PT89006B

PT89006B - Processo para a preparacao de pastilhas de mascar medicamentosas contendo meios para mascar o sabor

Info

Publication number: PT89006B
Application number: PT89006A
Authority: PT
Inventors: Galen Radebaugh; Thomas Nicholas Julian
Original assignee: Mcneil Consumer Prod
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-15
Publication date: 1993-09-30
Also published as: MY103455A; IE883420L; DE3879111T2; KR890007721A; KR970007899B1; ES2053768T3; JPH02106A; DE3879111D1; EP0317274A1; JP2599189B2; GR1000261B; AU604170B2; CA1336069C; EP0317274B1; IE62128B1; AU2495488A; PT89006A; PH25419A; MX169815B; NZ226822A

Description

Descrição da patente de ifvenção de McNeil Consumer Products Company, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Camp Hiil Road ₍Fort Washington, PA 19034, Estados Unidos da América, (inventores: Thomas Nicholas

Julian e Galer Wesley Radebaugh, residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PASTILHAS DE MASCAR MEDICAMENTOSAS CONTEÚDO MEIOS PARA MASCARAR 0 SABOR

Descrição

GSP

Os medicamentos administrados oralmente são dados aos pacientes em várias formas, tais como soluções líquidas, emulsões ou suspensões, ou na forma sólida tais como cápsulas ou pastilhas (como aqui utilizado, o termo pastilhas significa qualquer forma de dosagem sólida moldada e comprimida, incluindo comprimidos oblongos).

Os medicamentos administrados na forma de pastilhas ou cápsulas são normalmente preparados para serem engolidos inteiros. Consequentemente, o sabor muitas vezes desagradável do ingrediente activo, não necessita de ser tido em conta na formulação dos medicamentos, excepto para o fornecimento de meios para evitar que o sa- 1 -

bor s^ja notado durante o curto período que o medicamento permanece na boca.

Tais meios podem incluir o fornecimento de um revestimento adequado às pastilhas, a utilização da forma de cápsulas (a camada de gelatina exterior das cápsulas mantém o ingrediente activo no interior até que a cápsula tenha sido engolida), ou simplesmente comprimindo uma pastilha firmemente de forma que este não se comece a desintegrar durante o curto período em que se considera que esteja na boca.

As crianças, os idosos e muitas outras pessoas tem dificuldade em engolir as pastilhas e mesmo cápsulas inteiras. Por isso, nos casos em que a dosagem a ser administrada não pode ser produzida em pastilhas ou cápsulas muito pequenas, é desejável proporcionar o medicamento quer na forma líquida ou numa forma sólida mastigável, em adição às pasxilhas ou cápsulas que são feitas para serem engolidas inteiras. Mesmo quando o medicamento pode ser formulado como ura líquido, é desejável também, ser possível proporcionar uraa forma sólida mastigável, porque é noraialmente mais conveniente transportar uraa previsão de pastilhas connosco todos os dias, do que um recipiente do medicamento líquido.

Nalguns casos, o sabor activo do medicamento nuraa pastilha pode ser dominado pela adição de ingredientes aromatizantes à pastilha de forma a que quando mastigada o sabor do ingrediente activo seja simplesmente dominado. Por exemplo, isto tem sido feito com a aspirina infantil, onde a dosagem é suficientemente pequena, de forraa que a quantidade de agente aromatizante necessário para mascarar o sabor do medicamento não é tão elevada, que torne a pastilha exageradamente grande. Está disponível comercialmente uma pastilha, com tamanho para crianças, de acetaminofeno (acetil-para-amino-fenol ou APAP), na qual ο APAP está presente em grânulos que são revestidos com etil-celulose. Uma porção significativa do APAP permanece protegida pelo revestimento (e por isso não contribui para o sabor) enquanto a pastilha permanece na boca, evita alguma quebra do revestimento de etil-celulose durante a compressão das pastilhas e alguma ruptura adicional do revestimento durante a mastigação. 0 APAP torna-se bio-disponível por penetração através do revestimento (como o etil-celulose não é solúvel em fluídos aquosos, a água não penetra através do revestimento) e a partir dos grânulos em que o revestimento se quebrou. Esta invenção dirige-se à descoberta de um revestimento que possa ser utilizado para revestir grânulos do medicamento activo e que possa alcançar um equilíbrio melhor entre o mascarar do sabor e o controlo da bio-disponibilidade que se pode conseguir com a etil-celulose.

SUMÁRIO RESUMIDO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona uma pastilha mastigável de um medicamento constituído por partículas comprimidas do medicamento em que as partículas individuais são revestidas com uma mistura de acetato de celulose ou butirato acetato de celulose e polivinil-pirrolidona (USP Povidone ou PVP). 0 revestimento proporciona uma mascarar excelente do sabor, permitindo também uma bio-disponibilidade do ingrediente activo. Numa forma de realização preferencial, as partículas de acetaminofeno revestem-se com uma mistura de acetato de celulose e polivinil-pirrolidona, e comprimem-se então na forma de pastilha juntamente com agentes aromatizantes e outros ingredientes qúe são habitualmente utilizados para produzir tais pastilhas.

A TÉCNICA ANTERIOR

Nas pastilhas APAP mastigáveis para crianças, comercialmente disoponíveis, o APAP estão presente em grânulos revestidos com etil-celulose.

Heilig et al., na Patente dos U.S.

N2 2.954.322, descreve uma pastilha preparada para administração oral, na qual a pastilha inteira é revestida com uma mistura de goma-laca e polivinil-pirrolidona (PVP). Considera-se que a pastilha é engolida inteira e que o revestimento se desintegra no estomago para libertar o medicamento activo. Uma descrição semelhante de uma pastilha medicinal revestida de uma mistura de goma-laca e PVP encontra-se em signorino, Patente dos U.S. N2 3.741.795.

Hill, na Patentei .. dos U.S. N2 3.458.622 descreve uma pastilha de libertação controlada em que o medicamento activo está encerrado num·, núcleo constituido por uma matriz duma mistura de PVP e um polímero hidrofílico carboxi-vinilo (ácido poliacrílico).

Weiss et al., na Patente dos U.S. N2 4.252.786, descreve uca pastilha de libertação controlada semelhante à de Hill em que o núcleo que contém 0 medicamento activo é revestido com uma película quebrável relativamente insolúvel, permeável à água, constituída por uma combinação de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos. 0 acetato de celulose é descrito como um dos polímeros hidrofílicos. As pastilhas de Weiss et al. e Hill são preparadas para serem engolidas inteiras.

Yu et al., na Patente dos U.S. N9 4.415.547, descreve pastilhas farmacêuticas de libertação controlada, constituídas essencialmente por grânulos da droga encapsulados com uma substância de formação de película solúvel na água e uma substância de formação de película insolúvel na água e misturados e comprimidos na forma de pastilhas com uma mistura de pastilha compressível. Num exemplo, bolas de açúcar-amido revestiram-se cotn teofilina e PVP para formar grânulos, sendo estes grâ nulos encapsulados numa mistura de PVP e etil-celulose para formar grânulos encapsulados, que são então comprimidos na forma de pastilhas com uma mistura de pastilha, Mony et al., na Patente dos U.S. N2 3.950.508, descreve outra pastilha medicinal de libertação controlada em que 0 ingrediente activo está contido numa matriz de etil-celulose que pode conter PVP.

Boehringer Ingelheim British na Patente M2 2.025.227, publicada em 23 de Janeiro, 1980, descreve uma preparação farmacêutica na forma retardada constituída por um núcleo contendo uma substância activa juntamente com um veículo ou excipiente, sendo 0 referido núcleo revestido com um revestimento semi-permeável, constituído por etil-celulose e poli-etileno glicol. 0 núcleo pode estar na forma de uma pastilha a qual é então revestida por aspersão com o revestimento.

Sipos, na Patente norte-americana N2 4.079.125 descreve preparações de enzima entérica revestidos que utilizam ligantes, entre as quais se encontra o PVP, a celulose micro-cristalina, etil-celulose, ftalato, acetato de celulose, e ácido algénico. As preparações são consideradas para serem engolidas inteiras, passarem inalteráveis através do estômago, e libertarem 0 ingrediente activo no intestino.

Tansey, na Patente norte-americana N2 3.133.863, descreve um método para a formação de grânulos de medicamento que podem ser comprimidos na forma de pastilhas, em que os grânulos incluem vários polímeros dispersos através dos grânulos. Uma forma de realização inclui acetaminofeno misturado com PVP e raetil-celulose.

As misturas de PVP e acetato de celulose têm sido descritas noutras utilizações para além da realização de pílulas e pastilhas medicinais. Por exemplo,

Shuey et al., na Patente dos U.S. ΙΊ2 3.847.822 descreve membranas de hemodiálise fabcicadas a partir de PVP e acetato de celulose. Coll-Palagos, na Patente dos U.S. N2 4.244.789, descreve um primeiro revestimento utilizado na metalização que contém PVP, butirato acetato de celulose, e copolímeros de acetato de vinilo - cloreto de vinilo.

Benedikt, no Pedido de Patente Sul-Africana N2 85/9645, descreve preparações de teofilina de libertação controlada nas quais o medicamento está contido numa matriz duma mistura de PVP e etil-celulose ou outros polímeros insolúveis na água tais como ésteres de celulose, sendo a matriz revestida com um revestimento que contém butirato acetato de celulose. Na secção da técnica anterior desta patente, são descritos várias formas de dosagem de teofilina que proporciona a libertação no tempo do ingrediente activo, incluindo (a) uma forma de medicamento de depósito (aparentemente preparada para implantação no corpo) era que a teofilina está contida em partículas esferóides do medicamento que são revestidas com uma membrana de diálise, agente de formação de película que consiste de ura éter de celulose insolúvel e um composto orgânico solúvel contendo grupos carboxilo, e (b) grânulos de teofilina revestidos com uma laca de etil-celulose e polietileno glicol.

Daura et al.,

3.420.931, descreve açúcar (drageias), revestidas tura de açúcar e um polímero de vinilo tal como PVP. 0 rena

Paten te norte-americana N2 revestidas de preparações farmacêuticas cora uma misvestimento pode também conter derivados de celulose. Os derivados de celulose especificaraente descritos são metil-celulose, etil-celulose, carboxi-metil-celulose, hidroxi-etil-celulose, e hidroxi-propil-celulose.

Sjogren et al., na Patente norte-americana N2 3.371.015, descreve uma pastilha de medicamento com ura revestimento de duaa camadas sendo a camada interior

uma camada relativamente espessa de poli-etileno glicol, e a camada exterior uma camada fina de um polímero insolúvel na água, incluindo acetato de celulose.

Damani et al., no pedido EPO 212641 A2, publicado em 4 de Março de 1987 (esta publicação pode não ser técnica anterior para os requerentes), descreve uma pastilha medicinal mastigável em que o ingrediente activo (o qual pode ser acetaminofeno) está embebido numa matriz de ftalato acetato de polivinilo para mascarar o sabor.

Na Patente Belga N2 900.824, publicada por Elan Corp. descreve-se uma pastilha medicinal de libertação controlada. 0 ingrediente activo está contido num núcleo que pode conter PVP, e o núcleo está contido dentro duma membrana, que pode consistir de uma mistura de acetato de celulose, cloreto de polivinilo, e álcool de polivinilo. Aplica-se então um revestimento de açúcar à superfície da pastilha.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico da percentagem de dissolução em função do tempo para pastilhas de APAP mastigáveis produzidas de acordo com a invenção, na qual os revestimentos dos grânulos revestidos tem proporções variáveis de acetato de celulose e polivinil-pirrolidona, sendo a proporção entre o revestimento e o medicamento nos grânulos revestidos mantida constante; e

A Figura 2 é um gráfico da percentagem de dissolução em função do tempo para pastilhas APAP mastigáveis produzidas de acordo com a invenção, em que os grânulos revestidos tem proporções variáveis de revestimento APAP, permanecendo a composição da mistura de polímero constante.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Esta invenção é de scrita mais especificamente em termos da sua forma de realização preferencial que a preparação de pastilhas mastigáveis de acetil-p-aminofenol (acetaminofeno ou APAP), um medicamento utilizado em preparações vendidas sem mceita médica e em prescrição de drogas para fins analgésicos e antipiréticos. Na forma de realização preferencial do processo desta invenção, o APAP, na forma granular é revestido com uma mistura de acetato de celulose e ^VP de forma que os grânulos sejam revestidos com a mistura do polímero, e então os grânulos revestidos, juntamente com outros ingredientes tais como agentes aromatizantes, de enchimento, excipientes, e análogos, são comprimidos fia forma de pastilhas, (como aqui utilizado, o termo grânulo refere-se a partículas individuais ou a aglomerados de partículas individuais do medicamento). Uma proporção suficienteraente elevada do revestimento permanece eficazmente intacto nos grânulos de APAP durante a compressão das pastilhas e durante a mastigação normal na boca, para permitir um mascarar efectivo do sabor do APAP.

(0 termo eficazmente intacta quer significar que o revestimento permanece suficientemente integral de forma a limitar a quantidade de aroma do medica mento que se pode detectar através do revestimento de modo que a quantidade de outros agentes aromatizantes que é necessária utilizar nas pastilhas para mascarar o aroma desagradável do medicamento não seja tão grande que exija uma pastilha excessivamente grande).

No entanto, quando os grânulos são deglutidos, o medicamento activo torna-se bio-disponível por penetração através do revestimento (a penetração pode ocorrer através do revestimento intacto bem como através do revestimento que se tornou poroso por dissolução do componente de PVP solúvel na água do revestimento) e por desintegração do revestimento, que é provocada em parte por mastigação, em parte pelo processamento das pastilhas (compressão), e em parte por remoção do componente de PVP do revestimento por dissolução. 0 revestimento pode ser planeado de forma a que o medicamento seja libertado dum modo relativamente rápido ou numa forma de libertação controlada, dependendo da proporção do revestimento para o medicamento nos grânulos, da proporção do acetato de celulose e PVP no revestimento, ou uma combinação das duas.

revestimento utilizado é de preferência uma mistura contendo cerca de 80 a 97 por cento de acetato de celulose (CA) (USP acetato de celulose NF de preferência), era peso do revestimento, sendo o remanescente PVP. Dentro da gama indicada, se se deseja um medicamento de libertação controlada, deve utilizar-se uma proporção de PVP baixa. Quando se deseja umá libertação rápida do medicamento, a proporção de PVP é normalmente de cerca de 12 a 20 por cento. Experiências de rotina são suficientes para determinar as proporções adéquadas dos dois polímeros a ser utilizados em casos individuais, como se demonstra mais especificame.nte adiante.

butirato acetato de celulose (CAB) deve utilizar-se em combinação com ou como um substituto para o CA.

Os grânulos revestidos podem produzir-se por revestimento dos grânulos do medicamento com uma solução de solvente orgânico dos dois polímeros numa operação de revestimento em leito fluidizado. Pode utilizar-se uma larga variedade de solventes òrgânicos para preparar a solução de solvente orgânico dos polímeros de revestimento. Por exemplo, um solvente preferencial é a acetona-metanol, mas outros sistemas de solventes podem ser utilizados, incluindo o cloreto de raetileno (CHgC^), cloreto de metileno

—metanol,acetona—acetato de etilo, acetona—etanol, acetona, acetato de etilo, metil-etil-cetona, e outros.

Como uma regra geral, a proporção do polímero na solução de solvente é de esrea de 5 a 20 por cento em peso 'dependendo dos solventes específicos utilizados e outras considerações semelhantes.

Dissolvem-se os polímeros no solvente e revestem-se os grânulos de APAP com a solução do polímero, utilizando um revestidor de leito fluidizado. 0 ar (que pode ser aquecido) passa através de um leito de grânulos do medicamento para os fluidizar, e a solução do solvente dos duis polímeros asperge-se no leito fluidizado e assim revestem-se os grânulos. 0 ar que pasaa através do lei to seca os grânulos revestidos, de forma a obter-se um grânulo revestido seco. Os grânulos revestidos utilieam-se então etn combinação com vários excepientes, aromatizantes, e corantes para produzir uma pastilha mastigável.

Os revestimentos secos, como os que se aplicara normalmente, constituem cerca de 5-20$ do peso seco total do grânulo de APAP revestido. As proporções exactas entre o revestimento e o medicamento desejados para casos individuais podem determinar-se por experiências de rotina. Pode utilizar-se uraa maior proporção do revestimento para proporcionar uma formulação de libertação controlada ou ura melhor sabor.

Verificou-se que o tamanho exacto dos grânulos revestidos não é crítico. Por exemplo, os grânulos revestidos são normalmente classificados entre a malha 10 e 200 (U.S. Sieve Series). No caso normal, os grânulos revestidos classificam-se da malha 4-0 à 60.

acetato de celulose, e os seus alternativos, butirato acetato de celulose, são quase inso lúveis na água mas são polímeros no solvente orgânico. Eles podem proporcionar boas propriedades para mascarar o sabor visto que não se dissolvera na boca e são suficientemente resistentes para permanecerem eficazmente intactos durante o processamento e mastigação normal na boca. Mas, se utilizados isoladamente, um revestimento de CA ou CAB não pode proporcionar bio-disponibilidade adequada do ingrediente activo depois de se engolir a pastilha mastigada. Para proporcionar o bio-disponibilidade requerida, adiciona-se PVP. E um polimero que é solúvel quer na água quer ea solventes orgânicos. A solubilidade do PVP na água proporciona a bio-disponibilidade do medicamento activo no tracto Gl pelo mecanismo discutido anteriormente₀ 0 facto do PVP ser compatível cora o CA e CAB no estado sólido, contribui para o aprovisionamento do bio-disponibilidade, e contribui provavelmente para a capacidade do revestimento permanecer eficazmente intacto durante o processamento das pastilhas e mastigação normal, porque a adição de PVP ao CA ou CAB não quebra a mistura do polímero como seria mais provável co caso do PVP não ser compatível com o CA ou CAB. A solubilidade do PVP nos solventes orgânicos, permite que o PVP seja prontamente misturado com o CA ou CAB durante a produção dos grânulos revestidos, visto que o CA e CAB não são muito solúveis, em qualquer condição na água, e aplicam-se mais convenienteraente a partir duma solução dg solvente orgânico.

A mistura de CA e PVP utilizado proporciona o equilíbrio necessário para um bom mascarar do sabor enquanto são mastigadas na boca, juntamente com uma bio-disponibilidade do medicamento activo dum modo adequado (isto é, mente rápida ou por libertação controlada) mo quer relativade engolidas.

Em adição ao APAP, qualquer medicamento sólido com necessidade de mascarar o sabor pode ser utilizado na invenção. As ilustrações incluem aspirana, ibuprofeno, e loperimida.

PREPARAÇÃO DOS GRÂNULOS REVESTIDOS

Ura procedimento preferencial ilustrativo para a preparação de grânulos revestidos do medicamento, é o seguinte:

Prepara-se uma solução de polímeros de revestimento em solvente orgânico por adição simples dos polímeros ao solvente, cora agitação, 0 medicamento, na forma granular, coloca-se num revestidor de leito fluidizado e fluidiza-se por intermédio de uma corrente de ar quente Verificou-se que a temperatura do ar não é crítica, e pode variar dentro de uma gama larga, tendo no entanto em consideração, o facto de que a temperatura não deve ser elevada e suficiente para causar a decomposição, sinterização ou fusão dos grânulos do medicamento. Quando do revestimento dos grânulos de APAP, verificou-se ser adequada uma temperatura de cerca de 55° a 75°C. A velocidade da corrente de ar ajusta-se de forma a que os grânulos fluidizem. Tal corrente varia em função de factores tais como o equipamento específico utilizado, o tamanho da carga dos grânulos, o tamanho dos grânulos individuais, a gravidade específica aparente dos grânulos, e outros factores que são conhecidos dos especialistas na técnica relacionada com revestimentos de leitos fluidizados. Depois dos medicamentos terem a ido fluidizados, asperge-se a solução do polímero no topo do leito fluidizado. A corrente de ar através do leito continua até que a quantidade de solvente remanescente no revestimento seja reduzida a níveis de partes por milhão. Os grânulos são na realidade secos ao tacto num período muito curto de tempo depois de se ter aspergido a solução de revestimento sobre os grânulos do medicamento; uma questão de alguns segundos nalguns casos. Contudo, o tempo total de s ecagem necessário para garantir que o teor de solvente do revestimento seja reduzido a um nível desejado pode ser muito maior, dependendo da temperatura do ar, do tamanho da porção, e análogos. Para porções de APAP pesando quatro a

seis quilogramas, os tempos de secagem total utilizados são da ordem de uma a três horas_c Experiências de rotina são suficientes para determinar as temperaturas do ar adequadas e os tempos totais necessários nos revestimentos de leito fluidizado, em casos individuais.

Os Exemplos a seguir, apresentam os ingredientes e proporções para preparações, à escala laboratorial típica, de grânulos de medicamentos revestidos. Os materiais utilizados são os seguintes:

APAP - grânulos de Acetaminofeno USP com um tamanho de partículas próximo da malha 60;

CA - pó de acetato de celulose NF, CA 398-10 da Eood and Phartnaceutical Products Division da FMC. 0 polímero tem um teor de acetilo de cerca de 39.8% em peso, um teor de hidroxilo de 3,4% em peso, um grau de substituição de 2,7, e uma viscosidade da solução de cerca de 38 poises ou 10 segundos, determinada pelo Método ASTM D1343 na solução descrita como Fórmula A, Método ASTM D 871.

(As viscosidades em poises convertem-se em segundos ASTM equivalentes aos valores obtidos sob o Método ASTM D 871). De acordo com o fabricante, o peso médio típico do pésó.. molecular é 177.000 e o número médio típico do peso molecular é 58.500.

CA 2 - Acetato de celulose, CA-32O-S da Food and Pharmaceutical Products Division da FMC. 0 polímero tem um teor de acetilo de cerca de 32,0%, em peso, um teor de hidroxilo de ceroa de 9,0% em peso, um grau de substituição de 2,1. 0 fabricante refere uma viscosidade de solução de CHgClg : metanol 90:10, a uma concentração d.e 4% (ρ/ρ), de 50 cps. (o método utilizado para determinar a viscosidade não foi referida). 0 peso médio típico do peso molecular é 100.500 e 0 número médio típico do peso

molecular é 63.500, de acordo com o fabricante.

PVP - Polivinil-pirrolidona (Povidone USP)-Plasdone K29/32 da GA? na forma de pó. A viscosidade duma solução a 5% em água com pH 7 a 25°C ê de 2,4 centi· poises;

CAT - pó de tri-acetato de celulose, CA-435-75S da FMC. 0 teor de acetilo é 43,5 e a viscosidade da solução é de 68 segundos, determinada pelo Bali Drop Method. da ASTM D 1343, utilizando a solução designada Fórmula D na Tabela 2 da ASTM D 871.

Ibuprofen - na forma de grânulos com um tamanho de partículas próximo da malha 60;

Loperamide (sal de HC1) - Na forma de grânulos com um tamanho de partículas próximo das malhas 40 - 60;

CAB - Butirato acetato de celulose, CAB 171-15S da FMC. 0 polímero tem um teor de butirato de 17 por cento em peso, um teor de acetilo de 29,5 por cento em peso, e utna viscosidade de 24 cps numa solução a 4 por cento em peso de cloretc de metileno; metanol (90:10) um dia após a preparação da solução. A viscosidade mediu-se a cerca de 25°C;

As Tabelas I a XIV, a seguir, mostram a identidadedo medicamento, os polímeros de revestimento, os solventes orgânicos na solução de solvente orgânico d.os polímeros de revestimento, e as proporções de todos estes materiais, para porções à escala laboratorial típica, dos g rânulos do medicamento revestidos, para utilização nesta invenção. 0 termo Revestimento total refere-se à proporção do revestimento para o medicamento no grânulo do produto revestido, carga ao peso do medicamento, solução do

polímero à proporção do polímero na solução do solvente orgânico, e porção total ao peso do medicamento mais revestimento.

Tabela I

	Exemplo 1
Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	APAP
Polímero Total			54-5.45 grs
Polímero 1	85% p/p	CA	463.64 grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81.82 grs
Solução do
polímero	10% p/p		5454.55 grs
Solvente 1	80% p/p	Acetona	3927.27 grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	981.82 grs
		Porção
		total	4545.45 grs

Tabela II

Exemplo 2

Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	APAP
Polímero Total			545.45 grs
Polímero 1	80% p/p	CA	436.36 grs
Polímero 2	20% p/p	PVP	109.09 grs
Solução do
Polímero	10% p/p		5454.55 grs
Solvente 1	80% p/p	Acetona	3927.27 grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	981.82 grs
	Porção Total	4545.45 grs
	Tabela	III
	Exemplo	5
Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4-000 grs	APAP
Polimero Total			545.45 grs
Polímero 1	85% p/p	GA	463.64 grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81o82 grs
Solução do
Polímero	8% p/p		6818.18 grs
Solvente 1	90% p/p	Acetona	5645.45 grs
Solvente 2	10% p/p	Acetato Etilo	627.27 grs
		Porção total	4545.45 grs

Tabela IV

Exemplo 4

Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	AP AP
Polímero Total			545.45 grs
Polímero 1	85% p/p	CA	463.64 grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81.82 grs
Solução do
Polímero	8% p/p		6818.18 grs
Solvente 1	90% p/p	Acetona	5645.45 grs
Solvente 2	10% p/p	Acetato de
		etilo	627.27 grs
		Porção Total	4545.45 grs
	Tabela V
	Exemplo 5
Revestimento
Total	12% p/p	APAP
Carga	4000 grs
Polímero Total			545«45 grs
Polímero 1	85% p/p	CAT	463.64 grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81 o 82 grs
Solução do Poli-
mero	8% p/p		6818.18 grs
Solvente 1	80% p/p	ch₂ci₂	18.18 grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	1254.55 grs
		Porção Total	4545.45 grs
	- 17

	‘»Σ.7Λλ··_γ' , ' 1... .
	Tabela VI
	Exemplo 6
P.eve stimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	AP AP
Polímero Total			545.45	grs
Polímero 1	85^ p/p	CAT	463 064	grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81.82	grs
Solução do Polímero	8% p/p		6818,18	grs
Solvente 1	100% p/p	ch₂ci₂	6272.73	grs
Solvente 2	0% p/p		0,00	gr
		Porção Total	4545.45	grs
	Tabela VII
	Exemplo 7
Revestimento
Total	15% p/p
Carga	4000 grs	AP AP
Polímero Total			705.88	grs
Polímero 1	85% p/p	CA	600,00	grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	105.88	grs
Solução do Polímero	10% p/p		7058.82	grs
Solvente 1	80% p/p	ch₂ci₂	5082,35	grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	1270.59	grs
		Porção Total	4705.88	grs

Tabela VIII

Exemplo 8

Revestimento
Total Carga Polímero	Total	15% p/p 4-000 grs	APAP	705.88	grs
Polímero	1	85% p/p	CA	600.00	grs
Polímero	2	15% p/p	PVP	105.88	grs
Solução i	do Polímero	10% p/p		7058.82	grs
Solvente	1	100% p/p	CH₂C1₂	6352.94	grs
Solve nte	2	o% p/p	Porção Total	0.00 4705.88	gr grs

Tabela IX

Exemplo 9

Revestimento

Total	12% P/P
Carga	4000 grs	APAP
Polímero Total			545.45 grs
Polímero 1	95% p/p	CA	518.18 grs
Polímero 2	5% p/p	PVP	27.2? grs
Solução do Polímero	10% p/p		5454.55 grs
Solvente 1	80% p/p	Acetona	3927.27 grs
Solvente 2	20% p/p	Hetanol	981.82 grs
		Porção Total	4545-45 grs

Tabela X

Exemplo 10

Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	APAP
Polímero Total			545.45	grs
Polímero 1	90% p/p	CR	490.91	grs
Polímero 2	10% p/p	PVP	54.55	grs
Solução do
Polímero	10% p/p		5454.55	grs
Solvente 1	80% p/p	Acetona	3927.27	grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	981.82	grs
		Porção Total	4545.45	grs
	Tabela XI
	Exemplo 11
Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	IBUPROFENO
Polímero Total			545.45	grs
Polímero 1	80% p/p	CA	436.36	grs
Polímero 2	20% p/p	PVP	109.09	grs
Solução do Polímero	8% p/p		6818.18	grs
Solvente 1	80% p/p	Aceto na	5018.18	grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol	1254.55	grs
		Porçaõ Total	4545.45	grs

Tabela XII

Exemplo 12

Revestimento

Total		12% p/p
Carga		4000 grs	Loperamide HC1
Polímero	Total		545.45	grs
Polímero	1	80% p/p	CA	436.36	grs
Polímero	2	20% p/p	PVP	109.09	grs
Solução do	Polímero 8% p/p		6818.18	grs
Solvente	1	80% p/p	Acetona	5018.18	grs
Polímero	2	20% p/p	Metanol	1254.55	grs

Porção Total 4545.45 grs

Tabela XIII

Exemplo 13

Revestimento
Total	12% p/p
Carga	4000 grs	AP AP
Polímero Total			545.45 grs
Polímero 1	85% p/p	CAB	463.64 grs
Polímero 2	15% p/p	PVP	81.82 grs
Solução do
Polímero	8% p/p		6818.18 grs
Solvente 1	80% p/p	ch₂ci₂	5018.18 grs
Solvente 2	20% p/p	Metanol·	1254.55 grs
		Porção Tctal	4545.^Λ5 grs

Tabela XIV

Exemplo 14

Revestimento
Total
Carga	12$ p/p
	4000 grs	APAP
Polímero Total			545.45 grs
Polímero 1	85$ p/p	CAB	463.64 grs
Polímero 2	15$ p/p	PVP	81.32 grs
Solução do
Polímero	8$ p/p		6818.18 grs
Solvente 1	80$ p/p	ch₂ci₂	5018.18 grs
Solvente 2	20$ p/p	Metanol	1254.55 grs

Porção Total 4545.45 grs

Embora a utilização de revestidores de leito fluidizado se tenham descrito com algum detalhe como um método preferencial para produzir os grânulos revestidos que se utilizam nesta invenção, outras técnicas para a produção de grânulos revestidos podem ser utilizados. Tais técnicas incluem várias técnicas de micro-encapsulação tais como coacervação e evaporação do solvente.

PREPARAÇÃO DE PASTILHAS MASTIGÁVEIS

Exemplo 15

Os ingredientes apresentados na Tabela XV a seguir, peneiraram-se, misturaram-se a seco e comprimiram-se, por procedimentos padrão, em pastilhas mastigáveis

redondas (na forma de disco), pesando cada 1100 miligramas. As pastilhas tinham 9/16 polegadas (9x2,54/16x2,54 cm/ de diâmetro, espessuras de 0,573 centímetros, e volumes de 0,919 centímetros cúbicos. Cada pastilha continha 325 miligramas de ingrediente activo (APAP). A tabela apresenta os ingredientes, a peso, em miligramas, de cada ingrediente em cada pastilha, e o peso, em gramas, de cada ingrediente na porção da mistura, que foi suficiente para produzir 350 pastilhas. Os grânulos de APAP revestidos utilizados eram semelhantes aqueles descritos anteriormente no Exemplo 1, que contém 12 por cento em peso do revestimento no qual a proporção CA:PVP é de 85:15/ p/p.

Tabela XV

Componente

Manitol

Avicel PH101

Aspartamo

Ácido Cítrico (anid

Ponche de Frutos

4.38

Mg/pastilha

622.91

73.07

12.06 ) 5.85

Percentagem	Grs/Porção
56.63	218.017
6.64	25.574
1.10	4.220
0.53	2.046

0.40

1.534

Reforço de edulcorante 2.92

Estearato de Mg

9.50

APAP Revestido

369.32

0.27 1.025

0.86 3.325

33.57 129.261

Exemplo 16

Pelo procedimento descrito no Exemplo 15, prepararam-se pastilhas mastigáveis com 325 mg de APAP activo por pastilha, a partir de grânulos revestidos contendo 15 por cento em peso do revestimento no qual a proporção de CA : PVP era de 85 : 15/ p/p, semelhante aqueles descritos anteriormente no Exemplo 7« A tabela a seguir mostra os ingredientes, percentagem de Mg/pastilha, e gramas/por23 ção, suficientes para produzir 10.000 pastilhas.

	Tabela	XVI
Componente	Mg/Pastilha Percentagem	Grs/Porção
Manitol	611.79	55.62	6117.94
Avicel PH101	71.76	6o52	717.65
Aspartamo	11.84	1.08	118.41
Acido cítrico	5.74	0.52	57.41
(anidro)
Ponche de frutos	4.31	Oo39	43.06
Reforço de	2.87	0„26	28.71
edulcorante
Estearato de Mg	9.33	0.85	93.29
APAP revestido	382.85	34.76	3823.53
	A tabela	seguinte apresenta	as gramas
das proporções típica	s para os	ingredientes que se	utilizaram
nos Exemplos 15 e 16:
	Tabela XV
Componente		Gama de Proporções, %
Manitol		30 - 70
Avicel PH101		5-12
Aspartamo		0.5 - 3
Acido cítrico		0.1 - 2
Ponche de Frutos		02-2
Reforço de edulcorante	0.1 - 2
Estearato de Mg		0.4 - 2
APAP Revestido		10 - 50
		- 24 -

As funções dos vários ingredientes e algumas das suas substituições típicas são as seguintes:

Manitol é um edulcorante. Pode ser substituído pordextrose, fructose, sorbitol, açúcar compressível, ou lactose;

Avicel PH101 é celulose micro-cristalina. Utiliza-se como um ligante, e pode ser substituída por outros ligantes tais como ácido algénico, carboxi-metil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose, PVP, ou amido;

Aspartamo é um edultorante artificial.

Pode ser substituído por outros tal como sacarina;

Acido cítrico é ut ‘.lizado como um agente de acidificação para melhorar o sabor. Pode ser substituído por outros agentes de acidificação tal como ácido fosfórico;

agente aromatizante de ponche de frutos pode ser substituidopor outros agentes aromatizantes, tais como baunilha, essencia de hortelã-pimenta, laranja, cereja, ou hortelã;

reforço de eculcorante é outro,.edulcorante. Pode ser substituído por outros materiais tais como a sacarina, aspartamo, açúcares naturais; e

Estearato de Magnésio é um lubrificante (para lubrificar as paredes e perfuradores utilizados durante o procedimento de compressão da pastilha). Pode ser substituído por talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, ou semelhante s.

EXEMPLOS 17 e EXEMPLO DE CONTROLO 1

Nesta experiência, produziram-se pastilhas mastigáveis por procedimentos análogos aos descritos

- 25 d'

no Exemplo 15 a partir de grânulos de APAP revestidos cora um revestimento CA/PVP de acordo com esta invenção (o tamanho do grânulo revestido era o das malhas 40-60). Produziu-se uma segunda porção de pastilhas mastigáveis, por procedimento análogo, a partir de grânulos de APAP revestidos com um revestimento de etil-celulose (o tamanho dos grânulos revestidos era o das malhas 40-60). Testaram-se as duas porções de pastilhas, num painel de teste de sabores secreto, de trinta pessoas. As Tabelas XVII e XVIII, a seguir, mostram as formulações utilizadas em cada porção de pastilhas. As pastilhas produzidas de acordo com esta invenção, produziram-se a partir de grânulos revestidos contendo 14,4 por cento, em peso, do revestimento no qual a proporção de CA para PVP era de 85 : 15$ p/p. As pastilhas produzidas de acordo com a técnica anterior produziram-se a partir de grânulos revestidos contendo 9<4 por cento, em peso, do revestimento de etil-celulose. As duas porções de pastilhas tinham uma bic-disponibilidade, aproximadamente igual de medicamento activo, como mostrado por testes de dissolução (cujos procedimentos se descrevem a seguir, no Exemplo 18), mesmo que as pastilhas desta invenção sejam feitas a partir de grânulos revestidos com uma maior proporção de revestimento.

Tabela XVIII

Exemplo 17

Componente	Mg/Pastilha	Percentagem	Grs/Porção
Manitol	614=08	55 = 83	214.93
Avicel PH101	72.03	6.55	24.21
Aspartamo	11.89	1 = 08	4.16
Ácido Cítrico	5 = 76	0=52	2.02
Ponche de Frutos	4 = 32	0 = 39	1.51
Reforço de edulcorante	2.88	0.26	1.01
Estearato de Mg	9.36	0.85	3.28
CA/PVP no APAP revestido	379.67	34.52	132=89

Tabela XVIII

Exemplo de Control 1	Grs/Porção
Componente	Mg/Pastilha	Percentagem
Manitol	631=94	57 = 45	221.18
Avicel PH101	74.13	6.74	25.95
Aspartamo	12.73	1.11	4.28
Ácido cítrico	5.93	0.54	2.08
Ponche de frutos	4.45	0.40	1 = 56
Reforço de edulcorante	2.97	0.27	1.04
Estearato de Mg	9.64	0 = 88	3.37
Célula Et no APAP reve stido	358.72	32.61	125.55
	0 teste de sabor secreto	realiza-se

como se segue:

A cada participante deram-se duas pastilhas, sendo uma, a pastilha do Exemplo 17 e sendo a outra a pastilha do Exemplo de Controlo 1. As duas pastilhas identificaram-se de tal modo que os participantes não sabiam a sua identidade. Instruiram-se os participantes para mastigarem uma pastilha primeiro (metade dos participantes instruiram-se para mastigarem a pastilha do Exemplo 17 primeiro, e metade a pastilha de controlo, primeiro), em seguida comeram um ou dois bolos Premium de pouco sal, e então mastigaram a outra pastilha. Cada um era solicitado a dizer qual a pastilha que lhe sabia melhor a ele ou ela (aos participantes pediu-se para seleccionarem uma ou outra), e a dizer se o participante pensava que cada uma era ou não aceitável como uma pastilha mastigável para dosagem de adulto. Setenta por cento (70%) dos participantes preferiram o sabor da pastilha do Exemplo 17 ao da pastilha de Controlo (isto é uma diferença estatisticamente significativa); 25 dos 30 pensavam que a pastilha do Exemplo 17 era aceitável (esta diferença não é estatisticamente significativa ) .

Exemplo 18

Com vista a demonstrar a variação em bio-disponibilidade (como evidenciado pelas velocidades de dissolução) que se pode obter variando a razão de CA para PVP no revestimento dos grânulos revestidos do medicamento, e variando a proporção entre os revestimentos e os medicamentos nos grânulos revestidos, uma série de pastilhas contendo 325 mg de APAP activo, produziram-se pelos procedimentos análogos aos descritos anteriormente. As formulações utilizadas mas pastilhas eram semelhantes às descritas nas Tabelas XV, XVI e XVII, permanecendo as proporções dos ingredientes inertes as mesmas (uns relativamente aos outros) e variando as proporções dos grânulos revestidos de forma a produzir pastilhas com 325 mg de APAP. Esmagou-se suavemente, uma pastilha de cada vez num almofariz e triturou-se para produzir grânulos uniformes de cerca de 1-2 mm de tamanho. Emergiu-se então a pastilha esmagada em banhos de dissolução, cada ura dos quais continha 900 mililitros de suco gástrico simulado USP sem enzimas que se agitou a 37°C cora uma pá rotativa de dissolução USP, a 100 rpm. Retiraram-se alíquotas a partir de cada banho de dissolução em intervalos de 5, 10, 20, 30 e 40 minutos, e analizaram-se as amostras removidas, para o conteúdo de APAP, por HPLC. Colocarara-se os resultados era gráficos que se apresentam nas Figuras 1 e 2. 0 gráfico apresentado como Figura 1 mostra a percentagem de dissolução de APAP em função do tempo em minutos para uma série de quatro formulações diferentes nas quais a proporção de PVP no revestimento era de 0%,

15%, 20% ou 25%. A proporção do revestimento nestes grânulos revestidos varia de cerca de 17,2 a 17,7 por cento, em peso com uma média de cerca de 17,4 por cento em peso. 0 gráfico apresentado na Figura 2 mostra a percentagem de dissolução do APAP em função do tempo em minutos para pastilhas em que a proporção do revestimento para o APAP nos grânulos era de 12,3%, 15,8%, e 14,4%. Em cada caso, a proporção de CA para PVP no revestimento era de 85 : 15 CA : PVP p/p %. Como pode ver-se a partir dos gráficos, a velocidade de dissolução é inversamente proporcional à proporção entre o revestimento e o medicamento nos grânulos revestidos, e directamente proporcional à proporção do PVP no revestimento. Estudos semelhantes a este podem ser utilizados para determinar as proporções desejadas CA/PVP e proporções de revestimento a serem utilizados era casos individuais com; vista a obter libertaçães rápidas ou libertações controladas do medicamento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1* Processo para a preparação de pastilhas de mascar medicamentosas caracterizado por se incorporarem grânulos revestidos comprimidos, compreendendo individualmente os referidos grânulos revestidos, um medicamento revestido cora urna mistura de

a) acetato de celulose ou butirato de acetato de celulose e

b) polivinil pirrolidona»

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser acetil-p-aminofenolo

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura conter entre 80 e 90% era peso aproximadamente de acetato de celulose, sendo o remanescente polivinil pirrolidona.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a mistura conter entre 80 e 97% em peso aproximadamente de acetato de celulose, sendo o remanescente polivinil pirrolidona.

I

-5-Processo de acorde com a reivindicação

1, caracterizado por os grânulos revestidos conterem entre

5 e 20% em peso aproximadamente da referida mistura.

- 6â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os grânulos revestidos conterem entre 5 e 20% em peso da referida mistura.

_ 7â _

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os grânulos revestidos conterem entre 5 e 20% em peso da referida mistura.

- 8S Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os grânulos revestidos conterem entre 5 e 20% em peso da referida mistura.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 16 de Novembro de 1987, sob o número de série 121,692.

Lisboa, 15 de Novembro de 1982 s AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRíM

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PASTILHAS DE MASCAR MEDICAMENTOSAS CONTENDO MEIOS PARA MASCARAR O SABOR

A invenção refere-se a um processo para a preparação de pastilhas de mascar medicamentosas que compreende incorporarem-se grânulos revestidos comprimidos, compreendendo individualmente os referidos grânulos revestidos, um medicamento revestido cora uma mistura de

a) acetato de celulose ou butirato de acetato de celulose e

b) polivinil pirrolidona.

17 5 % REVESTIMENTO (CA393-10 325 mg APAP oyomossia aa iN3oviN33tí3d

TEMPO ( mm )

PVPj 32SmgAPAP_} 1100 mg PASTI LH AS