% em peso/peso, menos de 5,0% em peso/peso, menos de 4,0% em pe- so/peso, menos de 3,5% em peso/peso, menos de 3,0% em pe- so/peso, menos de 2,5% em peso/peso, menos de 2,0% em pe- so/peso, menos de 1,5% em peso/peso ou menos de 1,0% em pe- so/peso sílica fumada hidrofóbica. A sílica fumada hidrofóbica pode ser qualquer uma dentre sílica Aerosil R972 (Degussa), CAB-O-SIL EH-5 sílica (Cabot), sílica OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemi- cal Ind. Co. Ltd (Japão)), sílica TS5 (Cabot) e/ou outros tipos adequa- dos de sílica.
[0090] A eficácia da camada protetora que compreende sílica fu- mada hidrofóbica pode ser determinada medindo-se o tamanho de partícula do Ibuprofeno funcionalmente revestido na suspensão farma- cêutica ao longo do tempo. Caso a sílica fumada hidrofóbica seja efi- caz na preservação do revestimento, o tamanho de partícula do Ibuprofeno funcionalmente revestido pode permanecer constante ou diminuir pouco ao longo do tempo. Caso seja ineficaz, o tamanho de partícula do Ibuprofeno funcionalmente revestido pode diminuir mais substancialmente ao longo do tempo. O tamanho de partícula das par-
tículas revestidas funcionalmente pode ser medido com o uso de difra- ção a laser, um analisador de partículas, tal como um Malvern Master- sizer, ou qualquer outro meio adequado para analisar partículas finas.
[0091] A eficácia da camada protetora que compreende sílica fu- mada hidrofóbica também pode ser determinada conduzindo-se o tes- te de dissolução no Ibuprofeno funcionalmente revestido. Caso a sílica fumada hidrofóbica seja eficaz em preservar o revestimento, a quanti- dade de liberação (por exemplo, porcentagem de liberação) do Ibupro- feno funcionalmente revestido ao longo do tempo será mais lenta no teste de dissolução. Caso seja ineficaz, a quantidade de liberação do Ibuprofeno funcionalmente revestido ao longo do tempo será maior. A release quantidade das partículas funcionalmente revestidas pode ser medida com o uso do teste de dissolução, um analisador espectrofo- tométrico, tal como um Perfilador Pion MicroDISS, ou quaisquer outros meios adequados para conduzir o teste de dissolução. MINIMIZAÇÃO DA AERAÇÃO DE SUSPENSÃO QUE COMPREEN-
[0092] As modalidades fornecidas no presente documento podem incluir adicionar um composto químico que compreende terpeno e/ou terpinol à solução/suspensão de matriz. De modo específico, as moda- lidades das suspensões farmacêuticas fornecidas no presente docu- mento podem incluir sabores líquidos que compreendem terpeno e/ou terpineóis. Em algumas modalidades, o sabor líquido (ou sabores lí- quidos) pode incluir o terpeno limoneno. Compostos químicos particu- lares e, especificamente, a adição de sabores líquidos que compreen- dem limoneno, podem minimizar a aeração da suspensão, aumentar a homogeneidade da suspensão e aprimorar a precisão do peso da do- se quando a suspensão é injetada nos moldes. Conforme usado no presente documento, "precisão do peso da dose" e termos relaciona- dos se referem à capacidade de dispensar precisamente uma suspen-
são farmacêutica em um molde pré-formado. A precisão do peso da dose da suspensão farmacêutica dosada pode depender de inúmeras variáveis, incluindo, porém sem limitação homogeneidade, viscosida- de, componentes químicos, instrumento de dosagem etc.
[0093] Conforme descrito acima, ainda não foi constatado que os meios mecânicos tradicionais de antiaeração e/ou de minimização da aeração são bem-sucedidos devido à alta viscosidade da suspensão farmacêutica. Por exemplo, a aplicação de um vácuo à suspensão farmacêutica pode fazer com que uma altura da suspensão se eleve devido ao fato de que a suspensão viscosa "prende" o ar incorporado. Componentes de formulação volátil também podem ser perdidos du- rante processamento de vácuo. Além disso, agentes tradicionais anti- aeração, tais como emulsão de etanol ou simeticona, são semelhan- temente ineficazes na antiaeração da suspensão.
[0094] Desse modo, foi constatado que alguns compostos quími- cos e, em particular, sabores líquidos que compreendem terpenos e/ou terpineóis, tais como limoneno, podem minimizar a aeração da sus- pensão farmacêutica quando o Ibuprofeno revestido hidrofóbico é mis- turado na solução/suspensão de matriz. Minimizando-se a aeração, o Ibuprofeno revestido hidrofóbico é disperso de maneira mais eficiente e eficaz através da suspensão farmacêutica. A dispersão aumentada pode aumentar a homogeneidade da suspensão farmacêutica, a preci- são do peso da dose, assim como a uniformidade do teor do produto acabado.
[0095] Conforme descrito acima, a mistura do Ibuprofeno revestido hidrofóbico em uma solução/suspensão de matriz pode gerar ar incor- porado ou bolhas de ar no líquido. Por ser hidrofóbico, o Ibuprofeno tem uma afinidade geralmente baixa para a solução/suspensão de ma- triz. Desse modo, em vez de se associar prontamente à solu- ção/suspensão de matriz, e se dispersa na mesma, o Ibuprofeno re-
vestido hidrofóbico se associa, de preferência, ao ar incorporado. Em muitos fluidos, as bolhas de ar percorrem tipicamente até a superfície do fluido e desaparecem no ar acima. No entanto, devido ao fato de que o Ibuprofeno revestido hidrofóbico tem uma afinidade para o ar incorporado, o Ibuprofeno revestido hidrofóbico "prende" as bolhas de ar impedindo que percorram até a superfície e sejam liberadas no ar acima do fluido. Isso faz com que a suspensão farmacêutica seja ae- rada. A aeração da suspensão farmacêutica pode causar a separação de fases e, então, uma suspensão não homogênea. A separação de fases também pode ser exagerada mediante a exposição a forças de cisalhamento introduzidas por bombas de dosagem. As suspensões farmacêuticas não homogêneas podem causar emperramentos de bomba quando passam através de bombas de dosagem, originando pesos de dose imprecisos e uma falta de uniformidade em todo o pro- duto acabado assim como baixa eficiência ao longo das interrupções.
[0096] Adicionalmente, as suspensões farmacêuticas que compre- endem Ibuprofeno revestido hidrofóbico podem ter altas viscosidades devido a um alto carregado do Ibuprofeno revestido hidrofóbico (isto é, o máximo possível de 50% em peso de Ibuprofeno revestido hidrofóbi- co). A incorporação de ar na suspensão farmacêutica durante mistura em linha do Ibuprofeno revestido hidrofóbico em suspensão, conforme descrito acima, pode aumentar ainda mais a viscosidade da suspen- são farmacêutica. Consequentemente, assim como a separação de fases e não homogeneidade da suspensão a viscosidade aumentada também impacta de maneira adversa a precisão do peso da dose e a uniformidade do produto final.
[0097] De modo interessante, foi constatado que determinados compostos químicos quando adicionados à solução/suspensão de ma- triz, podem minimizar a aeração de suspensões farmacêuticas que compreendem Ibuprofeno revestido hidrofóbico. Particularmente, os compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol, de acordo com algumas modalidades fornecidas no presente documento, podem minimizar a quantidade do ar incorporado em suspensões far- macêuticas causado pela mistura em linha de Ibuprofeno revestido hi- drofóbico em soluções/suspensões de matriz. Por exemplo, suspen- sões que compreendem sabores líquidos que compreendem terpenos e/ou terpineóis, até mesmo em concentrações relativamente baixas, podem minimizar aeração de suspensões farmacêuticas. De modo es- pecífico, foi constatado que as soluções/suspensões de matriz que compreendem um ou mais sabores líquidos que compreendem limo- neno podem minimizar aeração em suspensões farmacêuticas durante mistura em linha de Ibuprofeno revestido hidrofóbico. Foi mostrado que outros compostos químicos, que incluem terpenos e terpineóis, também são bem-sucedidos na minimização de aeração de suspen- sões farmacêuticas. Por exemplo, compostos químicos que incluem terpenos, tais como limoneno, carvona, humuleno, taxadieno e esqua- leno, podem ser adequados para minimizar a aeração da suspensão farmacêutica. O terpinol também pode ser um agente antiaeração adequado. Em algumas modalidades, terpenos putos e/ou terpineóis puros podem ser usados como um agente antiaeração. Em algumas modalidades, um sabor líquido que compreende terpeno e/ou terpinol pode ser usado como um agente antiaeração. Em algumas modalida- des, outros compostos químicos adequados que compreendem terpe- no e/ou terpinol podem ser usados como um agente antiaeração.
[0098] Um desafio posto com alguns compostos químicos com- preende terpeno e/ou terpinol, tais como alguns sabores líquidos, é o fato de que tendem a ser relativamente oleosos. Quanto ao óleo e água convencionais, esses compostos oleosos químicos podem não ser dispersos prontamente em uma solução/suspensão de matriz. No entanto, conforme discutido a seguir, as soluções/suspensões de ma-
triz, de acordo com modalidades podem incluir gelatina como um for- mador de matriz. A gelatina é inerentemente um tensoativo brando. O tensoativo pode diminuir a tensão de superfície entre dois materiais. Consequentemente, em algumas modalidades, a gelatina da solu- ção/suspensão de matriz pode reduzir a tensão de superfície entre os compostos químicos oleosos e a solução/suspensão de matriz. Isso pode permitir a incorporação adequada dos compostos químicos oleo- sos, tais como sobres líquidos, na solução/suspensão de matriz.
[0099] Sob condições de processamento normais, sem o uso de compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol, o reves- timento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico erode com o tempo devido às forças de cisalhamento necessárias para misturar o Ibuprofeno re- vestido hidrofóbico na solução/suspensão de matriz para formar a suspensão farmacêutica. No entanto, há uma "janela de processamen- to" de duas ou mais horas em que o revestimento retém uma funciona- lidade significativa. O tempo exato dessa "janela de processamento" varia para cada produto e pode depender da composição dos compo- nentes do Ibuprofeno revestido hidrofóbico, da composição da solu- ção/suspensão de matriz, da quantidade de material usado para pre- parar o Ibuprofeno revestido hidrofóbico, das propriedades físico- químicas de Ibuprofeno e/ou das condições de mistura. Infelizmente, na presença dos compostos químicos que compreendem terpenos e/ou terpineóis, essa "janela de processamento" pode ser significati- vamente reduzida devido às interações entre esses compostos quími- cos e o revestimento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico. Essas inte- rações podem danificar as propriedades funcionais do revestimento. Por exemplo, as interações entre sabores líquidos e o revestimento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico podem danificar a funcionalidade de mascaramento de gosto do revestimento. Dito isso, foi constatado que há uma concentração-limite de compostos químicos (isto é, sabor lí-
quido) abaixo da qual o composto químico não compromete significati- vamente o revestimento, ainda assim, a "janela de processamento" não é reduzida tanto a ponto de o revestimento do Ibuprofeno revesti- do hidrofóbico erodir significativamente. Desse modo, essa quantidade de composto químico ideal que compreende terpeno e/ou terpinol mi- nimiza adequadamente a aeração da suspensão farmacêutica, resul- tando em uma suspensão farmacêutica homogênea que pode ser do- sada precisamente em moldes para gerar um produto final uniforme.
[00100] Adicionalmente, os compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol, e especificamente, sabores líquidos que com- preendem limoneno, têm o potencial de diminuir o ponto de congela- mento da suspensão farmacêutica, o que causaria defeitos de derreti- mento para produtores processados adicionalmente por liofilização. Em particular, limoneno tem um ponto de congelamento de -74 °C. No entanto, nenhum defeito de derretimento foi observado durante a pre- paração do produto divulgado e, então, pelo menos alguns compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol não impactam a suspensão farmacêutica a ponto de as etapas de processo de conge- lamento e de liofilização a jusante serem afetadas de maneira adversa. É considerado que a ausência de defeitos de derretimento sob as cir- cunstâncias presentes se deve ao alto teor de sólidos da suspensão, o que ajuda a manter a estrutura do produto, até mesmo na presença de um agente de depreciação de ponto de congelamento (isto é, limone- no).
[00101] As composições de solução/suspensão de matriz de acordo com as modalidades descritas no presente documento podem incluir um formador de matriz, um formador de estrutura, um agente antiaera- ção, um modificador de viscosidade e/ou um solvente.
[00102] Em algumas modalidades, uma quantidade de compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol (isto é, um agente antiaeração) na solução/suspensão de matriz, a suspensão farmacêu- tica ou a composição farmacêutica pode ser de 0,001 a 5,0% em pe- so/peso.
Em algumas modalidades, uma quantidade de compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol (isto é, um agente antiaeração) na solução/suspensão de matriz, a suspensão farmacêu- tica ou a composição farmacêutica pode ser 1-5% em peso/peso, 1- 4% em peso/peso, 1-3% em peso/peso, 1-2 % em peso/peso, 0,05 a 3,0% em peso/peso, 0,1 a 2,0% em peso/peso ou 0,5 a 1.0% em pe- so/peso.
Em algumas modalidades, mais de 0,001 % em peso/peso, mais de 0,01 % em peso/peso, mais de 0,05% em peso/peso, mais de 0,1 % em peso/peso, mais de 0,3 % em peso/peso, mais de 0,5% em peso/peso, mais de 0,8 % em peso/peso, mais de 1,0% em peso/peso, mais de 1,5% em peso/peso, mais de 2,0% em peso/peso, mais de 2,5% em peso/peso, mais de 3,0% em peso/peso, mais de 3,5% em peso/peso, mais de 4,0% em peso/peso ou mais de 4,5% em pe- so/peso dos compostos químicos que compreendem terpeno e/ou ter- pinol (isto é, um agente antiaeração) estão na solução/suspensão de matriz, na suspensão farmacêutica ou na composição farmacêutica.
Em algumas modalidades, menos de 5,0% em peso/peso, menos de 4,5% em peso/peso, menos de 4,0% em peso/peso, menos de 3,5% em peso/peso, menos de 3,0% em peso/peso, menos de 2,5% em pe- so/peso, menos de 2,0% em peso/peso, menos de 1,5% em pe- so/peso, menos de 1,0% em peso/peso, menos de 0,8 % em pe- so/peso, menos de 0,6 % em peso/peso, menos de 0,3 % em pe- so/peso, ou menos de 0,1 % em peso/peso de compostos químicos que compreendem terpeno e/ou terpinol (isto é, um agente antiaera- ção) estão na solução/suspensão de matriz, a suspensão farmacêutica ou a composição farmacêutica.
Em algumas modalidades, um agente antiaeração adequado pode incluir sabor de laranja, sabor de moran- go, sabor de menta, sabor de framboesa, sabor de alcaçuz, sabor de laranja, sabor de limão, sabor de lima, sabor de toranja, sabor de ca- ramelo, sabor baunilha, sabor de cereja, sabor de uva, sabor de frutas misturadas, sabor de tutti frutti ou qualquer combinação dos mesmos.
[00103] Diversos testes foram realizados para avaliar a eficácia de remover material de revestimento excessivo de Ibuprofeno revestido por meio de peneiração e para otimizar as razões de revestimento e razão de dosagem. O tempo de desintegração de composições farma- cêuticas que contêm vários Ibuprofenos revestidos foi medido sob vá- rias condições para estudar o efeito de peneirar o material de revesti- mento excessivo. Pode-se supor de maneira sensata que a remoção do material de revestimento excessivo pode minimizar a aglomeração do material de revestimento. A otimização das razões de revestimento e de dosagem também pode auxiliar na minimização da aglomeração do material de revestimento. Por sua vez, a minimização da quantida- de de aglomeração pode ajudar a manter os tempos de desintegração e/ou taxas de dissolução desejados da composição farmacêutica e Ibuprofeno revestido. Desse modo, o tempo de desintegração é usado como uma métrica para avaliar a quantidade de aglomeração nos Exemplos a seguir. Em algumas modalidades, os dados de desinte- gração acelerados a 50 °C podem indicar a presença de material de revestimento excessivo não peneirado.
[00104] Adicionalmente, as informações de razão de revestimento e razão de dosagem são fornecidas para os Exemplos a seguir. A razão de revestimento se refere à quantidade de materiais de revestimento m relação à quantidade de Ibuprofeno não revestido. A razão de dosa- gem se refere à quantidade de Ibuprofeno revestido em relação à so- lução/suspensão de matriz que compreende todos os ingredientes ina- tivos.
[00105] Exemplo 1: Ibuprofeno foi revestido com cera de carnaúba com uma razão de revestimento de 26:74. Uma razão de dosagem de 40:60 foi usada para produzir comprimidos liofilizados. Quatro lotes separados de comprimidos foram testados — Lote 1-3 durante um pe- ríodo de 2 meses e Lote 4 durante um período de 6 meses. Esses lo- tes de comprimidos foram testados, cada um, no ICH (Conselho Inter- nacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamen- tos de Uso Humano), condições de estabilidade de 25 °C/60% de RH, 30 °C/65% de RH e 40 °C/75% de RH e amostrados em um mês e dois meses para os Lotes 1, 2 e 3. Adicionalmente, cada lote foi ex- posto a uma condição de estresse a 50 °C para fornecer dados acele- rados tanto em duas semanas quanto quatro semanas para cada es- tudo. A Tabela 1 a seguir fornece os dados de tempo de desintegração para os Lotes 1-3 do estudo de dois meses de ibuprofeno revestido. Lote Nos dos Resis- DT 2 4 1 Mês 1 Mês 1 Mês 2 Meses 2 Me- 2 Meses Lotes tência inicial Se- Se- ses ma- ma- nas nas 50 °C 50 °C 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 60% de 65% de 75% de 60% de 65% 75% de RH RH RH RH de RH RH 1 Z3876/128 400 MG < 2 s < 4 s < 10 <4s <4s <4s <3s <4s <7s s 2 Z4630/97 50 MG < 2 s < 4 s < 7 s <2s <2s <2s <2s <2s < 15 s 3 Z4630/101 50 MG < 3 s < 3 s < 4 s <1s <2s <3s <2s <2s <2s TABELA 1. CERA DE CARNAÚBA (RAZÃO DE DOSAGEM 40:60) (ESTUDO DE 2 MESES)
[00106] O Ibuprofeno revestido para o Lote 2 foi peneirado insufici- entemente após o revestimento de Ibuprofeno. O exame microscópico (Figura 4B) do Ibuprofeno revestido peneirado mostrou a presença de uma quantidade excessiva de material de revestimento não aglutinado. O exame microscópico do Ibuprofeno revestido peneirado também mostrou que o Ibuprofeno foi revestido insuficientemente. Conforme mostrado na última coluna da Tabela 1, esse lote exibiu um tempo de desintegração significativamente maior nas condições de teste de es-
tabilidade 40 °C/75% de RH após dois meses. (O tempo de desinte- gração inicial foi menor que dois segundos, e o tempo de desintegra- ção em dois meses foi quase 15 segundos). Consequentemente, esse resultado sustenta a hipótese de que a presença de uma quantidade excessiva de material de revestimento não aglutinado no produto far- macêutico é responsável pelo tempo de desintegração ao longo do tempo prolongado (à medida que o produto farmacêutico envelhece) devido à aglomeração do material de revestimento não aglutinado du- rante armazenamento.
[00107] Em contrapartida, o Ibuprofeno revestido para o Lote 3 foi peneirado logo após o revestimento de Ibuprofeno. O exame micros- cópico (Figura 4C) do Ibuprofeno revestido peneirado mostrou que o Ibuprofeno foi bem revestido uma vez que há uma ausência de materi- al de revestimento não aglutinado. O tempo de desintegração para as amostras desse lote mudou muito pouco durante o período de dois meses para qualquer uma das condições de estabilidade de ICH. (O tempo de desintegração ao longo do estudo de dois meses flutuou en- tre aproximadamente um segundo e aproximadamente três segundos). Isso sustenta a hipótese de que a minimização da presença de exces- so de material de revestimento não aglutinado por peneiração, por exemplo, auxiliará no impedimento da aglomeração de material de re- vestimento no produto farmacêutico quando armazenado, particular- mente em temperaturas mais altas ao longo do tempo.
[00108] O Ibuprofeno revestido para o Lote 1 foi peneirado após revestimento de Ibuprofeno. O Lote 1 exibiu tempo de desintegração semelhante inferior a 2 segundos em comparação ao Lote 2 e 3 para os pontos de dados no período inicial. No entanto, nas condições de teste de estabilidade 40 °C/75% de RH após dois meses, o tempo de desintegração aumentou em aproximadamente 7 segundos ou menos. Quando armazenado durante 4 semanas a 50 °C, o tempo de desinte-
gração aumentou para aproximadamente 10 segundos ou menos. Isso sugere que o processo de peneiração para esse lote não removeu su- ficientemente o material de revestimento excessivo, por conseguinte, a presença de material residual de revestimento não aglutinado. O Lote 2 apresentou ainda mais material de revestimento não aglutinado e aglomeração no armazenamento em uma quantidade maior que o Lote
1. O exame microscópico (Figura 4A) do Ibuprofeno revestido peneira- do mostrou que as partículas de Ibuprofeno foram moderadamente bem revestidas com a quantidade residual do material de revestimento não aglutinado presente.
[00109] A Tabela 2 a seguir mostra os dados de tempo de desinte- gração para o estudo de seus meses de Ibuprofeno revestido (isto é, Lote 4). Lote Nos dos Re- Inici- 2 4 1 1 1 3 3 3 6 6 6 Lotes sis- al Se- Se- Mês Mês Mês Me- Me- Me- Me- Me- Me- tên- ma- ma- ses ses ses ses ses ses cia nas nas 50 °C 50 °C 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 60% 65% 75% 60% 65% 75% 60% 65% 75% deR de de de de de de de de
H RH RH RH RH RH RH RH RH 4 Z3876/131 200 < 5 s <20 s <13 s <5 s <4 s <5 s <4 s <3 s <4 s <2 s <2 s <2 s
MG TABELA 2. CERA DE CARNAÚBA (RAZÃO DE DOSAGEM 40:60) (ESTUDO DE 6 MESES)
[00110] O Ibuprofeno revestido para o Lote 4 foi peneirado após revestimento de Ibuprofeno. O Lote 4 da Tabela 2 não mostrou muita mudança no tempo de desintegração ao longo da duração do estudo de seis meses. O tempo de desintegração inicial do Lote 4 foi aproxi- madamente cinco segundos, e o tempo de desintegração final das amostras a 25 °C/60% de RH foi aproximadamente dois segundos; o das amostras a 30 °C/65% de RH, aproximadamente dois segundos, e o das amostras a 40 °C/75% de RH, aproximadamente dois segundos. No entanto, foi observado um aumento quando armazenadas a 50 °C.
A inobservância de aumento nos comprimidos armazenados a tempe- raturas de 40 °C e inferiores sugere que a peneiração removeu a mai- or parte do material de revestimento não aglutinado excessivo, porém com quantidade residual suficiente que aglomera quando os compri- midos são colocados a 50 °C. O exame microscópico (Figura 4D) mos- trou que o Ibuprofeno revestido peneirado mostrou que o Ibuprofeno foi moderadamente bem revestido com quantidade residual do material de revestimento não aglutinado presente.
[00111] Exemplo 2: O Ibuprofeno foi revestido com cera Sasol (sin- tética) com uma razão de revestimento teórica de 26:74. O Ibuprofeno revestido foi peneirado após revestimento. Uma razão de dosagem de 40:60 foi usada para produzir comprimidos liofilizados e testados du- rante dois meses. A resistência do Ibuprofeno foi 200 mg. Cada lote foi testado sob as condições de estabilidade do ICH a 25 °C/60% de RH, 30 °C/65% de RH e 40 °C/75% de RH. Adicionalmente, as amostras foram expostas a uma condição de estresse 50 °C para fornecer da- dos acelerados em duas semanas e em quatro semanas durante o es- tudo. A Tabela 3 a seguir fornece os dados de tempo de desintegração para o estudo de dois meses da razão de dosagem 40:60 do Ibuprofe- no revestido. O exame microscópico (Figura 4E) do Ibuprofeno reves- tido peneirado mostrou que o Ibuprofeno foi moderadamente bem re- vestido com uma quantidade pequena de material de revestimento não aglutinado. Lote Nos dos DT 2 Se- 4 Sema- 1 Mês 1 Mês 1 Mês 2 Meses 2 Me- 2 Me- Lotes inicial manas nas ses ses 50 °C 50 °C 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 60% de 65% de 75% de 60% de 65% de 75% de
RH RH RH RH RH RH 5 Z3876/138 < 3 s < 3 s <4 s <2s <2s <5 s <4 s <4 s <4 s TABELA 3. RESISTÊNCIA DO IBUPROFENO COM CERA DE SA- SOL (RAZÃO DE DOSAGEM 40:60): 200 mg
[00112] O Lote 5 da Tabela 3 não mostra mudança substancial no tempo de desintegração durante os dois meses do estudo, tampouco às condições aceleradas 50 °C. De modo específico, o tempo de de- sintegração inicial do Lote 5 foi aproximadamente três segundos, e o tempo de desintegração nos dois meses para todas as três condições de estabilidade de ICH (25 °C/60% de RH, 30 °C/65% de RH e 40 °C/75% de RH) foi aproximadamente quatro segundos. O tempo de desintegração para a condição acelerada a 50 °C em duas semanas foi aproximadamente três segundos e em 4 semanas foi aproximada quatro segundos. Com base nos dados a 50 °C, uma quantidade resi- dual pequena de material de revestimento não aglutinado excessivo pode estar presente. Em caso positivo, essa quantidade pequena de material de revestimento não aglutinado excessivo não causa uma quantidade significativa de aglomeração no armazenamento, visto que o tempo de desintegração não aumenta muito, caso aumente. Isso po- de ser bem comparado ao Lote 3 no Exemplo 1 em que uma cera dife- rente foi usada. Esses 2 exemplos demonstram que caso o material de revestimento não aglutinado excessivo seja removido eficientemente por peneiração, a aglomeração do material de revestimento no produto farmacêutico no armazenamento pode ser minimizada ou impedida, em particular, em temperaturas mais altas e mediante período de ar- mazenamento prolongado.
[00113] Exemplo 3: Ibuprofeno foi revestido com cera Sasol (sinté- tica) com uma razão de revestimento teórica de 26:74. O ibuprofeno revestido foi, então, peneirado após revestimento. Uma razão de do- sagem de 50:50 foi usada para produzir comprimidos liofilizados e tes- tada durante três meses. A resistência do Ibuprofeno foi 200 mg. Con- forme acima, nos Exemplos 1 e 2, cada lote foi testado em condições de estabilidade de ICH de 25 °C/60% de RH, 30 °C/65% de RH, e 40 °C/75% de RH. As amostras também foram expostas a uma condição de estresse de 50 °C para fornecer dados acelerados em dois sema-
nas e quatro semanas durante cada estudo. A Tabela 4, a seguir, for- nece dados para o estudo de três meses de Ibuprofeno revestido com cera Sasal 50:50. O exame microscópico (Figura 4F) do API revestido peneirado para o Lote 6 mostrou que o Ibuprofeno foi bem revestido e com algum material de revestimento não aglutinado. Lote Nos DT 2 4 1 Mês 1 Mês 1 Mês 2 Me- 2 2 3 3 3 dos inicial Se- Se- ses Me- Me- Meses Me- Me- Lotes ma- ma- ses ses ses ses nas nas 50 °C 50 °C 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 25°C/ 30°C/ 40°C/ 60% 65% 75% 60% 65% 75% 60% 65% 75% de de RH de de RH de RH de RH de RH de RH de RH
RH 6 Z3876/ <1 s < 2 s < 2 s < 2 s < 2 s < 2 s < 2 s < 1 s < 2 s < 2 s < 2 s < 2 s 142 7 Z3876/ <2 s <5 s <5 s <2 s <3 s <3 s < 2 s < 2 s < 3 s < 2 s < 2 s < 3 s 141/1 TABELA 4. RESISTÊNCIA DO IBUPROFENO COM CERA DE SA- SOL (RAZÃO DE DOSAGEM 50:50): 200 mg
[00114] Nem o Lote 6 nem o Lote 7 mostraram mudança significati- va no tempo de desintegração ao longo do curso do estudo de três meses. De modo específico, o tempo de desintegração inicial das amostras do Lote 6 foi aproximadamente um segundo, e o tempo de desintegração final de três meses para cada uma das três condições de estabilidade de ICH (25 °C/60% de RH, 30 °C/65% de RH, e 40 °C/75% de RH) foi aproximadamente dois segundos. O tempo de de- sintegração para a condição de 50 °C acelerada tanto nas duas sema- nas quanto nas quatro semanas para o Lote 6 foi aproximadamente dois segundos.
[00115] O tempo de desintegração inicial para as amostras do Lote 7 foi aproximadamente dois segundos, e o tempo de desintegração final de três meses para o 25 °C/60% de RH e 30 °C/65% de RH con- dições de estabilidade de ICH foi aproximadamente dois segundos. O tempo de desintegração final de três meses para a condição de estabi- lidade do ICH a 40 °C/75% de RH foi aproximadamente três segundos.
O tempo de desintegração para a condição de 50 °C acelerada tanto nas duas semanas quanto nas quatro semanas foi aproximadamente cinco segundos. Um alta razão de revestimento de 50:50 pode aumen- tar a quantidade de excesso do material de revestimento não aglutina- do quando deixado não peneirado. Embora ambos os lotes tenham usado uma razão de dosagem mais alta de 50:50, o que significa um algo carregamento do Ibuprofeno revestido e qualquer material de re- vestimento não aglutinado excessivo, esses dados inferiram que o processo de peneiração do Ibuprofeno revestido foi eficaz na remoção dos materiais de revestimento excessivo não aglutinado para minimi- zar aglomeração.
[00116] Exemplo 4: O Ibuprofeno foi revestido com Cera de Carna- úba em uma razão de revestimento teórica de 22,5:77,5 e 30:70. Uma razão de dosagem de 30:70 foi usada para produzir comprimidos liofi- lizados e estudada durante um período de 2 meses. A resistência do Ibuprofeno foi 200 mg. Os lotes foram armazenados em um forno a 40 °C. Os comprimidos foram testados quanto ao tempo de desintegração nos instantes iniciais, dia 25, e em 2 meses. A Tabela 5 a seguir forne- ce o tempo de desintegração para o estudo. Exame microscópico do Ibuprofeno revestido não peneirado (Figuras 4G e 4H) e do Ibuprofeno revestido peneirado (Figuras 4I e 4J). O Ibuprofeno foi bem revestido. As amostras peneiradas não têm material de revestimento não agluti- nado presente. Lote Nos dos Lotes API Re- Razão de Re- Inicial Dia 24 A 2 Meses vestido vestimento 40 °C A 40 °C 8 Z4750/186/2a Não pe- 22,5:77,5 5s 2s 2s neirado 9 Z4750/186/4a Peneirado 22,5:77,5 4s 3s 3s 10 Z4750/186/6a Não pe- 30:70 1s 2s 2s neirado 11 Z4750/186/8a Peneirado 30:70 2s 3s 3s
TABELA 5. RESISTÊNCIA DO IBUPROFENO COM CERA DE CAR- NAÚBA (RAZÃO DE DOSAGEM 30:70): 200 mg
[00117] O Lotes 8-11 mostram que com o uso de uma razão de do- sagem de 30:70 para Ibuprofeno revestido, ou não peneirado (Lotes 8 e 10) ou peneirado (Lotes 9 e 11), o tempo de desintegração dos com- primidos armazenados a 40 °C não aumentou longo do tempo. Isso sustenta a hipótese de que reduzindo-se a razão de dosagem; tal co- mo para 30:70, a quantidade excessiva de cera não aglutinada é sufi- cientemente reduzida a um nível que possa minimizar a aglomeração do material não aglutinado em excesso quando armazenado a tempe- raturas mais altas ao longo do tempo.
[00118] O sumário geral dos resultados dos exemplos acima é tabe- lado na Tabela 6. Lote Nos dos Fárma- Resis- Razão Razão Peneira- Avalia- Cera Tempo de Tempo Lotes co tência de de ção de ção de Excessi- desinte- de de- (mg) Reves- dosa- API Re- Reves- va não gração a sinte- timento gem vestido timento Aglutina- 40 °C/75% gração (Mi- da (Mi- de RH em a 50 °C crosco- crosco- 1/ 2/ 3/ 6 em 2/4 pia) pia) meses sema- nas 1 Z3876/128 Ibupro- 400 26:74 40:60 Peneira- Mode- Presente < 4 -7 s < 4 - 10 feno do rado s 2 Z4630/97 Ibupro- 50 26:74 40:60 Peneira- Insufici- Presente < 2- 15 s < 4 - 7 s feno do (insu- ente ficiente- mente) 3 Z4630/101 Ibupro- 50 26:74 40:60 Peneira- Bom Ausente < 2 -3 s <3-4s feno do (satis- fatoria- mente) 4 Z3876/131 Ibupro- 200 26:74 40:60 Peneira- Mode- Presente < 2 - 5 s < 13 -20 feno do rado s 5 Z3876/138 Ibupro- 200 26:74 40:60 Peneira- Bom Presente <4-5s < 3- 4 s feno do 6 Z3876/142 Ibupro- 200 26:74 50:50 Peneira- Bom Presente <2s <2s feno do 7 Z3876/141/1 Ibupro- 200 25:75 50:50 Peneira- Sem Sem Foto <3s <5s feno do Foto 8 Z4750/186/2 Ibupro- 200 22,5: 30:70 Não pe- Bom Presente <2s Sem a feno 77,5 neirado dados
Lote Nos dos Fárma- Resis- Razão Razão Peneira- Avalia- Cera Tempo de Tempo Lotes co tência de de ção de ção de Excessi- desinte- de de- (mg) Reves- dosa- API Re- Reves- va não gração a sinte- timento gem vestido timento Aglutina- 40 °C/75% gração (Mi- da (Mi- de RH em a 50 °C crosco- crosco- 1/ 2/ 3/ 6 em 2/4 pia) pia) meses sema- nas 9 Z4750/186/4 Ibupro- 200 22,5:7 30:70 Peneira- Bom Ausente <3s Sem a feno 7,5 do (satis- dados fatoria- mente) 10 Z4750/186/6 Ibupro- 200 30:70 30:70 Não pe- Bom Presente <2s Sem a feno neirado dados 11 Z4750/186/8 Ibupro- 200 30:70 30:70 Peneira- Bom Ausente <3s Sem a feno do dados TABELA 6. SUMÁRIO GERAL DOS RESULTADOS PARA OS LO- TES 1-11. EXEMPLOS DE PRESERVAÇÃO DO IBUPROFENO FUNCIONAL-
[00119] Exemplo 5: sílica fumada hidrofóbica foi usada para reves- tir Ibuprofeno funcionalmente revestido, de acordo com modalidades descritas no presente documento. De modo específico, a sílica fumada hidrofóbica que foi usada foi Aerosil R972 ("Aerosil"). Duas concentra- ções diferentes de Aerosil R972 foram testadas – 1,5% em peso/peso e 1,0% em peso/peso. O tamanho do Ibuprofeno funcionalmente re- vestido foi avaliado durante o período de retenção de 6 horas, durante o qual foi submetido a mistura por baixo cisalhamento.
[00120] As Figuras 5, 6 e 7 fornecem avaliações de tamanho de partícula d10, tamanho de partícula d50 e tamanho de partícula d90, respectivamente, durante um período de 6 horas. De modo geral, um tamanho de partícula expresso em termos de d10 significa que 10 por cento das partículas em uma determinada quantidade de amostra são inferiores a um determinado tamanho de partícula. Consequentemen- te, um tamanho de partícula expresso em termos de d50 significa que 50 por cento das partículas em uma determinada quantidade da amos- tra é inferior a um a um determinado tamanho de partícula, e um ta-
manho de partícula expresso em termos de d90 significa que 90 por cento das partículas em uma determinada quantidade de amostra são inferiores a um determinado tamanho de partícula.
[00121] Conforme mostrado na Figura 5, em se tratando da manu- tenção do tamanho de partícula original e, então, da manutenção do revestimento, a concentração de sílica maior (1,5% em peso/peso) foi mais eficaz que a concentração menor de sílica (1,0% em peso/peso). De modo específico, durante o período de 6 horas, o Ibuprofeno funci- onalmente revestido que compreende 1,5% em peso/peso de Aerosil perdeu aproximadamente 30% do seu tamanho original, ao passo que o Ibuprofeno funcionalmente revestido compreende 1,0% em pe- so/peso de Aerosil perdeu aproximadamente 80% do seu tamanho de partícula original.
[00122] A Figura 6 demonstra novamente que em se tratando de manter o tamanho de partícula original do Ibuprofeno funcionalmente revestido, e, consequentemente, preservar o revestimento funcional, a concentração de sílica maior (1,5% em peso/peso Aerosil) foi mais efi- caz que a concentração menor de sílica (1,0% em peso/peso Aerosil). De modo específico, durante um período de 6 horas, o Ibuprofeno fun- cionalmente revestido que compreende 1,5% em peso/peso de Aerosil perdeu quase 20% do seu tamanho original, aio ao passo que o Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende 1,0% em pe- so/peso de Aerosil perdeu aproximadamente 45% de seu tamanho de partícula original de API funcionalmente revestido.
[00123] A Figura 7 também mostra que, em se tratando da manu- tenção do tamanho de partícula original do Ibuprofeno funcionalmente revestido, e, consequentemente, da preservação do revestimento fun- cional do Ibuprofeno funcionalmente revestido, a concentração maior de sílica (1,5% em peso/peso de Aerosil) foi mais eficaz que a concen- tração menor de sílica (1,0% em peso/peso Aerosil). De modo especí-
fico, durante o período de 6 horas, o Ibuprofeno funcionalmente reves- tido que compreende 1,5 % em peso/peso de Aerosil perdeu quase 15% do seu tamanho original, ao passo que o Ibuprofeno funcional- mente revestido que compreende 1,0% em peso/peso de Aerosil per- deu aproximadamente 35% do seu tamanho de partícula original.
[00124] Adicionalmente, uma vez que o tamanho de partícula do Ibuprofeno funcionalmente revestido diminuiu, uma população separa- da de partículas que compreende um tamanho de partícula de 5 µm a 20 µm apareceu e aumentou com o tempo. Essas partículas são con- sideradas as partículas de material de revestimento não deformáveis incorporadas dentro do material de revestimento contínuo deformados antes da erosão do revestimento devido a forças de cisalhamento. Consequentemente, à medida que o revestimento erode, e o tamanho de partícula do Ibuprofeno funcionalmente revestido diminui o tamanho de população dessas partículas menores aumenta conforme o material de revestimento deformado que as rodeia erode, fazendo com que es- sas partículas não deformáveis sejam liberadas do Ibuprofeno funcio- nalmente revestido.
[00125] De modo geral, esses testes sugerem o Aerosil a 1,5% em peso/peso que reveste o Ibuprofeno funcionalmente revestido pode aumentar a "janela de processamento" até aproximadamente 4 horas, em vez da "janela de processamento" de 2 horas que existe sem a síli- ca. Nas primeiras quatro horas de processamento na suspensão e que compreende um segundo revestimento externo que compreende 1,5% em peso/peso de Aerosil, o Ibuprofeno funcionalmente revestido exibe pouca, quando exibe, erosão do revestimento.
[00126] Exemplo 6: sílica fumada hidrofóbica foi usada para reves- tir Ibuprofeno funcionalmente revestido, de acordo com modalidades descritas no presente documento. De modo específico, a sílica fumada hidrofóbica que foi usada foi Aerosil R972 ("Aerosil"). Cinco concentra-
ções diferentes de Aerosil R972 foram testadas — 0,0% em pe- so/peso, 1,5% em peso/peso, 2,5% em peso/peso, 5,0% em pe- so/peso e 10,0% em peso/peso. Essa quantidade de liberação do Ibuprofeno revestido funcionalmente foi avaliada com o uso do teste de dissolução (isto é, meios de dissolução da SDS a 0,01% em pH 7,2 de tensão de fosfato, temperatura de meios de 37 °C e volume dos meios de 10 ml (Ibuprofeno)).
[00127] As Figuras 8 e 9 fornecem avaliações da quantidade de li- beração conduzida no Ibuprofeno revestido funcionalmente, durante um período ou de 5 ou de 30 minutos. De modo geral, um resultado de dissolução de baixo volume expresso em termos de sua % de libera- ção significa que "x" por cento do peso de material adicional foi dissol- vido na solução.
[00128] A Figura 8 mostra dados de liberação para Ibuprofeno re- vestido com cera de carnaúba e várias quantidades de sílica hidrofóbi- ca. Conforme mostrado na Figura, em se tratando do fornecimento de uma liberação mais lenta no teste de dissolução, e, consequentemen- te, da manutenção do revestimento, as concentrações maiores de síli- ca (até 10,0% em peso/peso) foram mais eficazes que as concentra- ções inferiores de sílica. De modo específico, durante o período de teste de 5 minutos, o Ibuprofeno funcionalmente revestido (isto é, Ibuprofeno revestido com cera de carnaúba) que compreende 10,0% em peso/peso Aerosil exibiu uma liberação de 1,5% após 5 minutos, ao passo que o Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende 0,0% em peso/peso de Aerosil exibiu uma liberação de 24,9%. O Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende níveis interme- diários de Aerosil (isto é, 1,5% em peso/peso, 2,5% em peso/peso e 5,0% em peso/peso) mostrou resultados de dissolução após 5 minutos de 12,1% de liberação, 7,4% de liberação e 2,3% de liberação, respec- tivamente.
[00129] A Figura 9 fornece dados de liberação para Ibuprofeno re- vestido com cera de Sasol (sintética) e vários níveis de sílica hidrofóbi- ca. A Figura 10 também mostra que, em se tratando do fornecimento de uma liberação mais lenta no teste de dissolução, e, consequente- mente, da manutenção do revestimento, as concentrações maiores de sílica (até 10,0% em peso/peso) foram mais eficazes que as concen- trações inferiores de sílica. De modo específico, durante o período de teste de 5 minutos, o Ibuprofeno funcionalmente revestido (isto é, Ibuprofeno revestido com cera sintética) que compreende 10,0% em peso/peso Aerosil exibiu uma liberação de 2,8 % após 5 minutos, ao passo que o Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende 0,0% em peso/peso de Aerosil mostra uma liberação de 8,5 %. O Ibuprofeno funcionalmente revestido que compreende níveis interme- diários de Aerosil (isto é, 1,5% em peso/peso, 2,5% em peso/peso e 5,0% em peso/peso) forneceu resultados de dissolução após 5 minu- tos de 4,3 % de liberação, 3,6 % de liberação e 2,4 % de liberação, respectivamente.
[00130] A eficácia dos compostos químicos que compreendem ter- peno e/ou terpinol na minimização de aeração pode ser determinada parcialmente medindo-se o tamanho de partícula do Ibuprofeno reves- tido hidrofóbico na suspensão farmacêutica ao longo do tempo. Caso o composto químico seja eficaz, a aeração da suspensão será adequa- damente baixa, e o tamanho de partícula do Ibuprofeno revestido hi- drofóbico permanecerá constante ou diminuirá muito pouco ao longo do tempo. Caso seja ineficaz, a aeração da suspensão será mais alta que o desejado, e o tamanho de partícula do Ibuprofeno revestido hi- drofóbico pode diminuir mais substancialmente ao longo do tempo. A extensão da aeração da suspensão é avaliada medindo-se a altura da espuma no recipiente de mistura. O tamanho de partícula das partícu-
las revestidas funcionalmente pode ser medido com o uso de difração a laser, um analisador de partículas, tal como um Malvern Mastersizer, ou qualquer outro meio adequado para analisar partículas finas.
[00131] Exemplo 7: Uma série de mistura de suspensão foi fabri- cada misturando-se o Ibuprofeno revestido na solução/suspensão de matriz que contém vários níveis de limoneno, sabor de laranja e sabor de morango. A altura da espuma dessas suspensões é resumida nas Tabelas 7, 8 e 9 respectivamente. Concentração de limoneno (% em Altura da Espuma (mm) peso/peso) 0 5 0,15 2 0,30 1 0,6 1 TABELA 7: ALTURA DA ESPUMA DAS MISTURAS QUE CONTÊM VÁRIOS NÍVEIS DE LIMONENO. Concentração de sabor de laranja Altura da Espuma (mm) (% em peso/peso) 0 5 0,15 1 0,30 0 0,6 0 TABELA 8: ALTURA DA ESPUMA DAS MISTURAS QUE CONTÊM VÁRIOS NÍVEIS DE SABOR DE LARANJA. Concentração de sabor de moran- Altura da Espuma (mm) go (% em peso/peso) 0 5 0,15 3 0,30 3 0,6 3 TABELA 9: ALTURA DA ESPUMA DAS MISTURAS QUE CONTÊM VÁRIOS NÍVEIS DE SABOR DE MORANGO.
[00132] Os resultados nas Tabelas 7 e 8 mostram que a adição de limoneno e sabor de laranja no nível 0,15% em peso/peso e acima mi- nimiza a aeração. Quanto ao morango (Tabela 9), ela também reduziu a aeração, porém da mesma maneira.
[00133] Exemplo 8: As Figuras 10, 11 e 12 mostram a diminuição do tamanho de partícula (d10, d50 e d90, respectivamente) do Ibupro- feno revestido hidrofóbico em uma suspensão farmacêutica que com- preende várias concentrações do sabor líquido de laranja. Um tama- nho de partícula expresso em termos de d10 significa que 10 por cento das partículas em um determinado volume de amostra são inferiores a um determinado tamanho de partícula. Desse modo, um tamanho de partícula d50 representa 50 por cento das partículas em um determi- nado volume de amostra que são inferiores a um determinado tama- nho de partícula, e um tamanho de partícula d90 representa 90 por cento das partículas em um determinado volume da amostra que são inferiores a um determinado tamanho de partícula. De modo específi- co, as Figuras 3-5 mostram resultados de teste para formulações de suspensão que contêm Ibuprofeno revestido hidrofóbico e sabor líqui- do de laranja em concentrações que incluem 0,0%, 0,15%, 0,45% e 0,60% em peso/peso, mantidos em um período de até 6 horas com baixa mistura por cisalhamento.
[00134] Nas concentrações de até 0,45% em peso/peso do sabor de laranja (incluindo 0,15% em peso/peso), a diminuição no tamanho de partícula d10, d50 e d90 na "janela de processamento" das primei- ras 2 horas é amplamente semelhante àquela de uma suspensão far- macêutica que compreende Ibuprofeno revestido hidrofóbico sem qualquer sabor líquido (0% de sabor líquido). No entanto, a uma con- centração de 0,6% em peso/peso de sabor líquido de laranja, o reves- timento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico é removido prontamente e uma diminuição rápido no tamanho de partícula é observada. Além disso, a uma concentração de sabor líquido de laranja de 0,3% em pe- so/peso, a aeração da suspensão foi suficientemente baixa com pou- cos danos, ou nenhum dano, ao revestimento do ibuprofeno revestido e apenas uma diminuição mínima no tamanho de partícula do Ibupro- feno revestido hidrofóbico.
[00135] Exemplo 9: As Figuras 13, 14 e 15 fornecem dados sobre a diminuição nos tamanhos de partícula d10, d50 e d90, respectiva- mente, do Ibuprofeno revestido hidrofóbico para o componente especí- fico limoneno, que é encontrado em alguns sabores líquidos. Esses testes foram conduzidos para explorar os comportamentos do compo- nente específico do sabor líquido, limoneno, no Ibuprofeno revestido hidrofóbico na suspensão. É observado que as concentrações de li- moneno mostradas nas Figuras são significativamente maiores que a concentração de limoneno que estariam presentes, caso um sabor lí- quido tivesse sido usado. Nas Figuras 13-15, foi adicionado limoneno puro nas concentrações de 0,25% em peso/peso, 0,45% em pe- so/peso e 0,75% em peso/peso e testado durante um período de 24 horas. Conforme mostrado em todas as três Figuras, uma concentra- ção de limoneno de 0,25% em peso/peso teve um efeito muito menos deletério no revestimento do tamanho de partícula de Ibuprofeno re- vestido hidrofóbico que a concentração de limoneno de 0,45% em pe- so/peso e 0,75% em peso/peso. Além disso, as suspensões farmacêu- ticas testadas com 0,25% em peso/peso de limoneno compreenderam uma quantidade de aeração suficientemente baixa. Consequentemen- te, esses testes confirmam que o limoneno do sabor líquido de laranja testado nas Figuras 3-5 é pelo menos parcialmente responsáveis para minimizar a aeração da suspensão farmacêutica e, subsequentemen- te, erodir o revestimento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico em quan- tidades relativamente baixas e/ou em tempos de exposição relativa- mente alta.
[00136] Exemplo 10: A Figura 16 mostra dados de teste de dois sabores líquidos diferentes – morango e laranja. Os tamanhos de par- tícula d10, d50 e d90 do Ibuprofeno revestido hidrofóbico foram testa- dos tanto para o sabor líquido de morango quanto para o sabor líquido de laranja. Ambos os sabores líquidos de morango e de laranja com- preendem limoneno. Conforme mostrado na Figura, ambos os sabores se comportam semelhantemente com relação ao tamanho de partícula de Ibuprofeno revestido hidrofóbico. As amostras de partícula d10 mostraram uma quantidade maior de diminuição do tamanho de partí- cula nas primeiras duas horas do teste do que as amostras de tama- nho de partícula d50 e d90. As amostras de tamanho de partícula d50 e d90 exibiram menos de uma diminuição do tamanho de partícula no mesmo período de duas horas. No entanto, essa observação é consis- tente com os dados de tamanhos de partículas de d10, d50 e d90 dos exemplos discutidos anteriormente.
[00137] Adicionalmente, foi observado que em todos os testes que à medida que o tamanho de partícula das partículas de API revestido hidrofóbico (Ibuprofeno) diminuiu, uma população separada de partícu- las que compreende um tamanho de partícula de 5 µm a 20 µm apare- ceu e aumentou com o tempo. Essas partículas são consideradas as partículas de material de revestimento não deformáveis incorporadas dentro do material de revestimento contínuo deformados antes da ero- são do revestimento devido a forças de cisalhamento. Consequente- mente, à medida que o revestimento erode, e o tamanho de partícula do Ibuprofeno hidrofóbico revestido diminui o tamanho de população dessas partículas menores aumenta conforme o material de revesti- mento deformado que as rodeia erode, fazendo com que essas partí- culas não deformáveis sejam liberadas do Ibuprofeno hidrofóbico re- vestido.
[00138] Desse modo, esses testes mostram que otimizando-se a quantidade do terpeno limoneno para contribuir para a suspensão far- macêutica que compreendem Ibuprofeno revestido hidrofóbico, a quantidade de aeração na suspensão pode ser minimizada para per- mitir o processamento a jusante ao mesmo tempo que não há um efei- to adverso no revestimento do Ibuprofeno revestido hidrofóbico (con- forme determinado pelo tamanho de partícula do Ibuprofeno revestido hidrofóbico.)
[00139] A descrição antecedente, a título de explicação, foi descrita com referência às modalidades específicas. No entanto, as discussões ilustrativas acima não devem ser exaustivas ou tampouco limitar a in- venção às formas precisas divulgadas. Muitas modificações e varia- ções são possíveis tendo em vista os ensinamentos acima. As modali- dades foram escolhidas e descritas a fim de melhor explicar os princí- pios das técnicas e suas aplicações práticas. Outras pessoas versadas na técnica poderão, então, utilizar do melhor modo as técnicas e várias modalidades com várias modificações que sejam adequadas para o uso particular contemplado.
[00140] Embora a divulgação e os exemplos tenham sido descritos com referência às Figuras anexas, deve-se entender que várias mu- danças e modificações ficarão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações devem ser entendidas como sendo incluídas no escopo da divulgação e nos exemplos, conforme definido pelas reivindicações.
Claims (139)
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: 65-85% em peso/peso de Ibuprofeno; 15-30% em peso/peso do material de revestimento que re- veste o Ibuprofeno; e 3-15% em peso/peso de matriz que rodeia o Ibuprofeno.
2. Composição farmacêutica, de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 50-400 mg de Ibuprofeno.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que o material de revestimento compreende um primeiro material de revestimento e um segundo ma- terial de revestimento, e a composição farmacêutica compreende 10- 30% em peso/peso do primeiro material de revestimento e 0,5-10% em peso/peso do segundo material de revestimento.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro material de revesti- mento compreende uma cera.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizada pelo fato de que o segundo material de revesti- mento compreende sílica.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende 1-5% em pe- so/peso do agente antiaeração.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizada pelo fato de que o primeiro material de revesti- mento compreende um ou mais dentre cera de carnaúba, cera sintéti- ca ou cera de candelilla.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que a matriz compreende um forma-
dor de matriz e um formador de estrutura.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que o formador de matriz compre- ende um ou mais dentre um material solúvel em água, um material dispersível em água, um polipeptídeo, um polissacarídeo, um álcool polivinílico, uma polivinilpirrolidona e uma acácia.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que o formador de matriz compre- ende um polipeptídeo.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 10, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo compreende gelatina.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que o formador de estrutura com- preende um ou mais dentre manitol, dextrose, lactose, galactose e ci- clodextrina.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que o formador de estrutura com- preende manitol.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umi- dade relativa.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 1, caracterizada pelo fato de que tem um tempo de desintegração de 3 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umi- dade relativa.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umi- dade relativa.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umi- dade relativa.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umi- dade relativa.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umi- dade relativa.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umi- dade relativa.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umi- dade relativa.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umi- dade relativa.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que tem um resultado de teste de dissolução de 10% ou menos após 5 minutos.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que tem um resultado de teste de dissolução de 5% ou menos após 5 minutos.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que tem um resultado de teste de dissolução de 3% ou menos após 5 minutos.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que a matriz compreende um modi- ficador de viscosidade.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 30, caracterizada pelo fato de que o modificador de viscosidade compreende goma xantana.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre- ende um ou mais dentre um terpeno ou um terpinol.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre- ende um sabor líquido.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre- ende um sabor líquido que compreende limoneno.
35. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compreende um ou mais dentre sabor de laranja, sabor de limão, sabor de toranja, sabor de lima, sabor de morango ou sabor de hortelã-pimenta.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que compreende de 3-10% em pe- so/peso de formador de matriz.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que compreende de 3-10% em pe- so/peso de formador de estrutura.
38. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é preparada por um processo que compreende as etapas de:
revestir Ibuprofeno com um primeiro material de revesti- mento para formar Ibuprofeno revestido, em que o primeiro material de revestimento compreende um ou mais componentes deformáveis; aplicar estresse mecânico ao Ibuprofeno revestido para de- formar o um ou mais componentes deformáveis; revestir o Ibuprofeno revestido com um segundo material de revestimento que compreende sílica; aplicar estresse mecânico para embutir o segundo material de revestimento no primeiro material de revestimento do Ibuprofeno revestido; peneirar o Ibuprofeno revestido a fim de remover o excesso do primeiro material de revestimento, em que o excesso do primeiro material de revestimento compreende primeiro material de revestimen- to não aglutinado ao Ibuprofeno revestido; formar uma suspensão farmacêutica que compreende duas vezes o Ibuprofeno revestido e uma solução ou suspensão de matriz; e dosar a suspensão farmacêutica em um molde; e liofilizar a suspensão farmacêutica dosada no molde para formar uma composição farmacêutica.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que compreende 50-400 mg de Ibuprofeno.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que compreende 65-85% em pe- so/peso de Ibuprofeno.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 15-30% em peso/peso do primeiro e segundo material de revestimento.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o primeiro material de revesti- mento é configurado para mascarar um gosto de Ibuprofeno.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a sílica compreende sílica fu- mada hidrofóbica.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um agente antiaeração.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que compreende 3-15% em pe- so/peso de matriz.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que compreende peneirar Ibupro- feno não revestido.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compreende passar o Ibuprofeno revestido através de um dispositivo que compreende duas ou mais peneiras.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compreende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partícula de 75 µm ou maior.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compreende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partícula de 200 µm ou menor.
50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o primeiro material de revesti- mento compreende uma cera.
51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 50, caracterizada pelo fato de que a cera compreende uma ou mais dentre cera de carnaúba, cera de candelilla, ou cera sintética.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um formador de matriz e um formador de estrutura.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52, caracterizada pelo fato de que o formador de matriz compre- ende um ou mais dentre um material solúvel em água, um material dispersível em água, um polipeptídeo, um polissacarídeo, um álcool polivinílico, uma polivinilpirrolidona e uma acácia.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52, caracterizada pelo fato de que o formador de matriz compre- ende um polipeptídeo.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 54, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo compreende gelatina.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52, caracterizada pelo fato de que o formador de estrutura com- preende um ou mais dentre manitol, dextrose, lactose, galactose e ci- clodextrina.
57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52, caracterizada pelo fato de que o formador de estrutura com- preende manitol.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que compreende um tempo de desin- tegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 38, caracterizada pelo fato de que tem um tempo de desintegra- ção de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que tem um tempo de desintegra- ção de 3 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umi- dade relativa.
62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umi- dade relativa.
64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
65. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
66. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato que tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis meses sob condi- ções de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 38, caracterizada pelo fato de que tem um resultado de teste de dissolução de 10% ou menos após 5 minutos.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica tem um resultado de teste de dissolução de 5% ou menos após 5 mi- nutos.
73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que tem um resultado de teste de dissolução de 3% ou menos após 5 minutos.
74. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o peso da suspensão farma- cêutica dosada está dentro de 10 por cento de um peso-alvo.
75. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o peso da suspensão farma- cêutica dosada está dentro de 5 por cento de um peso-alvo definido.
76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um modificador de viscosidade.
77. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 76, caracterizada pelo fato de que o modificador de viscosidade compreende goma xantana.
78. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que a mistura do Ibuprofeno reves- tido em uma solução ou suspensão de matriz compreende mistura em linha a 15-20 °C graus Celsius.
79. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre- ende um ou mais dentre um terpeno ou um terpinol.
80. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre-
ende um sabor líquido.
81. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compre- ende um sabor líquido que compreende limoneno.
82. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o agente antiaeração compreende um ou mais dentre sabor de laranja, sabor de limão, sabor de toranja, sabor de lima, sabor de morango ou sabor de hortelã-pimenta.
83. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que compreende 1-5% em pe- so/peso de agente antiaeração.
84. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 40% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
85. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 30% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
86. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 38, caracterizada pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 20% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
87. Método para tratar um paciente caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente a composição farma- cêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 38 a 86.
88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracteri- zado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
89. Método para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende:
revestir Ibuprofeno com um primeiro material de revesti- mento para formar Ibuprofeno revestido, em que o primeiro material de revestimento compreende um ou mais componentes deformáveis; aplicar estresse mecânico ao Ibuprofeno revestido para de- formar o um ou mais componentes deformáveis; revestir o Ibuprofeno revestido com um segundo material de revestimento que compreende sílica; aplicar estresse mecânico para embutir o segundo material de revestimento no primeiro material de revestimento do Ibuprofeno revestido; peneirar o Ibuprofeno revestido a fim de remover o excesso do primeiro material de revestimento, em que o excesso do primeiro material de revestimento compreende primeiro material de revestimen- to não aglutinado ao Ibuprofeno revestido; formar uma suspensão farmacêutica que compreende duas vezes o Ibuprofeno revestido e uma solução ou suspensão de matriz; e dosar a suspensão farmacêutica em um molde; e liofilizar a suspensão farmacêutica dosada no molde para formar uma composição farmacêutica
90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 50-400 mg de Ibuprofeno.
91. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 65- 85% em peso/peso de Ibuprofeno.
92. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 15- 30% em peso/peso do primeiro e segundo material de revestimento.
93. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri-
zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 3-15% em peso/peso de matriz.
94. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que compreende peneirar o Ibuprofeno não revesti- do.
95. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o primeiro material de revestimento é configura- do para mascarar um gosto do Ibuprofeno.
96. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que compreende dosar a suspensão em moldes rea- lizados.
97. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a sílica compreende sílica fumada hidrofóbica
98. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compre- ende passar o Ibuprofeno revestido através de um dispositivo que compreende duas ou mais peneiras.
99. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compre- ende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partí- cula de 75 µm ou maior.
100. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a peneiração do Ibuprofeno revestido compre- ende peneirar o Ibuprofeno revestido até um tamanho médio de partí- cula de 200 µm ou menor.
101. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o primeiro material de revestimento compreende uma cera.
102. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o primeiro material de revestimento compreende um ou mais dentre cera de carnaúba, cera de candelilla, ou cera sinté- tica.
103. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um formador de matriz e um formador de estrutura.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracte- rizado pelo fato de que o formador de matriz compreende um ou mais dentre um material solúvel em água, um material dispersível em água, um polipeptídeo, um polissacarídeo, um álcool polivinílico, uma polivi- nilpirrolidona e uma acácia.
105. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracte- rizado pelo fato de que o formador de matriz compreende um polipep- tídeo.
106. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracte- rizado pelo fato de que o polipeptídeo compreende gelatina.
107. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracte- rizado pelo fato de que o formador de estrutura compreende um ou mais dentre manitol, dextrose, lactose, galactose e ciclodextrina.
108. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracte- rizado pelo fato de que o formador de estrutura compreende manitol.
109. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
110. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 3 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
111. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
112. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
113. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
114. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos dois me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
115. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
116. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três me- ses condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
117. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos três me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
118. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
119. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis me- ses condições de armazenamento de pelo menos 30 °C e pelo menos 65% de umidade relativa.
120. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos seis me- ses sob condições de armazenamento de pelo menos 40 °C e pelo menos 75% de umidade relativa.
121. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um tempo de desintegração de 4 segundos ou menos durante pelo menos um mês sob condições de armazenamento de pelo menos 25 °C e pelo menos 60% de umidade relativa.
122. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um agente antiaeração.
123. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um resultado de teste de dissolução de 10% ou menos após 5 minutos.
124. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um resultado de teste de dissolução de 5% ou menos após 5 minutos.
125. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica tem um resultado de teste de dissolução de 3% ou menos após 5 minutos.
126. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o peso da suspensão farmacêutica dosada está dentro de 10 por cento do peso-alvo.
127. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o peso da suspensão farmacêutica dosada está dentro de 5 por cento do peso-alvo.
128. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a solução ou suspensão de matriz compreende um modificador de viscosidade.
129. Método, de acordo com a reivindicação 128, caracte- rizado pelo fato de que o modificador de viscosidade compreende goma xantana.
130. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a mistura do Ibuprofeno revestido em uma solu- ção ou suspensão de matriz compreende mistura em linha a 15-20 °C graus Celsius.
131. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracte- rizado pelo fato de que o agente antiaeração compreende um ou mais dentre um terpeno ou um terpinol.
132. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracte- rizado pelo fato de que o agente antiaeração compreende um sabor líquido.
133. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracte-
rizado pelo fato de que o agente antiaeração compreende um sabor líquido que compreende limoneno.
134. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracte- rizado pelo fato de que o agente antiaeração compreende um ou mais dentre sabor de laranja, sabor de limão, sabor de toranja, sabor de li- ma, sabor de morango ou sabor de hortelã-pimenta.
135. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 3- 10% em peso/peso de formador de matriz.
136. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 3- 10% em peso/peso de formador de estrutura.
137. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 40% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
138. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 30% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
139. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que o Ibuprofeno revestido sofre uma perda menor que 20% em tamanho de partícula nas primeiras 2 horas após mistura na matriz de solução.
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