PT636364E

PT636364E - Forma de dosagem farmaceutica que se desintegra rapidamente e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT636364E
Application number: PT94305533T
Authority: PT
Inventors: Walter G Gowan Jr
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1993-07-27
Filing date: 1994-07-27
Publication date: 2000-12-29
Also published as: GR3035045T3; ES2152966T3; CA2128820A1; DK0636364T3; SI0636364T1; US5876759A; EP0636364A1; EP0636364B1; DE69425932D1; DE69425932T2; ATE196422T1; BR9402962A; BR1100776A

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA QUE SE DESINTEGRA RAPIDAMENTE E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que se desintegra rapidamente contendo partículas farmacêuticas revestidas e a um processo para a preparação dessas formas de dosagem.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As formas de dosagem farmacêuticas que se desintegram Óu se dissolvem rapidamente estão disponíveis para os doentes hum^rjos que têm dificuldade em engolir comprimidos ou cápsulas convencionais, e para a administração de medicamentos por via sublingual ou bucal.

As formas de dosagem congeladas-secas ou liofilizadas são geralmente conhecidas como de rápida dissolução ou desintegração na boca. Estas formas consistem numa matriz porosa do material veículo solúvel em água ou dispersível em água que está impregnado com uma dose unitária do activo farmacêutico. Estas formas de dosagem são preparadas por adição primeiro de um activo farmacêutico a uma solução compreendendo o material veiculo e um solvente adequado, normalmente água. A composição resultante é em seguida sujeita a um processo de congelação e secagem em que o solvente sublima sob um vácuo elevado. 1 v.

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Como as formas de dosagem congeladas-secas se dissolvem rapidamente, têm que ser feitas em equipamento de liofilização caro. Para além disso, estas formas de dosagem têm sido geralmente somente utilizadas com activos insolúveis em água que são relativamente insípidos, porque se desintegram na boca, em vez de serem engolidos como no caso dos comprimidos ou cápsulas convencionais.

Os medicamentos solúveis em água são geralmente de evitar nas formas de dosagem congeladas-secas devido à dissolução do medicamento na boca, que resulta num gosto amargo ou outro desagradável. Podem aparecer outros problemas quando são utilizados medicamentos solúveis em água devido à formação de misturas eutécticas, que baixam o ponto de congelação da formulação, resultando numa congelação ou fusão incompleta durante o processo de congelação-secagem. Este fenómeno resulta em perda de produto. M. S. Amer na Patente U.S. 4 866 046, publicada em 12 de Setembro de 1989, descreve um comprimido de aspirina que se dissolve rapidamente na cavidade oral, de preferência sublingual, em 2-60 segundos. Este comprimido apresenta uma rápida absorção da aspirina da saliva pela corrente sanguínea. O comprimido sublingual é preparado por compressão de pepitas de uma mistura de amido (humidade 10%), ácido acetilsalicílico, aroma e adoçante. As pepitas são em seguida moídas (tamanho de 14-16 malhas) e recomprimidas em comprimidos. Também pode ser utilizado um amino-ácido com a aspirina para a sua solubilização e para de obter um efeito que neutralize o sabor. A Patente U.S. N° 5 082 667, publicada em 21 de Janeiro de 1992, por K. G. Van Scoik apresenta uma dosagem triturada em 2

comprimido que se dissolve rapidamente na cavidade bucal. A forma inclui uma rede porosa, cementatória de um hidrato de carbono solúvel em água mas insolúvel em etanol, que contém partículas discretas do ingrediente activo que foram revestidas com um revestimento de triglicérido. As partículas discretas são preparadas por suspensão do ingrediente activo num triglicérido fundido. As partículas discretas são misturadas com um hidrato de carbono e um ligante líquido temporário para formar uma massa húmida. A massa é em seguida enformada num- comprimido e seca para formar o comprimido de triturado. 0 comprimido de triturado de Van Scoik está limitado aos ingredientes activos, como o estazolamo, que não são sensíveis à temperatura de fusão do triglicérido. Para além disso, como a forma de dosagem é formada numa massa húmida e subsequentemente seca, as máquinas de compressão dos comprimidos, convencionais, não podem ser utilizadas para fazer este produto. J. C. McCarty, na Patente U.S. N° 5 112 616, publicada a 12 de Maio de 1992, discute um comprimido bucal que se dissolve rapidamente contendo um ingrediente activo absorvível bucalmente, um lubrificante farmaceuticamente aceitável e um excipiente para comprimidos solúvel, directamente compressível, como a sacarose ou a lactose. Estes ingredientes são misturados uns com os outros e comprimidos na forma final de comprimido. Como o ingrediente activo não é revestido, a concordância do doente, especialmente nas crianças, será um problema se o produto farmacêutico tiver um gosto amargo ou outro desagradável.

Desta forma, existe uma necessidade de desintegração rápida da forma de dosagem contendo partículas farmacêuticas com gosto 3 (p u >*.—^ mascarado que podem ser feitas sem a utilização de água ou solventes, e comprimidos em máquinas de comprimidos convencionais. Esta forma de dosagem poderá ser adequada para utilização com activos quer solúveis em água quer insolúveis em água que podem ter um sabor desagradável.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção apresenta uma forma de dosagem farmacêutica comprimida contendo pelo menos uma partícula farmacêutica revestida com uma composição com gosto mascarante, um hidrato de carbono desintegrável em água, compressível e um ligante. Estes componentes são misturados em seco e comprimidos numa massa, como um comprimido, tendo uma dureza suficiente para provocar que o hidrato de carbono se desintegre em 30 segundos após a administração oral, permitindo desta forma que a partícula farmacêutica revestida seja engolida.

Numa forma de realização preferida, a produto farmacêutico é revestido com uma mistura de um primeiro polímero seleccionado num grupo consistindo em acetato de celulose e butirato de acetato de celulose e um segundo polímero seleccionado no grupo consistindo em polivinil pirrolidona e e hidroxipropil celulose, em que a proporção em peso do primeiro polímero em relação ao segundo polímero está dentro do intervalo entre aproximadamente 90:10 e aproximadamente 50:50.

Numa outra forma· de realização da presente invenção, a forma de dosagem farmacêutica comprimida é preparada por revestimento do produto farmacêutico com a mistura*· supramencionada do primeiro e segundo polímeros numa operação de revestimento em leito fluidizado. O produto farmacêutico 4 (Γ ^ -e. revestido é misturado em seco com o hidrato de carbono compressível, desintegrável em água e o ligante, e em seguida comprimido numa pastilha tendo uma dureza dentro do intervalo entre aproximadamente 1,0 e aproximadamente 3,0 kp, em que o hidrato de carbono se desintegra após a administração oral permitindo que o referido produto farmacêutico revestido seja engolido.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

As formas de dosagem farmacêuticas comprimidas da presente invenção desintegram-se rapidamente quando em contacto com água, saliva ou soluções aquosas, e são particularmente úteis na libertação oral de medicamentos. Como utilizado na presente invenção "desintegrar" inclui quer a dissolução quer a dispersão da forma de dosagem quando em contacto com os fluidos supramencionados. Estas formas de dosagem desintegram-se geralmente na boca em aproximadamente 30 segundos, e preferivelmente em aproximadamente 20 segundos ou menos.

As formas de dosagem contêm partículas revestidas compreendendo pelo menos um produto farmacêutico revestido com um revestimento mascarante do gosto, um hidrato de carbono desintegrável em água, compressível, e um ligante. Estes ingredientes são misturados em seco e em seguida comprimidos numa massa, de preferência uma pastilha, tendo uma dureza suficiente para provocar que o hidrato de carbono se desintegre após a administração oral. Após a desintegração, as partículas farmacêuticas revestidas são libertadas da forma de dosagem sem qualquer gosto desagradável e engolidas pelo utilizador. 5 r~ u, ^

As máquinas de fazer comprimidos convencionais podem ser utilizadas para comprimir os ingredientes na forma de dosagem final. Como os ingredientes são misturados a seco, podem ser utilizados na forma de dosagem produtos farmacêuticos revestidos solúveis em água ou insolúveis em água. Para além disso, com vista à utilização de um revestimento mascarante do gosto, os produtos farmacêuticos tendo um sabor desagradável podem também ser utilizados na presente invenção. 0 hidrato de carbono utilizado na presente invenção, desintegrável em água, compressivel inclui os materiais de hidratos de carbono convencionalmente utilizados nos comprimidos. Os hidratos de carbono facilitam a desintegração da forma de dosagem após a administração oral, e estão descritos em Liberman et al·., Pharmaceutical Dosage Forms, Marrei Dekker, Inc., New York, 2 Ed. Vol. 1, pp. 205-209 (1990). Os hidratos de carbono preferidos desintegráveis em água, compressíveis incluem o manitol, o sorbitol, a dextrose, a sacarose, o xilitol, a lactose, e misturas destes. O ligante na presente invenção é utilizado para dar coesão à formulação, fornecendo desta forma a ligação necessária para formar uma massa coesa ou compacta por compressão. Estes ligantes são convencionalmente utilizados na compressão directa dos comprimidos e estão descritos em Liberman et al·., Pharmaceutical Dosage Forms, Marrei Dekker, Inc., New York, 2 Ed. Vol. 1, pp. 209-214 (1990). Os ligantes preferidos incluem a celulose, os derivados celulósicos, a polivinil pirrolidona, o amido, o amido modificado, e misturas destes, e, em particular, a celulose microcristalina disponível na FMC Corp. sob a marca registada AVICEL® PH 101. 6 r- u, A forma de dosagem da presente invenção contém uma partícula revestida contendo pelo menos um activo farmacêutico revestido com um revestimento mascarante do gosto. 0 activo pode ser revestido com revestimentos mascarantes do gosto conhecidos na especialidade, como os descritos na Patente U.S. N° 4 851 226, publicada a 25 de Julho de 1989, de T.W. Julian, et al.,; na Patente U.S. N° 5 075 114, publicada em 24 de Dezembro de 1991 por E.J. Roche; e na EP-A-0 523 847.

Como utilizado na presente invenção, "partícula revestida" refere-se a um sólido farmacêutico na forma de um cristal ou de uma partícula, de um aglomerado de partículas individuais, ou uma partícula granulada, que foi revestido com uma composição mascarante do gosto. A forma de dosagem pode apresentar libertação imediata ou sustentada do activoo farmacêutico.

As composições mascarantes do gosto adequadas para utilização como revestimentos são fornecidas na Tabela seguinte: 7 f u

Sistema de Polimero Nível de Proporção de Revestimento1 Polímero2 Acetato de Celulose/PVP 5-60% 90/10 a 60/40 Butirato de Acetato de Celulose/PVP 5-60% 90/10 a 60/40 Acetato de Celulose/HPC 5-60% 90/10 a 50/50 Butirato de Acetato de Celulose/HPC 5-60% 90/10 a 50/50 Acetato de Celulose/EUDRAGIT E100 8-60% Todas as proporções Butirato de Acetato de Celulose/EUDRAGIT E 100 8-60% Todas as proporções Etil Celulose/PVC 8-60% 90/10 a 60/40 Etil Celulose/HPC 8-60% 90/10 a 50/50 Etil Celulose/EUDRAGIT E 100 8-60% Todas as proporções HPC 10-60% NA HEC 10-60% NA EUDRAGIT E 100 10-60% NA HPMC 10-60% NA HEC/HPMC 10-60% Todas as proporções HPC/HPMC 10-60% Todas as proporções HEC/HPC 10-60% Todas as proporções Copolímero de 2-vinil piridina estireno 10-60% NA CA/2-vps 8-60% Todas as proporções CAB/2-vps 8-60% Todas as proporções Etil Celulose/2-vps 8-60% Todas as proporções Triacetato de Celulose/PVC 8-60% 90/10 a 60/40 Triacetato de Celulose/HPC 8-60% . 90/10 a 50/50 Triacetato de Celulose/EUDRAGIT E 100 8-60% Todas as proporções 1 Percentagem em peso da partícula revestida num estado seco 8

t 2 Em peso PVP - polivinilpirrolidona HPC - Hidroxipropil celulose HEC - Hidroxietil celulose HPMC - Hidroxipropilmetil celulose CA - Acetato de Celulose CAB - Butirato de Acetato de Celulose 2-VPS - 2-Vinil piridina estireno EUDRAGIT™ E-100 - metacrilato de metilaminoetilo e ésteres de ácido metacrílico neutros disponíveis na Rohm Pharma GmbH, Alemanha.

Praticamente todos os produtos farmacêuticos ou produtos farmacêuticos granulados devem ser revestidos com uma camada de composição mascarante do gosto tendo uma espessura de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 jum. 0 revestimento deve estar praticamente livre de fendas, buracos ou outras imperfeições quando examinado num microscópio de varrimento electrónico a 100-500x. 0 activo farmacêutico é preferivelmente revestido com uma mistura de um primeiro polímero seleccionado no grupo consistindo em acetato de celulose e butirato de acetato de celulose e um segundo polímero seleccionado no grupo consistindo em polivinil pirrolidona e hidroxipropil celulose. A proporção em peso do primeiro polímero em relação ao segundo polímero nesta mistura está dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 50:50 e preferivelmente aproximadamente 90:10 a aproximadamente 70:30. O primeiro polímero da mistura é geralmente insolúvel em água, mas é solúvel em solventes orgânicos. Estes polímeros 9 L-^ ^ fornecem boas propriedades mascarantes do gosto porque não se dissolvem em água. Contudo, se utilizados sozinhos, não fornecem uma biodisponibilidade adequada do produto farmacêutico. Para se obter a biodisponibilidade pretendida, o segundo polímero, que é solúvel quer em água quer em solventes orgânicos, é adicionado à mistura que é utilizada para revestir o activo farmacêutico. Esta mistura do primeiro e do segundo polímeros fornece o balanço necessário para mascarar o gosto.

As misturas preferidas do primeiro e do segundo polímeros incluem o acetato de celulose (CA) e a polivinil pirrolidona (PVP) tendo uma proporção em peso de CA:PVP dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 60:40, acetato de celulose (CA) e hidroxipropil celulose (HPC) tendo uma proporção em peso de CA:HPC dentro do intervalo entre aproximadamente 90:10 e aproximadamente 50:50, butirato de acetato de celulose (CAB) e hidroxipropil celulose (HPC)tendo uma proporção em peso de CAB:HPC dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 50.50, e butirato de acetato de celulose (CAB) e polivinil pirrolidona (PVP) tendo uma proporção em peso de CAB:PVP dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 60:40. 0 acetato de celulose NF em pó, e.g. CA 398-10, CA 320-S ou CA 435-75S disponível na FMC Corp., pode ser utilizado como o primeiro polímero na mistura. 0 polímero CA 398-10 tem um conteúdo em acetilo de aproximadamente 39,8 por cento em peso, um conteúdo em hidroxilo de aproximadamente 3,4 por cento em peso, um grau de substituição de 2,7 e uma viscosidade de solução de aproximadamente 38 poise ou 10 segundos, como determinado pelo Método ASTM D 1343 na solução descrita como Fórmula A, Método ASTM D 871. O peso típico do peso molecular 10 o fabricante, é 177 000 e o valor típico médio do peso molecular é 58 500. O polímero CA 320-S tem um conteúdo em acetilo de aproximadamente 32,0 por cento em peso, um conteúdo em hidroxilo de aproximadamente 9,0 por cento em peso e um grau de substituição de 2,1. Numa solução de CH2CI2:metanol 90:10, a uma concentração de 4%(p/p), a viscosidade é 50 centipoise. 0 peso típico do peso molecular médio é 100 500 e o valor típico do peso molecular médio é 63 500. 0 CA 435-75S tem um conteúdo em acetilo de aproximadamente 43,6 por cento em peso e um conteúdo em hidroxilo de aproximadamente 0,9 por cento em peso. O butirato de acetato de celulose, e.g., CAB 171-15S, CAB 381-2 e CAB 500-1 disponível na FMC Corp., pode também ser utilizado como o primeiro polímero. O CAB 171-15S tem um conteúdo em butirilo de 17 por cento em peso, um conteúdo em acetilo de 29,5 por cento em peso, um conteúdo em hidroxilo de 1.5 por cento em peso e uma viscosidade de 24 centipoise numa solução 4 por cento em peso de cloreto de etileno:metanol (90:10) um dia após a preparação da solução a 25°C. O CAB 381-2 tem um conteúdo em butirilo de 37 por cento em peso, um conteúdo èm acetilo de 13 por cento em peso e um conteúdo em hidroxilo de 1.5 por cento em peso. O CAB 500-1 tem um conteúdo em butirilo de 50 por cento em peso, um conteúdo em acetilo de 5 por cento em peso e um conteúdo em hidroxilo de 0,5 por cento em peso. A polivinil pirrolidona (Povidone USP), e.g., PLASDONE® K-25, K-25/28 ou K-29/32 da ISP Corporation, pode ser utilizada como o segundo polímero na mistura. A Povidone K-25 tem uma viscosidade de 2,4 centipoise numa solução 5% em água a pH 7 e 25°C. 11

A hidroxipropil celulose, e.g., disponível na Aqualon Co. pode ser utilizada como o segundo polímero. Estes polímeros geralmente têm um peso molecular de aproximadamente 80 000 a aproximadamente 370 000. A mistura do primeiro e segundo polímeros pode ser revestida directamente no produto farmacêutico puro ou pode ser revestida numa partícula granulada contendo o produto farmacêutico. No caso de uma partícula granulada como uma partícula granulada rotativamente, o activo farmacêutico constituirá entre aproximadamente 5 e aproximadamente 90 por cento em peso da partícula, sendo o restante o ligante ou o enchimento. Os ligantes adequados para as partículas granuladas incluem a polivinil pirrolidona, a hidroxipropilmetil celulose, a hidroxipropil celulose, e outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis. Os enchimentos adequados para utilização nestas partículas granuladas incluem a lactose, o açúcar para confeitarias, o manítol, a dextrose, a fructose, outros sacarídeos farmaceuticamente aceitáveis e celulose microcristalina.

As partículas revestidas são preparadas por aspersão de uma solução de solvente orgânico de uma mistura polimérica no produto farmacêutico, ou numa partícula granulada contendo o produto farmacêutico, num leito fluidizado, como um revestidor de Wurster ou um granulador rotativo. Pode ser utilizada uma larga variedade de solventes orgânicos para preparar a solução da mistura polimérica. Por exemplo, um solvente preferido é uma mistura de acetona e de metanol, mas podem ser empregues outros sistemas de solventes, incluindo o cloreto de metileno, o cloreto de metileno-metanol, a acetona-acetato de etilo, o tolueno-etanol e a acetona-etanol. Geralmente, a proporção da 12

mistura de polímeros na solução de solvente estará dentro do intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 20, preferivelmente aproximadamente 8 a aproximadamente 15, por cento em peso, dependendo do solvente e de outras considerações similares.

Quando uma operação de revestimento em leito fluidizado é utilizada, o ar, que pode ser aquecido, passa através de um leito dos sólidos farmacêuticos para os fluidizar, e a solução da mistura polimérica é aspergida no leito fluidizado e desta forma reveste o produto farmacêutico. 0 ar que passa através do leito seca o revestimento no produto farmacêutico, de forma que se obtém um grânulo revestido seco. O equipamento de revestimento convencional de leito fluidizado é utilizado na presente invenção para revestir o produto farmacêutico ou a partícula granulada rotativamente contendo o produto farmacêutico. Este equipamento inclui os revestidores de Wurster de leito fluído, em que a solução da mistura de polímero é aspergida a partir do fundo da câmara, e um granulador rotativo, em que a solução da mistura de polímero é aspergida tangencialmente. Estas operações de revestimento são descritas em Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marrei Dekker, Inc., New York, Vol. 3, pp. 138-150 (1990). A partícula revestida, num estado seco, contém geralmente aproximadamente 5 a aproximadamente 60, de preferência aproximadamente 10 a 40, por cento em peso da mistura do primeiro e segundo polímeros. As proporções exactas do revestimento para o produto farmacêutico pode, contudo, variar dependendo do nível de mascarante do gosto pretendido e se desejar uma libertação sustentada ou imediata do produto 13 V f u

farmacêutico. Proporções mais elevadas de revestimento tendem a fornecer um efeito de libertação sustentada e aumentam o efeito mascarante do gosto. A forma de dosagem da presente invenção pode ser utilizada para administrar oralmente uma grande variedade de activos farmacêuticos sólidos. Os activos farmacêuticos que podem ser utilizados na forma de dosagem incluem o acetaminofeno, o ibuprofeno, o fluorbiprofeno, o naproxeno, a aspirina, a pseudoefedrina, a fenilpropanolamina, o maleato de clorofeniramina, o dextrometorfano, a difenhidramina, a famotidina, a loperamida, a ranitidina, a cimetidina, o asterriizolo, a terfenadina, o carboxilato de terfenadina, a cetirizina, as misturas destes e os sais destes farmaceuticamente aceitáveis. 0(s) produto(s) farmacêutico(s) presentes na forma de dosagem numa quantidade terapêutica efectiva, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada por administração oral pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria. Na determinação destas quantidades, o composto particular a ser administrado, as caracteristicas de biodisponibilidade do produto farmacêutico, o regime de dose, a idade e o peso do doente, e outros factores devem ser considerados. A forma de dosagem pode também conter outros ingredientes para além das partículas revestidas, os hidratos de carbono e o ligante. Os ingredientes adicionais incluem os adoçantes, como o aspartame, a sucralose e a sacarina; e lubrificantes, como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o talco, e as ceras. A forma de dosagem pode também incorporar adjuvantes farmacêuticos 14 Γ u

aceitáveis. Estes adjuvantes, incluem, por exemplo, os conservantes, os aromas, os anti-oxidantes, os tensoactivos, e/ou os corantes. A forma de dosagem comprimida, numa base seca, compreende geralmente entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 45, preferivelmente aproximadamente 12 a aproximadamente 25, por cento em peso da partícula de produto farmacêutico revestida; entre aproximadamente 30 e aproximadamente 90, de preferência aproximadamente 40 a aproximadamente 65, por cento em peso do material de hidratos de carbono desintegrável em água, compressível; entre aproximadamente 1 e aproximadamente 30, preferivelmente aproximadamente 5 a aproximadamente 20, por cento em peso do ligante; entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 5, de preferência aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, por cento em peso de lubrificante; entre aproximadamente· 0,05 e aproximadamente 5, preferivelmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0, por cento em peso do adoçante; entre -aproximadamente 0,05 e aproximadamente 5, preferivelmente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,0, por cento em peso do aroma; e entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 5, preferivelmente aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,3, por cento em peso de corante. A unidade de peso da forma de dosagem variará dependendo da dosagem' do ingrediente activo. A unidade de peso estará geralmente no intervalo entre aproximadamente 250 e aproximadamente 1500, preferivelmente aproximadamente 250 a aproximadamente 1000, mg. Uma forma de dosagem típica pode conter: 15

Ingrediente Unidade de Peso (mg) Partícula Farmacêutica Revestida 0, 5 - 600 Hidrato de Carbono Compressível 250 - 750 Ligante 20 - 100 Lubrificante 4 - 10 Adoçante 1 - 10 Aroma 1 - 10 Corante 1 - 10

Numa forma de realização preferida da invenção, a forma de dosagem tem um tamanho, forma, peso e dureza que pérmite que seja introduzida na cavidade oral e colocada na língua, de forma a desintegrar-se rapidamente. Geralmente, a forma de dosagem será um comprimido tendo uma configuração de disco em forma de moeda ou de pastilha. De preferência, a pastilha terá um diâmetro - de aproximadamente 1,48 cm (7/16 polegada) a aproximadamente 1,91 cm (3/4 polegada), preferivelmente aproximadamente 1,59 cm (5/8 polegada) e uma espessura de aproximadamente 0,13 cm (0,05 polegada) a aproximadamente 1,27 cm (0,5 polegada), preferivelmente aproximadamente 0,20 cm (0,08 polegada) a 0,64 cm (0,25 polegada). Enquanto a forma de pastilha é geralmente preferida, porque fornece uma área superficial superior para contactar com a língua e outras áreas húmidas da cavidade oral, podem ser utilizadas outras formas como um cubo, um triângulo e um cilindro. A forma de dosagem é preparada por formação das partículas revestidas do produto farmacêutico utilizando as técnicas supramencionadas. O tamanho de partícula das partículas revestidas, assim como os restantes componentes, é geralmente inferior a 400, de preferência inferior a 150 μιχι. Partículas de tamanhos superiores tendem a dar à pastilha uma sensação de boca 16 arenosa, e devem desta forma ser evitadas. Os componentes da forma de dosagem são em seguida misturados em seco para formar uma mistura de pó uniforme. A mistura é em seguida comprimida numa massa tendo a forma e dureza desejadas utilizando as técnicas de compressão de comprimidos convencionais.. A pressão externa aplicada à prensa dos comprimidos durante o passo de compressão é controlada de forma que a dureza da forma de dosagem está dentro do intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0, de preferência aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 kp (quilolibras). A dureza é medida em equipamento convencional de ensaio de dureza de produtos farmacêuticos, como o Medidor de Dureza de Schleuniger. A dureza dentro deste intervalo fornece uma forma de dosagem que se desintegra rapidamente quando colocada na cavidade oral. Se a dureza exceder 3,0 kp, a forma de dosagem comprimida não se desintegrará rapidamente na cavidade oral, enquanto uma dureza inferior a 1,0 kp resulta numa forma de dosagem que exibe uma alta friabilidade.

As formas de realização especificas da presente invenção são ilustradas através dos exemplos seguintes. A presente invenção não está confinada às limitações especificas estabelecidas à frente nestes exemplos, mas mais propriamente ao âmbito das reivindicações em anexo. A não ser que seja estabelecido de outra forma as percentagens e proporções dadas abaixo são em peso.

EXEMPLO

Este Exemplo apresenta uma formulação para preparar uma pastilha comprimida, de desintegração rápida que contém 17 υ acetaminofeno revestido com uma mistura de acetato de celulose e polivinil pirrolidona. Os pesos fornecidos daqui para a frente são baseados no peso de uma unidade de pastilha com 400 mg.

Preparou-se uma solução de revestimento contendo uma mistura de acetato de celulose (CA 398-10) e polivinil pirrolidona (Povidone 29/32) com 12% de sólidos com um solvente de acetona/metanol (80:20) . A proporção de acetato de celulose em relação à polivinil pirrolidona era 85:15.

Carregou-se para um dispositivo de revestimento de leito fluidizado de Wurster (aspersão pelo fundo) quatro quilogramas de acetaminofeno (tamanho nominal de partícula 300 μιη) . Em seguida colocou-se o acetaminofeno num estado fluidizado com um fluxo de ar a uma temperatura de 30°C. A solução de revestimento foi em seguida aspergida (pressão do ar de atomização = 3 bar) nas partículas fluidizadas de acetaminofeno a uma velocidade de 80 grama/min até se obter uma partícula de acetaminofeno revestida contendo aproximadamente 12% em peso do revestimento.

As partículas de acetaminofeno revestidas foram combinadas com os ingredientes seguintes para produzir as pastilhas: 18

V - u

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Ingredientes_Unidade de Peso (mg)

Partículas de Acetaminofeno Revestidas CA/PVP 91,0

Manitol (Granular), USP 229,15

Celulose Microcristalina, NF 60,0

Aspartame, NF 6,0 Pó Prosweet (sem Açúcar) ' 1,5

Corante 0,9 Ácido Cítrico, USP 3,0

Aromas 5,2

Dióxido de Silício Coloidal 0,25 Ácido Esteárico, NF 3,0

Peso da Pastilha 400,0

Mistura em Seco 1. Peneirar o corante através de um peneiro de 60 malhas, as partículas de acetaminofeno revestidas CA/PVC através de um peneiro de 30 malhas e o manitol através de um peneiro de 12 malhas. 2. Misturar a celulose microcristalina, o aspartame, os aromas, o ácido cítrico, o Prosweet, o dióxido de silício coloidal e o ácido esteárico por agitação num recipiente durante dois minutos. 3. Misturar o corante e o manitol num misturador. 4. Colocar a mistura do Passo 2 e as partículas de acetaminofeno revestidas num misturador contendo a mistura do Passo 3 e misturar. 19

Compressão dos Comprimidos 1. Comprimir a mistura em pastilhas com as especificações seguintes numa prensa de pastilhas rotativa equipada com as seguintes ferramentas:

Punções: 1,59 cm (5/8 polegada), face lisa, aresta de bisel

Moldes: circular 1,59 cm (5/8 polegada)

Peso do Grupo (10 pastilhas): Pretendido - 4,0 grama (Intervalo: 360 - 440 miligrama)

Espessura: Pretendido 2,0 mm (Intervalo de 1,8 a 2,2 mm)

Dureza: Pretendido 2 kp (Intervalo de 1,5 a 2,5 kp) 2. Recolher as pastilhas comprimidas num recipiente convenientemente rotulado.

Colocou-se uma pastilha na língua de um ser humano e verificou-se que se desintegrava em menos do que 30 segundos sem um sabor posterior amargo.

Podem ser feitas várias modificações às formas de realização acima descritas sem sair do âmbito da presente invenção.

Lisboa, 21 de Setembro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

t REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica comprimida, compreendendo: pelo menos uma partícula revestida compreendendo pelo menos um produto farmacêutico revestido com revestimento mascarante do gosto; um hidrato de carbono desintegrável em água, compressível; e um ligante, tendo a referida forma de dosagem uma dureza dentro de intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 kp e suficiente para provocar que o referido hidrato de carbono se desintegre em 30 segundos após a administração oral, permitindo desta forma que a partícula do referido material seja engolida.

1,27 cm (0,5 polegada), e uma dureza de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 kp.

2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o hidrato de carbono compressível é o manitol, o sorbitol, a dextrose, a sacarose, o xilitol, a lactose, ou uma mistura destes.

3. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que a referida partícula revestida compreende pelo menos um produto farmacêutico revestido com uma mistura de um primeiro polímero que é um acetato de celulose ou um butirato de acetato de celulose e um segundo polímero que é polivinil pirrolidona ou hidroxipropil celulose, em que a proporção em peso do primeiro polímero em relação ao segundo polímero está dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 50:50. 1

4. Γ u Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 3 sendo uma pastilha comprimida, compreendendo: partículas revestidas compreendendo pelo menos um produto farmacêutico revestido com uma mistura de um primeiro polimero que é um acetato de celulose ou um butirato de acetato de celulose e um segundo polímero que é polivinil pirrolidona ou hidroxipropil celulose, em que a proporção em peso do primeiro polímero em relação ao segundo polímero está dentro do intervalo de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 50:50; um hidrato de carbono desintegrável em água, compressível que é o manitol, o sorbitol, a dextrose, a sacarose, o xilitol, a lactose, ou uma misturas destes; e um ligante que é a celulose, um derivado celulósico, a polivinil pirrolidona, o amido, o amido modificado ou uma mistura destes; tendo a referida pastilha uma dureza no intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 kp em que o referido hidrato de carbono se desintegra após a administração oral, permitindo que as referidas partículas revestidas sejam engolidas.

5. Pastilha de acordo com a reivindicação 4 tendo um diâmetro de aproximadamente 1,48 cm (7/16 polegada) a aproximadamente 1,91 cm (3/4 polegada), uma espessura de aproximadamente 0,13 cm (0,05 polegada) a aproximadamente 2 Γ

6. Pastilha de acordo com qualquer das reivindicações 4 ou 5 compreendendo: aproximadamente 0,5 a aproximadamente 600 mg das referidas partículas revestidas; aproximadamente 250 a aproximadamente 750 mg do referido hidrato de carbono; e aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg do referido ligante, e que compreende opcional e adicionalmente: aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mg de um lubrificante; aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg de um corante; aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg de um adoçante; e aproximadamente 1 a aproximadamente 10 de um aroma.

7. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 6 em que a referida partícula revestida compreende aproximadamente 5 a aproximadamente 60 por cento em peso da mistura do primeiro e segundo polímeros.

8. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em que o produto farmacêutico é o acetaminofeno, o ibuprofeno, o fluorbiprofeno, o naproxeno, a aspirina, a pseudoefedrina, a fenilpropanolamina, o maleato de clorfeniramina, o dextrometorfano, a difenhidramina, a famotidina, a loperamida, a ranitidina, a cimetidina, o astemizolo, a terfenadina, o carboxilato de terfenadina, a certirizina, um sal farmaceuticamente 3 4? aceitável destes ou uma mistura destes, e quando preferível o produto farmacêutico é o acetaminofeno, o ibuprofeno, a loperamida, a famotidina ou a aspirina.

9. Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica comprimida, compreendendo os passos de: formação de pelo menos uma partícula revestida compreendendo pelo menos um produto farmacêutico revestido com um revestimento mascarante do gosto; mistura em seco da referida partícula revestida com um hidrato de carbono desintegrável em água, compressivel e um ligante; e compressão da mistura numa massa tendo uma dureza suficiente para provocar que o referido hidrato de carbono se desintegre em 30 segundos após a administração oral, permitindo desta forma que a referida partícula revestida seja engolida; em que a referida forma de dosagem farmacêutica comprimida tem uma dureza dentro do intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 kp. Lisboa, 21 de Setembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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