ES2311007T3 - Particulas de textura enmascarada que contienen un ingrediente activo. - Google Patents
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Abstract
Una partícula de textura enmascarada que comprende: a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa compuesta por un agente enmascarador del sabor que sustancialmente cubre el núcleo; y c) una segunda capa sobre la superficie de la primera capa, estando compuesta la segunda capa por: i) un polímero formador de película; y ii) un segundo agente anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol, óxido de polietileno y mezclas de los mismos; en la que la proporción en peso del polímero formador de película a agente anti-granulado en la segunda capa está en el intervalo de 20:80 a 80:20.
Description
Partículas de textura enmascarada que contienen
un ingrediente activo.
Esta invención se refiere a partículas de
textura enmascarada que contienen un ingrediente activo y un
sobre-recubrimiento polimérico mezcla de un polímero
formador de película soluble en agua o hinchable en agua y un agente
anti-granulado. Las partículas recubiertas pueden
usarse para preparar comprimidos masticables o comprimidos que se
disgregan rápidamente que convenientemente pueden administrarse sin
agua.
Los compuestos farmacéuticos destinados a
administración oral se proporcionan típicamente en forma sólida como
comprimidos, cápsulas, píldoras, pastillas o gránulos. Los
comprimidos se tragan enteros, se mastican en la boca o se disuelven
en la cavidad oral. Los comprimidos masticables típicamente se hacen
a partir de una mezcla que incluye partículas de fármaco activo y
otros ingredientes inactivos (excipientes) y al menos se emplean
para la administración de compuestos farmacéuticos cuando es poco
práctico proporcionar un comprimido para tragar entero. Con los
comprimidos masticables el acto de masticar ayuda a romper las
partículas del comprimido en los disgregantes del comprimido y puede
aumentar la velocidad de absorción en el tracto digestivo. Los
comprimidos masticables a menudo se utilizan para mejorar la
administración del fármaco en pacientes pediátricos y
geriátricos.
Ciertas partículas de fármaco tienen un sabor
amargo o desagradable por otras causas. Para hacer más agradables
los comprimidos masticables su sabor debe enmascararse, por ejemplo
dispersando y recubriendo las partículas con una composición de
recubrimiento como se describe por ejemplo en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.851.266; 5.489.436; 5.529.783; 5.215.755;
5.260.072; 5.460.825; 4.800.087; 5.814.332; y 5.075.114, que se
incorporan como referencia a este documento. En general, dichos
esfuerzos se han centrado en enmascarar el sabor desagradable del
fármaco recubriendo las partículas de fármaco con polímeros
diseñados para retrasar la disolución hasta que el fármaco ha
desocupado la cavidad oral. Sin embargo, después de que se disuelvan
los otros ingredientes en la matriz del comprimido, las partículas
de fármaco recubiertas se dejan en la boca con su textura granulosa,
arenosa. Esto está particularmente relacionado con las formas de
dosificación de disgregación rápida que se están haciendo más
populares.
Se han realizado diversos intentos para
potenciar la textura de partículas de fármaco para prevenir su
adhesión a la mucosa oral tras la ingestión. Por ejemplo, el
documento WO88/06893 describe una composición oral compuesta por una
sustancia activa y un agente de gelificación o hinchado capaz de
formar un medio viscoso alrededor de las partículas en un vehículo
acuoso. Desventajosamente, dichas composiciones deben disgregarse en
agua para formar una suspensión líquida antes de la ingestión con
fines de facilitar la comodidad de tragado rápido de la composición
sin masticar.
El documento EP458751A describe una composición
oral que comprende una composición activa de núcleo, un primer
recubierto polimérico y un segundo recubrimiento hidrófilo externo.
El primer recubrimiento polimérico comprende un material polimérico
que forma una película soluble y/o insoluble y el segundo comprende
grasas, ácidos grasos y/o ceras.
Sería deseable tener una forma de dosificación
oral que enmascare eficazmente la textura o ambos sabor y textura de
materiales activos tales como partículas de fármaco durante la
ingestión que, de esta manera, evita la necesidad de consumir con
agua y también pueden masticarse.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona una partícula de textura enmascarada como se define en
las reivindicaciones adjuntas 1 a 12 y un método de producción de
partículas de textura enmascarada como se define en las
reivindicaciones adjuntas 13 a 16.
De acuerdo con esta invención, las formulaciones
farmacéuticas con textura enmascarada que tienen un perfil de
liberación inmediata pueden prepararse usando un
sobre-recubrimiento que comprende una mezcla de un
polímero formador de película y un agente
anti-granulado. Este
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura no
sólo supera la textura granulosa de las partículas de fármacos sino
que también facilita la comodidad de tragado. Además, las
formulaciones pueden ingerirse convenientemente sin necesidad de
agua. Las partículas sobre-recubiertas de la
invención presentan ventajosamente una elasticidad suficiente sin
necesidad de añadir plastificantes para mantener la integridad
durante la formación del comprimido y prevenir la liberación del
fármaco en la boca durante el masticado. Los comprimidos masticables
hechos a partir de estas partículas recubiertas tienen un sabor
excelente y también presentan sorprendentemente un perfil de
liberación inmediata.
Como se usa en este documento, el término
"cubrir sustancialmente" o "sustancialmente continuo"
significa que el recubrimiento es generalmente continuo y
generalmente cubre toda la superficie del núcleo o capa subyacente
de manera que se expone poco o nada del ingrediente activo o capa
subyacente.
El núcleo de la partícula de textura enmascarada
puede comprender uno cualquiera de numerosos ingredientes activos.
Los ingredientes activos adecuados incluyen ampliamente ingredientes
farmacéuticamente activos, complementos de la dieta, nutricionales,
nutricéuticos y similares. Más específicamente incluyen analgésicos,
descongestivos, expectorantes, antitusivos, antihistaminas, agentes
gastrointestinales, diuréticos, broncodilatadores, agentes
inductores del sueño, vitaminas, minerales,
anti-infecciosos, nutrientes y mezclas de los
mismos. Una clase de ingredientes activos preferidos incluyen
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID),
tales como ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno,
diclofenac, rofecoxib, celecoxib y aspirina. El ingrediente activo
puede seleccionarse alternativamente entre acetaminofeno,
pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano,
difenilhidramina, dimenhidrinato, mecilzina, famotidina, loperamida,
ranitidina, cimetidina, bisacodil, psyllium, astemizol, loratadina,
desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antacidos, mezclas de los
mismos y sales farmacéuticamente aceptables y metabolistos de los
mismos. Más preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona
entre el grupo compuesto por acetaminofeno, ibuprofeno,
pseudoefedrina, dextrometorfano, difenilhidramina, clorfeniramina,
loratadina, carbonato cálcico, hidróxido de magnesio, carbonato de
magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de aluminio, mezclas de los
mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El núcleo de la partícula puede comprender
ingrediente activo cristalino puro o una mezcla de ingrediente
activo con ingredientes opcionales tales como aglutinantes,
excipientes y similares conocidos en la técnica. El núcleo puede
formarse usando diversos métodos de granulación bien conocidos
incluyendo granulación en húmedo de alta cizalla, granulación por
pulverización y granulación en lecho fluido (incluyendo granulación
en lecho fluido rotatorio). Preferiblemente, el núcleo de la
partícula está hecho por granulación en lecho fluido.
Preferiblemente, el diámetro medio del núcleo de la partícula es de
aproximadamente 80 a aproximadamente 300 micrómetros.
En una realización, la primera capa de
recubrimiento, que está compuesta por un agente enmascarador del
sabor, cubre sustancialmente el núcleo. Los ejemplos de agentes
enmascadores del sabor adecuados, incluyen, aunque sin limitación,
acetato de celulosa, etilcelulosa, poli (acrilato de etilo,
metracrilato de metilo, cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo), que está disponible en el mercado de Rohm
Pharma con el nombre comercial "EUDRAGIT", hidroxipropil
metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa y
mezclas de los mismos.
En otra realización, el agente enmascarador del
sabor está compuesto por una mezcla de a) un polímero entérico y b)
un polímero formador de película insoluble. El polímero entérico
puede seleccionarse entre uno cualquiera de diversos polímeros
entéricos conocidos tales como ftalato de hidroxipropil
metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa,
acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato y polímeros
basados en polimetracrilato tales como poli(ácido metacrílico,
metacrilato de metilo) 1:2, que está disponible en el mercado en
Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial polímeros "EUDRAGIT S"
y poli (ácido metracrílico, metacrilato metilo) 1:1, que está
disponible en el mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial
polímeros "EUDRAGIT L". pueden usarse también combinaciones de
polímeros entéricos.
Preferiblemente, el polímero entérico se
selecciona entre compuestos no acrilato, específicamente ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y ftalato de
polivinilacetato. Los no acrilatos se prefieren porque los polímeros
de acrilato tienden a hacerse pegajosos y aglomerarse a alta
temperatura. Los polímeros de celulosa son más estables al calor que
los polímeros de acrilato. Además, se sabe que los polímeros de
acrilato tienen un sabor característico ligeramente desagradable,
mientras que los polímeros de celulosa tienen un perfil de sabor más
neutro.
El primer formador de película insoluble puede
seleccionarse también entre numerosos compuestos conocidos
incluyendo acetato de celulosa, etilcelulosa y poli(acrilato
de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 que está disponible en el mercado en
Rohm Pharma con el nombre comercial "EUDRAGIT RS". Puede usarse
uno o más de un polímero formador de película insoluble.
Preferiblemente, el polímero formador de película soluble es
impermeable y no se hincha en un entorno acuoso. Más preferiblemente
el polímero formador de película insoluble se selecciona entre
acetato de celulosa y etilcelulosa.
La proporción en peso del polímero entérico a
polímero formador de película insoluble en el recubrimiento
polimérico está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente
20:80 a aproximadamente 80:20, más preferiblemente aproximadamente
40:60 a aproximadamente 70:30.
El agente enmascarador del sabor pueden
combinarse con otros ingredientes opcionales. En una realización, el
agente enmascarador del sabor se combina con uno o más polímeros
solubles en agua no entéricos tales como hidroxipropilcelulosa y
poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, que está
disponible en el mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial
"EUDRAGIT NE 30D". Cuando un polímero soluble en agua, no
entérico está presente en el recubrimiento polimérico, el nivel de
polímero soluble en agua no entérico es preferiblemente de
aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30% del recubrimiento
polimérico.
El agente enmascarador del sabor puede
combinarse también opcionalmente con un tensioactivo. Los
tensioactivos adecuados incluyen materiales iónicos y no iónicos de
orígenes sintético y natural incluyendo, aunque sin limitación,
lecitina, ésteres de glicerilo, ésteres de azúcar, polisorbatos,
mono y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de propilenglicol,
ésteres de ácido graso de sacarosa derivados de polioxietileno de
ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Los
ejemplos de polisorbatos útiles incluyen trioleato de sorbitán,
monopalmitato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de
propilenglicol, monoestearato de glicerol, monoestearato de
diglicerol, lactil-palmitato de glicerol. Los
derivados de ácido láctico incluyen estearoil lactilato sódico y
estearoil lactilato cálcico. Cuando un tensioactivo está presente en
la primera capa de recubrimiento, el nivel de tensioactivo está
presente en una cantidad, basada en el peso total de la primera capa
de recubrimiento, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el
10%.
Una primera capa de recubrimiento
particularmente preferida comprende aproximadamente un 53% en peso
de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, aproximadamente un 43% en
peso de acetato de celulosa y aproximadamente un 4% en peso de
polisorbato.
La primera capa de recubrimiento se aplica
preferiblemente al núcleo de la partícula en forma de una solución
usando tecnología de lecho fluidizado tal como un recubrimiento
Wurster o un recubrimiento con rotor. Los disolventes útiles
incluyen cualquiera de los disolventes orgánicos farmacéuticamente
adecuados tales como acetona, metanol, isopropanol y, disolventes
acuosos tales como agua y mezclas de los mismos. Una mezcla de
disolvente adecuado incluye acetona y agua en una proporción de
aproximadamente 85:15 a aproximadamente 95:5.
El espesor de la primera capa de recubrimiento
sobre el núcleo es típicamente de aproximadamente 1 micrómetro a
aproximadamente 20 micrómetros, por ejemplo, de aproximadamente 2
micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros y de aproximadamente 4
a aproximadamente 9 micrómetros. La primera capa de recubrimiento
puede estar presente en una cantidad, basada en el peso total de la
partícula de sabor enmascarado antes de la adición del recubrimiento
de enmascarado de textura a la misma de aproximadamente el 5 por
ciento a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo de
aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 25 por
ciento.
La primera capa de recubrimiento se
sobre-recubre después con una capa de recubrimiento
enmascadora de textura compuesta por un polímero formador de
película soluble en agua y/o que puede hincharse con agua y un
agente anti-granulado. Los ejemplos de polímeros
formadores de película adecuados incluyen, aunque sin limitación,
todos los polímeros celulósicos solubles en agua farmacéuticamente
adecuados que no incluyen exclusivamente hidroxipropilmetil celulosa
("HPMC"), hidroxipropil celulosa ("HPC"), hidroxietil
celulosa ("HEC") y carboxi metil celulosa sódica ("CMC
sódica"); almidones, alginatos, alcoholes polivinílicos, gomas de
xantano, gomas guar, polisacáridos, pectinas, gelatinas y mezclas
de los mismos prefiriéndose HPMC. Los agentes
anti-granulado usados son polietilenglicol
("PEG"), óxido de polietileno ("PEO") y mezclas de los
mismos prefiriéndose particularmente PEG.
La proporción en peso de polímero formador de
película a agente anti-granulado en el
sobre-recubrimiento de la capa de enmascarado de
textura es 20:80 a 80:20, preferiblemente aproximadamente 40:60 a
aproximadamente 60:40, especialmente aproximadamente 50:50.
En una realización la capa de
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura está
compuesta por aproximadamente el 50% en peso de HPMC y
aproximadamente el 50% de PEG. Una HPMC particularmente preferida es
con sustitución tipo 2910 (USP) o 2208 (USP) y tiene una viscosidad
de aproximadamente 6 centipoise en una solución acuosa al 2%. Un PEG
particularmente preferido tiene un peso molecular de aproximadamente
8000 daltons.
Cualquiera de los ingredientes opcionales
indicados anteriormente para usar en la primera capa puede usarse en
las mismas cantidades en la capa de
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura.
El espesor del
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura sobre
el núcleo recubierto es típicamente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 20 micrómetros, por ejemplo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 15 micrómetros y de aproximadamente 4 micrómetros a
aproximadamente 9 micrómetros. El
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura está
presente en una cantidad, basada en el peso de la partícula de
enmascarado de sabor, de aproximadamente el 2 por ciento a
aproximadamente el 40 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente el
3 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento o de aproximadamente
el 5 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento.
El sobre-recubrimiento de
enmascarado de textura puede aplicarse al núcleo recubierto por
cualquiera de los métodos indicados anteriormente para recubrir el
núcleo con la primera capa de enmascarado de sabor. Un método
preferido para aplicar el sobre-recubrimiento de
enmascarado de textura es disolver el polímero formador de película
y el agente anti-granulado en un disolvente
adecuado, después aplicar la solución de recubrimiento al núcleo de
la partícula que está recubierto con una capa de enmascarado de
sabor o no recubierto, usando tecnología de lecho fluidizado tal
como recubrimiento Wurster o recubrimiento con rotor. Los
disolventes útiles incluyen cualquiera de los disolventes orgánicos
farmacéuticamente adecuados tales como acetona, metanol, etanol,
isopropanol, disolventes acuosos tales como agua y mezclas de los
mismos. Una mezcla de disolvente preferida es etanol y agua. En esta
realización la proporción de etanol a agua en la solución de
recubrimiento es típicamente de aproximadamente 10:90 a
aproximadamente 90:10 por ejemplo de aproximadamente 50:50 a
aproximadamente 80:20. Un especialista en la técnica puede entender
fácilmente que las condiciones de recubrimiento tales como velocidad
de pulverización en solución, temperatura de secado al aire y caudal
deben ajustarse para conseguir un equilibrio entre la velocidad de
aplicación de la solución de recubrimiento líquido y la velocidad de
evaporación de los disolventes de manera que el recubrimiento de
enmascarado de textura puede depositarse uniformemente sobre la
partícula para formar una película completa si
sobre-humedecer la superficie de la partícula. Los
detalles de estos métodos se conocen bien en la técnica y se indican
por ejemplo en Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage
Forms-Tablets: Volumen 3, Capítulo 3: Particle
Coating Methods" (1990), que se incorpora a este documento como
referencia.
En otra realización, la capa de núcleo no
recubierta, es decir, la capa de núcleo sin una capa de
recubrimiento enmascadora del sabor puede estar sustancialmente
cubierta con el sobre-recubrimiento de enmascarado
de textura. Cualquiera de los ingredientes opcionales indicados
anteriormente para usar la primera capa puede añadirse en las mismas
cantidades al sobre-recubrimiento de enmascarado de
la textura. En esta realización, el
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura puede
estar presente en una cantidad, basada en el peso total del núcleo y
sobre-recubrimiento de enmascarado de textura de
aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento,
por ejemplo de aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el
20 por ciento en peso. El sobre-recubrimiento de
enmascarado de textura puede aplicarse al núcleo no recubierto por
cualquiera de los métodos indicados anteriormente para aplicar el
recubrimiento de enmascarado de sabor al núcleo.
En otra realización más, la partícula de textura
enmascarada puede fabricarse por secado por pulverización mientras
que en general el ingrediente activo se suspende o disuelve junto
con el polímero formador de película y agente
anti-granulado y otros ingredientes opcionales en el
disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen cualquiera
de los disolventes orgánicos farmacéuticamente adecuados tales como
acetona, metanol, isopropanol; disolventes acuosos tales como agua y
mezclas de los mismos. La solución o suspensión se pulveriza después
en una corriente de aire de secado caliente dando como resultado la
evaporación del disolvente. Un especialista en la técnica entenderá
fácilmente que las condiciones de secado por pulverización tales
como configuración de la secadora, velocidad de pulverización,
condiciones de atomización, temperatura del aire de secado y caudal
deben ajustarse para conseguir un tamaño de partícula y morfología
óptimos. Los detalles de estos métodos se conocen bien en la técnica
y se indica por ejemplo en Masters, "Spray Drying Handbook",
(1979), que se incorpora a este documento como referencia.
En la realización en la que la partícula de
textura enmascarada se produce mediante secado por pulverización, la
partícula de textura enmascarada comprende una matriz de ingrediente
activo, un polímero formador de película y un agente
anti-granulado de manera que todos estos componentes
pueden estar presentes en la superficie de la partícula. La
partícula tendrá una textura enmascarada por la presencia del
polímero formador de película y el agente
anti-granulado en la superficie de la partícula en
una cantidad eficaz para enmascarar la textura del ingrediente
activo. Las partículas de textura enmascarada de esta realización
variarán de diámetro medio de aproximadamente 50 a aproximadamente
500 micrómetros; por ejemplo de aproximadamente 80 a aproximadamente
400 micrómetros. La proporción en peso del polímero formador de
película a agente anti-granulado en la partícula de
textura enmascarada secada por pulverización puede estar en el
intervalo de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 90:10; por
ejemplo aproximadamente 20:80 a aproximadamente 80:20, de
aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60, o de aproximadamente
50:50 a aproximadamente 50:50. El polímero formador de película y el
agente anti-granulado juntos están presentes en una
cantidad basada en el peso de la partícula secada por pulverización
con textura enmascarada de aproximadamente el 25 a aproximadamente
el 90%, por ejemplo de aproximadamente el 40 a aproximadamente el
80%, o de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75%.
Los ingredientes opcionales adecuados para usar
en partículas de textura enmascarada secadas por pulverización
incluyen, aunque sin limitación, cargas, incluyendo carbohidratos
compresibles solubles en agua tales como sacarosa, manitol,
sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol, lactosa y mezclas de los
mismos; aglutinantes secos convencionales incluyendo celulosa,
derivados de celulosa, polivinil pirrolidona, almidón, almidón
modificado, maltodextrina y mezclas de los mismos y en particular
celulosa microcristalina, maltodextrina y almidón; edulcorantes
incluyendo aspartamo, acesulfamo potásico, sucralosa y sacarina,
disgregantes tales como celulosa microcristalina, almidón, glicolato
sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil celulosa
reticulada conservantes aromatizantes acidulantes, antioxidantes,
emolientes, tensioactivos y agentes colorantes.
Los comprimidos compuestos por partículas de la
presente invención pueden prepararse por cualquier medio conocido en
la técnica. Más específicamente, estos comprimidos pueden estar
compuestos de una mezcla de partícula de sabor enmascarado y textura
enmascarada, partículas de textura enmascarada y combinaciones de
las mismas junto con excipientes de comprimido comunes conocidos en
la técnica.
Los métodos convencionales para la producción de
comprimidos incluyen compresión directa ("mezcla en seco"),
granulación en seco seguida de compresión y granulación en húmedo
seguida de secado y compresión. Estos métodos incluyen el uso de
tecnología de compactación con rodillo tales como un Chilsonator o
rodillo tensor o moldeo, vertido o tecnologías de extrusión. Todos
estos métodos se conocen bien en la técnica y se describen en
detalle por ejemplo en Lachman, et al., "The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy", capítulo 11 (3ª Ed. 1986), que
se incorpora como referencia a este documento. Preferiblemente, los
comprimidos pueden formarse por el método de compresión directa, que
implica la compactación directamente de una mezcla de partículas de
sabor enmascarado y textura enmascarada, partículas de textura
enmascarada, combinaciones de las mismas y cualquier otro
ingrediente opcional apropiado. Después de la mezcla, un volumen
predeterminado de partículas se llena en una cavidad de troquel de
una prensa de comprimidos rotatoria que gira continuamente como
parte de una "mesa de troquel" desde la posición de llenado a
una posición de compactación. Las partículas se compactan entre un
punzón superior y un punzón inferior para una posición de eyección
en la cual el comprimido resultante se empuja desde la cavidad del
troquel mediante el punzón inferior y se guía a un vertedero de
eyección mediante una barra estacionaria de "despegue".
En realizaciones en las que se desea un
comprimido masticable, el grado de compactación de la partícula se
controla de manera que los comprimidos resultantes son relativamente
blandos, es decir, tienen una dureza de hasta aproximadamente 15
kilopondios por centímetro cuadrado (kp/cm^{2}), por ejemplo de
aproximadamente 1 kp/cm^{2} a aproximadamente 10 kp/cm^{2} o de
aproximadamente 2 kp/cm^{2} a aproximadamente 6 kp/cm^{2}. La
"dureza" es un termino usado en la técnica para describir un
resistencia a rotura diametral medida mediante un equipo de ensayo
de dureza farmacéutica convencional, tal como un ensayador de dureza
Schleuniger Hardness Tester. Para comparar valores entre diferentes
tamaños de comprimido, la resistencia a rotura se normaliza para el
área de rotura, (que puede aproximarse como las veces que el
diámetro del comprimido es el espesor). Estos valores normalizados,
expresado en kp/cm^{2}, en ocasiones se denominan en la técnica
resistencia a tracción del comprimido. Una análisis general de la
dureza del comprimido que se ensaya se encuentra en Leiberman et
al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets,
Volumen 2, 2ª ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pág.
213-217, 327-329 (en lo sucesivo en
este documento "Lieberman").
El ingrediente activo está presente en el
comprimido masticable en una cantidad terapéuticamente eficaz, que
es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la
administración oral y puede determinarla fácilmente un especialista
en la técnica. Para determinar dichas cantidades, deben considerarse
el ingrediente activo particular administrar, las características de
biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de
dosificación, la edad y el peso del paciente y otros factores.
El comprimido masticable puede contener otros
ingredientes convencionales tales como cargas, incluyendo
carbohidratos compresibles en agua tales como sacarosa, manitol,
sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol, lactosa y mezclas de los
mismos; aglutinantes secos convencionales incluyendo celulosa,
derivados celulósicos, polivinilpirrolidona, almidón, almidón
modificado y mezclas de los mismos y en particular celulosa
microcristalina; edulcorantes incluyendo aspartamo, acesulfamo
potásico, sucralosa y sacarina; disgregantes tales como celulosa
microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico,
polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada y
lubricantes tales como estearato de magnesio ácido esteárico, talco
y ceras. El comprimido masticable puede incorporar también
adyuvantes farmacéuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo
conservantes, aromatizantes, acidulantes, antioxidantes, emolientes,
tensioactivos y agentes colorantes.
Las partículas de textura enmascarada producidas
de acuerdo con la presente invención ventajosamente pueden usarse
para aplicaciones de liberación inmediata porque el recubrimiento de
enmascarado de textura no retarda la disolución del ingrediente
activo. Preferiblemente, las partículas de textura enmascarada
satisfacen las especificaciones de disolución USP para el
ingrediente activo específico que contienen. En una realización
preferida, para el ingrediente activo acetaminofeno; al menos
aproximadamente el 70% de ingrediente activo se libera en 45 minutos
de las partículas ensayadas usando un aparato de disolución USP II
(método de paletas) en tampón fosfato a pH 5,8 a 75 rpm. En una
realización preferida para el ingrediente activo ibuprofeno, al
menos aproximadamente el 70% del ingrediente activo se libera en 30
minutos de las partículas ensayadas usando un aparato de disolución
USP II (método de paletas) en tampón fosfato a pH 7,2 a 150 rpm.
Realizaciones específicas de la presente
invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Esta
invención no se reduce a las limitaciones específicas indicadas en
estos ejemplos sino en lugar de ello al alcance de las
reivindicaciones adjuntas. A menos que se indique otra cosa, los
porcentajes y proporciones dados a continuación son en peso.
Los siguientes ingredientes indicados en la
Tabla A se pusieron en una bolsa de plástico y se mezclaron
invirtiendo la bolsa 100 veces
Después de añadir 5,78 mg de estearato de
magnesio a la misma, la mezcla resultante se mezcla adicionalmente
invirtiendo la bolsa 20 veces más.
La mezcla resultante se retiró después de la
bolsa y se comprimió en una prensa de comprimidos rotatoria a 40 rpm
usando una herramienta de formación de comprimidos de bordes
biselados de cara plana con un diámetro de 1,5 cm (19/32'') para
producir comprimidos que tenían un peso de 898,8 mg, una dureza de
3,1 kp determinada por el ensayo de dureza indicado en Lieberman, y
un espesor de 0,5 cm (0,19 pulgadas).
Una solución de recubrimiento de enmascarado de
textura se prepara dispersando una cantidad igual de
hidroxipropilmetil celulosa y polietilenglicol 800 junto con
acesulfamo potásico (1% de sólidos) en un disolvente que comprende
el 77% de etanol y el 23% de agua de manera que los materiales
sólidos representaban el 10% de la solución acabada. Los componentes
de la solución acabada se indica en la Tabla B a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
1000 gramos del material de partida
acetaminofeno encapsulado del Ejemplo 1 se cargaron en un recubridor
de lecho fluido rotatorio (Glatt GPCG-5). El lecho
en polvo se movilizó usando una velocidad de rotor 300 rpm y un
volumen de aire 1,7 cm (0,65 pulgadas) de agua. La solución de
recubrimiento de mezcla de textura se pulveriza sobre las partículas
a través de boquillas orientadas tangencialmente a una velocidad de
30 g por minuto. La temperatura del aire de entrada era 50ºC.
Después de que toda la solución se pulverizara, las partículas
recubiertas de textura enmascarada resultantes se secaron en una
velocidad de rotor reducida de 100 rpm durante 5 minutos. El lote
secado final pesaba 1061 g (97% de rendimiento). El nivel de los
materiales de recubrimiento de enmascarado de textura era del 7% en
peso de la textura enmascarada acabada total y las partículas
recubiertas de sabor enmascarado. Las partículas recubiertas
resultantes tenían un diámetro medio de 380 micrómetros con una
desviación típica de 70 micrómetros de acuerdo con un modelo de
distribución normal (r^{2} = 0,984). El 73,8% de las partículas
tenía un diámetro medio entre 300 y 425 micrómetros.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas recubiertas del Ejemplo 2 (7% del
nivel de sobre-recubrimiento de enmascarado de
textura de HPMC/FEG 8000 sobre acetaminofeno recubierto con
etilcelulosa) se mezclaron con aspartamo, acesulfamo potásico, ácido
cítrico, manitol granular, ácido fumárico, celulosa microcristalina,
y aroma en una bolsa de plástico invirtiendo 100 veces. Se añadió
estearato de magnesio y la mezcla se mezcló adicionalmente
invirtiendo 20 veces. Los componentes de la mezcla resultante se
indican en la Tabla C a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla resultante se comprimió en una prensa
de comprimidos rotatoria 40 rpm usando una herramienta de formación
de comprimidos de bordes biselados de cara plana con un diámetro de
1,5 cm (19/32'') para producir comprimidos que tenían un peso de
comprimido medio de 914,8 mg, una dureza de comprimido de 3,1 kp
determinado por el ensayo de dureza en Lieberman, y un espesor de
comprimido de 0,2 pulgadas. La friabilidad por el método USP era del
3,3%.
Los comprimidos preparados en los Ejemplos 1 y
3, fueron muestreados respectivamente independientemente por
panelistas que evaluaron cada comprimido respectivo en base a sabor,
textura y disolución.
Se encontró que ambos comprimidos tenían un
sabor similar, con una amargura muy ligera detectada por la mayoría
de panelistas. Se encontró que los comprimidos del Ejemplo 1 tenían
un granulado perceptible que variaba de "ligero" a "obvio"
y una superficie rugosa. Por contraste, las partículas de "textura
enmascarada" de la presente invención producidas de acuerdo con
el Ejemplo 3 se encontró que no tenía granulado, tenían una textura
suave y una buena "fusión" es decir, el comprimido desocupaba
rápidamente la cavidad oral requiriéndose un masticado mínimo.
Los comprimidos del Ejemplo 1 y el Ejemplo 3 se
evaluaron también para disolución por el método de paletas USP
(Aparato II) en tampón fosfato a pH 5,8 a 75 rpm. El 100% del
ingrediente activo de acetaminofeno se liberó de los comprimidos del
Ejemplo 1 y el Ejemplo 3 en 45 minutos.
Este ejemplo mostró que aunque los comprimidos
sobre-recubiertos de textura enmascarada de la
presente invención tenían un sabor similar a los de los comprimidos
de la técnica anterior, los primeros eran más suaves y menos
granulados. Como resultado, los comprimidos
sobre-recubiertos de textura enmascarada son más
adecuados para una forma de comprimido masticable.
Claims (15)
1. Una partícula de textura enmascarada que
comprende:
a) un núcleo que contiene un ingrediente
activo;
b) una primera capa compuesta por un agente
enmascarador del sabor que sustancialmente cubre el núcleo; y
c) una segunda capa sobre la superficie de la
primera capa, estando compuesta la segunda capa por:
- i)
- un polímero formador de película; y
- ii)
- un segundo agente anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol, óxido de polietileno y mezclas de los mismos;
en la que la proporción en peso del
polímero formador de película a agente
anti-granulado en la segunda capa está en el
intervalo de 20:80 a
80:20.
2. La partícula de la reivindicación 1, en la
que la segunda capa cubre sustancialmente la primera capa.
3. La partícula de la reivindicación 1, en la
que el ingrediente activo es un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo, acetaminofeno,
pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano,
difenilhidramina, dimenhidrinato, mecilzina, famotidina, loperamida,
ranitidina, cimetidina, astemizol, loratadina, desloratadina,
fexofenadina, cetirizina, y un antácido y una sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, un metabolito de los mismos o una mezcla
de los mismos.
4. La partícula de la reivindicación 1, en la
que el agente enmascarador del sabor está compuesto por un mezcla de
a) un polímero entérico; y b) un polímero formador de película
insoluble.
5. La partícula de la reivindicación 4, en la
que el polímero entérico es ftalato de hidroxipropil metilcelulosa,
acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de
celulosa o una mezcla de los mismos.
6. La partícula de la reivindicación 4, en la
que el polímero formador de película insoluble es acetato de
celulosa, etilcelulosa o una mezcla de los mismos.
7. La partícula de la reivindicación 5, en la
que la proporción en peso del polímero entérico a polímero formador
de película insoluble en la primera capa está en el intervalo de
20:80 a 80:20.
8. La partícula de la reivindicación 1 que
satisface las especificaciones de disolución USP para formas de
dosificación de liberación inmediata que contienen el ingrediente
activo particular.
9. La partícula de la reivindicación 1 en la que
el polímero formador de película es hidroxipropil metilcelulosa,
hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, carboxi metil celulosa
sódico, un almidón, un alginato, un alcohol polivinílico, una goma
de xantano, una goma guar, un polisacárido, una pectina, gelatina o
una mezcla de los mismos.
10. La partícula de la reivindicación 1 en la
que la proporción en peso del polímero formador de película a agente
anti-granulado en la segunda capa está en el
intervalo de aproximadamente 50:50.
11. Un comprimido compuesto por partículas de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Un método de enmascarado de textura de
partículas que comprende un ingrediente activo, que comprende:
a) aplicar una primera capa sustancialmente
continua sobre las partículas, comprendiendo la primera capa de
recubrimiento un agente enmascarador del sabor;
b) aplicar una segunda capa sobre la superficie
de la primera capa, comprendiendo la segunda capa una mezcla de 1)
un polímero formador de película; y 2) un agente
anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol,
óxido de polietileno y mezclas de los mismos en la que la proporción
en peso del polímero formador de película a agente de
anti-granulado en la segunda capa está en el
intervalo de 20:80 a 80:20.
13. Un método de enmascarado de textura de
partículas que comprende un ingrediente activo que comprende:
a) aplicar una primera capa compuesta por un
agente enmascarador del sabor sobre el ingrediente activo para
cubrir sustancialmente el ingrediente activo; y
b) aplicar una capa de recubrimiento sobre la
primera capa, comprendiendo la primera capa de recubrimiento una
mezcla de 1) un polímero formador de película; y 2) un agente
anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol,
óxido de polietileno y mezclas de los mismos en la que la proporción
en peso del polímero formador de película a agente de
anti-granulado en la capa de recubrimiento está en
el intervalo de 20:80 a 80:20.
14. Una partícula de textura enmascarada que
comprende una matriz que está compuesta por:
a) un ingrediente activo,
b) una primera capa de agente enmascarador del
sabor que sustancialmente cubre el agente activo; y
c) una capa de recubrimiento compuesta de:
- (i)
- un polímero formador de película; y
- (ii)
- un agente anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol, óxido de polietileno y mezclas de los mismos
en la
que:
el polímero formador de película y el agente
anti-granulado se exponen en la superficie de la
partícula en una cantidad eficaz para el ingrediente activo
enmascarador de textura, y
la proporción en peso de polímero formador de
película a agente anti-granulado está en el
intervalo de 20:80 a 80:20.
15. El método de la reivindicación 12 o la
reivindicación 13, en el que la segunda capa se aplica por secado o
por pulverización de una mezcla que comprende:
a) un polímero formador de película y un agente
anti-granulado seleccionado entre polietilenglicol,
óxido de polietileno y mezclas de los mismos, que juntos están
presentes en una cantidad eficaz para enmascarar la textura del
ingrediente activo; y
b) el ingrediente activo,
en el que la proporción en peso de
polímero formador de partícula a agente
anti-granulado está en el intervalo de 20:80 a
80:20.
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