PT1276469E - Composição para revestimento para dissimulação do paladar - Google Patents

Composição para revestimento para dissimulação do paladar Download PDF

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Description

ΡΕ1276469 1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO PARA REVESTIMENTO PARA DISSIMULAÇÃO DO PALADAR"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Domínio da Invenção A invenção presente diz respeito a um revestimento aplicado na parte exterior de um ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico. A invenção presente diz mais especificamente respeito a um revestimento que mascara o paladar de um ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico. 2. Descrição da Técnica Anterior
Em geral existem dois tipos de formas de dosagem em comprimidos disponíveis no mercado, uma que se pode engolir sob a forma de uma entidade discreta, e outra sob a forma de um comprimido mastigável. Se o comprimido é engolido como um todo, o sabor desagradável do ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico é fortemente minimizado ou completamente evitado. No entanto, os comprimidos formulados sob uma forma mastigável são concebidos para crianças de tenra idade e para pessoas com dificuldades em mastigar. Desta forma, o paladar desagradável do comprimido 2 ΡΕ1276469 mastigável é sobretudo proveniente do mau paladar do ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico. Isto pode em última análise criar um sentimento de relutância em se tomar o medicamento. A utilização de um revestimento como componente de um medicamento é conhecida. 0 revestimento é tipicamente aplicado para facilitar a deglutição, e proporciona uma barreira, que impede a libertação do paladar desagradável do ingrediente farmacológico, tornando a preparação farmacológica mais agradável. Para além disto, este tipo de revestimento pode ser concebido para actuar por um mecanismo de libertação a termo, para controlar a taxa de libertação do medicamento no corpo. Isto pode ser lavado a cabo por diversas formas, tais como ajustando a espessura do revestimento e seleccionando os polimeros/componentes que se utilizam neste tipo de formulações especializadas de revestimento.
Podem aplicar-se diversos tipos de revestimento sobre a parte exterior de comprimidos e de fármacos em pó, para se conseguir o efeito pretendido. Os revestimentos entéricos são concebidos para serem dissolvidos no intestino, no qual o pH é de 6,5 ou superior, mas serem insolúveis no estômago, aonde o pH é inferior. Por outro lado, os revestimentos entéricos reversos são concebidos para serem parcialmente dissolvidos no estômago, isto é em meio ácido ou a pH mais baixo, libertando desta forma o fármaco no estômago. Os revestimentos também podem ser 3 ΡΕ1276469 utilizados com o objectivo de dissimulação, incluindo a dissimulação de paladar em produtos mastigáveis.
Diversas patentes dos E. U. A são dirigidas para a dissimulação do sabor. A Patente dos E. U. A. N°. 4.851.226 foi emitida a 25 de Julho de 1989 a favor de Julian et al. Ela proporciona um comprimido medicamentoso mastigável feito a partir de grânulos revestidos com uma mistura de acetato de celulose ou de acetato butirato de celulose, com polivinilpirrolidona. A Patente dos E. U. A. N°. 5.075.114, que foi emitida a 24 de Dezembro de 1991 a favor da Roche, proporciona um revestimento que dissimula o paladar e atrasa a libertação, aplicado a um comprimido. A mistura de revestimento é feita a partir de acetato de celulose e/ou acetato butirato de celulose, e hidroxipropilcelulose. A Patente dos E. U. A. N°. 5.489.436 foi emitida a 6 de Fevereiro de 1996 a favor de Hoy et al. Esta patente proporciona comprimidos mastigáveis que possuem um revestimento essencialmente constituído por metacrilato de dimetilaminoetilo e éster neutro de ácido metacrilico, bem como um polímero seleccionado de entre o conjunto constituído por acetato de celulose, triacetato de celulose, e misturas de ambos. 4 ΡΕ1276469 A EP-A-0 378.137 descreve partículas contendo uma substância activa do ponto de vista farmacêutico, partículas estas que são revestidas por um filme e são adequadas para serem colocadas em suspensão aquosa para formar uma composição farmacêutica líquida para administração por via oral. A FR-A-2.118.999 descreve um processo para se encapsular um medicamento com um revestimento, processo este que é caracterizado por se formar uma suspensão do medicamento num a solução do agente de revestimento num solvente orgânico, e levando o solvente orgânico a evaporar-se lentamente. 0 WO 01/74336 descreve uma composição para o revestimento de fármacos, que contém poli-acetato de vinilo e metacrilato de (2-dimetilaminoetilo).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objecto da invenção presente proporcionar um revestimento, ou uma composição para revestimento, que revista um ingrediente ou uma partícula activos do ponto de vista farmacêutico e que, desta forma, integre um medicamento . E outro objecto da invenção presente proporcionar um tal revestimento que mascare o paladar desagradável, sem 5 ΡΕ1276469 atrasar a disponibilidade, dos ingredientes activos do ponto de vista farmacêutico, quando administrados por via oral. E também um objecto da invenção presente proporcionar um revestimento tal que seja substancialmente insolúvel em água e num ambiente com um pH neutro, por exemplo a boca. É um outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um revestimento tal que se quebre rapidamente num ambiente ácido, tal como o estômago, libertando dessa forma o fármaco. É um outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um revestimento tal que se dissolva rapidamente, mas cuja velocidade de dissolução possa ser modificada com base na composição. É um outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um medicamento que inclua um agente activo do ponto de vista farmacêutico, e o revestimento. É um outro objecto ainda da invenção presente proporcionar esse tal medicamento sob uma diversidade de formas. É um outro objecto ainda da invenção presente proporcionar uma composição farmacêutica que inclua um ou 6 ΡΕ1276469 mais agentes activos do ponto de vista farmacêutico, revestidos com o revestimento da invenção presente, que possui uma componente alcalina na composição do revestimento, a qual incrementa o desempenho do revestimento.
Para conseguir os objectos e as vantagens precedentes, a invenção presente, numa descrição resumida e breve, é uma composição para um revestimento que mascara o paladar de um ingrediente de um fármaco ou remédio que é tomado pela via oral. A composição inclui (a) poli-acetato de vinilo, (b) um metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrílico, e (c) um modificante alcalino seleccionado de entre o conjunto constituído por trietanolamina, aminoácidos básicos, talco, oleato de amónio, meglumina, trimetilamina, silicato de cálcio, agentes alcalinizantes para alimentos, e misturas de todos estes.
Noutra concretização, a composição para revestimento da invenção presente não só mascara o paladar do medicamento, mas dissolve-se a uma velocidade maior num ambiente ácido.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Neste pedido, define-se um medicamento como um ingrediente farmacológico que se encontra revestido com uma composição para revestimento. 7 ΡΕ1276469
Define-se a dissimulação do paladar como uma diminuição sensível de um paladar desagradável que de outra forma estaria presente. A boca é, na sua maior parte, um ambiente neutro em que o pH é de cerca de 7. Pode mascarar-se o paladar desagradável de um fármaco envolvendo o ingrediente farmacológico, a partícula de fármaco, ou uma aglomerado de partículas de fármaco, com uma composição para revestimento que não seja solúvel na boca. 0 revestimento deve ser formulado de modo a desintegrar-se rapidamente no estômago para libertar o ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico para o corpo. A invenção presente consegue isto proporcionando uma composição para revestimento que mascara eficazmente o paladar desagradável de um ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico, isto é, de um fármaco ou de um medicamento, que seja tomado por via oral, e dissolve-se imediatamente num ambiente com um pH ácido, libertando desta forma o ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico no estômago. Para além disto, não se nota qualquer sabor residual. A composição para revestimento da invenção presente possui uma mistura que dissimula o paladar. A mistura é (a) poli-acetato de vinilo, e (b) um metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrílico. A composição inclui (c) um modificante alcalino, tal como se define adiante. 8 ΡΕ1276469
Numa concretização preferida, a invenção presente é um medicamento contendo um ingrediente farmacológico, e uma composição de revestimento para mascarar o paladar do ingrediente farmacológico, (a) poli-acetato de vinilo, (b) um metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrilico, e (c) um modificante alcalino que incrementa a libertação do ingrediente farmacológico para o corpo do sujeito medicado. A inclusão do modificante alcalino na composição para revestimento serve portanto para tornar mais rápida a libertação do ingrediente farmacológico no estômago. 0 poli-acetato de vinilo é a primeira componente numa composição para revestimento da invenção presente. 0 poli-acetato de vinilo é insolúvel em água. Esta propriedade empresta à composição que contém poli-acetato de vinilo uma resistência à dissolução na boca. 0 poli-acetato de vinilo é pode ser proporcionado sob a sua forma pura, ou integrando uma mistura. A BASF Corporation proporciona uma mistura deste tipo, comercialmente disponível sob a designação de KOLLIDON SR. 0 KOLLIDON SR é uma mistura que contém sobretudo poli-acetato de vinilo, polivinilpirrolidona, e quantidades menores de laurilsulfato de sódio e de silica coloidal. A composição para revestimento da invenção presente inclui entre cerca de 3 por cento, em peso, e 9 ΡΕ1276469 cerca de 97 %, em peso, de poli-acetato de vinilo, relativamente ao peso total da composição. De preferência, o poli-acetato de vinilo é incluído numa quantidade de entre cerca de 10 %, em peso, e cerca de 70 %, em peso, e mais preferivelmente de entre cerca de 15 %, em peso, e cerca de 50 %, em peso. Acima dos 50 %, em peso, pode ser difícil dissolver o poli-acetato de vinilo. A segunda componente da composição para revestimento em apreço é o metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrílico. Esta componente encontra-se comercialmente disponível na Rohm Pharma, e é vendida sob a designação comercial de EUDRAGIT® E100. O EUDRAGIT® E 100 é fornecido sob a forma de grânulos incolores a ligeiramente amarelados, com um odor característico do tipo do de aminas. A fórmula estrutural é:
€% I •c— C—O GR 0¾ R = CH3, C4H9 10 ΡΕ1276469
Sabe-se que o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico são solúveis em meio ácido quando o pH for inferior a cerca de 5. A um pH superior a cerca de 5, o éster é insolúvel em água. Desta forma, o éster é relativamente insolúvel na boca, aonde o pH é de cerca de 7. O metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico estão presentes na composição para revestimento em pareço, numa quantidade de entre cerca de 3%, em peso e cerca de 97 %, em peso, do peso total da composição, De preferência, o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico constituem entre cerca de 10 % e cerca de 40 % do peso total da composição. A quantidade percentual de metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico que se inclui numa composição para revestimento é determinada considerando o custo da matéria-prima e a velocidade de dissolução pretendida. Por exemplo, a menos do que cerca de 10 %, em peso, o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico não se dissolve tão bem como quando está presente adentro da gama preferida. Acima dos 40%, em peso, o custo deste ingrediente começa a tornar proibitiva a sua utilização.
Verificou-se que a combinação do poli-acetato de vinilo com o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster 11 ΡΕ1276469 neutro de ácido metacrílico mascara o paladar do ingrediente activo.
Para além disto, inclui-se um modificante alcalino na composição para revestimento da invenção presente. 0 modificante alcalino desempenha diversas funções. Actua como estabilizante, tamponizando o microambiente do revestimento a um pH neutro, o que aumenta a integridade do revestimento em relação à de revestimentos que não contenham um modificante alcalino. Isto melhora a estabilidade na armazenagem no estado seco ou numa suspensão num liquido. Numa concretização preferida, o modificante alcalino também funciona como um plastificante que diminui a fragilidade do revestimento à quebra. Para além disto, serve como um modificante da libertação, pois aumenta a velocidade de dissolução do revestimento no ambiente ácido do estômago. Esta função permite a um medicamento revestido de acordo com a invenção presente libertar o ingrediente farmacêutico para o sistema, com maior rapidez do que outros sistemas. Isto representa mais uma melhoria em relação a outros revestimentos que não possuem um modificante alcalino. 0 modificante alcalino aumenta a velocidade controlada de libertação ou de desintegração ou de dissolução no meu ácido do estômago de um indivíduo. Desta forma, uma composição para revestimento preferida que possua (a) poli-acetato de vinilo, (b) um metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrílico, e (c) um modifi- 12 ΡΕ1276469 cante alcalino, apresenta tanto propriedades de dissimulação do paladar como melhores propriedades de libertação que aumentam a velocidade de dissolução do revestimento no ambiente ácido do estômago. 0 ingrediente farmacológico é portanto libertado mais rapidamente do que através de um revestimento que não possua um modificante alcalino. São modificantes alcalinos adequados, por exemplo, a trietanolamina (TEA), os aminoácidos básicos, o talco, o oleato de amónio, a meglumina, a trimetilamina, o silicato de cálcio, o silicato de alumínio e magnésio, os agentes alcalinizantes para alimentos que são habitualmente utilizados na indústria alimentar, ou misturas de quaisquer destes. Os aminoácidos básicos podem ser, por exemplo, a L-arginina, a L-histidina, a prolamina, ou misturas de quaisquer destes. Para além destes, também se podem utilizar na invenção presente a zeína (proteína de milho) ou o silicato de alumínio e magnésio, como modificantes alcalinos.
Pode adicionar-se à composição para revestimento uma quantidade eficaz do modificante alcalino. A quantidade que é eficaz depende da velocidade de dissolução que se pretenda. 0 modificante alcalino representa entre cerca de 0,2 %, em peso, e cerca de 20 %, em peso, da composição para revestimento. Preferivelmente o modificante alcalino representará entre cerca de 1 %, em peso, e cerca de 15 %, em peso, e de preferência entre cerca de 6 %, em peso, e cerca de 12 %, em peso. 13 ΡΕ1276469
Numa concretização preferida, o modificante alcalino é entre cerca de 2 %, em peso, e cerca de 4 %, em peso, de trietanolamina, e entre cerca de 4 %, em peso, e cerca de 8 %, em peso, de outros modificantes alcalinos.
Noutra concretização, a composição para revestimento presente pode também conter aditivos incorporados na composição para revestimento. Tais aditivos são, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), copolimero de 2-vinilpiridina (V)/estireno (S), acetato de celulose, e misturas de quaisquer destes. A PVP é um polímero, que é solúvel em água. Em água, a PVP dissolver-se-á desintegrando-se, permitindo a libertação do medicamento no estômago. 0 copolimero de 2-vinilpiridina (V)/estireno (S) terá de preferência uma razão ponderai na massa de polímero, de V em relação a S, de cerca de 65/35 ou 80/20.
Também se pode utilizar a etilcelulose como aditivo na composição para revestimento. A etilcelulose que se utilizar terá, de preferência, uma viscosidade de entre cerca de 5 e cerca de 100 centipoise (cps) a 25°C, quando preparada numa solução a 2%. Mais preferivelmente, a viscosidade de uma solução de etilcelulose a 2% será de entre cerca de 30 e cerca de 50 cps a 25°C. A etilcelulose está presente numa composição para revestimento, numa quantidade de entre cerca de 10 %, em peso, e cerca de 30 %, em peso, de preferência entre 20 %, em peso, e 30 %, em peso. 14 ΡΕ1276469 A composição para revestimento pode também conter um ou mais ingredientes opcionais. Esses ingredientes opcionais são diluentes, cargas, agentes de volume, pigmentos, opacificantes, outros plastificantes incluindo PVP, adjuvantes de processamento, ou misturas de quaisquer destes . A composição presente também pode incluir adjuvantes de processamento tipicos. incluem-se nesses adjuvantes, por exemplo, laurilsulfato de sódio, sílica coloi-dal, dióxido de silício, ou misturas de quaisquer destes.
Numa concretização preferida, a composição para revestimento será cerca de 28 %, em peso, de poli-acetato de vinilo, cerca de 28 %, em peso, de metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro do ácido metacrílico, cerca de 28 %, em peso, de etilcelulose, cerca de 5% de talco, e entre cerca de 3 %, em peso e cerca de 11 %, em peso, de outros modificantes alcalinos. A razão entre a composição polimérica de revestimento e o ingrediente farmacológico activo é de entre cerca de 1:50 e 3:1. A razão é preferivelmente de entre cerca de 1:10 e 2:1. Mais preferivelmente a razão é de entre 1:10 e 1,5:1. O ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico está presente numa quantidade que é tipicamente de entre 0,1 mg e cerca de 1000 mg por unidade de dose. 15 ΡΕ1276469 0 medicamento revestido pode ser, por exemplo, comprimidos mastigáveis, pós para reconstituição como suspensões, forma liquida regular de suspensões preparadas, comprimidos com dissolução rápida e fusão rápida, drageias, bolachas, gomas de mascar, cápsulas de gelatina de casca dura com pó/grânulos/liquido no seu interior, cápsulas de gelatina moles com centro liquido ou enchidas com pó ou com grânulos, comprimidos feitos como habitualmente por compressão, para libertação imediata ou a prazo, rebuçados e formas de chupa-chupa, cremes em aerossol e geles. Há muitos ingredientes activos do ponto de vista farmacêutico que se podem revestir com o sistema para dissimular o sabor e/ou com o sistema para dissimular o sabor e para libertar de forma controlada, da invenção presente. Por exemplo, os sistemas podem ser aplicados a analgésicos tais como acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, lisinato de dexibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno; antibióticos tais como lactamas, quinolonas, macrólidos e os seus sais; fármacos gastrointestinais tais como a loperamida, a famotidina, a ranitidina, a cimetidina e os seus sais; agentes cardiovasculares tais como o ibersartan, o captopril, o lisinopril e os seus sais; os fármacos para o SNC tais como nefzodona, buspirona e os seus sais; anti histaminicos tais como a clorfeniramina e o astemizole; decongestionantes tais como a pseudoefedrina; agentes que diminuem o colesterol tais como as estatinas; antivirais; 16 ΡΕ1276469 anticancro; antiplaquetas; vitaminas; minerais; psílio; ou misturas destes.
Pode preparar-se um medicamento revestido utilizando processos e métodos conhecidos na técnica, e metodologias conhecidas na especialidade. Por exemplo, pode aplicar-se a composição para revestimento da invenção presente sobre o ingrediente activo do fármaco ou medicamento, utilizando uma operação de revestimento em leito fluidizado.
Para ilustrar a invenção presente, proporcionam-se os exemplos seguintes.
Nos exemplos, os comprimidos medicamentosos são preparados como se segue: (1) revestiram-se grânulos ou cristais de um ingrediente farmacológico com uma composição para revestimento, num aparelho de revestimento em leito fluidizado, (2) misturaram-se então os grânulos, ou os cristais, revestidos, com os ingredientes habitualmente utilizados no fabrico de comprimidos mastigáveis/ que fundem depressa/ e/ou de suspensões secas, tais como açúcares, edulcorantes, e sabores, (3) comprimiu-se então a mistura a uma forma de comprimido, com uma dureza de cerca de 7 kg (~ 10 unidades de Strong-Cobb), usando uma ferramenta redonda e chata de 0,0175 m (= 11/16 de polegada). Cada comprimido pesava cerca de 1550 mg. É difícil quantificar a eficácia da dissimulação 17 ΡΕ1276469 do paladar. Tal como se descreveu acima, a dissimulação do paladar deve ser entendida neste documento como significando uma diminuição da sensação de um paladar desagradável que de outra forma estaria presente. Os exemplos demonstram os benefícios por dissimulação do paladar, da invenção presente, pela medição da percentagem de um ingrediente farmacológico que se dissolve durante um periodo determinado de tempo, sob diversas condições de pH. EXEMPLO 1
Aplicou-se o revestimento (A) constituído por 27,78% de KOLLIDONE SR, 27,78% de etilcelulose, 28,0% de Eudragit E® 100, 11,44% de EASTMAN 9-45 (Monoacilglicerol Acetilado), e 5% de talco, a um ingrediente medicamentoso, tal como a grânulos de acetaminofeno (APAP) ou a cafeína em pó. Comprimiu-se então o ingrediente medicamentoso à forma de um comprimido, obtendo-se comprimidos medicinais que foram então submetidos a um teste de dissolução em soluções que possuíam um pH de 7 e um pH de 1,2.
As Tabelas 1 e 2 mostram a percentagem de ingrediente medicamentoso que se dissolveu ao longo de um dado período de tempo, num ambiente cujo pH seja de cerca de 7, isto é, em condições semelhantes às da boca, e num meio cujo pH seja de cerca de 1,2, isto é, em condições semelhantes às do estômago. 18 ΡΕ1276469 TABELA 1
APAP com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento A TEMPO (min) Dissolução a pH = 7 Dissolução a pH = 1,2 0 0 0 1 4,9 4,9 6 22 45,6 11 32, 4 61,9 16 42,1 71,5 21 51, 2 77,8 26 59, 8 81,6 31 67, 3 85,3 36 73, 8 87,8 TABELA 2
Cafeína com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento A TEMPO (min) Dissolução a pH = 7 Dissolução a pH = 1,2 0 0 0 1 2,1 6,1 6 22, 7 77,5 11 37,2 90.6 16 52,2 92,3 21 65, 2 92,7 26 74, 7 92,2 31 36 81,1 93,2 85,5 93,5 36 19 ΡΕ1276469
Os resultados indicam que a dissolução é impedida pelo revestimento (A), num ambiente em que o pH seja de cerca de 7, e que a dissolução é mais rápida num ambiente em que o pH seja de cerca de 1,2. Isto demonstra que a composição para revestimento da invenção presente inibe a disponibilidade do ingrediente medicamentoso e proporciona portanto um meio eficaz para mascarar o paladar desagradável de um ingrediente medicamentoso, tal como APAP ou cafeína, em condições de pH neutro, mas proporciona uma libertação rápida do ingrediente medicamentoso num ambiente ácido. EXEMPLO 2
Aplicou-se o revestimento (B) constituído por 27,78% de KOLLIDONE SR, 27,78% de etilcelulose, 28,0% de Eudragit E® 100, 8,44% de EASTMAN 9-45 (Monoacilglicerol Acetilado), 3,0% de Trietanolamina e 5% de talco, a um ingrediente medicamentoso, tal como a grânulos de acetami-nofeno (APAP) ou a cafeína em pó. Comprimiu-se então o ingrediente medicamentoso à forma de um comprimido, obtendo-se comprimidos medicinais que foram então submetidos a um teste de dissolução em soluções que possuíam um pH de 7 e um pH de 1,2.
As Tabelas 3 e 4 mostram a percentagem de ingrediente medicamentoso que se dissolveu ao longo de um dado período de tempo, num ambiente cujo pH seja de cerca de 7, isto é, em condições semelhantes às da boca, e num meio cujo pH seja de cerca de 1,2, isto é, em condições semelhantes às do estômago. ΡΕ1276469 20 TABELA 3
APAP com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento B TEMPO (min) Dissolução a pH = 7 Dissolução a 0 0 0 1 1,5 4,5 6 11, 8 56,3 11 17, 5 81 16 21, 8 91, 8 21 28, 8 96,4 26 35, 1 98,1 31 41, 6 98, 9 36 47, 9 99,3 TABELA 4
Cafeína com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento B TEMPO (min) 0 1 6 11 16 21 26 31
Dissolução a pH 0 0, 9 12 19 19, 7 35.1 43, 6 52.1 59, 2 7 Dissolução a pH = 1,2 0 6,6 84, 9 93, 4 94.2 95 95.2 95, 4 95,5 36 21 ΡΕ1276469
Os resultados indicam que a dissolução é impedida pelo revestimento (B), num ambiente em que o pH seja de cerca de 7, e que a dissolução é mais rápida num ambiente em que o pH seja de cerca de 1,2. Isto demonstra que a composição para revestimento da invenção presente inibe a disponibilidade do ingrediente medicamentoso e proporciona portanto um meio eficaz para mascarar o paladar desagradável de um ingrediente medicamentoso, tal como APAP ou cafeina, em condições de pH neutro, mas proporciona uma libertação rápida do ingrediente medicamentoso num ambiente ácido. EXEMPLO 3
Aplicou-se o revestimento (C) constituído por 60% de PVA Puro Sentry BG-75, 32,0% de Eudragit E® 100, 3,0% de Trietanolamina, e 5% de talco, a um ingrediente medicamentoso, tal como a grânulos de acetaminofeno (APAP) ou a cafeína em pó. Comprimiu-se então o ingrediente medicamentoso à forma de um comprimido, obtendo-se comprimidos medicinais que foram então submetidos a um teste de dissolução em soluções que possuíam um pH de 7 e um pH de 1,2.
As Tabelas 5 e 6 mostram a percentagem de ingrediente medicamentoso que se dissolveu ao longo de um dado período de tempo, num ambiente cujo pH seja de cerca de 7, isto é, em condições semelhantes às da boca, e num meio cujo pH seja de cerca de 1,2, isto é, em condições semelhantes às do estômago. ΡΕ1276469 22 TABELA 5 APAP com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento TEMPO ( min) Dissolução a pH = 7 Dissolução a pH = 1,: 0 0 0 1 0, 8 1,3 6 11,1 14, 7 11 17, 3 22 16 22, 4 27,5 21 26,9 32,2 26 31 36,2 31 35 39, 9 36 38,5 43,4 TABELA 6 Cafeína com Adição de 30% de Revestimento, de Revestimento TEMPO ( min) Dissolução a pH = 7 Dissolução a pH = 1,: 0 0 0 1 1,1 3,1 6 13, 6 24, 7 11 23, 3 36 16 31 43, 8 21 37, 8 49, 8 26 43, 4 55 31 49 59, 7 36 52, 9 64,1 23 ΡΕ1276469
Os resultados indicam que a dissolução é impedida pelo revestimento (C), num ambiente em que o pH seja de cerca de 7, e que a dissolução é mais rápida num ambiente em que o pH seja de cerca de 1,2. Isto demonstra que a composição para revestimento da invenção presente inibe a disponibilidade do ingrediente medicamentoso e proporciona portanto um meio eficaz para mascarar o paladar desagradável de um ingrediente medicamentoso, tal como APAP ou cafeina, em condições de pH neutro, mas proporciona uma libertação rápida do ingrediente medicamentoso num ambiente ácido.
Lisboa, 29 de Agosto de 2007

Claims (17)

  1. ΡΕ1276469 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição para revestimento para mascarar o paladar de um ingrediente ou de um medicamento, incluindo: (a) acetato de poli-vinilo; (b) metacrilato de dimetilaminoetilo e um éster neutro de ácido metacrílico; e (c) um modificante alcalino.
  2. 2. A composição da reivindicação 1, em que o poli-acetato de vinilo referido constitua entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição.
  3. 3. A composição da reivindicação 1, em que o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro de ácido metacrílico referidos constituam entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição.
  4. 4. A composição da reivindicação 1, contendo também um aditivo seleccionado de entre o conjunto constituído por copolimero de 2-vinilpiridina (Vj/estireno (S), etilcelulose, e misturas destes. 5. A composição da reivindicação 1 2 ΡΕ1276469 contendo também um ou mais ingredientes opcionais selec-cionados de entre o conjunto constituído por diluentes, cargas, agentes de volume, pigmentos, opacificantes, outros plastificantes, adjuvantes de processamento, ou misturas de quaisquer destes.
  5. 6. A composição da reivindicação 5, em que o adjuvante de processamento referido seja seleccionado de entre o conjunto constituído por laurilsulfato de sódio, sílica coloidal, dióxido de silício, e misturas de quaisquer destes.
  6. 7. A composição da reivindicação 1, em que o modificante alcalino referido seja a trietanolamina.
  7. 8. A composição da reivindicação 7, em que o modificante alcalino referido represente entre 0,2%, em peso, e 20%, em peso, do peso total da composição.
  8. 9. A composição da reivindicação 8, em que o modificante alcalino referido represente entre 1%, em peso, e 15%, em peso, do peso total da composição.
  9. 10. A composição da reivindicação 1, em que a composição incremente a libertação controlada de um ingrediente de um medicamento, ou de um fármaco.
  10. 11. Um medicamento que inclua: 3 ΡΕ1276469 uma quantidade eficaz de um ingrediente medicamentoso; e uma composição para revestimento para dissimular o paladar do ingrediente medicamentoso, que inclua: (a) poli-acetato de vinilo; (b) metacrilato de dimetilaminoetilo e éster neutro de ácido metacrilico; e (c) um modificante alcalino para incrementar a libertação controlada do fármaco ou ingrediente medicamentoso. em que o modificante alcalino referido seja seleccionado de entre o conjunto constituído por tri-etanolamina, aminoácidos básicos, talco, oleato de amónio, meglumina, trimetilamina, silicato de cálcio, silicato de alumínio e magnésio, agentes alcalinizantes de alimentos, e misturas de quaisquer destes. 12. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o ingrediente medicamentoso seja seleccionado de entre o conjunto constituído por partículas, grânulos, pós, e misturas de quaisquer destes. 13. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o 4 ΡΕ1276469 polímero poli-acetato de vinilo represente entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição. 14. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o metacrilato de dimetilaminoetilo e o éster neutro do ácido metacrílico referidos, representem entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição. 15. 0 medicamento da reivindicação 11, contendo também um aditivo seleccionado de entre o conjunto constituído por etilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de 2-vinilpiridina (V) / estireno (S), e misturas de quaisquer destes. 16. 0 medicamento da reivindicação 11, contendo também mais ingredientes opcionais seleccionados de entre o conjunto constituído por diluentes, cargas, agentes de volume, pigmentos, opacificantes, outros plastificantes, adjuvantes de processamento, e misturas de quaisquer destes. 17. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o modificante alcalino referido corresponda a entre 0,2%, em peso, e 20%, em peso, do peso total da composição.
  11. 18. O medicamento da reivindicação 11, em que o modificante alcalino referido contenha entre 2%, em peso, e 4%, em peso, de trietanolamina, e entre 4% e 8% de outros modificantes alcalinos. 5 ΡΕ1276469 19. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o ingrediente medicamentoso seja seleccionado de entre o conjunto constituído por acetaminofeno, aspirina, ibupro-feno, lisinato de dexibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, suas lactamas, quinolonas, macrólidos e sais, loperamida, famotidina, ranitidina, cimetidina e os seus sais, iber-sartan, captopril, lisinopril e os seus sais, nefzodona, buspirona e os seus sais, clorfeniramina, astemizole, pseudoefedrina, estatinas, antivirais, anticancro, antipla-quetários, vitaminas, minerais, psílio, e misturas de quaisquer destes.
  12. 20. O medicamento da reivindicação 11, em que o medicamento referido seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: comprimidos mastigáveis, pós para reconstituição como suspensões, forma líquida regular de suspensões preparadas, comprimidos com dissolução rápida e fusão rápida, drageias, bolachas, gomas de mascar, cápsulas de gelatina de casca dura com pó/grânulos/líquido no seu interior, cápsulas de gelatina moles com centro líquido ou enchidas com pó ou com grânulos, comprimidos feitos como habitualmente por compressão, para libertação imediata ou a prazo, rebuçados e formas de chupa-chupa, cremes em aerossol e geles.
  13. 21. O medicamento da reivindicação 11, em que o medicamento seja um comprimido formado comprimindo grânulos revestidos. 6 ΡΕ1276469 22. 0 medicamento da reivindicação 11, em que o medicamento apresente uma razão entre composição para revestimento e ingrediente medicamentoso que seja de entre 1:50 e 3:1.
  14. 23. O medicamento da reivindicação 22, em que a razão referida seja de entre 1:10 e 2:1.
  15. 24. O medicamento da reivindicação 11, que inclua uma quantidade eficaz de um ingrediente medicamentoso; e uma composição para revestimento para mascarar o paladar do ingrediente medicamentosos e para incrementar a velocidade de libertação controlada do ingrediente medicamentoso, que contenha: (a) poli-acetato de vinilo, numa quantidade de entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição; (b) metacrilato de dimetilaminoetilo e um estere neutro do ácido metacrílico, numa quantidade de entre 3%, em peso, e 97%, em peso, do peso total da composição; (c) um modificante alcalino, numa quantidade de entre 0,2%, em peso, e 20%, em peso, do peso total da composição; e (d) um aditivo seleccionado de entre o conjunto constituído por polivinilpirrolidona, copolimero de 2- 7 ΡΕ1276469 vinilpiridina (V) com estireno (S), etilcelulose, e misturas de quaisquer destes, em que a composição referida revista o ingrediente medicamentoso.. 25. 0 medicamento da reivindicação 24, em que o medicamento apresente uma razão entre composição para revestimento e ingrediente medicamentoso que seja de entre cerca de 1:50 e 3:1.
  16. 26. O medicamento da reivindicação 25, em que a razão referida seja de entre 1:10 e 2:1.
  17. 27. Um medicamento da reivindicação 11, que inclua: uma quantidade eficaz de um ingrediente medicamentoso; e uma composição para revestimento para mascarar o paladar do ingrediente medicamentoso, e para aumentar a libertação controlada do ingrediente medicamentoso, que inclua: (a) poli-acetato de vinilo, numa quantidade de cerca de 28%, em peso, do peso total da composição; (b) metacrilato de dimetilaminoetilo e um estere neutro do ácido metacrilico, numa quantidade de cerca de 28%, em peso, do peso total da composição; ΡΕ1276469 (c) etilcelulose, numa quantidade de cerca de 28%, em peso, do peso total da composição; (d) talco, numa quantidade de cerca de 5%, em peso, do peso total da composição; e (e) outros modificantes alcalinos, numa quantidade de entre 3%, em peso, e 11%, em peso, do peso total da composição, em que a composição para revestimento que se referiu revista o ingrediente medicamentoso. Lisboa, 29 de Agosto de 2007
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