CN101528205A - 布洛芬组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能在口腔中咀嚼或崩解的速释片剂，其在基质中包含多个颗粒。所述颗粒包含活性成分如布洛芬和在20℃的溶解度大于约10克/100毫升水的第一水溶性酸；所述基质包含在20℃的溶解度小于约5克/100毫升水的第二水溶性酸。

Description

布洛芬组合物
本发明涉及布洛芬组合物，更具体地说，涉及喉咙烧灼特性减轻的布洛芬组合物。
发明背景
为了使药物更加可口并掩盖通常与这种产品相伴的不愉快的味道和余味，人们在药物中加入了许多调味剂和甜味剂。除了具有不愉快的味道外，某些药物成分在吞咽时还会在喉咙中产生烧灼感或擦痛感。这可表现为喉部哽咽或咳嗽。遗憾的是，调味剂和甜味剂难以克服喉咙的这种灼痛感。尽管人们为寻找消除此种灼痛感的有效措施付出了诸多努力，但是仍然需要一种方法来有效消除药物引起的烧灼感，或者至少在一定程度上减轻烧灼感，以便提供咀嚼型组合物。
布洛芬是服用后会在口腔和咽喉中产生烧灼感的有名药物。类似地，酮洛芬往往也有这种感受。
现有技术中已有多种克服此种烧灼感的途径。美国专利第6627214号披露了一种抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的烧灼感的方法，该方法一般加入约50重量％至约150重量％的延胡索酸(基于丙烯酸衍生物的剂量)。尽管延胡索酸能有效减轻烧灼感，但是相应地，较高含量的延胡索酸会带来一定程度的酸味，使方便剂型如速溶片和咀嚼片不那么可口。另一种途径是用水胶体和延胡索酸给布洛芬颗粒包衣，以最大程度降低它对咽喉黏膜的刺激，如美国专利第4762702号所披露的。由于水胶体具有亲水性，服药之后，它促使水很快吸收进药物粒子，从而不利地降低了包衣对烧灼感的掩蔽效果。还有一种途径是将酸化合物如延胡索酸与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述膜包含在酸性环境中不溶而在pH为5或以上时可溶的聚合物，如美国专利第5409711号所披露的。
因此，希望有一种可咀嚼或可崩解的速释剂型，它没有如布洛芬等活性成分通常伴有的烧灼感。
发明概述
本发明涉及在吞咽之前可在口腔中咀嚼或崩解的剂型，其包含以下成分、由以下成分组成和/或主要由以下成分组成：
a.包含以下成分、由以下成分组成和/或主要由以下成分组成的多个颗粒：(i)丙酸衍生物如布洛芬，以及(ii)掩味有效量的水溶性酸，其于20℃的溶解度大于约10克/100毫升水；以及
b.包含以下成分、由以下成分组成和/或主要由以下成分组成的基质：20℃的溶解度小于约5克/100毫升水的酸，如本文所要求的。
发明详述
据信，本领域技术人员在本文描述的基础上能够最大程度地实施本发明。以下具体实施方式应理解为仅仅是示例，不对本说明书的其余部分构成任何限制。
除非另有定义，本文所用的所有科技术语都与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用纳入本文。除非另行指明，本文所用的所有百分数都是基于重量。此外，本文列出的所有范围都意在包括两个端点之间的数值的任意组合，且包含端点。
这里所用术语“速释”是指剂型的溶解符合USP关于包含所用特定活性成分的速释片剂的规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定在pH为5.8的磷酸缓冲剂中，利用速度设定在50转/分钟的USP装置2(桨叶式)，在给药后30分钟内，剂型所含对乙酰氨基酚至少有80％从中释放；对于布洛芬片，USP 24规定在pH为7.2的磷酸缓冲剂中，利用速度设定在50转/分钟的USP装置2(桨叶式)，在给药后60分钟内，剂型所含布洛芬至少有80％从中释放。参见USP 24，2000版，19-20和856(1999)。
术语“好口感”是指剂型在咀嚼过程中变成能悬浮砂样颗粒的滑爽胶状物。“高重均分子量”是指重均分子量在约500000至约10000000之间，例如约1000000至约7000000。
术语“烧灼感”是指通常在喉和/或口中感觉到辣或刺激感，服用布洛芬和相关化合物时往往较显著。此烧灼感与苦味不同，因为加甜味剂对减轻此感觉无效。烧灼感可表现为刺激引起的咳嗽或喉部哽咽。
这里所用“高溶解性酸”是指酸在20℃的溶解度大于10.0克/100毫升水，例如大于约60克/100毫升水。
这里所用“低溶解性酸”是指酸在20℃的溶解度小于5.0克/100毫升水，例如小于0.63克/100毫升水。
本文所用“掩味有效量”是指掩盖剂型中所含丙酸衍生物的味道所需的组分用量。尽管此用量可随例如所选丙酸衍生物的类型和用量而变化，但基于剂型总重，此用量通常为约1％至约40％。
“肠溶性”是指在pH大于胃中pH下能溶解，例如pH大于约5.0或大于约5.5或大于约6.0，或者肠道内pH。
本文所用术语“剂型”适用于任何可摄入形式，包括糖膏剂。在一个实施方式中，剂型是设计用于包含具体预定量的特定成分，例如下文所述活性成分的固体、半固体或液体组合物。合适的剂型可以是药物递送体系，包括用于口服、含服给药等的递送体系。在一个实施方式中，本发明的剂型考虑为固体；然而，它们可包含液体或半固体组分。在另一个实施方式中，剂型是用于将药学活性成分递送到人胃肠道中的口服给药体系。在又一个实施方式中，剂型是包含药学上无活性成分的口服给予的“安慰剂”体系，此剂型被设计成与特定药学活性剂型具有相同的外观，如在临床研究中用于对照目的，例如用于测试特定药学活性成分的安全性和效力。在一个实施方式中，剂型在相同的固体、半固体或液体形式中包含所有活性成分。在另一个实施方式中，剂型在一种或多种固体、半半固体或液体形式中包含活性成分。在一个实施方式中，剂型是咀嚼片，它有益于吞咽片剂有困难的人。
本发明的剂型由组合物制成，所述组合物包含：(a)包含丙酸衍生物的多个颗粒；掩味有效量的高溶解性酸；和任选的一种或多种次活性成分；以及(b)包含低溶解性酸的基质。所述颗粒可任选用聚合物包衣层包衣。
在一个实施方式中，基于剂型总重，剂型包含约1％至约50％，例如约1％至约25％的包衣颗粒和约50％至约99％，例如约75％至约95％的基质。
基于包衣颗粒的总干重，包衣颗粒的核芯包含约5％至约90％，例如约25％至约80％的丙酸衍生物；约0至约50％，例如约0.1％至约25％的任选次活性成分；以及约1％至约20％，例如约至约15％的高溶解性酸。
基于包衣颗粒的总干重，包衣颗粒包含约50％至约95％，即例如约70％至约90％的造粒核芯和约5％至约50％，即例如约10％至约30％的聚合物包衣层。
除了剂型中常用的任选赋形剂外，基于基质总重，基质还包约0.1％至约30％，例如约0.5％至约20％或约1％至约10％的低溶解性酸。
颗粒中高溶解性酸与基质中低溶解性酸的重量比为约1份至约50份∶约99份至约50份，即例如约1份至约10份∶约99份至约90份。
丙酸衍生物是一类熟知的药学上可接受的止痛/非类固醇抗炎药，它通常具有自由的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH，或药学上可接受的盐基如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+，这些基团通常直接或通过羰基官能团连接到芳环体系上。合适的丙酸衍生物的例子包括但不限于布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、噁洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫噁洛芬、斯普罗洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。美国专利第4923898号有其结构式的示例。丙酸衍生物通常按日给药，日剂量为约50毫克至约2000毫克，例如约100毫克至约1600毫克，或约200毫克至约1200毫克。
布洛芬是广泛使用的、熟知的非类固醇抗炎丙酸衍生物。布洛芬的化学名是2-(4-异丁基苯基)-丙酸。本文所用的布洛芬应理解为包括2-(4-异丁基苯基)-丙酸及药学上可接受的盐。合适的布洛芬盐包括但不限于美国专利第4279926、4873231、5424075和5510385号所描述的精氨酸、赖氨酸、组氨酸以及其他盐。布洛芬的药学上可接受的合适盐的其他例子包括布洛芬赖氨酸盐、右旋布洛芬赖氨酸盐、布洛芬钠盐以及S(+)布洛芬和R(-)布洛芬对映体的外消旋形式和各自的纯化形式。
适用于上述颗粒的高溶解性酸包括但不限于某些氨基酸如丙氨酸、精氨酸、甘氨酸(glucine)、脯氨酸、赖氨酸(lycine)、苏氨酸；戊二酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、酒石酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸及其混合物。
可包含在上述颗粒和/或基质中的合适次活性成分包括其他药物、矿物质、维生素、其他营养剂及其混合物。合适的药物包括止痛剂、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺、止咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐药、抗肠胃胀气药、抗真菌剂、止痉挛药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管药物、中枢神经系统药物、中枢神经系统兴奋剂、解充血药、利尿剂、化痰剂、胃肠剂、偏头痛制剂、运动病药品、黏液溶解剂、肌肉弛缓药、骨质疏松制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸剂、助眠剂、尿道剂及其混合物。
合适的胃肠剂的例子包括刺激性轻泻剂，如比沙可定、波希鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟油、蓖麻油、蓖麻油酸和去氢胆酸及其混合物；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁；质子泵抑制剂；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝(sucraflate)和米索前列醇；胃肠促动剂，如普卢卡必利(Prucalopride)；幽门螺旋杆菌抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，如地芬诺酯和洛哌丁胺；甘罗溴铵；止吐药，如奥坦西隆；止痛剂，如美沙拉嗪(mesalamine)。
在一个实施方式中，次活性剂可选自比沙可定、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂及其在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在另一个实施方式中，次活性剂可选自对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；双氯酚酸；环苯扎林；美洛昔康；环氧化酶-2抑制剂，如罗非昔布和塞来昔布；可待因；羟考酮；氢可酮；曲马多；及其在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在另一个实施方式中，活性剂可选自伪麻黄碱；苯福林(phenylepherine)；美索巴莫；多西拉敏；愈创甘油醚；抗酸剂；西甲硅油(simethicone)；环苯扎林；氯唑沙宗(chloroxazone)；葡糖胺；软骨素；苯丙醇胺；氯苯那敏(chlorpheniramine)；右美沙芬；苯海拉明；阿司咪唑；特非那定；非索非那定；氯雷他定；西替利嗪；它们的混合物及其在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
合适的聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲基硅油和西甲硅油，它们在美国专利第4906478、5275822和6103260号中有披露，其内容通过引用纳入本文。本文所用术语“西甲硅油”是指更宽范围的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
次活性成分以治疗有效量存在于剂型中，即口服给药后可产生所需治疗反应的用量，本领域技术人员不难确定。为确定此用量，本领域熟知必须考虑各种因素，包括但不限于给予的活性成分、活性成分的生物利用度特性、给药方法(doseregime)以及患者的年龄和体重。
在一个实施方式中，所述颗粒分两步产生，包括开始的造粒步骤(即产生粒化的颗粒)和随后的包衣步骤，在第二步中，来自第一步的粒化颗粒用聚合物包衣层包衣(即产生包衣的颗粒)。未包衣粒化颗粒的平均粒径可以不同，但通常在约20微米至约800微米的范围内，例如约50微米至约600微米，或约100微米至约400微米。
在一个实施方式中，基于包衣颗粒总干重，造粒核芯可包含约10％至约50％的一水合右旋糖，例如约20％至约50％的一水合右旋糖。在另一个实施方式中，基于包衣颗粒总干重，造粒核芯可包含约1％至约10％的羟丙基甲基纤维素，例如约1％至约5％的羟丙基甲基纤维素。
在任选包衣颗粒的实施方式中，包衣层可以是掩味聚合物包衣层。在一个实施方式中，包衣层包含本领域已知的任何肠溶性聚合物。合适的肠溶性聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、纤维素乙酸邻苯二甲酸聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯类聚合物以及它们的共聚物和混合物。合适的聚甲基丙烯酸酯类聚合物的例子包括但不限于聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，可以商品名“EUDRAGIT S”聚合物购自罗门制药公司(Rohm Pharma GmbH)；以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，可以商品名“EUDRAGIT L”聚合物购自罗门制药公司。在一个实施方式中，肠溶性聚合物选自非丙烯酸类化合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯以及它们的共聚物和混合物。
在另一个实施方式中，肠溶性聚合物可与非水溶性成膜聚合物以约90∶10至约10∶90的比例混合。合适的非水溶性成膜聚合物包括但不限于聚乙烯基乙酸酯、纤维素乙酸酯、乙基纤维素、纤维素乙酸丁酸酯和它们的混合物。
在另一个实施方式中，肠溶性聚合物可与水溶性成膜聚合物以约95∶5至约70∶30的比例混合。合适的水溶性成膜聚合物的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉(pullulan)、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)、淀粉以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
在另一个实施方式中，颗粒上的任选包衣层可包含比例为约99∶1至约70∶30的非水溶性成膜聚合物和水溶性成膜聚合物。
任选地，基于包衣颗粒总干重，包衣层还可包含约0.1％至约15％的增塑剂，即例如约0.2％至约10％的增塑剂。合适的增塑剂的例子包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；单硬脂酸甘油酯；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)；植物油如蓖麻油、油菜子油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油的单乙酸酯；甘油的二乙酸酯；甘油的三乙酸酯；天然树胶；三醋精；柠檬酸乙酰基三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；琥珀酸二丁酯；三丁酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯；氢化蓖麻油；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它们的混合物。在一个实施方式中，增塑剂包含单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯的混合物。
在另一个实施方式中，基于包衣层总干重，包衣颗粒的包衣层包含约1％至约25％的增塑剂，例如约1％至约20％的增塑剂；以及约75％至约99％的肠溶性聚合物，例如约80％至约99％的肠溶性聚合物。基于包衣颗粒总干重，包衣层还可包含约0.1％至约25％的任选次活性成分。
包衣颗粒的平均粒径可以变化，但通常在约40微米至约1000微米的范围内，例如约100微米至约700微米，或约150微米至约500微米。
用于包衣颗粒的造粒核芯的任选成分包括粘合剂、填充剂、助流剂、调味剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、感觉剂和它们的混合物。合适的粘合剂的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和淀粉。
在一个实施方式中，颗粒用淀粉或淀粉衍生物作粘合剂。本文所用“改性淀粉”包括通过交联、化学改性而提高稳定性的淀粉或通过物理改性而提高溶解性的淀粉。本文所用“预胶凝淀粉”或“速溶淀粉”是指经预湿、然后干燥以提高其冷水溶解性的改性淀粉。合适的改性淀粉可从多个供应商处商购，如A.E.斯丹利制造公司(A.E.Staley Manufacturing Company)和国民淀粉和化学品公司(NationalStarch&Chemical Company)。一种合适的改性淀粉包括预胶凝蜡质玉米衍生物淀粉，可以商品名Purity Gum和FilmSet购自国民淀粉和化学品公司；以及它们的衍生物、共聚物和混合物。这种蜡质玉米淀粉通常包含约0至约18％的直链淀粉和约100％至约88％的支链淀粉。
合适的填充剂的例子包括但不限于一水合右旋糖、甘露醇、乳糖醇、麦芽糖糊精、蔗糖、果糖、乳糖、一水合乳糖等，以及它们的混合物。合适的甜味剂的例子包括但不限于阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、纽甜、三氯蔗糖、糖精及其相关盐，以及它们的混合物。合适的崩解剂的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲醚纤维素钠及其混合物。合适的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁及其混合物。造粒核芯混合物还可掺入药学上可接受的辅剂，包括例如防腐剂；调味剂如橙味剂和/或香草味剂；酸化剂；助流剂；表面活性剂；以及着色剂如FD&C黄。
加入颗粒的造粒核芯和/或包衣层的合适感觉剂的例子包括但不限于冷却性或加温性化合物。合适的非挥发性冷却剂包括但不限于薄荷酯、羧酰胺、脲、氧化膦及其混合物。在一个实施方式中，这种感觉剂的用量使得这些试剂基本上没有有味或无味蒸气，因而在50℃的敞口容器中放置至少1小时后其损失不超过约1重量％。这种添加剂的平均分子量通常大于300原子分子单位(amu)或以上。这种非挥发性冷却剂的一个例子是可以商品名Cooler#2购自国际香精香料公司(International Flavors&Fragrances)的薄荷酯混合物。用于颗粒的其他冷却剂包括鹿蹄草、薄荷醇、荷兰薄荷、薄荷醇衍生物及其混合物。
适用于基质中的低溶解性酸包括但不限于油酸，硬脂酸，某些氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，以及延胡索酸和它们的混合物。用于抑制丙酸衍生物烧灼感的低溶解性酸的浓度可根据所要的烧灼感降低程度而变化。一般地，低溶解性酸是丙酸衍生物的量或剂量的约1％至约40％，例如约5％至约35％，或约10％至约30％。基于最终剂型的重量，低溶解性酸的通常含量为约0.1％至约20％，例如约0.1％至约6％。
基质可任选包含其他常规辅助成分，如填充剂；常规干粘合剂，包括但不限于微晶纤维素、一水合右旋糖等；甜味剂；崩解剂；以及润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁及其混合物。该混合物也可掺有药学上可接受的辅剂，包括例如防腐剂；调味剂如橙味剂和/或香草味剂；酸化剂；助流剂；表面活性剂；以及着色剂，如FD&C黄。在一个实施方式中，基质包含不超过约25重量％的这种任选辅助成分。
在一个实施方式中，基质还可另外或任选掺入前述任何一种感觉剂。
剂型可以任意方式制备；对于片剂，各种制片方法是本领域公知的。生产片剂的常规方法包括直接压制(“干混”)，干法造粒后压制，以及湿法造粒后干燥并压制。其他方法包括采用压辊技术，如采用Chilsonator辊压机或落辊(drop roller)压制机，或者采用模塑、铸塑或挤塑技术。所有这些方法都是本领域公知的，其详细描述见例如Lachman等著“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”(工业制药理论与实践)第11章(第3版，1986年)，其内容通过引用纳入本文。
在直接压制成片的方法中，对丙酸衍生物、低溶解性酸、任选的次活性成分和任何其他合适的任选成分的拌混物进行造粒，然后任选用肠溶性聚合物包衣进行包覆。然后直接将所得颗粒与其他高溶解性酸和其他合适的基质成分压紧。所有成分拌混到一起后，将拌混物中预定量的颗粒填入旋转压片机的模腔中，压片机作为“模具台”的一部分不停地从装料位置旋转到压紧位置。颗粒在上下冲头之间压缩到弹出位置，由下冲头将所得片剂从模腔中推出，由固定的取片棒导入弹出槽。直接压制法的优点是，它最大程度减少使用或不用对溶解不利的水溶性非糖类聚合物粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
在一个实施方式中，制片方法这样进行，使所得片剂相对较软。根据本发明制得的“软”片剂的硬度最高达约15千克力/平方厘米(kp/cm2)，即例如约1kp/cm2至8kp/cm2，或约2kp/cm2至6kp/cm2。本领域用术语“硬度”描述径向破裂强度，可通过常规药物硬度测试设备如索铌格(Schleuniger)硬度测试机测定。为了比较不同大小的片剂的测定值，用破裂面积(可近似看作片剂直径乘以厚度)对破裂强度进行归一化。在本领域，此归一化值(单位是kp/cm2)有时称作“片剂拉伸强度”。对片剂硬度测试的一般性讨论见Leiberman等著“Pharmaceutical DosageForms-Tablets”(药物剂型——片剂)，第2卷，第2版，马塞尔德克公司(MarcelDekker Inc.)，1990年，第213-217，327-329页，其内容通过引用纳入本文。
我们意外发现，在含丙酸衍生物的颗粒中加入高溶解性酸和在片剂基质中加入低溶解性酸得到的剂型不仅具有良好口感，而且出人意料地没有引起明显的喉咙烧灼感。
本发明的具体实施方式通过以下实施例加以说明。本发明不受这些实施例的具体限制条件的限制，而仅受限于所附权利要求的范围。除非另有说明，下面所列百分数和比例均基于重量。
实施例
实施例1：布洛芬片剂配方A
第A部分：布洛芬造粒配方A的制备
先在Glatt 5/9顶喷流化床造粒机中，以3.6scfm(标准立方英尺/分钟)的空气流速混合布洛芬、右旋糖、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素，形成造粒混合物，由此制得包含下表A中各成分的造粒物。
在速度设定在75RPM的实验室混合机中，边搅拌边将90克淀粉加入1497克冷水，得到含5.67％固体的淀粉糊溶液。边搅拌边加热此溶液，直至其温度达到75℃。然后在约27℃的产物温度和1.5巴的雾化压力下，以约50克/分钟的速度将所得溶液喷射到造粒混合物中，然后干燥到32℃的最终产物温度。用ComputracTMMax 2000在55℃的设定温度下测定干燥损失(LOD)值，结果为0.77％。所得造粒物包含约50重量％的布洛芬。
表A：布洛芬造粒物的组成
 成分   百分数(重量/重量)   批重(克)
 布洛芬USP   50.0   3000
  柠檬酸USP   6.7   400
  一水合右旋糖   33.7   2260
  羟丙基甲基纤维素2910USP*   4.1   250
  淀粉NF   1.5   90
  总计   100   6000
*以商品名Methocel E5销售的羟丙基甲基纤维素。
第B部分：掩味包衣溶液配方A的制备
利用速度设定在25RPM的实验室混合机，在室温条件下于纯净水中边搅拌边混合甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物的水分散体与单乙酸甘油酯(GMS)的水分散体，其中前一分散体以商品名“Eudragit L 30D-55”购自罗门美国有限公司(Rohm America LLC)，后一分散体以商品名“Plasacryl”购自爱默生资源公司(Emerson Resources，Inc.)，由此制得包衣溶液。所得分散体包含20％的固体，且包含表B中所列成分：
表B
  成分   百分数(重量/重量)
  Eudragit L 30D-55*(含30％固体的分散体)   62
  PlasACRYLTM**(含20％固体的分散体)   7
  纯净水   31
  总计   100.0
第C部分：带包衣的活性成分制剂A的制备
包衣布洛芬颗粒的制备：根据实施例1第A部分制备的5000克布洛芬造粒物接着用根据实施例1第B部分制备的肠溶性聚合物溶液包衣，包衣操作在装有沃斯特(Wurster)插件的Glatt GPCG-5/9的流化床装置中进行，速度约为55克/分钟，采用约25℃的产物温度条件，空气流速约为4.6scfm，雾化空气压力为2.5巴。基于所得包衣颗粒的重量，所得包衣颗粒包含约9.70％的聚合物包衣和约40％-45％的布洛芬。
干聚合物包衣的组成列于表C：
表C
 成分   百分数(重量/重量)
 Eudragit L 30D-55*   93.0
 PlasACRYLTM**   7.0
 总计   100.0
*基于包衣的总干重。
第D部分：制备用于评价的片剂-配方A
片剂拌混基料的制备：
表D
  成分   百分数(重量/重量)   毫克/片
  包衣的造粒布洛芬*   15.8   221.5
  一水合右旋糖(粗级)   77.1   1078.9
  交联聚乙烯吡咯酮NF**   1.7   23.4
  橙味剂   0.3   4.0
  硬脂酸镁NF   1.6   22.4
  胶体二氧化硅NF   0.1   2.0
  延胡索酸NF   0.6   8.0
  柠檬酸USP   0.3   4.6
  FD&C黄6铝色淀   0.2   3.2
  乙酰磺胺酸钾   1.1   16.0
  三氯蔗糖NF   1.1   16.0
  总计   100.0   1400.0
*45％的活性成分，根据第C部分制备
**以商品名Polyplasdone XL 10销售
利用表D的配方制备1400.0克批料。手工使上表D中除布洛芬以外的所有材料通过30目网筛。然后，将所得混合物与包衣布洛芬一起放入4夸脱V型拌混机中，混合5分钟，得到片剂基料拌混物。
压制片剂的制备：
为制备咀嚼片，利用5/8英寸圆锭形B型工具，在旋转的压片机上压制上述片剂基料拌混物。压制出来的片剂重1400毫克，硬度范围为4-7千磅。
实施例2：布洛芬片剂配方B
第A部分：布洛芬造粒物配方B的制备
先在装有18英寸沃斯特柱和喷枪的90升流化床造粒机中，在350scfm的空气流速下混合布洛芬、右旋糖、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素，形成造剂混合物，由此制得包含下表E中各成分的造粒物。
在55加仑不锈钢槽中同时制备3批造粒溶液。在制备每批造粒溶液时，利用装有低剪切叶片、速度设定在50RPM的气动混合机，边搅拌边将480克淀粉加入7.99千克冷水中，得到含5.67％固体的淀粉糊溶液。边搅拌边加热此溶液，直至其温度达到79℃，得到造粒溶液。然后在约46.1℃的进气温度和4.14-5.52巴的雾化压力下，以约150-175克/分钟的速度将所得造粒溶液喷射到造粒混合物中，然后利用46.1-54.4℃的进气温度干燥约12.9-22.1分钟。用ComputracTM Max 2000在55℃的设定温度下测定干燥损失(LOD)值，结果为0.69-0.80％。所得造粒物包含约50重量％的布洛芬。
表E：布洛芬粒剂的组成-配方B
  成分   百分数(重量/重量)   批重(克)
  布洛芬USP   50.0   16.00
  柠檬酸USP   6.7   2.13
  一水合右旋糖   33.7   12.05
  羟丙基甲基纤维素2910USP*   4.1   1.33
  淀粉NF   1.5   0.48
  总计   100   32.0
*以商品名Methocel E5销售
第B部分：掩味包衣溶液配方B的制备
利用速度设定在25RPM的混合机，在室温条件下于纯净水中边搅拌边混合甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物的水分散体与单乙酸甘油酯(GMS)的水分散体，其中前一分散体以商品名“Eudragit L 30D-55”购自罗门美国有限公司(Rohm America LLC)，后一分散体以商品名“Plasacryl”购自爱默生资源公司(Emerson Resources，Inc.)，由此制得包衣溶液。所得分散体包含约20％的固体，且包含表F中所列成分：
表F-包衣溶液的组成-配方B
  成分   百分数(重量/重量)
  Eudragit L 30D-55*(含30％固体的分散体)   64
  PlasACRYLTM**(含20％固体的分散体)   4
  纯净水   32
  总计   100.0
第C部分：包衣的活性成分配方B的制备
包衣布洛芬造粒物的制备：根据实施例2第A部分制备的27.95千克布洛芬造粒物接着用根据实施例2第B部分制备的肠溶性聚合物溶液包衣，包衣操作在装有18英寸沃斯特插件的90升流化床装置中进行，速度约为220克/分钟，采用约50.0-58.3℃的产物温度条件，空气流速约为440-610scfm，雾化空气压力为3.45-4.14巴。然后利用约50.0-57.8℃的进气温度干燥3.6-19.9分钟。基于最终的包衣颗粒的重量，所得包衣颗粒包含约15.79％的聚合物包衣和约40％-45％的布洛芬。
干聚合物包衣的组成列于表G：
表G
  成分   百分数(重量/重量)
  Eudragit L 30D-55*   93.0
  PlasACRYLTM**   7.0
  总计   100.0
*基于包衣的总干重。
第D部分：制备用于评价的片剂-配方B
片剂拌混基料的制备：
表H-片剂拌混基料配方B
  成分   百分数(重量/重量)   毫克/片
  包衣的粒化布洛芬*   17.3   241.5
  一水合右旋糖(粗级)   73.8   1032.6
  交联聚乙烯吡咯酮NF**   2.1   29.0
  人造葡萄味调味剂   0.3   4.5
  硬脂酸镁NF   1.07   15.0
  胶体二氧化硅NF   0.14   2.0
  延胡索酸NF   3.29   46.0
  柠檬酸USP   0.21   3.0
  FD&C蓝L#1铝色淀   0.10   1.4
  D&C红钙色淀   0.07   1.0
  乙酰磺胺酸钾   1.07   15.0
  三氯蔗糖NF   0.64   9.0
  总计   100.0   1400.0
*41.4％的活性成分，根据第C部分制备
**以商品名Polyplasdone XL 10销售
利用表H中的配方制备1400克批料。在塑料袋中放入柠檬酸、三氯蔗糖、胶体二氧化硅、延胡索酸、交联聚乙烯吡咯酮(Polyplasdone XL 10)和调味剂，形成三氯蔗糖混合物。
将实施例2第C部分制得的包衣造粒布洛芬颗粒放入2夸脱V型拌混机。让乙酰磺胺酸钾通过14目网筛，然后加入拌混机。让着色剂通过30目网筛，然后加入拌混机。让一水合右旋糖通过14目网筛，然后加入拌混机。然后用过30目网筛筛分三氯蔗糖混合物，加入拌混机，将所得混合物拌混3分钟。用30目筛网筛分硬脂酸镁，然后加入拌混机，拌混3分钟，得到片剂基料拌混物。
压制片剂的制备：
为制备咀嚼片，随后利用5/8英寸圆锭形B型工具，在旋转的压片机上压制上述片剂基料拌混物。压制出来的片剂重1400毫克，硬度范围为4-7千磅。
实施例3：布洛芬片剂配方C
第A部分：制备用于评价的片剂-配方C
片剂拌混基料的制备：
表I-片剂基料拌混物配方C
 成分   百分数(重量/重量)   毫克/片
 包衣的造粒布洛芬*   17.3   241.5
 一水合右旋糖(粗级)   75.4   1055.6
 交联聚乙烯吡咯酮NF**   2.1   29.0
 人造葡萄味调味剂   0.3   4.5
 硬脂酸镁NF   1.07   15.0
 胶体二氧化硅NF   0.14   2.0
 延胡索酸NF   1.64   23.0
 柠檬酸USP   0.21   3.0
 FD&C蓝L#1铝色淀   0.10   1.4
 D&C红钙色淀   0.07   1.0
 乙酰磺胺酸钾   1.07   15.0
 三氯蔗糖NF   0.64   9.0
 总计   100.0   1400.0
*41.4％的活性成分，根据实施例2第A-C部分制备
**以商品名Polyplasdone XL 10销售
利用表I中的配方制备1400克批料。在塑料袋中放入柠檬酸、三氯蔗糖、胶体二氧化硅、延胡索酸、交联聚乙烯吡咯酮(Polyplasdone XL 10)和调味剂，形成三氯蔗糖混合物。
将实施例2第C部分制得的包衣造粒布洛芬颗粒放入2夸脱V型拌混机。让乙酰磺胺酸钾通过14目网筛，然后加入拌混机。让着色剂通过30目网筛，然后加入拌混机。让一水合右旋糖通过14目网筛，然后加入拌混机。然后用过30目网筛筛分三氯蔗糖混合物，加入拌混机，将所得混合物拌混3分钟。用30目筛网筛分硬脂酸镁，然后加入拌混机，拌混3分钟，得到片剂基料拌混物。
压制片剂的制备：
为制备咀嚼片，利用5/8英寸圆锭形B型工具，在旋转的压片机上压制上述片剂基料拌混物。压制出来的片剂重1400毫克，硬度范围为4-7千磅。
实施例4：布洛芬片剂配方D
第A部分：制备用于评价的片剂配方D
片剂拌混基料的制备：
表J-片剂基料拌混物配方D
  成分   百分数(重量/重量)   毫克/片
  包衣的粒化布洛芬*   17.2   241.6
  一水合右旋糖(粗级)   76.6   1072.9
  交联聚乙烯吡咯酮NF**   2.1   29.0
  人造芒果味调味剂   0.5   7.0
  硬脂酸镁NF   1.07   15.0
  胶体二氧化硅NF   0.14   2.0
  延胡索酸NF   1.57   22.0
  柠檬酸USP   0.21   3.0
  乙酰磺胺酸钾   0.43   6.0
  三氯蔗糖NF   0.18   2.5
  总计   100.0   1401
*41.4％的活性成分，根据实施例2第A-C部分制备
**以商品名Polyplasdone XL 10销售
利用表J中的配方制备1400克批料。在塑料袋中放入柠檬酸、三氯蔗糖、胶体二氧化硅、延胡索酸、交联聚乙烯吡咯酮(Polyplasdone XL 10)和调味剂，形成三氯蔗糖混合物。让这些材料通过30目网筛。然后将包衣的造粒布洛芬加入袋中并拌混。让一水合右旋糖通过14目网筛，然后加入袋中并拌混。让硬脂酸镁通过30目网筛，然后加入袋中并拌混。然后将甜味剂加入袋中并拌混，得到片剂基料拌混物。
压制片剂的制备：
为制备咀嚼片，利用5/8英寸圆锭形B型工具，在旋转的压片机上压制上述片剂基料拌混物。压制出来的片剂重1401毫克，硬度范围为4-7千磅。
实施例5：分析溶解数据
用以下溶解分析法分析上面实施例2、3和4中制备的片剂：采用USP II型装置(桨叶，50RPM)，在37℃、pH为5.6的乙酸缓冲液中进行60分钟。利用
Figure A20078003960800191
UV分光光度计分析各时间点的溶解样品的布洛芬含量与理论浓度下制备的标准品，所述分光光度计设定在220纳米波长并利用1厘米流动池。
根据实施例2、3和4制备的布洛芬片剂在pH为5.6的缓冲液中溶解60分钟后100％释放。
实施例6：评价喉咙烧灼感
采用盲法研究，由20名成员的小组评价实施例2、3和4制备的片剂样品和以商品名“Mortrin Junior Strength咀嚼片”购自麦克内尔消费者保健公司(McNEILConsumer Healthcare)的市售布洛芬咀嚼片的1)喉咙烧灼感和麻木感；2)咀嚼过程中舌头/面颊/口部的烧灼感。此项研究中的小组成员经预筛选对布洛芬的烧灼感敏感。采用一元设计(monadic design)，小组成员在指导下咀嚼和吞咽一片片剂，然后等2-4分钟再评价。他们在指导下对片剂的烧灼感如下打分：1＝无烧灼感；2＝轻度烧灼感；3＝中度烧灼感；4＝高度烧灼感；5＝极度烧灼感。他们评定了3项嗜好特性(hedonic attribute)，包括总体喜好度、味道/风味和余味；以及2项强度特性，包括喉咙烧灼感/麻木感和舌头/面颊/口部烧灼感。每个成员约每两天重复此程序一次，但用上述片剂中余下未评价的另一片片剂代替已经评价过的片剂。
如表K所示，此实施例表明，根据本发明制备的片剂的喉咙烧灼感/麻木感和舌头/面颊/口部烧灼感明显远低于市售产品。
表K：味道比较数据
  特性   市售片剂   片剂-实施例2   片剂-实施例3   片剂-实施例4
  喉咙烧灼感/麻木感   3.6(0.7)   2.4(0.8)   2.7(1.0)   3.0(1.2)
  舌头/面颊/口部烧灼感   3.6(0.9)   2.5(1.1)   2.4(1.1)   2.7(0.8)
平均值(标准偏差)

Claims (17)

1.一种在吞咽之前能在口腔中咀嚼或崩解的速释剂型，其包含：
a.多个颗粒，其包含
(i)布洛芬和/或其药学上可接受的盐，以及
(ii)掩味有效量的第一水溶性酸，其于20℃的溶解度大于约10克/100毫升水；以及
b.包含第二水溶性酸的基质，所述酸在20℃的溶解度小于约5克/100毫升水。
2.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述第一水溶性酸选自：丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苏氨酸、戊二酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、丙二酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸及它们的混合物。
3.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述第二水溶性酸选自：油酸、硬脂酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、延胡索酸及它们的混合物。
4.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述第一水溶性酸与所述第二水溶性酸的重量比为约1份至约50份∶约99份至约50份。
5.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述第一水溶性酸与所述第二水溶性酸的重量比为约1份至约10份∶约99份至约90份。
6.如权利要求1所述剂型，其特征在于，以该剂型的总重计，所述剂型包含约1％至约50％的所述颗粒和约50％至约99％的所述基质。
7.如权利要求1所述剂型，其特征在于，以包衣颗粒的总干重计，所述剂型包含约25％至约80％的布洛芬和约5％至约15％的所述第一水溶性酸。
8.如权利要求1所述剂型，其特征在于，以该剂型的总重计，所述剂型包含约0.1％至约20％的所述第二水溶性酸。
9.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述颗粒、基质或颗粒与基质二者进一步包含次活性成分，其选自：比沙可定、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、铋、抗酸剂及它们在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
10.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述颗粒、基质或颗粒与基质二者进一步包含次活性成分，其选自：乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、萘普生、酮洛芬、氟洛芬、双氯酚酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞来昔布及它们在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
11.如权利要求1所述剂型，其特征在于所述颗粒、基质或颗粒与基质二者进一步包含次活性成分，其选自：伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、西替利嗪、它们的混合物及它们在药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
12.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述剂型是片剂。
13.如权利要求1所述剂型，其特征在于，所述颗粒用聚合物包衣层包衣。
14.如权利要求13所述剂型，其特征在于，所述聚合物包衣层包含肠溶性聚合物。
15.一种在吞咽之前能在口腔中咀嚼或崩解的速释剂型，以该剂型的总重计，其包含：
a.约1％至约50％的多个颗粒，以该颗粒的总重计，所述颗粒包含
(i)约25％至约80％的布洛芬，以及
(ii)约1％至约20％的第一水溶性酸，其溶解度大于约10克/100毫升水；以及
b.约50％至约99％的基质，以该剂型的总重计，所述基质包含约0.1％至约20％的第二水溶性酸，所述第二水溶性酸的溶解度小于约5克/100毫升水。
16.如权利要求15所述剂型，其特征在于，所述颗粒用掩味聚合物包衣层包衣。
17.如权利要求15所述剂型，其特征在于，所述聚合物包衣层包含肠溶性聚合物。
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