PT1401403E - Composições medicinais que compreendem um núcleo fundido encapsulado numa película de hidroxipropilmetilcelulose. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições medicinais que compreendem um núcleo fundido encapsulado numa película de hidroxipropilmetilcelulose" O presente invento refere-se a composições medicinais que são fáceis de administrar a pacientes como crianças, idosos e enfermos, que têm dificuldade em engolir formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos e cápsulas.

Muitos membros da população têm dificuldade em engolir formas de dosagem sólidas. Isto é particularmente verdadeiro para os muito jovens, os idosos e os enfermos, mas também se aplica a outros, em particular se não existe um imediato fornecimento de liquido (e.g. água) para ajudar a engolir as formas de dosagem sólidas.

Se o medicamento activo a ser administrado possui um sabor que é apercebido pelo paciente como desagradável, o paciente estará menos inclinado a tomar esse medicamento. Foram propostos vários métodos para ultrapassar ou mascarar o sabor de medicamentos com sabor desagradável. Muitos deles envolvem o revestimento da forma de dosagem sólida ou partículas mais pequenas contendo o medicamento com um material que não se dissolva ou disperse na boca. Contudo, os revestimentos deste tipo podem retardar a absorção do medicamento activo dado que o revestimento tem de ser removido antes do medicamento activo poder ser absorvido no estômago ou no tracto gastrointestinal.

Outra solução para o problema de administrar remédios aos que acham difícil engolir formas de dosagem sólidas é utilizar composições líquidas ou em gel que contenham o medicamento activo. Contudo, estas composições não são adequadas para toda a gente. A quantidade de formulação líquida ou em gel pode variar de dose para dose uma vez que o paciente ou técnico tem de dispensar uma quantidade apropriada da composição, por exemplo vertendo a composição numa colher ou recipiente de medida. Se não é tomado o cuidado suficiente ao fazer isto, o paciente pode não receber a dose pretendida de medicamento activo. Também há a possibilidade de alguma ou toda a dose pretendida seja perdida antes de ser administrada, 2

ΕΡ 1 401 403 /PT em particular se o paciente está relutante ou numa forma fisica razoável para tomar o remédio ou não é cooperante. O presente invento proporciona uma composição medicinal que evita os problemas anteriormente descritos com formas de dosagem sólidas, liquidas ou em gel conhecidas, mas permite que ao paciente seja dada uma dose precisa do medicamento activo. O presente invento proporciona uma composição medicinal que compreende: a) um núcleo que compreende uma dose unitária medicinalmente eficaz de um ou mais medicamento activos, e b) estando o referidos medicamentos contidos dentro de um material de película que compreende pelo menos 40% em peso de hidroxipropilmetilcelulose. O material de película é preferivelmente composto por 40-100% em peso de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), mais preferivelmente 40-80% em peso de HPMC de película com 20-60% de um ou mais plastificantes. Plastificantes adequados incluem polietilenoglicóis, diacetina, propilenoglicóis ou glicerina. Outros componentes tais como agentes corantes, aromatizantes, ácidos de fruta e/ou edulcorantes podem ser adicionados ao material de película. O material de película pode ser expandido por exemplo bombeando gás (e.g. azoto gás) numa solução concentrada do polímero e secando a mistura resultante. Contudo, é preferido um material de película não em espuma (i.e. não expandido).

Numa concretização preferida, o núcleo é um núcleo fundente, e o núcleo e a película encapsulante preferivelmente proporcionam um efeito sinérgico por a película encapsulante conter e proteger o núcleo e o núcleo suportar a película. Deste modo, pode ser utilizada uma película relativamente fina para encapsular o núcleo, o que tem a vantagem de se dissolver rapidamente na boca.

Pelo termo "núcleo fundente", pretende referir-se um açúcar cristalino fino disperso num transportador orgânico 3

ΕΡ 1 401 403 /PT sólido de baixo ponto de fusão. O transportador orgânico sólido possui preferivelmente um ponto de fusão na gama de 22 a 60°C, preferivelmente de 25 a 40°C, mais preferivelmente de 32 a 34°C. Exemplos de transportadores orgânicos sólidos adequados incluem óleo de coco hidrogenado; polietilenoglicol, por exemplo seleccionado das gamas PEG 1000, PEG 2000 e PEG 3000 de polietilenoglicóis; povidona; e gelucire. O componente de açúcar do núcleo fundente possui preferivelmente um tamanho de partícula ponderai médio na gama 1-150 pm, mais preferivelmente 10-100 pm e muito preferivelmente 10-25 pm. O açúcar é preferivelmente seleccionado de sacarose, frutose, glucose, trealose e lactose, embora possa ser utilizado qualquer açúcar adequado. Também podem ser utilizados derivados de açúcar, juntamente com o açúcar ou como alternativa ao açúcar, desde que o açúcar ou derivado de açúcar possua as requeridas propriedades de tamanho de partícula e seja farmaceuticamente aceitável. O núcleo fundente possui preferivelmente certas caracteristicas fisicas que lhe permitem conferir à película de hpmc o desejado grau de suporte. Em particular, o núcleo fundente possui preferivelmente uma viscosidade de pelo menos 10 Pa.s a uma tensão de corte de 1 Pa medida a 36 °C. Desejavelmente, a viscosidade do núcleo fundente é pelo menos de 50 Pa.s, mais preferivelmente de pelo menos 100 Pa.s. e muito preferivelmente pelo menos de 1000 Pa.s, quando medida a 36°C e a uma tensão de corte de 1,0 Pa. A viscosidade pode ser medida utilizando um AR 2000 Rheometer com um prato de aço com ranhuras transversais de 20 mm.

Além disso, o núcleo fundente deve preferivelmente exibir uma força normal de pico de pelo menos 0,1 N, mais preferivelmente pelo menos 1 N, muito preferivelmente pelo menos 5 N durante um teste de aperto conduzido a 36°C durante 500 segundos a uma taxa de compressão de 10 pm/seg utilizando um disco de amostra de 4-8 mm de diâmetro e até 500 pm de espessura. O teste de aperto mede a extensão biaxial (aperto e subsequente taxa de movimento) de uma amostra quando comprimida. O teste pode ser realizado utilizando um ar 2000 4

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Rheometer equipado com pratos de aço de 8 mm. O núcleo fundente preferido dissolve-se ou dispersa-se rapidamente na boca de um consumidor. Isto preferivelmente ocorre dentro de 10 a 90 segundos após exposição do núcleo à saliva, preferivelmente 20 a 80 segundos, mais preferivelmente 30 a 60 segundos. Contudo, em certas circunstâncias, e.g. quando a cápsula se destina a tratar uma garganta irritada, pode ser desejado ter um maior tempo de dissolução/dispersão, e.g. de até 300 segundos, para proporcionar uma sensação de alivio durante um periodo de tempo mais prolongado. O núcleo fundente preferido possui a vantagem de ser um sólido ou semi-sólido quando encapsulado dentro da película contendo HPMC a 20-25°C (i.e. temperatura ambiente). Isto proporciona uma película com o desejado grau de suporte e resulta num produto medicinal robusto. Contudo, uma vez exposto a saliva, o núcleo dissolve-se e/ou dispersa-se para proporcionar ao consumidor uma desejável sensação de "derreter na boca". Isto ajuda a aliviar por exemplo gargantas irritadas e tosses irritantes, sem os problemas de formulação e produção associados ao fornecimento de um medicamento contendo líquido.

Assim, os benefícios de um medicamento contendo líquido podem ser obtidos sem ter de utilizar, por exemplo, uma película encapsulante relativamente espessa e de dissolução lenta, de modo a proporcionar o produto final suficientemente robusto e resistente para ser comercialmente aceitável. O medicamento activo pode ser um analgésico ou anti-inflamatório, descongestionante, supressor da tosse, expectorante, mucolítico, anti-histamínico, agente anti-alérgico, agente para tratamento do tracto gastrointestinal (por exemplo anti-ácido, agente anti-refluxo, agente anti-úlcera, agente anti-diarreia, laxante ou anti-emético), agente para contrariar o enjoo, agentes antivirais, agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, agentes diuréticos, agentes anti-asmáticos, agentes anti-enxaqueca, agentes anti-ansiedade, agentes tranquilizantes, agentes promotores do sono, vitaminas e/ou minerais, produtos naturais e seus extractos (por exemplo ervas ou óleos de ocorrência natural). 5

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Os analgésicos adequados incluem aspirina, paracetamol (acetaminofeno) e anti-inflamatórios/analgésicos não esteróides tais como diclofenac, indometacina, ácido mefanâmico, nabumetona, tolmetina, piroxicam, felbinac, diflunisal, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e cetoprofeno, seus isómeros activos ou seus sais medicinalmente aceitáveis (por exemplo os sais de sódio ou lisina) ou analgésicos narcóticos tais como codeína e seus sais medicinalmente aceitáveis (por exemplo fosfato ou sulfato de codeína) . A cafeína pode estar presente em produtos analgésicos para aumentar o efeito analgésico. A quantidade de aspirina numa dose unitária pode estar na gama de 75 a 800 mg, preferivelmente de 200-600 mg, muito preferivelmente de 75, 150, 300, 400 ou 600 mg. A quantidade de paracetamol numa dose unitária pode ser de 50 a 2000 mg, preferivelmente 120 a 1000 mg, muito preferivelmente 120, 250, 500 ou 1000 mg. A quantidade de diclofenac numa dose unitária pode ser de 10 a 100 mg, preferivelmente 20 a 80 mg, muito preferivelmente 25 ou 50 mg. A quantidade de indometacina numa dose unitária pode estar na gama de 25-75 mg, preferivelmente 25 mg, 50 mg ou 75 mg. A quantidade de ácido mefanâmico numa dose unitária pode estar na gama de 250-500 mg, preferivelmente 250 mg ou 500 mg. A quantidade de nabumetona numa dose unitária pode estar na gama de 500-1000 mg. A quantidade de piroxicam numa dose unitária pode estar na gama de 10-40 mg, preferivelmente 10, 20 ou 40 mg. A quantidade de diflunisal numa dose unitária pode estar na gama de 250-500 mg, preferivelmente 250 mg ou 500 mg. A quantidade de ibuprofeno numa dose unitária pode estar na gama de 50 a 800 mg, preferivelmente 100 a 400 mg, muito preferivelmente 100, 200 ou 400 mg. A quantidade de flurbiprofeno numa dose unitária pode ser de 5 a 200 mg, preferivelmente 5 a 150 mg, muito preferivelmente 50 ou 100 mg. A quantidade de naproxeno numa dose unitária pode ser de 100 a 800 mg, preferivelmente 200 a 600 mg, muito preferivelmente 250, 373 ou 500 mg. A quantidade de cetoprofeno numa dose unitária pode ser de 25 a 250 mg, preferivelmente 50 a 150 mg, muito preferivelmente 50 ou 100 mg. A quantidade de codeína numa dose unitária pode ser de 20 a 50 mg, preferivelmente 5 a 30 mg, muito preferivelmente 8, 12,5, 16 ou 25 mg. Se forem utilizados sais medicinalmente 6

ΕΡ 1 401 403 /PT eficazes dos compostos anteriores, então a quantidade de sal deveria ser aumentada para proporcionar uma dose do medicamento livre correspondente aos números anteriormente dados. A quantidade de cafeína numa dose unitária pode ser de 5 a 200 mg, preferivelmente 10 a 100 mg, muito preferivelmente 30, 45, 60 ou 100 mg.

Descongestionantes adequados incluem efedrina, levometol, pseudoefedrina preferivelmente como o seu cloridrato, fenilpropanolamina preferivelmente como o seu cloridrato e fenilefrina. A quantidade de efedrina numa dose unitária pode estar na gama de 15-60 mg. A quantidade de levometol numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-100 mg, preferivelmente 0,5-25 mg, muito preferivelmente 1, 2, 5, 10 ou 25 mg. A quantidade de pseudoefedrina preferivelmente como o seu cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 60-120 mg, preferivelmente 30, 60 ou 120 mg. A quantidade de fenilpropanolamina preferivelmente como o seu cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 5-50 mg, preferivelmente 5-20 mg. A quantidade de fenilefrina numa dose unitária pode estar na gama de 5-25 mg, preferivelmente 5, 10 ou 25 mg.

Os supressores da tosse adequados incluem bibenzónio preferivelmente como o seu brometo, caramifeno, carbetapentano preferivelmente como o seu citrato, codeína, dextrometorfano preferivelmente como o seu cloridrato ou um seu absorvato, noscapina e folcodeína. A quantidade de brometo de bibenzónio numa dose unitária pode estar na gama de 20-30 mg. A quantidade de caramifeno numa dose unitária pode estar na gama de 5-20 mg, preferivelmente 5 ou 20 mg. A quantidade de citrato de carbetapentano numa dose unitária pode estar na gama de 15-30 mg. A quantidade de codeína numa dose unitária pode estar na gama de 2-50 mg, preferivelmente 5-30 mg, muito preferivelmente 10 mg. No presente invento, também podem ser utilizados sais medicinalmente aceitáveis de codeína (por exemplo fosfato ou sulfato de codeína). A quantidade de bromidrato de dextrometorfano numa dose unitária pode estar na gama de 5-60 mg, preferivelmente 15 ou 30 mg. A quantidade 7

ΕΡ 1 401 403 /PT de noscapina numa dose unitária pode estar na gama de 15-30 mg. A quantidade de folcodeina numa dose unitária pode estar na gama de 2-25 mg, preferivelmente 5 to 20 mg, mais preferivelmente 10 to 15 mg.

Os expectorantes adequados incluem bicarbonato de amónio, cloreto de amónio, cloridrato de bromexina, creosote de cocillana, guaifenesina, ipecacuanha, potássio e seus sais medicinalmente aceitáveis (por exemplo citrato ou iodeto de potássio), guaicolsulfonato de potássio, cila e hidrato de terpina. A quantidade de bicarbonato de amónio numa dose unitária pode estar na gama de 300-600 mg. A quantidade de clorideina de amónio numa dose unitária pode estar na gama de 0,3-2 g (300-2000 mg) . A quantidade de cloridrato de bromexina numa dose unitária pode estar na gama de 24-64 mg. A quantidade de creosote de cocillana numa dose unitária pode estar na gama de 0,12-0,6 ml. A quantidade de guaifenesina numa dose unitária pode estar na gama de 100-200 mg, preferivelmente 100 mg. A quantidade de ipecacuanha numa dose unitária pode estar na gama de 25-100 mg. A quantidade de iodeto de potássio numa dose unitária pode estar na gama de 150-300 mg, preferivelmente 100 mg. A quantidade de citrato de potássio numa dose unitária pode estar na gama de 150-300 mg, preferivelmente 100 mg. A quantidade de guaicolsulfonato de potássio numa dose unitária pode ser de 80 mg. A quantidade de cila numa dose unitária pode estar na gama de 60-200 mg. A quantidade de hidrato de terpina numa dose unitária pode estar na gama de 125-600 mg, preferivelmente 300 mg.

Agentes mucoliticos adequados incluem ambroxilo, acetilcistina e carbocisteína. A quantidade de carbocisteína numa dose unitária pode estar na gama de 100 mg a 1000 mg, preferivelmente 200 a 500 mg.

Anti-histaminas adequadas incluem azatadina ou um seu sal tal como maleato, bromodifenidramina ou um seu sal tal como cloridrato, bromfeniramina ou um seu sal tal como maleato, carbinoxamina ou um seu sal tal como maleato, 8

ΕΡ 1 401 403 /PT clorfeniramina ou um seu sal tal como maleato, cipro-heptadina ou um seu sal tal como cloridrato, dexbromfeniramina ou um seu sal tal como maleato, dexclorfeniramina ou um seu sal tal como maleato, difenidramina ou um seu sal tal como cloridrato, doxilamina ou um seu sal tal como succinato, fenidamina ou um seu sal tal como tartarato, prometazina ou um seu sal tal como cloridrato, pirilamina ou um seu sal tal como maleato, pirilamina ou um seu sal tal como tanato, tripelenamina ou um seu sal tal como cloridrato, tripolidina ou um seu sal tal como cloridrato, cetirizina ou um seu sal tal como cloridrato, cinarizina, mequitazina, acrivastina. A quantidade de azatadina na forma de maleato numa dose unitária pode estar na gama de 1-2 mg, preferivelmente 1 mg. A quantidade de bromodifenidramina na forma de cloridrato numa dose unitária pode ser de 3,75 mg. A quantidade de bromfeniramina na forma de maleato numa dose unitária pode estar na gama de 4-12 mg, preferivelmente 4, 8 ou 12 mg. A quantidade de carbinoxamina na forma de maleato numa dose unitária pode ser de 4 mg. A quantidade de clorfeniramina na forma de maleato numa dose unitária pode estar na gama de 2-12 mg, preferivelmente 4, 8 ou 12 mg. A quantidade de dexbromfeniramina na forma de maleato numa dose unitária pode ser de 6 mg. A quantidade de dexclorf eniramina na forma de maleato numa dose unitária pode estar na gama de 2-6 mg, preferivelmente 2, 4 ou 6 mg. A quantidade de difenidramina na forma de cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 12,5 a 200 mg, preferivelmente 12,5-50 mg, mais preferivelmente 12,5, 25 ou 50 mg. A quantidade de doxilamina na forma de succinato numa dose unitária pode estar na gama de 7,5-10 mg, preferivelmente 7,5 ou 10 mg. A quantidade de fenidamina na forma de tartarato numa dose unitária pode estar na gama de 5-10 mg, preferivelmente 5 ou 10 mg. A quantidade de prometazina na forma de cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 1,5-6 mg. A quantidade de pirilamina na forma de maleato numa dose unitária pode ser de 12,5 mg. A quantidade de pirilamina na forma de tanato numa dose unitária pode ser de 12,5 mg. A quantidade de tripelenamina na forma de cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 25-50 mg, preferivelmente 25, 37,5 ou 50 mg. A quantidade de triprolidina na forma de cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 1-2,5 mg, preferivelmente 9

ΕΡ 1 401 403 /PT 1,25-2,5 mg, muito preferivelmente 1,25 mg. A quantidade de cetirizina numa dose unitária pode estar na gama de 5-10 mg, preferivelmente 5 mg ou 10 mg. A quantidade de cinarizina numa dose unitária pode estar na gama de 15-75 mg, preferivelmente 15 mg ou 75 mg. A quantidade de mequitazina numa dose unitária pode estar na gama de 5-10 mg, preferivelmente 5 mg ou 10 mg. A quantidade de acrivastina numa dose unitária pode ser de 3-20 mg, preferivelmente 5-10 mg, muito preferivelmente cerca de 8 mg.

Agentes anti-alérgicos adequados incluem astemizole, clemastina ou um seu sal tal como o hidrogenofumerato, loratadina, terfenadina. A quantidade de astemizole numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-200 mg, preferivelmente 1-100 mg, muito preferivelmente 2, 5, 10, 20 ou 40 mg. A quantidade de clemastina na forma do seu hidrogenofumerato numa dose unitária pode estar na gama de 0,01-200 mg, preferivelmente 0,1-10 mg, muito preferivelmente 0,2, 0,4, 0,6, 1,2 ou 2,4 mg. A quantidade de loratadina numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-200 mg, preferivelmente 1-100 mg, muito preferivelmente 2, 5, 10, 20 ou 40 mg. A quantidade de terfenadina numa dose unitária pode estar na gama de 5-1000 mg, preferivelmente 10-600 mg, muito preferivelmente 20, 40, 60, 100 ou 200 mg.

Anti-ácidos adequados incluem glicinato de alumínio, gel de hidróxido de alumínio, gel de fosfato de alumínio, gel seco de fosfato de alumínio, carbonato de cálcio, carvão, hidrotalcite, caulino leve, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, trissilicato de magnésio, bicarbonato de sódio. A quantidade de glicinato de alumínio numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-10 g, preferivelmente 0,1-5 g, muito preferivelmente 0,2, 0,5, 1 ou 2 g. A quantidade de gel de hidróxido de alumínio numa dose unitária pode estar na gama de 1-50 ml, preferivelmente 2-30 ml, muito preferivelmente 5, 7,5, 10, 15 ou 30 ml. A quantidade de gel de fosfato de alumínio numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-100 ml, preferivelmente 1-50 ml, muito preferivelmente 10

ΕΡ 1 401 403 /PT 2, 5, 10, 15 ou 30 ml. A quantidade de gel seco de fosfato de alumínio numa dose unitária pode estar na gama de 50-5000 mg, preferivelmente 100-2000 mg, muito preferivelmente 200, 400, 800 ou 1600 mg. A quantidade de carbonato de cálcio numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-30 g, preferivelmente 0,5-10 g, muito preferivelmente 0,5, 1, 2 ou 5 g. A quantidade de carvão numa dose unitária pode estar na gama de 1-200 g, preferivelmente 1-100 g, muito preferivelmente 2, 4, 8, 16 ou 50 g. A quantidade de hidrotalcite numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-10 g, preferivelmente 0,2-5 g, muito preferivelmente 0,5, 1 ou 2 g. A quantidade de caulino leve numa dose unitária pode estar na gama de 10 mg-100 g, preferivelmente 100 mg-75 g, muito preferivelmente 1, 10, 15, 20, 50 ou 75 g. A quantidade de carbonato de magnésio numa dose unitária pode estar na gama de 50 mg-10 g, preferivelmente 50 mg-5 g, muito preferivelmente 100, 200 ou 500 mg. A quantidade de hidróxido de magnésio numa dose unitária pode estar na gama de 100 mg-10 g, preferivelmente 100 mg-5 g, muito preferivelmente 100, 250, 500 ou 750 mg. A quantidade de óxido de magnésio numa dose unitária pode estar na gama de 100 mg-10 g, preferivelmente 100 mg-5 g, muito preferivelmente 100, 250, 500 ou 750 mg. A quantidade de bicarbonato de sódio numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-50 g, preferivelmente 0,5-25 g, muito preferivelmente 0,5, 1, 2, 5 ou 10 g.

Agentes anti-refluxo adequados incluem simeticona e alginato de sódio. A quantidade de simeticona numa dose unitária pode estar na gama de 5-1000 mg, preferivelmente 10-500 mg, muito preferivelmente 25, 40, 50, 60, 100 ou 200 mg. A quantidade de alginato de sódio numa dose unitária pode estar na gama de 50 mg-10 g, preferivelmente 75 mg-5 g, muito preferivelmente 100, 250, 500 ou 1 g.

Agentes anti-úlcera adequados incluem subsalicilato de bismuto, antagonistas do receptor H2 tais como cimetidina, famotidina, ranitidina e nizatidina e inibidores da bomba de protões tais como omeprazole, pantoprazole e lansoprazole. 11

ΕΡ 1 401 403 /PT A quantidade de subsalicilato de bismuto numa dose unitária pode estar na gama de 250-2000 mg, preferivelmente 50-1500 mg, muito preferivelmente 75, 150, 300, 600 ou 1000 mg. A quantidade de cimetidina numa dose unitária pode estar na gama de 10 mg-5 g, preferivelmente 50 mg-2 g, muito preferivelmente 100, 200 ou 400 mg. A quantidade de famotidina numa dose unitária pode estar na gama de 10-80 mg, preferivelmente 20 ou 40 mg. A quantidade de ranitidina numa dose unitária pode estar na gama de 100-600 mg, preferivelmente 300-600 mg, muito preferivelmente 300 ou 600 mg. A quantidade de nizatidina numa dose unitária pode ser de 50 a 500 mg, preferivelmente 100 a 400 mg, mais preferivelmente 150 a 300 mg. A quantidade de omeprazole numa dose unitária pode ser de 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 40 mg, mais preferivelmente 10, 20 ou 40 mg. A quantidade de pantoprazole numa dose unitária pode ser de 10 a 50 mg, preferivelmente 15 a 45 mg, mais preferivelmente 20 a 40 mg. A quantidade de lansoprazole numa dose unitária pode ser de 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 40 mg, mais preferivelmente 15 ou 30 mg.

Agentes anti-diarreia adequados incluem loperamida ou um seu sal, tal como o cloridrato, metilcelulose, difenoxilato e morfina ou um seu sal, tal como o cloridrato. A quantidade de loperamida na forma do seu cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-50 mg, preferivelmente 0,5-20 mg, muito preferivelmente 1, 2, 4 ou 8 mg. A quantidade de metilcelulose numa dose unitária pode estar na gama de 20 mg-5 g, preferivelmente 50 mg-4 g, muito preferivelmente 100, 200, 500 mg, 1 ou 2 g. A quantidade de difenoxilato na forma do seu cloridrato numa dose unitária pode ser de 1-10 mg, preferivelmente 2-5 mg, mais preferivelmente 2,5 mg. A quantidade de morfina na forma do seu cloridrato numa dose unitária pode estar na gama de 20-4000 pg, preferivelmente 50-2000 pg, muito preferivelmente 100, 200, 400, 800 ou 1600 pg.

Laxantes adequados incluem ágar, aloina, bisacodilo, casca de ispaghula, lactulose, fenolftaleína e extracto de sene (incluindo senosidos A + B). 12

ΕΡ 1 401 403 /PT A quantidade de ágar numa dose unitária pode estar na gama de 1-200 mg, preferivelmente 2-100 mg, muito preferivelmente 2,5, 5, 10, 20 ou 50 mg. A quantidade de aloina numa dose unitária pode estar na gama de 1-200 mg, preferivelmente 2-100 mg, muito preferivelmente 5, 10, 15 ou 30 mg. A quantidade de bisacodilo numa dose unitária pode estar na gama de 0,1-100 mg, preferivelmente 0,5-50 mg, muito preferivelmente 1, 2, 5, 10 ou 20 mg. A quantidade de casca de ispaghula numa dose unitária pode estar na gama de 100 mg-50 g, preferivelmente 500 mg-25 g, muito preferivelmente 1, 2, 3, 5 ou 10 g. A quantidade de lactulose numa dose

unitária pode estar na gama de 100 mg-50 g, preferivelmente 500 mg-30 g, muito preferivelmente 1, 2, 5, 10 ou 15 g. A quantidade de fenolftaleína numa dose unitária pode estar na gama de 1-5000 mg, preferivelmente 5-4000 mg, muito

preferivelmente 7, 5, 15, 30, 60, 100, 200 ou 300 mg. A quantidade de extracto de sene (incluindo senosidos A+B) numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-100 mg, preferivelmente 1-50 mg, muito preferivelmente 2,5, 5, 7,5, 10, 15 ou 30 mg.

Anti-eméticos adequados incluem dimenidrinato, metoclopromida ou um seu sal tal como o cloridrato, domperidona ou um seu sal tal como o maleato, buclizina, ciclizina, proclorperazina ou um seu sal tal como o maleato, ipecacuanha, cila. A quantidade de ipecacuanha numa dose unitária pode estar na gama de 25-100 mg. A quantidade de cila numa dose unitária pode estar na gama de 60-200 mg. A quantidade de domperidona pode estar na gama de 5-50 mg, preferivelmente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ou 50 mg. A quantidade de buclizina numa dose unitária pode estar na gama de 2-100 mg, preferivelmente 5-50 mg, mais preferivelmente 6,25, 13,5, 25. A quantidade de ciclizina numa dose unitária pode estar na gama de 1-50 mg, preferivelmente 2-30 mg, mais preferivelmente 5, 7,5, 10, 15, 20 ou 25 mg. A quantidade de metoclopromida numa dose unitária pode estar na gama de 2-30 mg, preferivelmente 5, 10, 15 ou 30 mg. A quantidade de dimenidrinato numa dose unitária pode estar na gama de 5-50 mg, preferivelmente 25 mg. A quantidade de proclorperazina numa dose unitária pode estar na gama de 3-25 mg, 13

ΕΡ 1 401 403 /PT preferivelmente 3 mg ou 5 mg. Se são utilizados sais medicinalmente eficazes dos compostos anteriores, então a quantidade de sal deve ser aumentada para proporcionar uma dose do medicamento livre correspondente aos números dados anteriormente.

Agentes adequados para contrariar o enjoo incluem cinarizina, dimenidrinato, hioscina ou um seu sal tal como o bromidrato e meclozina ou um seu sal tal como o cloridrato. A quantidade de cinarizina numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-200 mg, preferivelmente 1-100 mg, muito preferivelmente 5, 10, 20, 40 ou 60 mg. A quantidade de dimenidrinato numa dose unitária pode estar na gama de 1-500 mg, preferivelmente 5-300 mg, muito preferivelmente 10, 20, 50, 100 ou 250 mg. A quantidade de bromidrato de hioscina numa dose unitária pode estar na gama de 0,01-1 mg, preferivelmente 0,05-0,5 mg, muito preferivelmente 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 ou 0,5 mg. A quantidade de cloridrato de meclozina numa dose unitária pode estar na gama de 0,5-200 mg, preferivelmente 1-100 mg, mais preferivelmente 2, 5, 10, 20 ou 40 mg.

Agentes antivirais adequados incluem aciclovir. A quantidade de aciclovir numa dose unitária pode estar na gama de 100 a 1000 mg, preferivelmente 200 a 800 mg.

Agentes anti-fúngicos adequados incluem fluconazole e terbinafina. A quantidade de fluconazole numa dose unitária pode estar na gama de 50-200 mg, preferivelmente 50 mg ou 200 mg. A quantidade de terbinafina pode estar na gama de 250-500 mg, preferivelmente 250 mg.

Agentes antibacterianos adequados incluem eritromicina e ácido fusidico e seus sais tais como o sal de sódio. A quantidade de eritromicina numa dose unitária pode estar na gama de 125-500 mg, preferivelmente 125 mg, 250 mg ou 500 mg. A quantidade de ácido fusidico numa dose unitária pode estar na gama de 250-500 mg, preferivelmente 250 mg.

Diuréticos adequados incluem frusemida. A quantidade de frusemida numa dose unitária pode estar na gama de 20-80 mg, 14

ΕΡ 1 401 403 /PT preferivelmente 20, 40 ou 80 mg.

Agentes anti-asmáticos adequados incluem cetotifeno. A quantidade de cetotifeno numa dose unitária pode estar na gama de 1-4 mg, preferivelmente 1 mg ou 2 mg.

Agentes anti-enxaqueca adequados incluem os triptanos tais como sumatriptano. A quantidade de sumatriptano numa dose unitária pode estar na gama de 20-100 mg, preferivelmente 20, 50 ou 100 mg.

Vitaminas adequadas incluem A, Bl, B2, B3, B5, B6, B12, C, D, E, ácido fólico, biotina e K. Minerais adequados incluem cálcio, fósforo, ferro, magnésio, zinco, iodo, cobre, cloreto, crómio, manganês, molibdénio, níquel, potássio, selénio, boro, estanho e vanádio. O termo medicamento activo, tal como aqui utilizado, também abarca materiais que são conhecidos e utilizados para proporcionarem alívio ou conforto a um paciente, mesmo que não tenham mostrado ter qualquer efeito farmacológico. Estes são daqui em diante referidos como "agentes de alívio". Exemplos de tais materiais incluem óleo de anis, melaço, mel, alcaçuz e mentol.

Os activos preferidos são analgésicos, anti-ácidos, descongestionantes, supressores de tosse, expectorantes, agentes mucolíticos e laxantes. Além disso, os agentes de alívio podem preferivelmente ser incorporados na composição, isolados ou em combinação com outros activos. O activo é preferivelmente um componente sólido. O medicamento(s) activo pode ter um sabor mascarado para melhorar adicionalmente o perfil de sabor da composição medicinal. O medicamento(s) pode ter o sabor mascarado utilizando processos conhecidos na arte, por exemplo juntando ao núcleo ingredientes para mascarar o sabor, tais como etil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, metiletilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, monoglicéridos, diglicéridos, ácido esteárico, ácido palmítico, gelatina, óleo de semente de algodão 15

ΕΡ 1 401 403 /PT hidrogenado e mais genericamente gualguer polímero de qualidade alimentar, amido, cera ou gordura. Os agentes mascaradores de sabor podem ser utilizados isolados ou em combinação. A quantidade do ingrediente para mascarar o sabor pode estar na gama em peso do medicamento(s) utilizado. O núcleo pode opcionalmente incluir outros excipientes. Os outros excipientes podem incluir agentes para mascarar o sabor, edulcorantes artificiais, aromatizantes, diluentes inertes, aglutinantes e lubrificantes.

Os agentes adequados para mascarar o sabor são listados anteriormente.

Os edulcorantes artificiais adequados incluem acesulfame K, sacarina de sódio, aspartame. Uma quantidade de edulcorante pode estar na gama de 0,001% a 2%.

Os aromatizantes adequados estão comercialmente disponíveis e podem ser melhorados pela adição de um ácido, por exemplo ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico.

Os diluentes inertes adequados incluem fosfato de cálcio (anidro e di-hidratado), sulfato de cálcio, carboximetil-celulose de cálcio, acetato de celulose, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, palmitostearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, caulino, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltitol, maltodextrina, maltose, celulose microcristalina, polimetacrilatos, celulose em pó, amido pregelatinizado, celulose microcristalina silicifiçada, cloreto de sódio, amido, sacarose, açúcar, talco, xilitol. Podem ser utilizados um ou mais diluentes. A quantidade de diluente pode estar na gama de 10-98% p/p.

Aglutinantes adequados incluem goma arábica, ácido algínico, carboximetilcelulose, celulose, dextrina, etil-celulose, gelatina, glucose, goma de guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glucose líquida, aluminossilicato de magnésio, maltodextrina, metilcelulose, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sódio, amido, óleo vegetal e zeína. Podem ser utilizados um ou mais aglutinantes. A quantidade de 16

ΕΡ 1 401 403 /PT aglutinante pode estar na gama de 10-95% p/p.

Os lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio, óleo de canola, palmitostearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, estearato de magnésio, óleo mineral, poloxamer, polietilenoglicol, álcool polivinilico, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.

Podem ser utilizados um ou mais lubrificantes. O lubrificante pode estar na gama de 0,01-10% p/p. O núcleo preferivelmente não contém substancialmente água livre ou não ligada. Isto é devido ao facto do material de película do invólucro da cápsula ser solúvel em água fria. Contudo, água ligada, e.g. presente como parte de uma solução de hidrato de carbono tal como um xarope, é aceitável, até níveis de cerca de 40% em peso do núcleo. Pela expressão "substancialmente água livre ou não ligada" pretende referir-se que o núcleo preferivelmente contém menos de 1% em peso de água livre ou não ligada, mais preferivelmente menos de 0,1% em peso, ainda mais preferivelmente menos de 0,05% em peso e muito preferivelmente 0% em peso de água livre ou não ligada. O material de película que é utilizado para encapsular o núcleo contém hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), de preferência na forma de uma película não expandida em espuma. A película inclui tipicamente um plastificante para dar à película propriedades desejadas, tais como flexibilidade. Exemplos de materiais que podem ser utilizados como plastificantes na película incluem polietilenoglicol (PEG), monopropilenoglicol, glicerol e acetatos de glicerol (acetinas). A película possui tipicamente uma espessura na gama de 20-300 pm, preferivelmente 30-200 pm, mais preferivelmente 40-150 pm, muito preferivelmente 50-100 pm. É desejável utilizar uma película tão fina quanto possível, de modo a proporcionar tempos relativamente curtos de dissolução da composição na boca. Será notado que quanto mais espessa for a película, maior será o tempo de dissolução. 17

ΕΡ 1 401 403 /PT

Pretende-se que as composições de acordo com o presente invento entreguem o medicamento(s) activo transportado no núcleo na cavidade oral ou garganta do utilizador. Isto é particularmente útil se o medicamento activo se destina a tratar tosse, garganta irritada, dor de dentes ou a libertar bloqueios respiratórios.

Em utilização, a pelicula começa a dissolver-se quase imediatamente após introdução na boca. A dissolução pode ser ajudada pela acção de chupar ou mastigar realizada pelo utilizador. 0 material de pelicula dissolve-se completamente na boca após um curto tempo e não deixa resíduos desagradáveis. O tempo de dissolução depende da espessura da pelicula, mas normalmente é inferior a um minuto, tipicamente inferior a 30 segundos e possivelmente ainda mais rápido, e.g. apenas alguns segundos.

Assim, as composições do presente invento destinam-se a ruptura na boca do utilizador para libertação do núcleo na boca. Por outras palavras, as composições do presente invento compreendem um veiculo de entrega comestível. A película pode incluir componentes opcionais, tais como corantes, aromatizantes, modificadores de textura e/ou materiais ácidos. Os materiais ácidos, tais como ácidos orgânicos, e.g. ácido cítrico, proporcionam um sabor na boca melhorado para o consumidor. A película encapsulante pode incluir um revestimento exterior utilizado convencionalmente em medicamentos orais.

Para produzir a película, HPMC, tipicamente na forma de um pó, é misturado com o plastificante (se presente) e água para produzir uma solução aquosa. Os componentes adicionais (se presentes) são depois dissolvidos ou dispersos na solução. Uma camada da solução é então vertida sobre um substrato adequado, e.g. uma correia transportadora, e a água é removida, e.g. por aquecimento com ar quente, para formar um filme seco que é removido do substrato. A película é depois utilizada para encapsular um núcleo como anteriormente descrito. O processo de encapsulação pode 18

ΕΡ 1 401 403 /PT utilizar qualquer processo convencional, e.g. como divulgado em WO 97/355537, WO 00/27367 ou WO 01/03676.

Embora o material de película seja solúvel em água fria, verifica-se que as cápsulas resultantes são no entanto suficientemente robustas para suportar os processos de produção e embalamento. Além disso, podem ser mantidas na mão sem que a parede da película se dissolva ou rasgue de forma prematura. Contudo, será de notar que o contacto prolongado com o suor ou outras secreções da pele pode conduzir à eventual dissolução da parede da película.

As formulações medicinais de acordo com o presente invento podem ser preparadas formando uma primeira folha de hidroxipropilmetilcelulose com uma pluralidade de depressões (por exemplo por técnicas de formação sob vácuo), colocando o material que compreende o núcleo nas depressões, selando uma segunda folha plana de hidroxipropilmetilcelulose sobre a primeira folha para encerrar o material de núcleo, por exemplo por selagem por adesivo ou por calor, e cortando as formas de dosagem individuais a partir da folha.

Em alternativa, as composições medicinais do presente invento podem ser preparadas colocando o núcleo entre duas folhas de material de película e selando as folhas conjuntamente em torno da periferia do núcleo. As folhas podem ser seladas utilizando um adesivo, um solvente para o material que compreende as folhas, por soldagem por calor ou radiofrequência. Quando o núcleo é fundido, pode formar-se uma bolsa entre as duas folhas de material em que o núcleo fundido em que o núcleo fundido é colocado antes da parte aberta da bolsa ser selada para encerrar o núcleo fundido. Após o núcleo ter sido selado entre as folhas, o material pode ser cortado, através da região selada ou em torno da região selada para proporcionar as formas de dosagem individuais que são depois embaladas em recipientes ou um blísteres. Um exemplo de um dispositivo adequado para preparar as formulações do presente invento é descrito em WO-A-9735537. O invento será agora ilustrado por referência aos seguintes Exemplos, dados apenas a título exemplificativo. 19

ΕΡ 1 401 403 /PT

Exemplo 1

Uma película de hidroxipropilmetilcelulose foi colocada sobre um molde de formação a vácuo em que estavam presentes indentações da forma das formas de dosagem acabadas. A película foi aquecida e formou-se vácuo para originar uma película com uma pluralidade de blísteres pendentes de uma superfície superior plana. Cada blíster é preenchido com a quantidade apropriada de material de núcleo preparado como descrito nos seguintes Exemplos 2 a 48, e uma película plana da mesma hidroxipropilmetilcelulose ligada à superfície superior plana da película formada sob vácuo, aplicando um adesivo à película plana e à superfície superior plana e aplicando pressão para assegurar uma boa selagem. As cápsulas individuais são depois separadas e embaladas.

Exemplo 2

Preparou-se uma cápsula cheia do modo seguinte: mg Núcleo da cápsula: Óleo de coco hidrogenado 1 1250 Sacarose 2 1275 Agentes aromatizantes 3 25 Invólucro da cápsula: Methocel K100 6,2 Methocel E50 55, 8 Glicerina 10,1 Propilenoglicol 4,8 Acido cítrico 3,2 1 RM1216 2 Sacarose Celebration NCP 3 Aroma a creme 514388E, aroma a groselha 17.80.3606, sabor natural a mentol. A cápsula do Exemplo 2 é uma cápsula de placebo (i.e. não contém agente activo). É preparada utilizando uma cápsula 20

ΕΡ 1 401 403 /PT expandida preparada bombeando azoto gás numa solução concentrada da composição da pelicula antes de vazar a composição da pelicula numa pelicula. A pelicula da cápsula expandida possui uma espessura de cerca de 150 pm. O núcleo é preparado por fusão do óleo de coco hidrogenado a 60-80°C. Os aromatizantes (se presentes) são depois adicionados com agitação até ser obtida uma mistura homogénea. A sacarose é depois adicionada de modo descontínuo com agitação para assegurar uma dispersão uniforme. A quantidade(s) apropriada do agente(s) activo é depois dispersa no produto. O resultante núcleo de cápsula é um fundente sólido ou semi-sólido que tem de ser aquecido a 50-60°C antes de preencher os blísteres do Exemplo 1.

Exemplos 3-7

Produziram-se os seguintes núcleos, para encapsulação pela película da cápsula:

Componente do Núcleo: EX.3 mg EX. 4 mg EX.5 mg EX.6 mg EX. 7 mg Óleo de coco hidrogenado 1246 1250 1500 1250 1139 Sacarose 1246 1250 812,5 866 ,7 1139 Flubiprofeno 8, 75 - - - - 4-Hexilresorcina - 2,4 - - - Adsorbato de dextrometorfano (10% fármaco) - - 150 - - Aromatizante - - 37,5 50 - Guaifenesina de sabor mascarado (60% fármaco) - - - 333,3 Ibuprofeno de sabor mascarado (90% fármaco) - - - - 222 O aromatizante no Exemplo 5 é aroma de framboesa e no Exemplo 6 é aroma de cereja.

Os núcleos fundentes foram preparados de acordo com o processo detalhado no Exemplo 2. Os núcleos resultantes foram preencher blísteres de um material de película de cápsula não 21

ΕΡ 1 401 403 /PT expandida possuindo a seguinte formulação: o. 0 HPMC (Methocel E50 ex Dow) 75 Ácido cítrico anidro 15 Glicerina 10 Corante q. s . A pelicula da cápsula tinha cerca de 80 pm de espessura.

Os núcleos fundentes dos Exemplos 3 e 4 podem ser utilizados em cápsulas destinadas ao tratamento de garganta irritada; o núcleo fundente do Exemplo 5 pode ser utilizado em cápsulas para o tratamento de tosse seca; o núcleo fundente do Exemplo 6 pode ser utilizado em cápsulas para o tratamento de tosse pulmonar; e o núcleo fundente do Exemplo 7 pode ser utilizado em cápsulas para o tratamento de dores de cabeça e outras dores similares.

Exemplos 8-12

Produziram-se os seguintes núcleos para encapsulação pela pelicula da cápsula:

Componente do Núcleo: EX.8 mg EX.9 mg EX. 10 mg EX.ll mg EX. 12 mg Óleo de coco hidrogenado 1005 1000 1250 1250 1100 Sacarose 1005 1000 1250 1250 1100 Hidróxido de alumínio 420 500 - - - Óxido de magnésio 70 - - - - Sene - - 7,5 - - Bisacodilo - - - 5 - Cloridrato de pseudoefedrina - - - - 300

Os núcleos fundentes foram preparados de acordo com o processo detalhado no Exemplo 2. Os núcleos resultante foram preencher blisteres de um material de pelicula de cápsula não 22

ΕΡ 1 401 403 /PT expandida possuindo a seguinte formulação: % HPMC (Methocel E50 ex Dow) 80 Ácido cítrico anidro 5 Propilenoglicol 7,5 Glicerina 7,5 Corante q.s. A película da cápsula tinha cerca de 75 pm de espessura.

Os núcleos fundentes dos Exemplos 8 e 9 pode ser utilizado em cápsulas destinadas ao tratamento de indigestão; o núcleo fundente dos Exemplos 10 e 11 pode ser utilizado em cápsulas para o tratamento da prisão de ventre; e o núcleo fundente do Exemplo 12 pode ser utilizado em cápsulas para tratar sintomas de constipação e gripe.

Exemplos 13 e 14

Prepararam-se núcleos de cápsula contendo dois agentes activos, como segue:

Componente do Núcleo: EX. 13 EX. 14 mg mg Óleo de coco hidrogenado 1139 987, 5 Sacarose 1079 987,5 Ibuprofeno de sabor mascarado (90% teor de fármaco) 222 Pseudoefedrina.HC1 60 - Paracetamol - 500 Difenilidramina.HCl - 25

Os Exemplos 13 e 14 foram preparados de acordo com o processo detalhado no Exemplo 2. Os núcleos foram encher blísteres de um material de película de cápsula não expandida possuindo a formulação dada nos Exemplos 8-12. As cápsulas cheias podem ser utilizadas no tratamento de sintomas de 23

ΕΡ 1 401 403 /PT constipação e gripe. Exemplos 15 - 16

Prepararam-se núcleos de cápsula utilizando um componente alternativo orgânico sólido de baixo ponto de fusão como segue:

Componente do Núcleo: EX.15 mg EX.16 mg PEG 1000 1250 1500 Sacarose 866, 7 812,5 Aromatizante 50 37,5 Guaifenesina de sabor mascarado (60% teor de fármaco) 333,3 - Adsorbato de dextrometorfano (10% teor de fármaco) - 150

No Exemplo 15, o aromatizante era aroma de cereja e no Exemplo 16 era aroma de framboesa.

Os Exemplos 15 e 16 foram preparados de acordo com o processo detalhado no Exemplo 2. Os núcleos foram encher blisteres de um material de película de cápsula não expandida possuindo a formulação dada nos Exemplos 8-12. O núcleo do Exemplo 15 pode ser usado em cápsulas destinadas ao tratamento de tosse pulmonar e o núcleo do Exemplo 16 pode ser usado em cápsulas destinadas ao tratamento de tosse seca.

Exemplos 17-32

Repetiram-se os Exemplos 1-16, excepto que o componente de sacarose do núcleo fundente foi substituído por glucose possuindo um tamanho de partícula médio de 10-15 pm.

Exemplos 33 - 48

Repetiram-se os Exemplos 1-16, excepto que o componente de sacarose do núcleo fundente foi substituído por frutose possuindo um tamanho de partícula médio de 15-20 pm.

Lisboa,

Claims (12)

1. ΕΡ 1 401 403 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição medicinal na forma de uma cápsula que compreende a) um núcleo fundente que compreende uma dose unitária medicinalmente eficaz de um ou mais medicamentos activos; e b) estando os referidos medicamentos encerrados dentro de um material de película que compreende pelo menos 40% em peso de hidroxipropilmetilcelulose.
2. 2. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo fundente inclui um transportador orgânico sólido possuindo um ponto de fusão na gama de 22 a 60°C.
3. 3. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 2, em que o transportador orgânico sólido possui um ponto de fusão na gama de 25 a 40°C.
4. 4. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o núcleo compreende um açúcar ou derivado de açúcar possuindo um tamanho de partícula ponderai médio na gama de 1 to 150 pm.
5. 5. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 4, em que o núcleo compreende um açúcar ou derivado de açúcar possuindo um tamanho de partícula ponderai médio na gama de 10 a 100 pm.
6. 6. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 5, em que o núcleo compreende um açúcar ou derivado de açúcar possuindo um tamanho de partícula ponderai médio na gama de 10 a 25 pm.
7. 7. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o núcleo possui uma viscosidade de pelo menos 100 Pa.s quando medida a 36°C a uma tensão de corte de 1 Pa. ΕΡ 1 401 403 /PT 2/2
8. 8. Composição medicinal de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o material de película é composto por 40-80% de hidroxipropilmetilcelulose com 20-60% de um ou mais plastificantes.
9. 9. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 8, em que o plastificante é seleccionado de polietilenoglicóis, diacetina, propilenoglicóis e glicerina.
10. 10. Composição medicinal de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o material de película é não expandido.
11. 11. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o material de película é expandido por bombeamento de um gás numa solução concentrada do polímero e secagem da mistura resultante.
12. 12. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicação precedentes, em que o medicamento activo compreende um analgésico, um anti-ácido, um descongestionante, um supressor da tosse, um expectorante, um agente mucolítico ou um laxante. Lisboa