PT1592402E - Dispersão de cristais ou grânulos de substâncias ativas com o sabor mascarado, cápsulas moles mastigáveis cheias com a referida dispersão e processo para a preparação dos mesmos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DISPERSÃO DE CRISTAIS OU GRÂNULOS DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS COM O SABOR MASCARADO, CÁPSULAS MOLES MASTIGÁVEIS CHEIAS COM A REFERIDA DISPERSÃO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a uma nova forma de dosagem que proporciona uma cápsula mole de dissolução rápida que contém um enchimento liquido que compreende uma dispersão de cristais ou grânulos com sabor mascarado de um principio ativo com mau sabor. Em particular, a referida forma de dosagem é uma dispersão de cristais ou grânulos de substâncias ativas num veiculo lipofílico, sendo os referidos cristais ou grânulos revestidos por um revestimento com a finalidade de mascarar o sabor. A invenção também se refere a cápsulas moles mastigáveis que são de rápida dissolução na boca e que contêm a referida dispersão e a um processo para a preparação da nova forma de dosagem.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A administração oral de medicamentos, e em particular dos medicamentos que têm um sabor desagradável, é muito dificil em algumas categorias de pacientes, em particular em bebés, crianças e pacientes que têm dificuldade em engolir. Tais dificuldades levam a um mau cumprimento do tratamento. Diversas formas de dosagem foram desenvolvidas para superar o problema do mau sabor em formulações orais. 2

Exemplos de estratégias consideradas para superar este problema incluem o revestimento de cristais ou grânulos de substância ativa, a complexação (complexos de inclusão) da substância ativa em moléculas de tipo ciclodextrina tal como descrito nas Patentes dos EUA NoS 5.019.563 e 5.024.997, a adição de agentes que causam uma ligeira efervescência localizada tal como descrito nas Patentes dos EUA NoS 5.180.590 e 5.262.179, a adição de uma quantidade muito grande de aromas e manutenção de um certo ambiente de pH tal como descrito na Patente dos EUA N° 4.975.465, a alteração da forma cristalina da substância ativa tal como descrito na Patente dos EUA N° 5.466.865, o uso de uma mistura de ibuprofeno e do seu sal de aluminio tal como descrito na Patente dos EUA N° 4.831.058, e o encapsulamento da substância ativa tal como descrito na Patente dos EUA N° s 5.814.332 e 5.653.993. A EP-A 1 163 901 é dirigida para o aperfeiçoamento das propriedades de cápsulas moles mastigáveis incluindo a redução do sabor amargo do material de enchimento, para o alivio da sensação desagradável tipica de cápsulas, fazendo com que os materiais de enchimento e a cápsula se homogeneízem um com o outro na boca aquando da mastigação da cápsula, e para a redução da sensação de oleosidade da base de óleo. Este documento também descreve dois métodos para reduzir a amargura de um fármaco no material de enchimento: (a) restringindo a quantidade de medicamento na cápsula a um nível baixo, ou adicionando um material de sabor amargo ao material de enchimento, tais como chocolate amargo e/ou cacau em pó. O número de publicação internacional WO 94/08576 AI refere-se a aliviar o sabor amargo de ranitidina em cápsulas. Esta publicação descreve o revestimento de ranitidina, ou um núcleo contendo a ranitidina, com um lípido para formar 3 ranitidina revestida com lípido ou um núcleo revestido com lipido contendo ranitidina e dispersando a ranitidina revestida com lipido ou núcleo contendo ranitidina num veiculo não-aquoso.

Mais especificamente, para as formulações orais destinadas a crianças, existem inúmeras formas de dosagem em suspensão. Estas requerem o desenvolvimento de partículas revestidas especiais cujo revestimento para fins de mascarar o sabor deve, por um lado, resistir os meios aquosos durante a armazenamento e, por outro lado, ser capaz de se desintegrar rapidamente uma vez ingerido para se obter uma biodisponibilidade satisfatória in vivo da substância ativa. 0 desenvolvimento de revestimentos úteis é difícil, uma vez que requer a utilização de grandes quantidades de polímeros, agentes de revestimento e principalmente polímeros dependentes do pH, caros.

Uma vez que os níveis de revestimento são elevados, o conteúdo de fármaco é limitado uma vez que o tamanho de partícula é um fator que tem de ser levado em conta para um paladar aceitável. Além disso, as preparações da técnica anterior têm problemas de estabilidade, e perda de poder de mascarar o sabor, que pode ocorrer depois de longos períodos de armazenamento.

Comprimidos de dissolução rápida estão também disponíveis. Os comprimidos de dissolução rápida podem ser fabricados através de um processo que exige a liofilização de uma solução aquosa, tal como descrito na patente GB N° 1548022. A produção de tais comprimidos envolve a preparação delicada do revestimento para mascarar o sabor, que deve ser resistente ao meio aquoso usado na produção da forma de 4 dosagem e de desagregação rápida uma vez ingerido, para que a substância ativa se torne disponível.

Os comprimidos que se desintegram rapidamente na boca, com ou sem uma ação de mascar também têm sido propostos. Ver, por exemplo, Pedidos de Patentes Internacionais NoS WO 99/04763 e WO 00/51568. No entanto, a produção de tais comprimidos sólidos também envolve a preparação delicada do revestimento com o fim de mascarar o sabor. Aqui, o revestimento deve ser resistente à pressão aplicada por mastigação e de desagregação rápida uma vez ingerido. Em alguns casos, os materiais de revestimento para estes comprimidos sólidos devem ser elásticos e espessos, de forma a resistir a uma operação de compressão (para formar o comprimido) e também devem dissolver-se rapidamente após a ingestão. Além disso, estes comprimidos têm uma tendência para deixar uma sensação pastosa, granular ou a chamada sensação de areia na boca, o que pode ser desagradável. Isto é devido à distribuição do tamanho de partícula dos cristais e/ou granulados revestidos e à ausência de um veículo líquido, excetuando a saliva.

Além disso, as cápsulas moles contendo uma substância ativa com um sabor desagradável, em particular, o ibuprofeno, foram descritas nos Pedidos de Patentes Internacionais NoS WO 88/02625, WO 93/11753, WO 94/14423 e WO 02/17855. Nestas cápsulas, a substância ativa é colocada em solução num veículo hidrofílico. Com a solubilização da substância ativa já alcançada, a libertação in vivo será previsivelmente mais rápida. No entanto, é suposto essas cápsulas serem engolidas e frequentemente requerem a utilização de um copo de água para as pessoas que têm dificuldade em engolir. Estas formas dosagem não podem ser mastigadas, uma vez que a formulação de enchimento combina componentes que podem apresentar um sabor muito 5 desagradável e, em alguns casos, uma sensação de ardor. Componentes de enchimento, tais como polietileno glicol e ibuprofeno, apresentam uma forte amargura e um efeito de ardor na boca. Há uma necessidade real de formas de dosagem farmacêuticas para administração oral que sejam fáceis para todos os tipos de pacientes tomarem e que sejam adequadas para as substâncias ativas com um sabor desagradável. A forma de dosagem de acordo com a presente invenção não deixa uma sensação pastosa ou granular na boca. A presente invenção também fornece formas de dosagem que são estáveis ao longo de um período de armazenamento, que permitem a toma de uma grande quantidade de substância ativa numa única administração e que proporcionam uma libertação satisfatória in vivo da substância ativa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores verificaram, surpreendente e inesperadamente, que uma forma de dosagem oral melhorada que compreende, numa forma de realização preferida, uma cápsula mole mastigável que se dissolve rapidamente na boca que é preenchida com uma dispersão de cristais ou grânulos de substância ativa num veículo lipofílico que tem um poder de solubilização para a substância ativa de menos do que 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual o seu sabor é detetado em água, sendo os referidos cristais ou grânulos revestidos por um revestimento para produzir sabor, o qual é um revestimento hidrofílico e/ou um revestimento lipofílico selecionado a partir dos materiais de revestimento listados na reivindicação 1. A referida dispersão pode ser enchida em qualquer tipo de recipientes, por exemplo, cápsulas moles convencionais, cápsulas de gelatina moles mastigáveis ou moles de dissolução rápida, 6 ampolas, saquetas, pacotes tubulares e semelhantes. 0 veículo lipofílico tem um poder de solubilização para a substância ativa de menos do que 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual o seu sabor é detetado em água. De acordo com outra forma de realização da presente invenção, a referida dispersão pode ser encapsulada em cápsulas moles mastigáveis rapidamente dispersíveis que compreendem um invólucro externo mastigável.

Na presente invenção, o termo "revestimento com o objetivo de mascarar o sabor" significa qualquer revestimento que impeça uma quantidade de substância ativa que é detetável pelas papilas gustativas de entrar em contacto com as referidas papilas gustativas da cavidade bucal quando a cápsula é quebrada, e que é um revestimento hidrofílico e/ou um revestimento lipofílico, e é selecionado a partir de etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero metacrílico, polietileno glicol behenato, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, palmitato de cetilo, macrogóis glicéricos, ceras de abelha e gelucires, e misturas deles derivadas. Na dispersão de acordo com a invenção, os grânulos ou cristais revestidos com pelo menos um agente para mascarar o sabor estão em suspensão num veículo lipofílico que tem um poder de solubilização para a substância ativa de menos de 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual é detetado o seu sabor em água. A presente invenção oferece vantagens sobre os sistemas anteriores, uma vez que é aplicado menor stresse às partículas revestidas de ingrediente ativo. Além disso, o revestimento não necessita de resistir a um enchimento aquoso, uma vez que não irá ser suspenso num meio aquoso. 7

Além disso, na forma de dosagem de acordo com a presente invenção, o revestimento não necessita de suportar uma operação de compressão que é usada para preparar comprimidos. Além disso, o preenchimento lipofílico fornece um "sobre-revestimento" do ativo de sabor mascarado. Assim, quando o enchimento lipofílico é libertado a partir da cápsula (ou de qualquer outra unidade de dose prevista) na boca, uma fina camada lipofílica rodeia as partículas revestidas de ativo e fornece isolamento adicional às papilas gustativas. A perceção de sabor está sobretudo relacionada com a quantidade de fármaco em solução ou livre no veículo lipofílico. Uma vantagem da presente invenção reside na utilização de revestimentos hidrofílicos e/ou lipofílicos, que são fáceis de aplicar e são usados a níveis mais baixos de revestimento, ou seja, uma proporção em peso inferior de revestimento/substância ativa do que a usada convencionalmente.

Além disso, a presente invenção é particularmente adequada para fármacos altamente solúveis em água, que apresentam uma solubilidade baixa na maior parte dos veículos lipídicos. A estes fármacos também é difícil mascarar o sabor utilizando formas de dosagem padrão devido ao facto de eles se dissolverem rapidamente na saliva e atingirem as papilas gustativas. Em contraste, estes fármacos podem ser utilizados sem dificuldades e proporcionam resultados muito satisfatórios nas dispersões de acordo com a invenção.

Um aspeto da invenção reside na seleção do veículo lipofílico para a dispersão do ingrediente ativo revestido. 0 veículo lipofílico é escolhido de forma a ter um poder de solubilização limitado para o ativo e/ou para pelo menos um dos componentes do revestimento para mascarar o sabor. 8

Deve notar-se que um grau aceitável de solubilização do fármaco ou da substância ativa é uma função do carregamento de fármaco e do sabor do ativo. 0 sabor pode ser quantificado pela determinação do limite de perceção do sabor do fármaco num veiculo liquido. No caso de um ativo com um sabor muito desagradável, como o ibuprofeno, por exemplo, o veiculo lipofilico será selecionado de modo a não solubilizar ou minimizar a solubilização do ibuprofeno e dos componentes de revestimento. Por outro lado, no caso de uma substância com um sabor menos desagradável, um certo grau de solubilização da substância ativa e/ou do revestimento pode ser aceitável.

Por outras palavras, a concentração de substância ativa livre no veiculo lipofilico deve ser, no máximo, cerca de 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual é detetada o seu sabor em água e, de preferência, no máximo, cerca de 1,0 vezes e ainda mais preferencialmente, no máximo, cerca de 0,5 vezes. Por exemplo, se o fármaco de interesse pode ser detetado a 1,0 mg/mL em água, a solubilidade da substância ativa livre no veiculo lipofilico não deve ser mais do que 1,5 mg/mL. A dispersão de acordo com a invenção é muito estável durante o armazenamento, ou seja, as propriedades organoléticas da dispersão são mantidas durante pelo menos 3 meses, preferivelmente durante pelo menos 1 ano e ainda mais preferivelmente durante pelo menos 2 anos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS O veiculo lipofilico é selecionado de entre o grupo que compreende óleos minerais e óleos digeríveis e suas misturas. Na presente invenção, "óleo digerivel" significa 9 um óleo que é suscetível de sofrer de-esterificação na presença de lipase pancreática in vivo sob condições fisiológicas normais.

Os óleos digeríveis são selecionados de entre o grupo que contém, em particular, óleos vegetais e animais, di-, tri-ou mono-glicéridos de ácidos gordos, óleos lipolisantes, totais ou parciais de ácidos gordos de cadeia média (C8-C12) ou cadeia longa (C14-C22) com mono-, di- ou poli-álcoois de baixo peso molecular (tendo até 6 átomos de carbono), e misturas deles derivadas.

Exemplos específicos de óleos vegetais que podem ser usados como um veículo lipofílico incluem óleos de soja, milho, azeitona, semente de algodão, amendoim, girassol, coco, palma, colza, semente de uva, gérmen de trigo, gergelim, abacate, amêndoa e caroço de damasco, e misturas deles derivadas.

Os exemplos de óleos de origem animal que podem ser usados como um veículo lipofílico da dispersão de acordo com a invenção incluem, em particular, os óleos de fígado de peixe, óleo de tubarão e óleo de marta.

Exemplos específicos de triglicéridos que podem ser usados como um veículo lipofílico na dispersão de acordo com a invenção são, em particular, os que contêm ácidos gordos saturados C6-Ci2, em particular, triglicéridos de ácido cáprico e/ou ácido caprílico tais como Miglyol®810 e Miglyol®812 vendidos pela Sasol, Neobee®M5 e Neobee®0 vendidos pela Stepan Europe, e Captex®300, Captex®355 e Captex®8000, vendidos pela Abitec.

Os óleos minerais são selecionados de entre o grupo constituído por parafina, ceras leves, Vaselina, óleo de 10 silicone, tal como dimeticona, misturas de óleo de silicone e sílica coloidal, tais como simeticona, e suas misturas. O veículo lipofílico pode também conter outros aditivos selecionados a partir do grupo que compreende espessantes e/ou dispersantes, edulcorantes, aromatizantes, corantes, agentes efervescentes, super-desintegrantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofílicos, agentes hidrossolúveis que promovam a dispersão in vivo, e misturas deles derivadas. A presente invenção é especialmente indicada para as substâncias ativas que possuam um sabor desagradável e combinações de tais agentes ativos. Estas substâncias ativas podem ser substâncias alimentares tais como vitaminas, sais minerais, oligoelementos, extratos de ervas ou também substâncias farmacológicas selecionadas a partir do grupo que compreende analgésicos tais como aspirina, acetaminofeno, acetaminofeno com cafeína; anti-inflamatórios não esteroides tais como o ibuprofeno, diclofenac, aceclofenac, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno e seus sais de metais alcalinos, nimesulida, piroxicam e seus sais; antagonistas de H2 tais como cimetidina, cloridrato de ranitidina, famotidina, nizatidina, ebrotidina, mifentidina, roxatidina, pisatidina e aceroxatidina; agentes antialergénicos como a codeina e o seu cloridrato, codeína e o seu fosfato, ebastina, clemastina e o seu fumarato, azatidina e o seu maleato, hidroxizina e o seu pamoato e os seus cloridratos, clorfeniramina e os seus maleatos e tanatos, pseudoefidrina e os seus sulfatos e cloridratos, bromofeniramina e o seu maleato, loratidina, fenilefrina e os seus tanatos e cloridratos, metescopolamina e os seus nitratos, fenilpropanolamina e os seus cloridratos, bromofeniramina e o seu maleato, terfenadina, acrivastina, astemizol, 11 cetirizinae o seu cloridrato, fenindamina e o seu tartarato, tripelenamina e o seu cloridrato, ciproheptadina e o seu cloridrato, ciproeptadina e o seu cloridrato, prometazina e o seu cloridrato, pirilamina e os seus cloridratos e tanatos; agentes antienxaqueca, tais como divalproex e os seus sais de metais alcalinos, o timolol e o seu maleato, propanol e os seus hidratos de halogénio, ergotamina e o seu tartarato, cafeina, elitriptano, sumatriptano e o seu succinato, e substâncias ativas da mesma classe terapêutica; diidroergotamina, seus hidrogenatos e mesilatos, metisergida e o seu maleato, mucato de isometepteno, dicloralfenazone; antiemético como meclizina e o seu cloridrato, hidroxizina e o seu cloridrato e pamoato, difenidramina e os seus cloridratos; proclorperazina e o seu maleato, benzquinamida e o seu cloridrato, granisetrona e o seu cloridrato, dronabinol, subsalicilato de bismuto, prometazina e o seu cloridrato, metoclopramida e os seus halogenetos/hidratos, clorpromazina, trimetobenzamida e o seu cloridrato, tietilperazina e o seu maleato, escopolamina, perfenazina, ondansetrona e o seu cloridrato; antidiarreicos tais como loperamida; anti-histamínicos tais como seldane, hismanal, relafen, tavist; antitússicos, descongestionantes, ansioliticos tais como xanax; antipsicóticos tais como clozaril e ilaldon; antieméticos tais como kytril e cesamet; broncodilatadores tais como bentolin e proventil; antidepressivos como prozac, zoloft e paxil, inibidores da ECA tais como vasotec, capoten e zestril, agentes antialzheimer como nicergolina; e antagonistas de CAn tais como procardia, adalat e calan; anticolesterolémicos tais como a lovastatina e pravastatina; produtos para a constipação e tosse tais como dextrometorf ano e os seus sais de bromidrato e guaifenesin e os seus sais de cloridrato; inibidores da CoX-2, compostos antiepiléticos; inibidores da 5HT como sildenafil; inibidores da bomba de 12 protões tais como omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, terbinafina; e macrólidos, como claritromicina, roxitromicina, azitromicina e quetólidos como telitromicina, beta-lactamina, cefalosporina, fluoroquinolona, e quetiapina.

Esta lista inclui sais correspondentes, tais como ácidos aminados, sais de metal e semelhantes. Estes sais ativos devem ser selecionados quanto à sua compatibilidade com os polimeros para revestir/mascarar o sabor, o sabor no preenchimento lipofilico e a sua biodisponibilidade ligada à rápida dissolução no estômago. A concentração da substância ativa na dispersão depende do recipiente em que a referida dispersão se destina a ser encapsulada. Será evidente para um perito na técnica que a referida concentração será inferior em pacotes tubulares ou em saquetas do que em cápsulas. A concentração da substância ativa numa cápsula mole é no máximo de 75%, de preferência entre 5 e 50%, e ainda mais preferivelmente entre 15 e 40% em peso. A substância ativa pode ser granulada antes de ser revestida, em particular no caso em que os cristais do material ativo são demasiado pequenos para serem revestidos diretamente ou para darem à substância ativa melhores propriedades de solubilização e desintegração uma vez removido o revestimento para mascarar o sabor. A granulação é realizada por qualquer processo adequado bem conhecido de uma pessoa perita na técnica.

De acordo com uma forma de realização particular, a substância ativa pode ser granulada num núcleo neutro, com a ajuda de uma solução ou dispersão contendo agentes de 13 solubilização, agentes de granulação, aglutinantes e eventualmente edulcorantes, aromatizantes e corantes.

Se for desejado aumentar a dissolução in vivo da substância ativa, também é possivel introduzir nos grânulos excipientes adicionais escolhidos de entre o grupo que compreende agentes efervescentes, super-desintegrantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofilicos, agentes hidrossolúveis que promovam a dispersão e misturas deles derivadas.

Como a presente invenção é particularmente adequada para a formulação de substâncias ativas que têm um mau sabor, os cristais ou grânulos de substâncias ativas são fornecidos com um revestimento para fins de mascarar o sabor. Sendo este revestimento preferencialmente hidrofilico de base, a fim de alcançar a libertação mais rápida in vivo.

Revestimentos úteis são descritos nas seguintes referências: Pedido de Patente Internacional N° WO 01/03672 e Patentes dos EUA NoS 5.320.855 e 5.552.152.

Em formas de realização preferidas, os revestimentos são constituidos por uma mistura de: etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose como descrito no Pedido de Patente Internacional N° WO 01/03672, ou uma mistura de hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, tal como descrito na Patente dos EUA N° 5.320.855. Outros tipos de revestimento úteis incluem um copolimero de metacrilico com elasticidade suficiente tal como descrito na Patente dos EUA N° 5.552.152, ceras, macrogóis glicéricos, em particular quando estes forem aplicados pelo chamado processo de "revestimento de fusão a quente", que é uma pulverização a quente de um material de base lipofilica ou lipidica usando equipamento de leito de ar fluidizado, 14 sobre um substrato fluidizado. Ver Patente dos EUA N° 6.194.005 para mais detalhes. Materiais representativos incluem o glicerol e/ou behenato de polietileno glicol (Compricoat®, Compritol®888 ATO, HD5 ATO), palmitoestearato de glicerol (Precirol®ATO 5), estearato de glicerol (Precirol®WL2155 ATO), palmitato de cetilo (Precifac®ATO), Macrogol®, ceras de abelha, gelucires tais como glicerol e laurato de PEG-32, glicerol e palmitoestearato de PEG-32, glicerol e estearato de PEG-32. O revestimento pode também conter aditivos adicionais selecionados a partir do grupo que compreende corantes, edulcorantes, aromatizantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofilicos, agentes hidrossolúveis que promovam a dispersão in vivo e misturas deles derivadas. O revestimento pode ser realizado por qualquer método conhecido para um perito na técnica, em particular por meio de coacervação ou pulverização, tais como revestimento em leito de ar fluidizado como descrito em particular no Pedido de Patente Internacional N° WO 01/03672 e Patente dos EUA N° 5.552.152, rotogranulação, como descrito em particular na Patente dos EUA N° 5.320.855, e por pulverização a quente de compostos lipídicos ou lipofilicos, isto é, pelo chamado processo de revestimento de fusão a quente, tal como descrito na Patente dos EUA N° 6.194.005. O revestimento para fins de mascarar o sabor pode também ser adaptado para modificar o perfil de dissolução in vivo do ingrediente ativo.

Este revestimento para mascarar o sabor constitui entre 2 e 70%, de preferência entre 5 e 50%, e mais preferencialmente 15 entre 5 e 30% em peso, do peso total dos cristais ou grânulos revestidos.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, os cristais ou grânulos revestidos de substância ativa têm um tamanho médio de partícula inferior a 300 ym, de preferência entre 5 e 180 ym e mais preferivelmente entre 50 e 150 ym. O tamanho médio de partícula do cristal e/ou grânulo revestido deve ser inferior a 300 ym de modo a proporcionar boas palatabilidade e sensação na boca. Além disso, a distribuição de tamanho de partícula tem um efeito sobre a formação de selo do recipiente, em especial sobre a formação de selo na cápsula. O encapsulamento de partículas maiores pode criar selos não estanques durante as operações de fabrico de rotina.

Como será óbvio para o perito na técnica, qualquer aditivo adicionado no veículo lipofílico deve ser adicionado em proporções que não irão afetar a integridade do revestimento e não aumentem a solubilidade de substância de medicamento na dispersão final.

Os agentes efervescentes que podem ser incluídos nos grânulos ou também o veículo lipofílico, permitem um aumento na dissolução in vivo da substância ativa, em particular por modificação localizada do pH, e por inchamento das partículas. No entanto, quando a dispersão se destina a ser depositada em cápsulas moles, a utilização de agentes efervescentes no veículo lipofílico deve ser evitada.

Tais agentes efervescentes são os agentes que são capazes de libertar um gás, e estes são, em particular, pares 16 ácido-base. O ácido é selecionado a partir do grupo compreendendo, em particular, ácido tartárico, ácido citrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adipico, ácido succinico, ácido láctico, ácido glicólico, ácidos alfa-hidroxi, ácido ascórbico e os ácidos aminados, bem como os seus sais e os seus derivados, e misturas deles derivadas. 0 agente alcalino é selecionado de entre o grupo que compreende carbonato de potássio, litio, sódio, cálcio, ou amónio, ou carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de glicona sódica, carbonatos sódicos de ácidos aminados, perborato de sódio anidro, perborato efervescente, mono-hidrato de perborato sódico, percarbonato de sódio, dicloroisocianato de sódio, hipoclorito de cálcio, e misturas deles derivadas.

As quantidades respetivas de agente ácido e de agente alcalino são ajustadas de modo a que a reação entre o agente alcalino e os protões libertados pelo ácido permita a geração de uma quantidade de gás suficiente para se obter uma efervescência satisfatória.

Os super-desintegrantes incluídos nos grânulos, e/ou os revestimentos, são selecionados a partir do grupo que compreende carboximetilcelulose de sódio reticulada referida no comércio como croscarmelose, crospovidona, e misturas delas derivadas.

Espessantes e/ou agentes dispersantes podem ser colocados no veículo lipofílico para reduzir qualquer sedimentação das partículas revestidas. Agentes representativos incluem gomas tais como goma de guar, xantanas, oligómeros de cadeia curta, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, gorduras rijas, ceras tais como cera de abelha, carnaúba, e compostos anfifílicos tais como a lecitina de soja em particular, a sílica coloidal e as suas misturas. 17

Surfactantes lipofílicos e surfactantes hidrofílicos podem estar presentes nos grânulos, no revestimento e/ou no veículo lipofílico para facilitar a rutura do revestimento para mascarar o sabor. Surfactantes representativos são descritos no Pedido de Patente Internacional N° WO 95/00561. Outros surfactantes incluem sucroésteres que são ésteres de ácidos gordos de sacarose, escolhidos de entre o grupo que compreende diestearatos de sacarose, mono-diestearatos de sacarose, monopalmitato de sacarose e misturas deles derivadas. A dispersão ín vivo da substância ativa pode também ser melhorada através da adição de agentes hidrossolúveis aos grânulos, ao revestimento e/ou ao veículo. Estes agentes são sais ou tampões selecionados de entre o grupo que compreende cloreto de sódio, hidróxido de potássio, citrato de potássio, sorbato de potássio, mono- ou difosfato de sódio, e misturas deles derivadas.

Os corantes, aromatizantes e edulcorantes que podem ser incluídos nos veículos lipofílicos, grânulos ou revestimentos de acordo com a invenção são os de uso convencional na indústria alimentar ou farmacêutica. Estes aditivos são adicionados em quantidades suficientes para dar o sabor e as propriedades de aparência desejados e podem ser facilmente adaptados por um profissional.

Exemplos de corantes incluem azorrubina, azul brilhante de FCF, azul patente V, eritrosina, castanho, amarelo, preto, vermelho 4, óxidos de ferro S amarelo laranja, amarelo de quinolina, vermelho FDC, vermelho 33 DC, vermelho cochonilha A, timiron, dióxido de titânio, vermelho FD8C 40, verde 3 FD8C, curcumina, lactoflavina (riboflavina), tartrazina, amarantina, indigotina (índigo carmim), 18 clorofilas, complexos de cobre de clorofilas e clorofilinas, verde ácido brilhante BS, caramelo, preto brilhante BN, carbo vegetalis medicinalis, carotenoides (alfa, beta, gama-caroteno, bixina, norbixina, capsantina, capsorubina, licopeno, o beta-apo-8'carotenal, éster etilico de ácido carotenóico beta-apo-8'), xantofilas (flavoxantina, luteina, criptoxantina, rubixantina, violoxantina, rodoxantina, cantaxantina), vermelho beterraba, betanina, antocianas, cálcio, alumínio ou carbonato de prata ou misturas deles derivadas.

Exemplos de aromatizantes incluem óleos essenciais, possivelmente numa forma seca com uma maltdodextrina ou outro tipo de base como propileno glicol, pulegona, maltol, tais como os óleos essenciais de limão, laranja, mentol, aromas de fruta, semente de anis, caramelo, mel, alcaçuz, creme, várias especiarias e as suas combinações com outros aromas, e misturas deles derivadas.

Exemplos de edulcorantes incluem aspartame, sacarina, sacarinato de sódio, acessulfame K, sucralose, cloridrato de neohesperidina, manitol, maltitol, xilitol sorbitol, ciclamato de sódio, mentol e misturas deles derivadas.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a dispersão compreende, como veículo lipofílico, dimeticona, na qual existem dispersos grânulos de substância ativa revestidos, de preferência ibuprofeno, compreendendo o referido revestimento uma mistura de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, compreendendo o referido revestimento 5% a 30% do peso total dos grânulos, com a substância ativa representando entre 5 e 50% em peso, do peso total da dispersão, com pelo menos um aditivo a ser disperso na dimeticona, não devendo o referido aditivo afetar substancialmente o efeito de mascarar o sabor do 19 revestimento e devendo, preferencialmente, melhorar a eficiência de mascarar o sabor, e é selecionado de entre o grupo compreendendo corantes, aromatizantes e edulcorantes. A dispersão de acordo com a invenção pode ser apresentada como um xarope, ou, de preferência, ser destinada a ser enchida em qualquer tipo de recipientes, em particular, em cápsulas para mastigar ou do tipo de gel mole convencionais, ampolas, saquetas e pacotes tubulares. A presente invenção também diz respeito a "cápsulas mastigáveis" e a cápsulas de dissolução rápida cheias com a dispersão descrita acima. 0 termo "cápsula de dissolução rápida" significa uma cápsula que se desintegra na boca sem mastigação em menos de 30 segundos, isto é, a dispersão de preenchimento é libertada na boca em menos de 30 segundos. A capa de gelatina que constitui o invólucro da referida cápsula pode dispersar na boca em menos de 120 segundos. O termo "cápsulas mastigáveis" significa uma cápsula macia, que se rompe sob a pressão exercida pelas mandíbulas ou pela língua quando é colocada na cavidade bucal. O resíduo obtido quando a cápsula rompe dispersa rapidamente na boca. Cápsulas moles mastigáveis que são completamente adequadas para as formulações de acordo com a invenção são aquelas descritas, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional N° WO 95/00123.

Um aspeto importante da presente invenção reside no facto de as dispersões da invenção e cápsulas moles cheias com essas dispersões terem uma excelente estabilidade física durante pelo menos 3 meses, preferivelmente durante pelo menos 1 ano, e ainda mais preferivelmente durante pelo menos 2 anos. 20

De acordo com uma forma de realização particular da cápsula mole mastigável de acordo com a invenção, o invólucro externo da cápsula mole mastigável compreende gelatina e um plastificante, e pelo menos um amido ou acetato de amylum compatível com a gelatina, com a gelatina a formar uma matriz primária para o plastificante e o amido ou acetato de amylum formando uma matriz secundária para o plastificante.

De acordo com uma forma de realização preferida, o invólucro exterior ou parede da cápsula compreende entre 18 e 30% de gelatina, entre 30 e 45% em peso de plastificante, entre 3 e 12% de amido ou acetato de amylum e no máximo 12%, de preferência entre 6 e 10%, de um amido não-branqueado e água até 100%, com estas percentagens sendo percentagens por peso em relação ao peso total da composição da parede. 0 acetato de amido não branqueado tem, de preferência, origem na batata. A gelatina pode ser de origem bovina, suína, de peixe, aviária. O plastificante é escolhido de entre o grupo que compreende polióis, em particular glicerol, xilitol, sorbitol, poliglicerol, soluções de sorbitol não cristalizáveis, xaropes de glucose e frutose, e suas misturas. Um plastificante vantajoso é uma mistura de sorbitol, sorbitanos, maltitol e manitol vendido sob o nome de marca ANIDRISORB® por Roquette. O plastificante preferido é o glicerol e representa pelo menos 30% em peso, de preferência entre 30 e 70% em peso, da composição do invólucro exterior (filme seco). A natureza "triturável" ou "mastigável" da cápsula pode ser modificada através da adição à composição do invólucro de um óleo tal como o óleo de coco destilado. A quantidade de 21 óleo presente no invólucro pode ser de até 15%, de preferência não mais do que 10% e mais preferencialmente entre 3 e 7%, tipicamente 5% em peso do peso da composição da preparação do invólucro. 0 invólucro exterior da cápsula mole de acordo com a invenção também pode compreender edulcorantes e aromatizantes, dando assim à cápsula mole mastigável um sabor mais agradável. Pode também conter corantes de modo a dar à referida cápsula um aspeto agradável e atrativo.

Os edulcorantes, aromatizantes e corantes são aqueles que são descritos acima em relação à composição de dispersão.

De acordo com uma forma de realização particularmente vantajosa da invenção, a cápsula mole mastigável compreende: um invólucro com o dito invólucro a encapsular uma dispersão em dimeticona de grânulos da substância ativa revestidos com uma mistura de etilcelulose e de hidroxipropilmetilcelulose, com a substância ativa representando entre 5 e 50% em peso do peso total da dispersão, com pelo menos um aditivo sendo disperso na dimeticona, sendo que o referido aditivo não deverá afetar substancialmente o poder de mascarar o gosto da referida mistura e é selecionado de entre o grupo consistindo de corantes, aromatizantes e edulcorantes. A presente invenção está também relacionada com o processo para a preparação de cápsulas moles mastigáveis. Este processo compreende os passos de: a) preparar uma película para uma cápsula 22 b) conforme a necessidade, preparar grânulos da substância ativa; c) revestir cristais da substância ativa ou grânulos preparados acima utilizando um revestimento para fins de mascarar o sabor; d) dispersar aditivos num veiculo lipofílico, em que o referido veiculo lipofilico tem um poder de solubilização para a substância ativa inferior a 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual é detetado o seu sabor na água, e opcionalmente, moagem do mesmo; e) dispersar cristais ou grânulos revestidos no veiculo lipofilico para formar a dispersão; f) encher cápsulas com a referida dispersão por meio de qualquer técnica conhecida; g) selar as cápsulas por meio de qualquer técnica conhecida; e h) secar as cápsulas. 0 passo para a preparação da película para a cápsula ou invólucro exterior é realizado de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Internacional N° WO 95/00123. A granulação pode ser efetuada por qualquer dos processos convencionais de granulação, em particular, de granulação a seco e de granulação húmida. O processo de revestimento pode ser realizado por métodos convencionais e, preferencialmente, por meio de revestimento em leito de ar fluidizado.

De acordo com uma forma de realização preferida, o processo compreende os passos de: a) preparar uma película para uma cápsula; b) revestir os cristais da substância ativa, de preferência o ibuprofeno, através da pulverização de 23 uma mistura de etilcelulose e de hidroxipropilmetilcelulose dissolvida num sistema de solvente orgânico; c) dispersar corantes, edulcorantes e aromatizantes num veiculo lipofilico aqui referido como veiculo lipofilico tem um poder de solubilização para a substância ativa inferior a 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual o seu gosto é detetado em água e, opcionalmente, a moagem da mesma; d) dispersar cristais ou grânulos revestidos no veiculo lipofilico com aditivos adicionados; e) encher as cápsulas com a referida dispersão por meio de qualquer técnica conhecida; f) selar as cápsulas por meio de qualquer técnica conhecida; A invenção é agora descrita de forma pormenorizada utilizando os exemplos seguintes, os quais se destinam unicamente a ilustrar a invenção e não são restritivos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Veiculos lipofílicos

Neste exemplo, os veículos lipofílicos com diferentes poderes de solubilização para o ibuprofeno foram investigados. A solubilidade do ibuprofeno a 25 °C foi medida usando um método de HPLC nos seguintes veículos lipofílicos: 1) Triglicéridos de cadeia média, vendidos pela SASOL sob a marca Mygliol® 812N. A solubilidade foi de 65 mg/mL. 2) Óleo de soja. A solubilidade foi de 44 mg/mL. 3) Óleo de silicone Dimeticona 100, da RHODIA. A solubilidade foi de 1 mg/mL.

Utilizando um painel de provadores de duas (2) pessoas, foi determinado que num tampão aquoso e em dispersões lipofilicas, o sabor amargo do ibuprofeno foi detetado em concentrações superiores a 10 mg/mL. Este limite de sabor também foi confirmado em outros veiculos lipofilicos. Utilizando os ensinamentos da presente invenção, a dimeticona seria um veiculo aceitável. Tal foi verificado pelo seguinte estudo. Três formulações foram preparadas utilizando particulas de ibuprofeno revestidas preparadas através de revestimento num leito de ar fluidizado.

Formulação 1: 80% em peso de ibuprofeno; e 20%, em peso de palmitoestearato de glicerol vendido sob o nome de marca PRECIROL® ATO 5. O processo utilizado para a obtenção de tais particulas é apresentado na Patente dos EUA N° 6.194.005. Estas particulas revestidas foram dispersas nos seguintes quatro (4) veiculos lipofilicos a uma concentração de 25% em peso: 1) Mygliol 812N. (formulação 1-1) 2) Óleo de soja. (formulação 1-2) 3) Dimeticona 100 cps (formulação 1-3) 4) Dimeticona 500 cps (formulação 1-4)

Formulação 2: Particulas de ibuprofeno revestidas com a seguinte fórmula foram preparadas por meio de coacervação de acordo com a Patente dos EUA N° 5.814.332. 83,4% em peso de ibuprofeno e 16,6% em peso de uma mistura de acetato ftalato de celulose, gelatina ácida e aditivos incluindo glutaraldeido e 25 lauril sulfato de sódio. Estas partículas revestidas foram dispersas nos seguintes 4 veículos lipófílicos a uma concentração de 25% em peso: 1) Mygliol® 812N. (formulação 2-1) 2) Óleo de soja. (formulação 2-2) 3) Dimeticona 100 cps (formulação 2-3) 4) Dimeticona 500 cps (formulação 2-4)

Formulação 3: Partículas de ibuprofeno revestidas com a seguinte fórmula foram preparadas por revestimento sobre um leito de ar fluidizado: 80,0% em peso de ibuprofeno; 13,3% em peso de etilcelulose; e 6,7% em peso de hidroxipropilmetilcelulose. Para esta formulação, o ibuprofeno tinha um tamanho de partícula de 70 pm. Para a preparação do leito fluidizado das partículas revestidas, todos os componentes de revestimento foram dissolvidos numa solução hidroalcoólica e, em seguida, pulverizados sobre o ibuprofeno numa máquina de revestimento Wurster a uma taxa de pulverização de 75-200 gm/minuto a uma temperatura de entrada de 4-16 °C e utilizando 200-600 cfm de ar de processo. Estas partículas revestidas foram dispersas nos seguintes quatro (4) veículos lipofílicos a uma concentração de 25% em peso: 1) Mygliol® 812N (formulação 3-1) 2) Óleo de soja (formulação 3-2) 3) Dimeticona 100 cps (formulação 3-3) 4) Dimeticona 500 cps (formulação 3-4)

Para cada uma destas formulações, o poder de mascarar o sabor e o aspeto dos cristais revestidos foram avaliados ao longo do tempo (lh, 3h, 24h, 10 dias, 14 dias e 2 meses após a preparação). As formulações foram testadas para o 26 poder de mascarar o sabor por duas pessoas. 0 poder de mascarar o sabor é caracterizado pela seguinte escala: 1: bom sabor, sem efeito de ardor na garganta do ibuprofeno; 2: leve efeito de ardor percetível, sendo ainda aceitável; 3: efeito de ardor muito pronunciado e inaceitável; 4: efeito de ardor intolerável. 0 aspeto dos cristais revestidos foi avaliado por observação microscópica sob uma lente (x 10). O aspeto dos cristais revestidos e do revestimento foi avaliado utilizando a seguinte escala: A: partículas intactas; B: ligeiro inchaço do revestimento e aparecimento de alguns cristais soltos; C: maioria dos cristais não revestidos; D: apenas cristais não revestidos presentes.

Os resultados obtidos para cada uma das formulações estão indicados na Tabela 1 em baixo: TABELA 1

Formulação 1-1 Formulação 1-2 Formulação 1-3 Formulação 1-4 Tempo Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto 1 hora 4 D 2 NR 1 NR NR NR 3 horas NR NR 3 NR 1 NR NR NR 24 horas NR NR 3 NR 1 A NR NR 10 dias NR NR 3 NR NP NR NR NR 14 NR NR NR NR 1 NR NR NR 27 dias 2 meses 4 D 3-4 C 1 A NR NR Tempo Formulação 2-1 Formulação 2-2 Formulação 2-3 Formulação 2-4 Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto 1 hora 2 B 2 NR 1 NR 1 A 3 horas NR NR 2 NR 1 NR NR NR 24 horas 4 c 3 C 1 NR 1 A 10 dias 4 D NR NR NR NR NR NR 14 dias NR NR NR NR 1 NR 1 A 2 meses NR NR 3 C 1 A 1 A Tempo Formulação 3-1 Formulação 3-2 Formulação 3-3 3-4 Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto 1 hora 4 D 2 NR 1 NR 1 NR 3 horas NR NR 3 NR 1 NR 1 NR 24 horas 4 D 3 C 1 NR 1 NR 10 dias NR NR 3 NR NR NR NR NR 14 dias NR NR NR NR 1 NR 1 NR 2 meses 4 D 3 C 1 A NR NR NR = Não realizado

Estes exemplos mostram que a dimeticona, na qual o ibuprofeno é insolúvel, é o veículo lipofílico correto. Aos 3 meses, as formulações de dimeticona ainda exibiam uma excelente estabilidade. 28

Exemplo 2: Partículas revestidas

Partículas de ibuprofeno revestidas foram preparadas através da pulverização de uma solução hidroalcanólica de etilcelulose e de hidroxipropilmetilcelulose em partículas de ibuprofeno de 70 mícrons num leito de ar fluidizado. As partículas revestidas obtidas, presentes na composição seguinte, foram obtidas utilizando as condições descritas anteriormente. Fórmula (66711) Componente Composição (% por peso) Ibuprofeno 87,0 Etilcelulose 8,7 Hidroxipropilmetilcelulose 4,3

Caracterização: O tamanho das partículas revestidas foi medido por granulometria de laser com um aparelho Mastersizer 2000 (Malvern) utilizando óleo mineral como meio de dispersão. 10% em volume apresentou um tamanho de partícula de 7 6 pm ou inferior (D10 = 76 pm), enquanto 50% em volume apresentou um diâmetro de 152 pm ou inferior (D50 = 152 pm) e 90% em volume das partículas apresentou um tamanho de 281 pm ou inferior a (D90 = 280 pm). A estabilidade das diferentes partículas revestidas foi medida em diferentes veículos lipofílicos utilizados no Exemplo 1. De modo a dar evidência adicional relativamente à escolha do veículo lipófilico, partículas revestidas referidas acima foram dispersas em Mygliol® 812N e em óleo de silicone durante 18 horas. O tamanho de partícula foi determinado em cada amostra utilizando um Mastersizer 2000. Os resultados deste estudo são apresentados na Tabela 2. 29 TABELA 2

Veiculo lipofílico Ponto no tempo Inicial Após 18 horas Mygliol 812N D10 = 75 μπι D50 = 154 μπι D90 = 292 μπι D10 = 63 μπι D50 = 128 μπι D90 = 223 μπ\ Óleo de silicone D10 = 77 μπι D50 = 153 μπι D90 = 285 μπι D10 = 79 μπι D50 = 151 μπι D90 = 289 μπι

Os dados demonstram que a integridade da partícula revestida é melhor preservada utilizando o óleo de silicone.

Estabilidade das partículas revestidas:

As partículas revestidas produzidas acima foram embaladas a granel em recipientes de vidro e foram colocadas em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH.

As propriedades das partículas revestidas foram observadas aquando da produção e após armazenar durante 1 e 3 meses. TABELA 3

Estudo de estabilidade (40 °C / 75 %: RH) Teste Especificações TO 1 mês 3 meses Aparência Pó branco a amarelado Em conformidade Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de amargura ou efeito de ardor Em conformidade Em conformidade Em conformidade Integridade Revestimento Em Em Em 30 do revestimento uniforme sobre após observação microscópica conformidade conformidade conformidade Ibuprofeno (mag/g) 783-957 860 796 861 Impurezas IBAP (%) < 0,3 ND ND ND ND = Não Detetado. IBAP é um produto de degradação do ibuprofeno. TABELA 4 O perfil de dissolução de partículas revestidas, de formulações de enchimento e de cápsulas foi monitorizado através da aplicação do seguinte teste de dissolução. Um aparelho do tipo III de acordo com a USP foi utilizado (Vankel BIODISS). Vasos de dissolução foram enchidos com 900 mL de tampão R2 a pH 6,0 de acordo com a Farmacopeia Europeia. O calor dos meios de dissolução é controlado a 37 °C +/- 0,5 °C durante todo o teste. Uma taxa de imersão de 30 imersões / minuto foi aplicada de modo a mimetizar a força de uma mandíbula sobre a cápsula. Amostras com 10 mL cada foram recolhidas em pontos no tempo predeterminados e a concentração de ibuprofeno dissolvido foi medida utilizando um método de HPLC / UV.

Tempo (min) Estudo de Estabilidade (40 °C / 75% RH) T0 1 mês 3 meses Cinética de dissolução (%) 0 0 0 0 5 13,7 14,5 12,1 10 23, 8 22,6 22,3 20 32,8 30,8 40,5 30 37,7 36,3 53, 1 60 47,8 4 6,0 71,2 90 52,8 53,7 77, 6 NR = Não Realizado

Os dados indicam que o produto é estável durante pelo menos 3 meses. Acredita-se que as cinéticas de dissolução são aceleradas com o envelhecimento devido a absorção de água pelo revestimento. 31

Dispersão :

Com base nos resultados obtidos nos Exemplos anteriores, preparou-se uma dispersão, com a qual se pretendia encher pacotes unitários, tais como como "pacotes tubulares". TABELA 5 Fórmula de dispersão Componente Composição (% em peso) Ibuprofeno revestido (66711) 20,9 Dimeticona 100 cps 69,5 Sílica coloidal 2,4 Mentol racémico 0,1 Xylitol 50 pm 4,5 Aspartame 0,8 Aromatizante(s) 1,8 A dispersão foi embalada a granel em recipientes de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. As propriedades das partículas revestidas foram avaliadas após armazenamento durante 1 mês. TABELA 6

Estudo de Estabilidade (40°C / 75 % RH) Teste Especificações το 1 mês Aparência Pasta branca com partículas sólidas dispersas Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de amargura ou efeito de ardor Em conformidade Em conformidade Integridade do revestimento Revestimento uniforme após observação microscópica Em conformidade Em conformidade 32

Ibuprofeno (mag/g) 163,6 - 200,0 196, 9 198,1 Impurezas IBAP (%) < 0,3 ND ND ND = Não Detetado.

Gel Mole Mastigável A dispersão apresentada na Tabela 2 foi enchida em cápsulas moles utilizando o processo de matriz rotativa. A cápsula mole é uma cápsula mastigável. A gelatina foi inicialmente derretida em água na presença de glicerol e, em seguida, uma pré-dispersão de amido foi adicionada. Após a formação da mistura, a massa de gelatina foi desarejada sob vácuo. TABELA 7(a) Fórmula do invólucro Componente Composição (% em peso) Gelatina 26, 0 Glicerol 36, 0 Água purificada 22,0 Amido modificado (acetato) 6,0 Amido de batata não branqueado 10,0 A fórmula do invólucro apresentada na Tabela 7(a) foi completada através da adição de uma composição edulcorante apresentada na Tabela 7(b). TABELA 7(b) Fórmula edulcorante Componente Quantidade (g/kg de invólucro) Aspartame 2,5 Mentol Racémico 5, 0 Aromatizante (s) 1,0 33

As cápsulas foram preparadas por um aparelho industrial na bem conhecida técnica da matriz rotativa. Foram utilizados parâmetros padrão de encapsulamento. 0 peso da dispersão de enchimento por cápsula foi de 1103 mg. As cápsulas foram de seguida secas.

Estabilidade das cápsulas:

As cápsulas foram embaladas a granel em recipientes de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. As propriedades das cápsulas foram avaliadas após a produção e após o armazenamento durante 1 e 3 meses. TABELA 8

Estudo de estabilidade (40 °C/75 % RH) - lote N.° E08582 Teste Especificações T0 1 mês 3 meses Aparência Cápsula opaca preenchida com uma pasta branca Em conformidade Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de amargura ou efeito de ardor Em conformidade Em conformidade Em conformidade Integridade do revestimento Revestimento uniforme sobre após observação microscópica Em conformidade Em conformidade Em conformidade Ibuprofeno (mag/g) 195,0 - 205,0 204,7 198,8 196, 9 Tempo (min) Cinética de dissolução (%) 0 0 0 0 5 8,3 1,2 0,8 10 10,6 2,7 2,1 20 18, 8 10,6 6, 5 30 22,2 17,3 12,5 34 60 37,4 34,8 28,3 90 46, 8 46, 0 41,2

Exemplo 3: Partículas revestidas

Partículas revestidas de ibuprofeno foram preparados por pulverização a quente de Precirol® Ato 5 em partículas de ibuprofeno num equipamento com leito de ar fluidizado, de acordo com um processo descrito na Patente dos EUA N.° 6,194,005. As partículas revestidas obtidas apresentam a seguinte fórmula: Fórmula (66712) Componente Composição (%) Ibuprofeno 80,0 Precirol Ato 5 20,0

Caracterização: 0 tamanho das partículas revestidas foi medido por granulometria de laser num aparelho Mastersizer 2000 (Malvern) usando um óleo mineral como meio de dispersão. D10 = 62 ym D50 = 139 ym D90 = 285 ym A estabilidade das diferentes partículas revestidas foi medida em diferentes veículos lipofílicos utilizados no Exemplo 1. 0 estudo de estabilidade em dimeticona foi confirmado a uma concentração de 10% e demonstrou a estabilidade da capacidade de mascarar o sabor durante pelo menos 3 meses. 35

Estabilidade das partículas revestidas:

As partículas revestidas foram embaladas a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. As propriedades das partículas revestidas foram avaliadas após a produção e após o armazenamento durante 1 e 3 meses. TABELA 9

Estudo de estabilidade (40 °C/75 % RH) T0 1 mês 3 meses Aparência Pó branco a amarelado Em conformidade Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de amargura ou efeito de ardor Em conformidade Em conformidade Em conformidade Integridade do revestimento Revestimento uniforme sobre após observação microscópica Em conformidade Em conformidade Em conformidade Ibuprofeno (mag/g) 720 - 880 779 745 779 Impureza IBAP (%) < 0,3 ND ND ND Tempo (min) Cinética de dissolução (%) 0 0 0 0 5 2,9 3, 8 4,1 10 5,1 7,1 13, 1 20 9,0 NR 25, 2 30 12,1 15, 1 32,6 60 19, 0 22,4 43, 9 90 25,3 28,4 50,7 NR = Não Realizado 36 36 ND = Não Detetado

Os dados indicam que as partículas revestidas mantêm-se estáveis durante pelo menos 3 meses. Após 3 meses, as cinéticas de dissolução foram aceleradas devido a uma aglomeração das partículas revestidas, o que exigiu uma desaglomeração mecânica, a qual pode ter danificado o revestimento.

Dispersão:

Com base nos resultados obtidos nos exemplos anteriores, preparou-se uma dispersão, com a qual se pretendia encher pacotes unitários, tais como como "pacotes tubulares". TABELA 10 Fórmula de dispersão Componente Composição (%) Ibuprofeno revestido (66712) 26, 6 Dimeticona 100 cps 69,7 Sílica coloidal 2,7 Sacarina de sódio 0,9 Aromatizante(s) 0,1

Estabilidade da dispersão: A dispersão foi embalada a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. As propriedades das partículas revestidas foram avaliadas após o armazenamento durante 1 mês. 37 TABELA 11

Estudo de Estabilidade (40°C / 75 % RH) Teste Especificações TO 1 mês Aparência Pasta branca com partículas sólidas dispersas Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de amargura ou efeito de ardor Em conformidade Em conformidade Integridade do revestimento Revestimento uniforme sobre após observação microscópica Em conformidade Em conformidade Ibuprofeno (mag/g) 191,5 - 234,1 215, 6 212,1 Impureza IBAP (%) < 0,3 ND ND ND = Não Detetado Cápsulas mastigáveis: A dispersão obtida anteriormente foi enchida em cápsulas moles utilizando o processo de matriz rotativa. A cápsula mole foi concebida de modo a ser uma cápsula mastigável. A gelatina foi inicialmente derretida em água na presença de glicerol e, em seguida, uma pré-dispersão de amido foi adicionada. Após a formação da mistura, a massa de gelatina foi desarejada sob vácuo. TABELA 12(a) Fórmula do invólucro Componente Composição (% em peso) Gelatina 26,0 Glicerol 36, 0 Água purificada 22,0 Amido modificado (acetato) 6,0 Amido de batata não branqueado 10,0 38 0 invólucro foi completado com a seguinte composição edulcorante: TABELA 12(b) Fórmula edulcorante Componente Quantidade (g/kg de invólucro) Aspartame 2,5 Mentol Racémico 5, 0 Aromatizante (s) 1,0

As cápsulas foram preparadas por um aparelho industrial utilizando a técnica da matriz rotativa. Foram utilizados parâmetros padrão de encapsulamento. Cada cápsula continha 940 mg de dispersão por cápsula. As cápsulas foram de seguida secas.

Estabilidade da cápsula:

As cápsulas foram embalada a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. As propriedades das cápsulas foram avaliadas ao tempo zero e após o armazenamento durante 1 e 3 meses. TABELA 13

Estudo de estabilidade (40 °C/75 % RH) - lote N.° E08563 Teste Especificações TO 1 mês 3 meses Aparência Cápsula opaca preenchida com uma pasta branca Em conformidade Em conformidade Em conformidade Sabor (2 pessoas) Não ou perceção aceitável de Em conformidade Em conformidade Em conformidade 39 amargura ou efeito de ardor Integridade do revestimento Revestimento uniforme sobre após observação microscópica Em conformidade Em conformidade Em conformidade Ibuprofeno (mag/g) 180,0 - 190,0 188,7 179,4 NR Tempo (min) Cinética de dissolução (%) 0 0 0 0 5 1,0 1,3 0,9 10 1,5 2,5 1,8 20 2,6 4,3 3,0 30 3, 6 5,7 4,1 60 6, 5 9,1 7,6 90 9,7 12,3 11,2

Exemplo 4:

Neste exemplo, veículos lipofílicos com diferentes capacidades de solubilização para o dextrometorfano HBr foram testados. A solubilidade do dextrometorfano HBr a 25°C foi medida utilizando um método de HPLC nos seguintes veículos lipofílicos:

1) Triglicéridos de cadeia média, vendidos pela SASOL sob a marca Mygliol® 812N, apresentaram uma solubilidade de 120 yg/mL. 2) Óleo de soja, apresentou uma solubilidade de aproximadamente 6 yg/mL; 3) Óleo de parafina, apresentou uma solubilidade de aproximadamente 1 yg/mL; 4) Óleo de silicone Dimeticona 100, da RHODIA, apresentou uma solubilidade inferior a 1 yg/mL.

Usando um painel de provadores de duas pessoas, foi determinado que num tampão aquoso e em dispersões 40 lipofílicas, o sabor a dextrometorfano HBr é detetado em concentrações à volta de 0,1 mg/mL. Deste modo, a dimeticona, óleo de parafina e óleo de soja devem ser os veículos aceitáveis para tais formulações. Tal foi confirmado pelo seguinte estudo.

As seguintes formulações foram preparadas:

Formulação 1:

Partículas revestidas com dextrometorfano HBr com a seguinte fórmula foram preparadas por revestimento utilizando um equipamento de leito de ar fluidizado, tal como estabelecido acima. 1) 76,9% em peso de dextrometorfano HBr; 2) 15,4% em peso de etilcelulose; 3) 7,7% em peso de hidroxipropilmetilcelulose.

Estas partículas revestidas foram dispersas em 25% em peso/peso nos 4 veículos lipófílicos seguintes: 1) Mygliol 812N (formulação 1-1) 2) Óleo de soja (formulação 1-2) 3) Óleo de parafina (formulação 1-3) 4) Dimeticona 100 (formulação 1-4)

Para cada uma destas formulações, o poder de mascarar o sabor e o aspeto dos cristais revestidos foram avaliados ao longo do tempo (1 dia e 3 dias após a preparação) . As formulações foram testadas para o poder de mascarar o sabor por duas pessoas. O poder de mascarar o sabor foi caracterizado utilizando a seguinte escala: 1: bom sabor; 41 2: sabor percetível, ainda aceitável; 3: sabor pronunciado e sabor inaceitável; 4: sabor intolerável. 0 aspeto dos cristais revestidos foi avaliado por observação microscópica sob uma lente (x 10) . O aspeto dos cristais revestidos e do revestimento foi avaliado utilizando a seguinte escala: 1: cristais intactos; 2: ligeiro inchaço do revestimento e aparecimento de alguns cristais soltos; 3: maioria dos cristais não revestidos; 4: apenas cristais não revestidos presentes

Os resultados obtidos para cada uma das formulações são apresentados na Tabela 14. TABELA. 14

Tempo Formulação 1-1 Formulação 1-2 Formulação 1-3 Formulação 1-4 Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto Sabor Aspeto 1 dia 2 NR 1 NR 1 NR 1 NR 3 dias 3 NR 1-2 NR 1 NR 1 A 1 mês 3 B 1-2 A 1 A 1 A

Esta experiência indica que a dimeticona (na qual o dextrometorfano HBr é insolúvel) é o melhor veículo lipofílico. Como veículos alternativos, o óleo de parafina e o óleo de soja também fornecem resultados aceitáveis. 42

Exemplo 5: Partículas revestidas

Partículas revestidas de dextrometorfano HBr foram preparadas através da pulverização de uma solução orgânica (90% em peso de acetona, 10% em peso de água) de etilcelulose e de hidroxipropilmetilcelulose em partículas de dextrometorfano HBr num equipamento de leito de ar fluidizado. As partículas revestidas obtidas consistiram na fórmula apresentada na Tabela 15. TABELA. 15

Partículas revestidas Componente Composição (% por peso) Dextrometorfano HBr 76, 9 Etilcelulose 15, 4 Hidroxipropilmetilcelulose 7,7

Um especialista nesta técnica irá reconhecer que a obtenção de níveis de substâncias ativas acima de 70% em peso não é usual, especialmente se o revestimento tem um poder eficaz de mascarar o sabor.

Caracterização: O tamanho das partículas revestidas foi medido por granulometria de laser com um aparelho Mastersizer 2000 (Malvern) usando óleo mineral como o meio de dispersão. D10 = 96 pm D50 = 166 pm D90 = 280 pm A estabilidade das partículas revestidas foi medida em diferentes veículos lipofílicos utilizados no Exemplo 4. 43

Estabilidade das partículas revestidas:

As partículas revestidas foram embaladas a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. Os dados indicaram que as partículas revestidas eram estáveis após pelo menos 1 mês de armazenamento.

Dispersão:

Com base nos resultados obtidos nos Exemplos anteriores, preparou-se uma dispersão, com a qual se pretendia encher pacotes unitários, tais como como "pacotes tubulares". TABELA 16

Dispersão Componente Quantidade (% em peso) Dextrometorfano HBr revestido 4,22 Óleo de silicone 87,36 Sílica coloidal 7,88 Aspartame 0,49 Sucralose 0,05

Estabilidade da dispersão: A dispersão foi embalada a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. A análise dos dados concluiu que a dispersão era estável durante pelo menos 1 mês sob estas condições de armazenamento. 44

Gel Mole Mastigável: A dispersão obtida foi enchida em cápsulas moles mastigáveis utilizando o processo de matriz rotativa. A gelatina foi inicialmente derretida em água na presença de glicerol e, em seguida, uma pré-dispersão de amido foi adicionada. Após a formação da mistura, a massa de gelatina foi desarejada sob vácuo. TABELA 17(a) Fórmula do invólucro Componente Composição (% em peso) Gelatina 26, 0 Glicerol 36,0 Água purificada 22, 0 Amido modificado (acetato) 6,0 Amido de batata não branqueado 10,0 0 invólucro foi completado com a seguinte composição edulcorante: TABELA 17(b) Fórmula edulcorante Componente Quantidade (g/kg de invólucro) Aspartame 2,5 Mentol Racémico 5, 0 Aromatizante (s) 1,0

As cápsulas foram preparadas por um aparelho industrial utilizando a técnica da matriz rotativa. Foram utilizados parâmetros padrão de encapsulamento. Cada cápsula continha 924 mg de dispersão por cápsula. As cápsulas foram de seguida secas. 45

Estabilidade da cápsula:

As cápsulas foram embalada a granel em contentores de vidro, os quais foram colocados em compartimentos de estabilidade, a temperatura e humidade controladas: 40 °C/75% RH. A avaliação destas cápsulas indicou que eram estáveis durante, pelo menos, 1 mês.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

As empresas farmacêuticas estão constantemente à procura de formas de dosagens melhoradas. A presente invenção é particularmente adequada para pessoas com dificuldades de deglutição, tais como crianças e idosos. A presente invenção combinou uma série de funcionalidades para proporcionar uma forma de dosagem que é facilmente entregue e supera o problema do mau sabor associado a muitos ingredientes ativos.

Lisboa, 17 de Junho de 2013

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma dispersão de cristais ou grânulos de substância ativa num veiculo lipofílico, em que o referido veiculo lipofílico tem um poder de solubilização para a substância ativa de menos de 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual o seu sabor é detetado em água, e em que os referidos cristais ou grânulos são revestidos por um revestimento para mascarar o sabor, que é um revestimento hidrofílico e/ou um revestimento lipofílico, e é selecionado de entre a etilcelulose, a hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero metacrílico, polietileno glicol behenato, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, palmitato de cetilo, macrogóis glicéricos, ceras de abelhas e gelucires, e misturas deles derivadas.

2. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo lipofílico é selecionado a partir de óleos vegetais, óleos animais, tri-, di- ou mono-glicéridos de ácidos gordos, óleos lipolisantes, óleos minerais, ceras leves, Vaselina, óleo de silicone, dimeticonas, misturas de óleo de silicone e sílica coloidal, e misturas deles derivadas.

3. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo lipofílico inclui adicionalmente um ou mais aditivos selecionados a partir de edulcorantes, aromatizantes, corantes, espessantes, dispersantes, agentes efervescentes, super-desintegrantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofílicos, agentes hidrossolúveis e misturas deles derivadas. 2

4. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração da substância ativa na dispersão é no máximo 75% em peso, com base no peso da dispersão.

5. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento dos cristais ou grânulos de substância ativa é selecionado a partir de etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero metacrilico, behenato de polietileno glicol, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, palmitato de cetilo, macrogóis glicéricos, cera de abelha, glicerol, estearato de PEG-32, palmitoestearato de PEG-32, e misturas deles derivadas.

6. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento compreende entre 5% e 50% em peso do peso total dos grânulos revestidos ou cristais.

7. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o tamanho médio dos cristais ou grânulos revestidos é inferior a 300 ym.

8. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que um ou ambos os grânulos da substância ativa e o revestimento para mascarar o sabor compreendem aditivos selecionados a partir de corantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes efervescentes, super desintegrantes, surfactante lipofílicos, surfactantes hidrofilicos, agentes hidrossolúveis, e misturas deles derivadas.

9. A dispersão de acordo com a reivindicação 1, em que o referido veiculo lipofílico é uma dimeticona, o 3 dito revestimento é uma mistura de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, e o referido revestimento compreende 5% a 70% em peso, do peso total da dispersão.

10. Uma cápsula mole mastigável incluindo um invólucro exterior encapsulando a dispersão de acordo com a reivindicação 5.

11. Uma cápsula mole de acordo com a reivindicação 10, em que o invólucro exterior inclui gelatina, um plastificante e pelo menos um amido, opcionalmente, acetato de amylum.

12. Uma cápsula mole de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-11, em que o invólucro exterior também inclui um aditivo selecionado a partir de edulcorantes, aromatizantes, corantes e misturas deles derivadas.

13. Uma cápsula mole de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-12, em que o invólucro exterior inclui 18-30% em peso de gelatina, 30-45% em peso de plastificante, 3-12% em peso de amido ou acetato de amylum, até 12% em peso de um amido não branqueado, e água até 100%, sendo todas as percentagens em peso baseadas no peso total do invólucro exterior.

14. Uma cápsula mole de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-13, em que o agente plastificante é selecionado a partir de polióis, glicerol, xilitol, sorbitol, xilitol, poliglicerol, soluções de sorbitol não cristalizáveis, glucose, frutose, xaropes de glucose e misturas deles derivadas. 4 4 moles

15. Um processo para a preparação de cápsulas mastigáveis, incluindo os passos de: a) preparar um invólucro exterior; b) conforme a necessidade, preparar grânulos de substância ativa; c) revestir cristais de substância ativa ou de grânulos preparados no passo b) , com um revestimento para mascarar o sabor o qual é um revestimento hidrofilico e/ou um revestimento lipofilico, e é selecionado de entre a etilcelulose, a hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolimero metacrilico, behenato de polietileno glicol, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, palmitato de cetilo, macrogóis glicéricos, cera de abelha e gelucires, e misturas deles derivadas; d) dispersar aditivos num veiculo lipofilico, em que o referido veiculo lipofilico tem um poder de solubilização da substância ativa inferior a 1,5 vezes a concentração da substância ativa para a qual é detetado o seu sabor em água e, opcionalmente, a moagem da dispersão formada; e) dispersar cristais revestidos ou grânulos no veiculo lipofilico; f) encher e selar as cápsulas com a referida dispersão; e g) secar as cápsulas. Lisboa, 17 de Junho de 2013