PT94762A - Processo para a preparacao de um sistema de libertacao de produtos de confeitaria para fibras dieteticas e farmacos - Google Patents

Description

1

Descrição referente a patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabele, cida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Esta_ dos Unidos da América, (inventores: Robert K. Yang, Shri C. Sharma, Shan-Shan Sheu e James J. Shaw, residentes nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA DE LIBERTAÇÃO DE PRODUTOS DE CONFEITARIA, PARA FIBRAS DIETfíTICAS E FÁR-MACOS".

DESCRIÇÃO Âmbito da invenção

A presente invenção refere-se a um novo sistema de libertação de produtos de confeitaria para iii gredientes activos tais como fibras e drogas. O sistema de li_ bertaçao de produtos de confeitaria inclui uma matriz mascavei e um material activo, sendo preferida uma combinação livre de gordura e nao contendo sacarose, e assim com baixo con teúdo em calorias. Os materiais activos tais como uma fibra dietética e/ou drogas podem incorporar-se e disfarçarem-se eficazmente num sistema de libertação. 0 sabor e sensaçao na boca desagradáveis da fibra e/ou droga é eficazmente disfarça^ do e a hidrataçao essencial do ingrediente activo é retardada até que o sistema de libertação passe através da cavidade oral. Os produtos resultantes sao essencialmente mais agradá- 1

veis, e sao essencialmente isentos de grânulos, amargor ou textura fibrosa. 0 sabor agradável do sistema de libertação e produtos assim feitos encoraja a aceitaçao do paciente pela terapia recomendada.

Antecedentes da invenção

As quantidades de dose diária prescritas de fibras sao muitas vezes muito elevadas, exigindo que se administre ao paciente a fibra ou composição de fibra várias vezes por dia. Embora os seus benefícios sejam bem conhecidos do público consumidor, a sensação fibrosa desagradável na boca e a textura de produtos que contêm a fibra dietética tem originado a relutância dos pacientes em aceitarem as dosagens prescritas. A aceitação do paciente para as terji pias prescritas com a droga I também um problema particular quando a droga possui um sabor desagradável, ou proporciona uma sensaçao arenosa na boca. As drogas tais como colestiramji na e cloreto de potássio são conhecidas pelo seu sabor desagradável. A técnica anterior descreveu produtos para disfarçar o sabor destas drogas, mas os próprios produtos apresenta vam muitas vezes o seu próprio sabor desagradável.

Assim, a tendência para a utilização no paciente de produtos da técnica anterior contendo fibras ou drogas tem sido desviada da dosagem prescrita ou da frequência de dosagem, diminuindo assim a eficácia da terapia.

Duas patentes que descrevem formulações de droga agradáveis usam técnicas de coacervação para com binar colestiramina com celuloses modificadas. A Patente Norte Americana 3974272 apresenta formulações agradáveis orais contendo meio aquoso e colestiramina. É reivindicado um método de tratamento da hipercolesterolemia. São descritos produtos mascáveis contendo colóides celulósicos/goma. A Patente do Reino Unido 1446352 refere-se a composiçoes agradáveis ade_ quadas para tratamento de hipercolesterolemia e cirrose biliar . 2

Esta invenção proporciona uma composição liquida contendo deri^ vado de "coacervato de colestiramina com um hidrocolóide celu. lose". 0 termo "coacervato" significa a coagulaçao de duas substâncias hidrofílicas de cargas opostas. Os hidrocolóides representativos sao metil e etil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxi-etil celulose e hidroxi-propil celulose. Um agente dispersante insolúvel em água, por exemplo, um carboximetil-amido substituído, é opcional. Para fazer a composição, combina-se uma parte em peso de hidrocolóide com qua^ tro as dez partes de colestiramina por mistura a seco e passéi gem através de um crivo de malha padrao ne 80 U.S. 0 pó resuJL tante e então misturado com o líquido para formar um coacerva to que pode ser administrado oralmente.

Relativamente às fibras dietéticas, têm-se feito numerosas tentativas para disfarçar a sensação fibrosa na boca. Têm-se tentado vários produtos cozinhados, produtos tipo granola, cereais e produtos prontos a comer para incorporar fibras nos sistemas de produtos de confeitaria. Estes produtos sao geralmente de elevado conteúdo calórico e relativamente baixos em fibras dietéticas. A objecção da técnica anterior tem sido em tentar conciliar o sabor desagradável e a textura de fibra utilizando vários materiais tais como gorduras, álcoois poli-hídricos, sólidos de açúcar ou amido. Embora se tenha conseguido o objectivo em algum grau, estes materiais aumentam o conteúdo calórico e diminuem a dose eficaz. Quantidades elevadas de fibra, por exemplo, quantidades superiores a aproximadamente 5%, normalmente proporcionam um sabor seco com uma sensação fibrosa desagradável na boca.

Os produtos de fibra que se destinam especificamente à normalizaçao dos intestinos e distúrbios re lacionados incluem os produtos que formam pastas fluídas na água. Relativamente â técnica anterior tentou-se fazer um pro. duto de fibra quando a fibra era adicionada à água e absorvida como uma pasta, tendendo a fibra a aglomerar-se em conjunto, formando massas viscosas, desagradáveis. Estes aglomerados de fibras eram constituídos por hidrocolóides hidratados, por exemplo, psílio. Eram necessárias quantidades elevadas de 3 exipientes para minimizar a aglomeraçao. Estes excipientes ou auxiliares de dispersão eram geralmente carbo-hidratos ou materiais gordos tais como açúcar, dextrose e análogos, que pos sulam conteúdos elevados em calorias.

Convencionalmente, a fibra é incorpo^ rada em substâncias comestíveis como pó fino. Existem várias razoes para isto. A fibra em pó fino tem menos tendência a formar aglomerados "fish-eye" quando hidratada, por exemplo, aglomerados possuindo um centro seco e uma superfície húmida. Alem disso, a purificação da fibra envolve muitas vezes fases que reduzem o tamanho de partícula da fibra. Poucas fibras dietéticas solúveis, com excepção de goma guar, se hidratam suficiente ou uniformemente a nao ser que o tamanho de partícula seja pequeno. Partículas finas sao, contudo, difíceis de manusear e processar e produtos que contêm acima de 10 a 15% de fibras dietéticas possuem textura desagradável e fibrosa. É conhecido que a funcionalidade e eficácia da fibra e de determinadas fdrogas tais como resinas permutadoras de iões dependem da área de superfície activa.

As partículas finas conseguem os efeitos terapêuticos desejados mais eficazmente do que as partículas mais grossas devido a que as primeiras têm uma área superficial superior à propor_ çao em peso, isto é, uma superfície activa maior. Por exemplo, no caso das resinas permutadoras de iões, por exemplo, coles-tiramina, uma área superficial maior permite uma absorção aumentada dos ácidos da bílis, permutadora iónica aumentada, as sim como, outros fenómenos de superfície. No caso de fibra, a área superficial aumentada, permite a absorção aumentada de, e a combinação com,líquidos, metabolitos do corpo e análogos. 0 resultado é uma massa aumentada e a dilatação depois da absorção o que é terapeuticamente desejável.

Embora as partículas de substrato maior não possuam área superficial eficaz suficiente para serem tão eficazes como as partículas mais finas, as partículas mais finas também têm os problemas do manuseamento, processamento e formulação. As partículas mais finas, possuem uma área superficial total maior do que as partículas mais grossas, 4

tendendo a ser organolepticamente percebidas como demasiado secas ou em pó, e no caso de determinadas fibras origina-se um sabor pastoso. Estas características organolépticas são iji desejadas. Adicionalmente, quando se adicionam partículas finas em quantidades terapêuticas a uma matriz de libertação, por exemplo, uma formulação de produto de confeitaria, as par_ tículas finas tendem a romper a fase contínua característica do produto final.

Descrição da invenção A presente invenção refere-se a um sistema de libertação mascavei para ingredientes activos tais como drogas e fibras. 0 sistema de libertação inclui: (a) um ingrediente activo insolúvel em água pré-revestido com, pelo menos, um material seleccionado do grupo constituído por polioxi-alquilenos possuindo um comprimento de cadeia de 4 ou menos carbonos glicéridos possuindo um ponto de fusão de, aprçj ximadamente, 100°C ou menos, poli-alquileno glicóis um peso molecular de aproximadamente 3700 ou menos, ceras sintéticas e naturais e suas misturas; e (b) uma matriz de produto de confeitaria constituida por um sistema ligante que inclui gelatina e um material humectante seleccionado do grupo constituído por glicerina e seus deriva_ dos de éster de alquilo inferior; um edulcorante; e humidade numa quantidade compreendida entre aproximadamente, 1% e, aproximadamente, 30% em peso.

Para o sucesso desta invenção e critica que se consiga o mascaramento eficaz do amargor e sensação na boca ou textura indesejáveis. Assim os materiais activos sao submetidos a tratamento antes da sua incorporação na matriz do produto de confeitaria. Ê necessário o pré-revestimento do ingrediente activo utilizando um ou vários dos materiais apresentados. 0 termo "pré-revestimento" refere-se a uma variedade de técnicas convencionais que se podem utilizar para aderir a, criar uma película em, ou de outra forma reves 5

tir o material activo antes da sua incorporação na matriz do produto de confeitaria. As técnicas de revestimento adequadas incluem mistura simples, congelação por aspersao, secagem por congelação, granulaçao em leite fluidizado, aglomeração, revestimento por aspersao, secagem por aspersão e extrusão, assim como outras técnicas de encapsulaçao bem definidas na especialidade . A técnica de revestimento particular utilizada depende em grande extensão do tipo de ingrediente activo escolhido. Por exemplo, se o ingrediente activo i uma fibra dietetica, é preferida a mistura simples ou o revestimento por aspersao. Se o ingrediente activo é uma droga tal como colestiramina, pode ser preferível a mistura simples ou a granulaçao em leite fluidizado. 0 ingrediente activo está geralmente presente na forma de dosagem final em quantidades terapêuticas de acordo com o tipo de droga ou fibra utilizada. Em geral, o ingrediente activo e o pré-revestimento constituem aproximada_ mente 15 a aproximadamente 30% em peso da forma de dosagem to. tal.

Materiais de pré-revestimento

Estes materiais têm de ser suscepti-veis de aderirem fácilmente e formarem pelo menos um revestimento parcial e, de preferência, completo do ingrediente acti. vo. Fazendo isto, o revestimento proporciona uma barreira para auxiliar ou disfarçar qualquer amargor e/ou propriedades de textura indesejáveis inerentes ao ingrediente activo. A barreira serve também para proteger o ingrediente activo, do ponto de vista da estabelidade. 0 revestimento tem, contudo, de permitir a libertação adequada de ingrediente activo e nao pode interferir com a função de eficácia do ingrediente activo. A proporção entre o revestimento e o ingrediente activo está compreendida entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 99:1 partes em peso. 6 sauaiv-*.

)j

Entre os materiais de revestimento apresentados atrás, a lecitina é preferida devido às várias funções que proporciona. Por exemplo, a caracaterística emul-sionante da lecitina ajuda no humedecimento da superfície ac-tiva e facilita a sua incorporação na matriz de produto de coii feitaria, assim como ajuda na miscibilidade do ingrediente ac tivo quando hidrolisado em solução ou saliva. A lecitina de qualidade pura I preferida, por exemplo, uma em que o conteúdo em sólidos é de aproximadamente 95% ou superior. A lecitina deve ser uma fracçao que se possa verter, e nao um pó ou sólido à temperatura ambiente. 0 Condensed Chemical Dictiona-ry, 9â Edição, Van Nostrand Reinhold, 1977, define a decitina como misturas de di-glicêridos de ácidos gordos ligados ao és^ ter colina de ácido fosfórico. As lecitinas sao normalmente classificadas como fosfoglicéridos ou fosfatídeos. Nos preseii tes revestimentos, a lecitina possui, de preferência, um míni^ mo de aproximadamente 95% em peso de fosfatídeo presente. Este nível de pureza é, em geral, designado nas lecitinas comer cialmente disponíveis como "95% insolúveis em acetona". A fra_ se "95% insolúveis em acetona" pretende significar que depois da dissolução da lecitina na acetona, 95% da porção fosfatídeo permanece insolúvel. As impurezas residuais tais como óleo, humidade e nao-fosfatídeos solúveis também contam para os 5% do material dissolvido e extraído.

Os poli-oxi-alquilenos adequados como material de revestimento para o ingrediente activo incluem po^ li-oxi-propileno, poli-oxi-butileno, copolímeros destes, assim como suas misturas.

Os glicéridos que sao adequados como mater ial de revestimento para o ing re dien te acti vo dev em po s- suir um pont o de fusão d e 100°C ou me nos, de tal f orma qu e amaci e na bo ca. 0 termo "glicér idos t! aqui ut iliz ad o re f er e- se a gli ceridos comummente identif icad os que sã o és te r es de gl i- cer ol e ácid os gordos em que um vár io s do s g rupo s hidr oxi lo de gl icerol foram substi tuídos por ra dica is ácid os . 0 gli cé r i_ do é adequad o se se dese jar um reve st imen to hidr of óbic o d 0 in grediente activo. 7

Os poli-alquilenos adequados como re vestimentos para os ingredientes activos incluem poli-etileno glicol, poli-propileno glicol, poli-butileno glicol e suas misturas, entre outros. Como atrás referido, o peso molecular do poli-alquileno glicol deve ser aproximadamente 3700 ou menos .

As ceras sintéticas e naturais adequadas como revestimentos para os ingredientes activos incluem ceras animais, ceras vegetais, ceras de petróleo e análogos.

Os exemplos específicos de ceras de abelha, lanolina, cera de árvore, candelila, carnaúba, parafina, microcristalina petro-lato e carbo-cera. São também adequadas misturas destas ceras. Os materiais de pré-revestimento podem utilizar-se em quantidades compreendidas entre aproximadamente 1 e aproximadamente 10% em peso do sistema de libertação total e, de preferência, em quantidades compreendidas entre aproximadamente 2 e aproxjL madamente 6%.

Os ingredientes activos iente activo " signi idos aqui que sao in_ dutos de confeitaria vel" pretende incluir ou que realizam uma nao sao absorvidos materiais não dige- 0 termo " ingred fica os materiais de fibra ou droga refer corporados na matriz de libertação de pro na forma prê-revestida ou nao revestida. 0 termo "comestí todos os materiais que são utilizados por função, no corpo. Assim, os materiais que ou absorvidos são incluídos assim como os ríveis e digeríveis. 0 termo "partícula fina" indica um número de tamanho de malha padrao U.S. superior a aproximadamente 70. 0 termo "partícula grossa" indica um número de malha padrao U.S. inferior a aproximadamente 70. 0 termo "fibra dietética" pretende significar o componente do alimento que é não digerível e não metabolizável pelo homem. Sabe-se, contudo, que as fibras di£ 8 tetica tal como ocorrem naturalmente nas fontes alimentares possuem associado com elas uma pequena porção digerível que inclui gorduras, proteínas e carbo-hidratos.

As fibras dietéticas podem dividir--se em duas grandes categorias: fibras dietéticas insolúveis e fibras dietéticas solúveis em água. Para os objectivos desta invenção "fibras dietéticas insolúveis" significam a porção insolúvel em água de um material comestível que resta depois de tratamento químico e enzimático ter removido as proteínas, as gorduras e os carbo-hidratos. Por exemplo, farelos, celulo_ ses, hemi-celuloses, lenhina e análogos, sao adequados entre outros. "Fibras dietéticas solúveis" significa fibras dietéti_ cas que sao a porção solúvel em água de um material comestível que resta depois de um tratamento químico e enzimático ter r£ movido proteínas, gorduras e carbo-hidratos. Por exemplo, peç_ tina, goma guar, goma de alfarroba, goma arábica, goma karaya, e outros das classes galacturonano e galactomanano; assim como goma de semente de psílio, carragenano, konjac mannan, entre outros. Estas fibras solúveis sao bem conhecidas por inibirem a absorçao de colesterol nos mamíferos, assim como reabsorverem os sais de bílis. Acredita-se que o mecanismo para este efeito e triplo na natureza. Primeiro, a massa de corte das fibras dilatadas tapam o colesterol e os sais de bílis, evitando assim a absorçao. Segundo, as fibras absorvem o coleste^ rol e os sais de bílis, transportando-as assim fisicamente pa ra fora do corpo. Finalmente, as fibras aumentam o tempo de trânsito da massa de fezes, o que diminui o tempo em que a aj} sorção do colesterol e os sais de bílis pode ocorrer. As fibras dietéticas proporcionam um efeito de volume comummente associado com materiais fibrosos.

Os substratos e as fibras dietéticas adequadas incluem polissacarídeos nao celulósicos, pectina, gomas, polissacarídeos algáceos, celulose, hemi-celulose, lenhina, mucilagens e suas misturas. A fibra dietética está pre^ sente no sistema de libertação em quantidades compreendidas entre aproximadamente 1% e aproximadamente 75% em peso, de preferência, em quantidades entre aproximadamente 10 e aproxjl 9

madamente 30%; e mais preferivelmente entre aproximadamente 12 e aproximadamente 25%. 0 termo "droga" quando utilizado para classificar o ingrediente activo indica medicamentos, vitja minas, suplementos minerais e outras substâncias químicas ou biológicas utilizadas no tratamento, prevenção, diagnose, cura ou mitigaçao de distúrbios ou doença, ou substâncias que afectam a estrutura ou função do corpo. Sao também funcionais as misturas.

As categorias adequadas de drogas que se podem utilizar nos presentes agregados podem variar muito e em geral representam qualquer combinação estável de droga. As categorias ilustrativas e os exemplos específicos incluem: (a) anti-tússicos, tais como dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano e clori_ drato de colfedianol;

Cb) Anti-histamínicos, tais como maleato do clorfeniramina, tartarato de fenindamina, maleato de pirilamiona, succinato de doxilamina e citrato de feniltoloxamina. (c) descongetionantes, tais como cloridrato de fenilpropanola^ mina, pseudo-fedriana, cloridrato de efedrina; (d) Vários alcaloides, tais como fosfato de codeína, sulfato de codeína e morfina; (e) Suplementos minerais tais como cloreto de potássio e carbonato de cálcio, óxido de magnésio e outros sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos; (f) laxativos, vitaminas e anti-ácidos; (g) Resinas permutadoras de ioes tais como colestiramina, co-lestipol e resinas permutadoras de iões possuindo o grupo imi_ dazolio como o grupo funcional; (h) Agentes anti-colesterolémicos e anti-lípidos tais como gemfibrozil; (i) Anti-arrítmicos tais como N-acetil-procaínamida; (j) Anti-piréticos tais como acetominofeno, aspirina e ibupro_ feno; (k) Supressores do apetite tais como cloridrato de fenil-pro- 10

panolamina ou cafeína; e (1) expectorantes tais como guaifenesin.

Os medicamentos activos adicionais adequados incluem substâncias anti-inflamatórias, dilatadoras das coronárias, dilatadores cerebrais, vasodilatadores perif£ ricos, anti-infecções, psicotrópicos, antimaníacos, estimulan_ tes, sedativos gastro-intestinais, preparações anti-diarrei-cas, drogas anti-anginas, vasodilatadores, drogas anti-hiper-tensão, vaso-constritores e tratamentos de enxaquecas, antibióticos, tranquilizantes, anti-ficóticos, drogas anti-tumor, anti-coagulantes e drogas anti-trombóticas, hipnóticos, sedati. vos, anti-eméticos, anti-náuseas, anti-convulsoes, drogas neu ro-musculares, agentes hiper e hipoglicémicos, preparações pa_ ra a tiroide e anti-tiróide, diuréticos, anti-espasmódicos, relaxantes do útero, aditivos nutricionais, drogas anti-obesi^ dade, drogas anabólicas, drogas eritropoiéticas, anti-asmáti-cas, supressores da tosse, drogas mucoliticas, anti-uricémi-cas, e análogos.

Podem também utilizar-se misturas de drogas e medicamentos.

As drogas preferidas sao colestirami. na e cloreto de potássio. A colestiramina e um sal cloreto de uma resina permutadora aniónica básica que possui uma afinida de para o cloreto de sódio e uma afinidade particularmente forte para materiais ácidos tais como ácidos da bílis. Ocorre como um pó branco, insolúvel em água, e possui um odor semelhai te a amina e um sabor arenoso. Acredita-se que a colestiramina absorve e combina-se com ácidos da bílis no intestino para formar um complexo insolúvel que depois é expelido pelo corpo. 0 colesterol é o precursor principal de ácidos de bílis que se formam por oxidaçao de colasterol. 0 nível de soro do colesterol pode ser reduzido por administraçao de colestiramina, o que origina a redução dos ácidos da bílis e aumenta a oxidíi çao de colesterol. A colestiramina como aqui utilizada 11 e representativa da classe de compostos conhecidos como resinas permutadoras de anioes comestíveis. Esta classe de compos_ tos e adequada na presente invenção. A resinas permutadoras de anioes adequadas na presente invenção incluem as resinas permutadoras de anioes possuindo propriedades anti-colestere-micas que promovem a redução dos níveis de colesterol no sangue. As resinas permutadoras de anioes preferidas incluem co— lestiramina, colestipol e as resinas permutadoras de anioes possuindo o grupo imidazolio como o grupo funcional. As resinas preferidas do tipo imidazolio estão descritos na Patente Norte Americana n- 4557930 cujos conteúdos sao aqui incorpora_ dos como referência. A dosagem de colestiramina, para adul tos, recomendada é de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 gramas por dia; de aproximadamente 12 a aproximadamente 32 gramas por dia. A administração é, em geral, de aproximadamen te 3 a 4 vezes ao dia em doses de aproximadamente 2 a 10 e, de preferência, de aproximadamente 3 a 4 gramas. 0 clorato de potássio é, em geral, vendido como um po ou pastilha para ser dissolvido em água fria. As doses para adultos estão em geral compreendidas entre aproximadamente 1,02 e aproximadamente 2,56 gramas (40-100MEq) por dia, administradas em quantidades de aproximadamente 50 MEq aproximadamente 1 ou 2 vezes por dia. A droga esta presente no sistema de libertação em quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 85% em peso; de preferência, entre apro_ ximadamente 5 e aproximadamente 50%; e, mais preferivelmente, entre aproximadamente 10 e aproximadamente 30%. A matriz de produto de confeitaria fisicas e forma por alternância determinadas, ê

Embora a textura, e as propriedades do sistema de libertação possa variar muito da proporção dos ingredientes dentro das gamas preferido que o sistema de libertação seja 12

mascavei em consistência e textura. Este mascar é de preferêii cia liso e de natureza cremosa embora a rugosidade ou regularidade possa ser equilibrada como se desejar.

Este sistema de libertação mascavei e novo uma vez que é muito diferente na textura e forma física dos geles e nogados da técnica anterior. Isto é principalmente devido à combinação única de ingredientes e ao equilíbrio do conteúdo em húmidade, que se pode manter dentro de uma gama compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadameii te 30% em peso. Fora desta gama, o sistema de libertação apre^ senta dificiências de funcionamento. Um conteúdo em húmidade demasiado baixo origina um produto quebradiço e friável que nao é agradável ou eficaz em mascarar os ingredientes activos. Para limites de humidade mais elevados, o crescimento de mi-croorganismos torna-se um problema e a textura perde a sua ca racterística de mascar. A água tem de ser fisicamente retida na estrutura do sistema de libertação para manter a integridade da estrutura do produto final. 0 sistema ligante inclui gelatina e um material humectante que quando combinado com a água propor_ ciona estrutura ao sistema de libertação. 0 edulcorante ajuda ao volume assim como a edulcorância do sistema de libertação. 0 edulcorante é, em geral, selecciona_ do de uma grande variedade de materiais e está presente em quantidades compreendidas entre aproximadamente 6 e aproximadamente 70%, de preferência, entre aproximadamente 30 e aproximadamente 50% e, mais preferivelmente entre aproximadamente 40 e aproximadamente 45% em peso da composição. 0s exemplos representativos, mas nao limitantes, de edulcorantes incluem xilose, ribose, glucose, manose, galactose, fructose, dextro-se, maltose, amido parcialmente hidrolizado, lactose, hidroli^ sato de amido hidrogenado e suas misturas. Em adiçao a estes edulcorantes, podem também incorporar-se álcoois poli-hídri-cos tais como sorbitol, manitol, xilitol, e análogos assim co mo uma variedade de edulcorantes artificiais. Entre os edulco. rantes artificiais adequados incluem-se edulcorantes de base aminoácidos, edulcorantes dipeptídeos, sacarina e seus sais, sais acessulafamo, ciclamatos, esteviosidos, compostos di-hi- 13

drocalcona, talin, glicirrizina e suas misturas. 0 sistema li gante contém gelatina em quantidades compreendidas entre apro ximadamente 0,1 e aproximadamente 5% e, de preferência, entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 3,0% em peso do sistema de libertação final. Ê preferida uma gelatina de categoria ”250 bloom", embora não seja típica para a prática desta inven. çao. 0 termo "gelatina" pretende significar uma mistura hetero génea de proteínas solúveis em água de peso molecular médio elevado derivadas de colagéneo por acção hidrolítica. A estru tura de gelatina e modificada pela incorporação de glicerina e seus derivados de éster de alquilo inferior. A glicerina proporciona uma capacidade ligante ã água para ajudar na manu tenção do equilíbrio da água. A glicerina é incorporada em quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 25% e, de preferência, entre aproximadamente 2% e aproximadamente 9% em peso de sistema de libertação final. A combinação de gelatina e de glicerina ou derivados de gliceri_ na proporciona uma característica mascável assim como estrutu ra ao produto final. Esta combinação é crítica para esta inven çao. A gelatina sem glicerina ou sem os seus derivados propor ciona uma composição de produto final que possui uma integridade estrutural suficiente como um produto, mas que apresenta deficiência na regularidade, na textura mascável necessária para obter a sensaçao na boca adequada, para mascar os materi ais activos. Sem a glicerina ou os seus derivados o produto é demasiado duro para ser mascado e nao é tao agradável ou atractivo para o consumidor. Ê preferível que se utilize uma gelatina termo-reversível para ajudar na obtenção de homogeneidade assim como para proporcionar conveniência de processa mento. 0 sistema de libertação na sua forma final pode ser classificado como um sistema semi-solido, de humidade intermediária, possuindo algumas propriedades nitida mente identificadas com as de geles e algumas propriedades que sao semelhantes ás variedades nogado de produtos de confeitaria. 0s sistemas de libertação desta invenção destinguem -se fácilmente dos geles e négados convencionais, na textura,

U

estrutura e propriedades de mascar.

Os aromatizantes que podem, opcional, mente, adicionar-se a'o sistema de libertação são os bem conhe eidos na especialidade de produtos de confeitaria. Por exemplo, sao adequados oleos aromatizantes sintéticos, e/oii óleos derivados de plantas, folhas, flores, frutos e outros, e suas combinações. Os óleos aromatizantes representativos incluem óleos de hortelã, oleo de hortelã pimenta, óleo de canela, e óleo de gaultéria (salicilato de metilo). São também adequados aromas de frutos artificiais, naturais ou sintéticos tais como oleos de citrinos, incluindo limão, laranja, uvas, lima e toranja, e essências de frutos incluindo maça, morango, cereja, ananaz e outros. A quantidade de agente aromatizante utilizada é normalmente um assunto de preferência dependente de factores tais como tipo de aroma, tipo de base e concentra çao desejada. Em geral, sao adequadas quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5,0% em peso do produto final, sendo preferidas quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,02% e aproximadamente 1,5% e sendo mais preferidas quantidades compreendidas entre aproximada mente 0,03% e aproximadamente 1,2%.

Numa forma de realizaçao preferida, o sistema de libertação desta invenção é essencialmente livre de sacarose. Este tipo de formulação é conseguido para aqueles, que por razões dietéticas, necessitam de regular o seu consumo de gorduras e açúcar. Uma forma de realizaçao preferji da típica é como se segue:

Gama preferencial

Ingrediente % em peso % em peso Lecitina 4.00 2.0 - 6.0 Resina Colestiramina 20.00 10.0 - 30.0 Fructose 43.84 40.0 - 45.0 Sorbitol 12.00 8.0 - 45.0 Gelatina 1.00 0.5 - 3.0 Glicerina* 5.00 2.0 - 9.0 15

Hidrocoloide Pectina Ácido cítrico

Aromatizante/colorante Água 0.10 1.50 0 - 10 0.50 0.3 - 1.50 0.06 0.03 - 1.2 12.00 8.0 - 15.0 * 99.5% Anidra ** Representa 0,04% de goma guar e 0,04% de goma de alfarroba

Verificou-se que esta forma de realjL zação era particularmente boa para mascar a caracteristica arenosa da colestiramina e era tao eficaz como os sistemas de colestiramina da técnica anterior na libertação de uma dose clinicamente eficaz da droga no paciente.

Se o ingrediente activo é resina colestiramina tem que se manter um equilibrio relativamente ao conteúdo em água do sistema de libertação. A humidade relativa de equilíbrio (ERH) da matriz do produto de confeitaria e da colestiramina pré-revestida tem que ser aproximadamente a mesma de tal forma que ocorra pequena troca de água entre a resina e a matriz. Adicionalmente, a matriz tem de ser capaz de evitar a perda de humidade para a atmosfera. A perda de égua da matriz leva a que a matriz perca a sua única caracte-rística de mascar e se torne quebradiça. A migração de água a partir da resina para o veículo leva ao colapso da estrutura da resina, destruindo assim os canais de resina necessários para a absorçao da bilis.

Os sistemas de libertação desta invenção sao preparados sem calor excessivo, por exemplo, inferior ao ponto de ebulição da água, para manter a humidade lji gada na resina de colestiramina.

Materiais opcionais A matriz comestível desta invenção pode conter também aditivos convencionais adicionais, incluin. 16

do agentes de enchimento e adjuvantes minerais tais como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e talco; emulsionantes! agentes colorantes tais como dioxido de titânio; gorduras e óleos de caroço de palma parcialmente hidrogenado e óleo de coco; amidos tais como amido de milho modificado e dextrina de tapioca; assim como outros aditivos de produtos de confeitaria convencionais bem conhecidos na especialidade de confei. taria.

Numa forma de realizaçao dos compostos de revestimento, podem utilizar-se eficazmente ingredientes de chocolate e análogos para revestimento de sistemas de libertação. Por exemplo, o sistema de libertação pode ser for. mado numa forma de bombom e envolvido com chocolate ou carame. lo.

Os materiais hidrocoloides sao opcio^ nais mas adequados na presente invenção como modificadores de textura. 0 hidrocolóide é misturado no sistema de libertação numa forma hidratada ou em pó. Se o hidrocolóide é uma fibra dietética é de preferência adicionado na forma de pó. Depois da hidrataçao, por exemplo, na saliva, o hidrocolóide torna--se escorregadio quase imediatamente. Esta caracteristica escorregadia proporciona lubricidade às partículas para ajudar a disfarçar o ingrediente activo. 0 hidrcolóide modifica, as. sim, as características físicas da matriz do sistema de libe£ taçao. 0 hidrocoloide funciona para ligar as partículas finas do ingrediente activo em conjunto, e em concentrações mais elevadas aumenta a lubricidade na boca. A lubricidade é principalmente devida a natureza escorregadia da superfície do hi. drocolóide hidratado. Esta caracteristica é uma vantagem uma vez que a percepçao na boca do consumidor é de que as partícu las são lisas e fácilmente dilatáveis sendo isentas de textura e sabores desagradáveis. 0 material hidrocolóide tem, contudo, que ser tal que não interfira com a funcionalidade do ingrediente activo. Por exemplo, se se utiliza uma resina permuta— dora de anioes tal como colestiramina como o ingrediente acti vo, os materiais hidrocoloides nao iónicos tais como goma 17 *

guar ou goma de alfarroba devem ser utilizados. Este está em oposição às Patentes de colestiramina, da técnica anterior, por exemplo, a Patente Norte Americana 3974272, em que se adi^ cionaram materiais aniónicos. Se se utiliza colestiramina como o ingrediente activo no sistema de libertação desta invenção, os materiais hidrocoloides anionicos nao sao adequados uma vez que eles tendem a ligar-se com a resina, deixando-a com menos capacidade ligante para se ligar com as resinas da bílis. Outros materiais hidrocoloides são contemplados, contu do, com uma variedade de outros ingredientes activos. Entre os materiais hidrocoloides adequados incluem—se gomas naturais e modificadas, por exemplo, goma de alfarroba, goma guar, caragenano, entre outras; celuloses e celuloses modificadas, pectina, mucilagens, amido modificado, polissacarídeos nao ce lulósicos, polissacarídeos algáceos e suas misturas.

Os materiais hidrocoloides estão, θ£ cionalmente presentes em quantidades compreendidas entre apro^ ximadamente 0% e aproximadamente 0,1% e, de preferência, em quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,02 e aproxjL rnadamente 0,06% em peso.

Processo de preparacao

Em geral, o sistema de libertação po_ de preparar-se por pré-revestimento do ingrediente activo, e adiçao a este da matriz de produto de confeitaria num procedjl mento de mistura simples. Pode efectuar-se o pre-revestimento utilizando qualquer das técnicas de revestimento atrás descri, tas. Relativamente à preparaçao da matriz de produto de confei. taria, mistura-se primeiro a gelatina e a glicerina em conjuri to em água com qualquer do materiais hidrocoloides apcionais, até se obter uniformidade. Adiciona-se então o edulcorante (s) enquanto se continua a mistura, e o ingrediente activo pré-re_ vestido e então misturado. Pode adicionar-se glicerina adicio^ nal neste ponto, juntamente com aromatizantes, colorantes, peptina e outros ingredientes convencionais. Molda-se então a 18 jí ί}**t,fc ""*)?*" ^ t. '>T '***".v^. ~n; mistura final em unidades de dosagem desejadas e embrulham-se para distribuição.

Na preparação de uma forma de reali-zaçao preferida típica, por exemplo, da resina colestiramina, sem gorduras, sem sacarose, aqui descrita, a colestiramina, é, primeiro, revestida separadamente com uma lecitina de cate goria "250 bloom" utilizando uma técnica de mistura simples. Por exemplo, adiciona-se a lecitina modificada, a temperatura ambiente, em conjunto com a resina colestiramina num misturador Hobart com uma velocidade de mistura média. A lecitina tem que ser um material líquido à temperatura ambiente de tal forma que flua e revista as partículas de resina sólidas. Obtém-se o revestimento adequado da resina em aproximadamente 20 a 30 minutos.

Num recipiente separado, começa-se a preparaçao da matriz de produto de confeitaria por preparaçao de uma solução aquosa de goma guar e goma de alfarroba. Adiciona-se depois uma solução aquosa de gelatina/glicerina à S£ luçao de goma guar/goma de alfarroba e mistura-se até ficar uniforme. Dissolvem-se depois frutose e sorbitol nesta solução e adiciona-se o ingrediente activo pré-revestido, nesta altura. Podem adicionar-se glicerina, aromatizantes, peptina, colo. rantes e outros aditivos de produtos de confeitaria convencio nais, nesta fase, e continuar-se a mistura até se obter a uni formidade. Faz-se depois a extrusão da mistura utilizando um extrusor de parafuso duplo Hut para formar uma configuração em forma de barra possuindo um peso de 20 gramas. 0 produto esta então pronto para embalagem.

Os exemplos seguintes servem para proporcionar uma apreciação adicional desta invenção mas não significam a restricçao, de qualquer forma, pelo âmbito efec-tivo desta invenção. Todas as percentagens na especificação e reivindicação sao em peso do sistema de libertação final, ex-cepto se indicado de outra forma. 19

Exemplo I

Prepararam-se sistemas de libertação na forma discutida atrás, utilizando as formulações seguintes:

Ingrediente Sistema de Libertação - % em peso

Resina A B C D E Colestiramina 20 25 30 35 40 Lecitina 2.5 2.5 3.0 3.0 3.6 Fructose 40 40 38 35 30 Sorbitol 7 5 — — — Manitol 5 2 — — — Goma guar 0.04 0.04 0.07 0.1 0.1 Goma de alfarroba 0.04 -d· O o 0.07 0.1 0.1 Âgua 16 16 18 16 16 Gelatina 2.5 2.5 3.0 3 3 Glicerina 5.22 5.22 6.16 6.1 6.0 Aromatizante 1.7 100 1.7 100 1.7 100 1.7 100 1.2 100

Estas formulações representam sistemas de libertação que nao contem gordura nem sacarose. Fez-se a extrusao das misturas resultantes em várias formas, por exem pio, barras e pedaços, e ensaiaram-se para a eficácia organo-léptica e clínica. Os resultados mostraram que cada uma das formulações do sistema de libertação era eficaz em mascarar o sabor da droga e proporcionava uma textura lisa isenta de grâ^ nulos. Os ensaios clínicos mostraram uma libertação e disponjL bilidade eficazes da droga in vitro e in vivo.

Exemplo II

Prepararam-se sistemas de libertação F e G possuindo uma dosagem laxativa de fibras dietéticas como o ingrediente activo. As formulações eram idênticas respe<; 20 tivamente à formulação A e C do exemplo I, excepto que o fare, lo de aveia foi substituído pela colestiramina.

ExemploIII

Prepararam-se sistemas de libertação de acordo com as formulações adiante, utilizando gemfibrozil e cloreto de potássio como ingredientes activos Ingrediente Sistema de libertação1 H I Gemfibrozil 1.5 (300 mg) Cloreto de potássio — 6.4 Lecitina 2.5 3.0 Fructose 58.8 61.6 Sorbitol 7 — Manitol 5 — Água 16 18 Gelatina 2.5 3 Glicerina 5 6.3 Aromatizante 1.7 1.7 100 100 21 1

Com base numa unidade de dosagem de 20 gramas

Exemplo IV

Os sistemas de libertação deste exem pio demonstram a utilização de edulcorantes diferentes de fru tose.

Ingrediente Sistema de libertação* - % em peso J K Colestiramina 20.0 30 Lecitina 2.5 3.0 Licasina 52.00 — Polidextrose — 37.5 Sacarina de sódio — 0.5 Goma guar 0.04 0.07 Goma de alfarroba 0.04 0.07 Água 16.0 18.0 Gelatina 2.5 3.0 Glicerina 5.22 6.16 Aromatizante 1.7 1.7 100 100 * Com base numa unidade de dosagem de 20 gramas

Exemplo V

Este exemplo demonstra a utilji zaçao de uma combinação de fibras dietéticas (pectina) e co-lestiramina como ingredientes activos no sistema de libertação .

Ingrediente

Sistema de libertação* - % em peso L M

Resina Colestiramina 15.0 20.0 Pectina 5.0 10.0 Lecitina 2.5 3.5 Fructose 40.0 38.0 Sorbitol 7.0 — Manitol 5.0 .0 Ãgua 16.0 18.0 Gelatina 2.5 3.0 Glicerina 5.3 6.16 Aromatizante 1.7 1.7 22

Claims (1)

1. jV' t< ’ ‘•s '^.:!IÍIÍi'Stsd"Mjisu»nistatf»»t1 ?

   a invenção embora as sim descrita, iar de mui ta s formas . Tais varia- das como um afastame nto do espirjL todas as mo dificaçõ es são consi- as dentro do âmbito das re ivindi- osagem de 20 gramas. Est é obvio que a mesma pode var çoes nao podem ser considera to e âmbito desta invenção e deradas como estando incluid cações seguintes. * Com base numa unidade de d REIVINDICAÇÕES - lâ - Processo para a preparaçao de um sistema de libertação de produtos de confeitaria para uma resina permutadora de ioes, caracterizado por: a) se pre-revestir a resina permutadora de ioes com pelo menos um material seleccionado no grupo constituido por leci tina, poli-oxi-alquilenos possuindo um comprimento de cadeia de cerca de 4 carbonos ou menos, gliceridos possuindo um ponto de fusão de 100°C ou inferior, poli-alquileno-gliL cois possuindo um peso molecular de 3700 ou inferior, ceras sintéticas ou naturais e suas misturas, em que o revestimen. to nao interfere com a função ou libertação do composto aç^ tivo; e b) preparar-se uma matriz de confeitaria compreendendo o passo de moldagem de uma solução de gelatina e um humectante sele ccionado entre o gru po consti tuido por glicerina e os seus derivad os de és ter alquílico inf e r ior _(C2-C η); um e- dulc orante; e cerca de 1 a 30% em peso de água; e c) adie ionar-se , mistur ando , as misturas a) e b) em conjunto; d) Θ mold ar-se o sistema de 1 ibertaçao resu Itan te em moldes, em que a resina permuta dora de ioes é sei ecci onada no grupo constituido por colestipol e resinas permutadoras de aniões possuindo o grupo imidazolilo como grupo funcional. 23 <u.. gÍM^fiya-nrUi*"'' - 23 - Processo de acordo com a reivindica, ção 1, caracterizado por a resina permutadora de iões pré-re-vestida estar presente numa quantidade farmaceuticamente eficaz . a reivindicéi ioes pre-re-produto fi- Processo de acordo com çao 1, caracterizado por a resina permutadora de vestida ser constituida por cerca de 15 a 30% do nal. - 4â - Processo de acordo com a reivindica, çao 1, caracterizado por o material utilizado para o pré-revestimento, o composto activo estar presente em quantidades compreendidas entre cerca de 1 e 10%, em peso, do sistema de libertação total. _ 5ã _ Processo de acordo com a reivindicja ção 1, caracterizado por a proporção de constituinte a obter compreendida entre 1:3 e 1:8 partes em peso. - 6a - Processo de acordo com a reivindica^ çao 1, caracterizado por o material utilizado para o prê-re-vestimento do composto activo ser seleccionado no grupo constituído por poli-oxi-etileno, poli-oxi-propileno, poli-oxi-bu tileno, copolímeros destes e suas misturas. 24 * _..... .:·. >i«*i-#:X’etZ*f».*-1*****f S\ - 7ã - Processo de acordo com a reivindica^ çao 1, caracterizado por o poli-alquileno-glicol ser selecci£ nado no grupo constituído por poli-etileno-glicol, poli-propi. leno-glicol, poli-butileno-glicol e suas misturas. - 8’ Processo de acordo com a reivind ção 1, caracterizado por o sistema ligante ser cons tituido por cer ca de 0,1 a 5% de gelatina e cerca de 0,1 a 25% do ter ial humectante. - 9â - Processo de acordo com a reivind çao 8, caracterizado por o humectante ser seleccionado no gr_u po constituído por glicerina, triacetina, tributirina e suas misturas. - 10â - Processo de acordo com a reivindica^ çao 1, caracterizado por se incorporar adicionalmente uma goma hidrocolóide nao iónica. - llâ - Processo de acordo com a reivindica, çao 10, caracterizado por a goma ser seleccionada no grupo constituído por goma de guar, goma de alfarroba e suas misturas . 129 - Processo de acordo com a reivindica 25 « * çao 1, caracterizado por se incorporar adicionalmente um material seleccionado no grupo constituído por pectinas, edul-corantes, aromatizantes, corantes, humectantes, agentes de en chimento, emulsionantes, espessantes e suas misturas. 13- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o pré-reve stimento ser conduzido à temperatura ambiente e utilizar uma das técn icas seguintes: mistura simples, revestimento por aspersao; congelamento por aspersao ou granulaçao em leito fluidizado. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 20 de Julho de 1989, sob o número de série 383,373. Lisboa, 19 de Julho de 1990 i

   26