CN102258490B - 布洛芬咀嚼片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及掩味的直压布洛芬咀嚼片，其包含治疗有效量的平均粒径为250μm～400μm的布洛芬，以及药学上可接受的载体。

Description

布洛芬咀嚼片

技术领域

本发明涉及掩味的直压布洛芬咀嚼片。具体而言，本发明涉及掩味的直压布洛芬咀嚼片，其包含治疗有效量的平均粒径为250μm～400μm的布洛芬，以及药学上可接受的载体。

背景技术

布洛芬是广泛使用的镇痛药和退热药，但是由于太苦，不能制成咀嚼片供难以吞咽固体剂型如片剂或胶囊的患者或者需要很快缓解疼痛如牙痛的患者服用。已经建议使用也已经使用包括但不限于水果味香料的调味剂。但是，调味剂对于布洛芬而言并非可靠的掩味剂，因为其苦味非常难于掩盖至可观的程度。

掩盖咀嚼片中布洛芬味道的传统方法涉及将布洛芬用不溶于口中但易溶于胃液的屏障或包衣包覆。例如，美国专利号5,215,755中描述了咀嚼片和用于制作咀嚼片的掩味颗粒，其中所述颗粒通过将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠和十二烷基硫酸钠旋转制粒，并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包覆。但是，在口中正常咀嚼时该包衣在布洛芬颗粒上保持完整，从而延迟了布洛芬活性成分的释放。

中国专利CN100542526C还描述了由作为包合剂的β-环糊精和其他辅料组成的布洛芬咀嚼片。但是，β-环糊精复合体的形成使有效上药量有限。另外，使用β-环糊精成本高，且产率低。

中国专利CN1154481C描述了一种制备掩味药物组合物的方法，该组合物是用于压制成口嚼药物片剂，所述方法包括：(a)将70～90重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和10～30重量份的掩味剂一起掺合，以形成所述药物和所述掩味剂的干燥掺合物，所述掩味剂选自微晶纤维素、甲基纤维素共处理的微晶纤维素、以及微晶纤维素和甲基纤维素的掺合物；(b)对于100重量份的干燥掺合物，在搅拌下向所得的掺合物中添加35～65重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后(c)将所述湿颗粒形成为具有光滑均匀表面而且粒径在100-1000微米范围内的掩味球形颗粒。掩味药物组合物中的所述药物活性成分可以是布洛芬。该方法最主要的挑战是湿法制粒过程需要复杂的操作和设备。

直接压片比较简单并且更为经济，因此正变得越来越重要。但是，本领域技术人员已知通过直接压片掩盖布洛芬苦味的难度较大。另外，在布洛芬直接压片过程中，布洛芬较低的熔点容易导致发生粘结的问题。

在专利申请US2008/0213361中，描述了直接压片的布洛芬制剂，其包含a)50-99％重量份的结晶布洛芬，b)1-15％重量份的细分辅料，其表面积至少为100m²/g，和c)0-40％的其他辅料；其中a)、b)和c)的总量等于100％重量份，并且至少50％的布洛芬晶体表面被所述细分辅料所覆盖。在该制剂中，布洛芬晶体的平均粒径为20μm～200μm，优选25μm～110μm，暗示较小的颗粒具有更好的技术效果。另外，该申请并没有公开或暗示所述布洛芬制剂是味觉上可接受的，并且是可咀嚼的。

发明内容

本发明的发明人惊人地发现：通过将平均粒径限定为250μm～400μm，布洛芬易于直接压片，并且布洛芬的苦味可以被有效的掩盖。因此基于该发现作出了本发明。

本发明提供了一种掩味的直压布洛芬咀嚼片。具体而言，本发明提供了一种掩味的直压布洛芬咀嚼片，其包含治疗有效量的平均粒径为250μm～400μm的布洛芬，以及药学上可接受的载体。

在本发明的优选实施方案中，布洛芬的平均粒径为300μm～400μm。

在本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量优选为200mg～400mg，更优选为200mg～300mg。

在本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量具体可以是200mg。

在本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量具体可以是300mg。

在本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片中，药学上可接受的载体可以是稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、甜味剂、调味剂、增味剂、着色剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。

本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片的硬度可以是25N～100N，优选40N～90N。更优选的是，本发明的布洛芬咀嚼片的硬度可以是55N～75N。

本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片在味觉上可以接受，可以快速的释放布洛芬活性成分，并且可以更经济有效地制备。

具体实施方式

下面将通过具体的实施方案描述本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片。

在本发明的掩味直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬可以以游离酸或盐的形式存在，适当的盐是碱金属盐或碱土金属盐，或与碱性胺形成的盐，或氨基酸盐例如赖氨酸盐，具体是布洛芬钠盐。根据本发明，布洛芬以结晶颗粒形式存在，平均粒径为250μm～400μm，优选300μm～400μm。

布洛芬的平均粒径可以通过本领域技术人员已知的多种方法进行测定。例如，平均粒径可以通过过筛分析和激光衍射粒径分析仪进行测定。优选的是，平均粒径通过激光衍射粒径分析仪进行测定。

虽然优选所有的颗粒都在上述范围内，但是少量的过小或过大颗粒的存在也是可以接受的。粒径大于500um的布洛芬可以少于15％wt，粒径小于150μm的布洛芬可以少于10％wt，基于所有布洛芬颗粒的重量。粒径分布可以通过例如过筛分析进行测定。可以向布洛芬生产厂家定制符合这种要求的晶体颗粒。

本领域技术人员公知布洛芬的常用剂量为200mg、300mg和400mg。因此，在本发明的掩味的直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量优选为200mg～400mg，更优选为200mg～300mg。特别优选的是，本发明的掩味的直压布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量为200mg或300mg。

根据本发明，药学上可接受的载体可以是稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、甜味剂、调味剂、增味剂、着色剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。本领域的技术人员会意识到用于咀嚼片的其他药学上可接受的载体也可以用来制备本发明的布洛芬咀嚼片。

稀释剂，包括但不限于蔗糖、甘露醇、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖、糖精、糖精钠、山梨醇及其混合物都可以使用。本发明的优选稀释剂是甘露醇，如可购自Roquette(法国)的商品名为PEARLITOL200SD或PEARLITOL100SD的甘露醇。稀释剂的存在量可以是片剂重量的10％～90％。

本发明的稀释剂还可以具有其他功能，如作为甜味剂。

本发明的粘合剂用于增加制剂的粘结性，从而提供所需的粘结力以形成粘合块或在压缩时压实。方便用于直压片剂的粘合剂包括但不限于喷雾干燥的乳糖、可压淀粉和Lieberman etal.，Pharmaceutical Dosage Forms，2Ed.，Vol.1，pp.209-214(1990)中公开的那些，该文献通过引用并入本文。优选的粘合剂包括但不限于纤维素、烷基纤维素例如甲基纤维素、羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其混合物、预凝胶化玉米淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。可以使用微晶纤维素，例如可以以商品名

PH301购自Asahi Kasei的微晶纤维素。本领域的技术人员还可以意识到本发明的咀嚼片可以使用任何新型的粘合剂，例如可购自Roquette(法国)的Starlac。

粘合剂存在的量优选为片重的0.1％～30％。

崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠、淀粉例如玉米淀粉和干淀粉、交联羧甲基纤维素钠和纤维素产品例如微晶纤维素、超细(microfine)纤维素、低取代的羟丙基纤维素等可以单独使用或混合使用。本发明优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，其例如可以购自FMC(中国)。

崩解剂存在的量优选为片重的0.5％～20％。

稳定剂，包括但不限于三代磷酸钠、无水碳酸钠、甘氨酸、柠檬酸等或其混合物。本发明的优选稳定剂是无水柠檬酸，其例如可购自RZBC。

甜味剂，包括但不限于糖例如果糖、葡萄糖、蔗糖、糖醇如甘露醇、山梨醇或其混合物，以及人工甜味剂如糖精钠、环氨酸钠和阿斯巴甜。甜味剂优选存在的量为片重的0.1％～90％。

本文中的调味剂指能够增加混合物味道的物质或其混合物。代表性的调味剂包括但不限于桔子香料、香蕉香料、柠檬薄荷香料、草莓香料、葡萄香料和奶油香料。本发明优选的调味剂是桔子香料，其例如可购自Firmenich(中国)。调味剂优选存在的量为片重的0.1％～5％。

增味剂包括但不限于氯化钠、甘氨酸、柠檬酸、酒石酸等及其混合物。本发明的优选增味剂是无水柠檬酸，其例如可购自RZBC。增味剂优选存在的量为片重的1％～10％。

着色剂包括但不限于二氧化钛颜料、色淀颜料和二氧化铁颜料。

助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、滑石粉和表面活性剂，其中表面活性剂单独使用或作为和其他助流剂的混合物使用。也可以使用胶体二氧化硅和一种或多种表面活性剂的混合物。本发明的优选助流剂是胶体二氧化硅，例如可以购自Deggusa(德国)。助流剂优选存在的量为片重的0.5％～3％。

本发明的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氧化镁、富马酸硬脂酸钠、氢化植物油、十二烷基硬脂酸钠、硬脂酸、玉米淀粉、胶体二氧化硅、滑石及其混合物。根据本发明，优选使用硬脂酸镁，其例如可购自Mallinckrodt Inc(美国)。润滑剂存在的量约为片重的0.1％～6％。

由于本发明涉及直压的布洛芬咀嚼片，本领域技术人员易于意识到适当地处理，例如筛分上述药学上可接受的载体，以保证该药学上可接受的载体能够直接和平均粒径为250μm～400μm的布洛芬压制成片剂。

根据本发明，要控制通过压片机施加的外部压力，从而使片剂的硬度为25N～100N，优选为40N～90N，更优选为55N～75N。本领域的技术人员会意识到可以根据患者的不同状况在所述范围内调整片剂的硬度。例如，为了保证本发明的咀嚼片易于被牙痛患者服用，片剂可以压制得软一些。硬度通过传统的硬度测试仪测定，如通过例如可购自Pharmatron的TabletHardness Tester测定。

实施例

下面提供实施例以更好得教导和公开本发明的具体实施方案，以及本发明咀嚼片的制备方式。本领域技术人员将意识到这些实施例仅用于说明目的，可以对其中的配方或方法进行变动和修改。这些变动和修改也将落入本发明的精神和范围。

实施例1：布洛芬平均粒径和粒径分布的测定

使用过筛分析法测定布洛芬的粒径分布。三批布洛芬颗粒由Hubei Granules-Biocause(中国)根据申请人的要求生产，每批对25g布洛芬颗粒进行测定。使用购自Retsch German的筛分仪Vibrotronic TypVE1和购自FISHER SCIENTIFIC COMPANY的美国标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为35目(500μm)、40目(425μm)、45目(355μm)、50目(300μm)、60目(250μm)、70目(212μm)和100目(150μm)。

使用购自Marlven的激光衍射粒径分析仪(Mastersizer 2000)测定布洛芬颗粒的平均粒径(D50)。

布洛芬的平均粒径和粒径分布如表1所示。

表1：布洛芬的平均粒径和粒径分布

布洛芬批号	1	2	3
				35目，残留(％)	0	0.1	0.2
40目，残留(％)	3.4	2.8	3.0
				45目，残留(％)	28.9	37.8	38.5
50目，残留(％)	39.8	36.6	38.1
				60目，残留(％)	20.0	14.2	11.8
70目，残留(％)	5.7	5.0	4.9
				100目，残留(％)	1.6	2.4	2.6
底部，残留(％)	0.5	0.9	0.8
				D50(μm)	330	340	342

实施例2：布洛芬咀嚼片的制备

分散和筛分

按批次称量如表2所示的批量配方的每个组分。每个批次中，实施例1所述的布洛芬、Pearlitol 200SD、桔子香料、无水柠檬酸和胶体二氧化硅过16目筛(Russell)。阿斯巴甜、硬脂酸镁和FD&C YEllOW NO.6HT 38-42％分别过20、20和50目筛。筛过的组分和未筛组分在24小时内共混。

表2：布洛芬咀嚼片的配方

共混

将1000L料斗式混合机的粉末进料容量优化为50-70％(vol/vol)，以进行有效共混。将料斗式混合机的转速固定为8rpm。将过筛的布洛芬、过筛的PEARLITOL200SD、微晶纤维素PH301、交联羧甲基纤维素钠、过筛的无水柠檬酸、过筛的桔子香料、过筛的阿斯巴甜和过筛的FD&C YEllOW NO.6HT 38-42％共混15分钟。然后将过筛的硬脂酸镁和胶体二氧化硅加入到料斗中，再共混6分钟。将最终的共混物装入塑料鼓室中，并转移至压片间，72小时内压片。

压片

使用Fette P2020压片机将上面获得的共混物直接压片。关键工艺参数的设计和控制，包括压片速度、主要压片力和预压片力如表3所示进行优化，目标硬度设定在55N～75N。

表3：通过实验设计获得的优化压片参数

实施例3：味觉测试

在有资质医生在场的情况下进行味觉测试。将包括11个问题的味觉问卷发给年龄在18～65岁之间的20位受试者。将实施例2中制备的包含200mg布洛芬的咀嚼片分发给受试者。要求每个受试者往口中放入一个片剂，并在吞咽之前咀嚼15秒。然后让受试者回答问卷中的问题。对各问题获得的平均分值都表明实施例2制备的片剂是味觉上可以接受的。具体而言，对“咀嚼片苦味如何”的问题(Q11)所得平均分值为1.95(位于“不苦”和“略苦”之间，见表4)。这表明20位受试者都认为咀嚼片的苦味是可以接受的。对于“下面哪项最能描述你对咀嚼片总体印象”的问题(Q3)获得的平均分值为4.65(位于“既不喜欢也不讨厌”和“稍喜欢”之间，见表4)；对于“你对咀嚼片的味道如何评分”的问题(Q4)获得的平均分值为4.7(位于“既不令人愉悦也不令人讨厌”和“稍令人愉悦”之间，见表4)，说明咀嚼片的味道是可以接受的。

表4：关键问题的评分标准和获得的平均分值

实施例4：使用具有不同平均粒径范围的布洛芬制备咀嚼片

本实施例的目的是评估3个不同的平均粒径范围，即250μm～300μm、300μm～350μm和350μm～400μm对布洛芬咀嚼片特征的影响，并确认全范围，即250μm～400μm的布洛芬粒径对于本发明是合理的。

位于3个平均粒径范围内的3批布洛芬由Hubei Granules-Biocause(中国)根据申请人的要求生产，这些批次布洛芬的粒径分布和平均粒径如实施例1所述测定。

表5：三批布洛芬的平均粒径和粒径分布

布洛芬批次	1	2	3	限度
					35目，残留(％)	0.16	0.16	0.18	≤15％
100目，通过(％)	1.00	0.86	0.78	≤10％
					D50(μm)	285	314	369	----

然后如实施例2所述，使用上述批次的布洛芬颗粒制备3批布洛芬咀嚼片。对片剂在压制过程的初期、中期和末期行取样，并进行含量均匀度测试、溶解度测试和片剂分析。

分析结果如表6所示。样品的含量均匀度测试、溶解度测试和片剂分析都显示批次之间无显著差异，表明全范围，即250μm～400μm的布洛芬平均粒径都可以用来制备本发明的掩味的直压布洛芬咀嚼片。

表6：利用不同平均粒径范围的布洛芬制备的咀嚼片的测试结果

Claims (10)

1.掩味的直压布洛芬咀嚼片，其包含治疗有效量的平均粒径为250μm～400μm的布洛芬，和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的平均粒径为300μm～400μm。

3.根据权利要求1或2的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量为200mg～400mg。

4.根据权利要求3的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量为200mg～300mg。

5.根据权利要求4的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量为200mg。

6.根据权利要求4的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量为300mg。

7.根据权利要求1的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其中所述药学上可接受的载体是稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、甜味剂、调味剂、增味剂、着色剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。

8.根据前述权利要求中任一项的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其硬度为25N～100N。

9.根据权利要求8的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其硬度为40N～90N。

10.根据权利要求8或9的掩味的直压布洛芬咀嚼片，其硬度为55N～75N。