PL199445B1 - Zastosowanie kompozycji soli kwasu alginowego i kompozycja soli kwasu alginowego - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawieraj acej: d) od 2,5 do 8 cz esci wa- gowych soli sodowej, potasowej lub amonowej kwasu alginowego (okre slanej dalej jako sk ladnik a); e) od 0,1 do 1,5 cz esci wagowych gumy wybranej spo sród gumy ksantanowej, gumy karagenowej i ich mieszanin (okre slanej dalej jako sk ladnik b); i f) od 0,1 do 1,5 cz esci wagowych gumy wybranej spo- sród galaktomannanu, glukomannanu i ich mieszanin (okre slanej dalej jako sk ladnik c), do wytwarza- nia leku do leczenia i/lub zapobiegania podra znieniom i/lub uszkodzeniom prze lyku, chorób i/lub po- dra znie n jamy ustnej, gard la, krtani i/lub zo ladka i/lub innych chorób wywo lywanych lub zwi azanych z zarzucaniem wstecznym tre sci zo ladkowej, oraz kompozycja taka jak okre slono powy zej, do stoso- wania w sposobie leczenia i/lub zapobiegania zapalenia prze lyku z zarzucania tre sci zo ladkowej, nie- zytu zo ladka, niestrawno sci i/lub zaburze n prze lyku zwi azanych z zarzucaniem tre sci zoladkowej, który to sposób polega na podawaniu pacjentowi, w razie istnienia takiej potrzeby, farmaceutycznie skutecznej ilo sci kompozycji. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji posiadających zdolność odwracalnej adhezji do powierzchni. W szczególności wynalazek dotyczy takich kompozycji mających zastosowanie do powlekania powierzchni biologicznych, na przykład śluzówki i/lub dostarczania składnika czynnego do powierzchni biologicznej.

Znanych jest wiele kompozycji bioadhezyjnych (tj. posiadających zdolność adhezji do powierzchni biologicznych, np. błony śluzowej, skóry, powierzchni śluzówki, naskórka, itp.), a cecha ta ma powszechnie uznaną wartość. Na przykład, środki bioadhezyjne można stosować do przyczepiania substancji czynnych do specyficznych miejsc organizmu w celu miejscowego dostarczania leków, albo do powlekania szczególnych części ciała.

Jednakże, w przypadku nanoszenia na te powierzchnie środków bioadhezyjnych w postaci roztworów wodnych, mogą one łatwo ulegać wymywaniu lub mechanicznemu usuwaniu, ponieważ siła adhezji poszczególnych cząstek bioadhezyjnych do powierzchni nie jest zbyt duża. Może to prowadzić do kolejnych problemów w przypadku, gdy materiały bioadhezyjne zawierają substancje czynne przeznaczone do stosowania w jednym szczególnym miejscu, które jednak ulegają wymywaniu do innych miejsc.

Dzieje się tak zwłaszcza w przypadku nanoszenia materiałów bioadhezyjnych na górne odcinki przewodu pokarmowego (GI), gdzie wymywanie przez przełykaną ślinę i/lub śluz stanowi szczególny problem.

W WO 90/14110 opisano preparat farmaceutyczny obejmuj ą cy zawiesinę nierozpuszczalnego w wodzie alginianu do zewnętrznej aplikacji pacjentowi. Zawiesina koloidalna alginianu wapnia jest dogodnie stabilizowana za pomocą gumy ksantanowej i/lub gumy żelanowej i/lub gumy akacjowej, które działają jako środki utrzymujące w zawiesinie i żelujące.

W US 4,717,713 opisano kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu, obejmującą roztwór podłoża zawiesiny i składnika farmaceutycznie czynnego. Podłoże roztworu lub zawiesiny jest wybrane z grupy składającej się z zasadniczo z gumy ksantanowej, alginianu sodu, żelatyny, karageniny i metylocelulozy.

W GB 2,324,725A opisano kompozycję farmaceutyczną do tworzenia wyściółki mukoadhezyjnej w ukł adzie pokarmowym. Kompozycja zawiera szczególną postać kwasu alginowego lub alginianu sodu, bogatą w reszty kwasu guluronowego.

Ze stanu techniki nie są znane kompozycje posiadające zdolność adhezji do powierzchni biologicznych i zapewniające jednocześnie zarówno ochronę fizyczną, na przykład przeciw epizodom zarzucania wstecznego treści żołądkowej, jak również działanie terapeutyczne wobec powierzchni, na przykład poprzez dostarczanie do tej powierzchni składnika farmaceutycznie czynnego.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na bioadhezyjne kompozycje farmaceutyczne, posiadające zdolność powlekania powierzchni biologicznych, w celu ochrony i gojenia powierzchni i/lub dostarczania składnika czynnego do tej powierzchni poprzez układ pokarmowy.

Potrzeba ta rozciąga się na kompozycje farmaceutyczne posiadające zdolność odłączalnej adhezji do pożądanych powierzchni przełyku natychmiast po spożyciu a przed dotarciem przez kompozycję do żołądka, które to kompozycje wykazują jednocześnie działanie ochronne i gojące, uzyskiwane czy to w wyniku własności samej bariery czy w konsekwencji wprowadzenia do preparatu dalszych składników czynnych, mogących wywierać korzystny wpływ na proces gojenia, natychmiast po spożyciu i przed kontaktem z żołądkiem.

Pożądane jest również, aby kompozycje były odporne na wymywanie przez płyny fizjologiczne, takie jak ślina lub płyny, które są później połykane przez użytkownika i/lub zarzucane z żołądka.

Oprócz tego, w przypadku kompozycji w postaci ciekłej, ważne jest posiadanie przez nie lepkości odpowiedniej do dostarczenia i powtarzalnego dozowania z pojedynczego pojemnika w postaci, która jest gotowa do natychmiastowego spożycia przez konsumenta.

Obecnie znaleziono nową kompozycję odłączalnie przywierającą do powierzchni biologicznych ssaków, która spełnia część lub wszystkie wymienione wymagania. Lepkość i adhezja otrzymanych preparatów zapewniają kompozycji dobre przywieranie, stabilność i wytrzymałość na wymywanie.

Zgodnie z pierwszym aspektem przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej:

a) od 2,5 do 8 części wagowych soli sodowej, potasowej lub amonowej kwasu alginowego (określanej dalej jako składnik a);

b) od 0,1 do 1,5 części wagowych gumy wybranej spośród gumy ksantanowej, gumy karagenowej i ich mieszanin (określanej dalej jako składnik b); i

c) od 0,1 do 1,5 części wagowych gumy wybranej spośród galaktomannanu, glukomannanu i ich mieszanin (okreś lanej dalej jako składnik c), do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania

PL 199 445 B1 podrażnieniom i/lub uszkodzeniom przełyku, chorób i/lub podrażnień jamy ustnej, gardła, krtani i/lub żołądka i/lub innych chorób wywoływanych lub związanych z zarzucaniem wstecznym treści żołądkowej.

W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja, zawierająca:

a) od 2,5 do 8% wagowych soli sodowej, potasowej lub amonowej kwasu alginowego (składnik a);

b) od 0,1 do 1,5% wagowych gumy wybranej spośród gumy ksantanowej, gumy karagenowej i ich mieszanin (okreś lanej dalej jako składnik b); i

c) od 0,1 do 1,5 części wagowych gumy wybranej spośród galaktomannanu, glukomannanu i ich mieszanin (skł adnik c) do stosowania w sposobie leczenia i/lub zapobiegania zapalenia przeł yku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu ż ołądka, niestrawności i/lub zaburzeń przełyku związanych z zarzucaniem treści żołądkowej, który to sposób polega na podawaniu pacjentowi, w razie istnienia takiej potrzeby, farmaceutycznie skutecznej ilości kompozycji.

Alginian (monowartościowa sól sodowa, potasowa lub amonowa), stanowi korzystnie sól sodowa. Alginiany takie mogą być dostarczane przez FMC Biopolymer AS, jak na przykład Protonal LFR5/60 i Protonal LF10L.

Korzystnie, składnik b) zawiera przeważającą ilość gumy ksantanowej. Najkorzystniej, składnik b) składa się zasadniczo z gumy ksantanowej.

W kontekście tego opisu, przeważ ająca ilość oznacza, ż e obecnych jest ponad 50% wagowych, korzystnie ponad 70% wagowych, bardziej korzystnie ponad 90% wagowych, szczególnie ponad 95% wagowych danego składnika.

Składnikiem c) może być dowolny farmaceutycznie dopuszczalny glukomannan albo galaktomannan, w tym jego enzymatycznie przetworzone pochodne. Jednakże korzystnie składnik c) zawiera przeważającą ilość galaktomannanu. Korzystnie, składnik c) składa się zasadniczo z galaktomannanu, szczególnie gumy akacjowej.

Korzystnie, składniki b) i c) są obecne w ilości sumarycznej od około 0,2 do 2,5 części wagowych, bardziej korzystnie od 0,7 do 2 części wagowych, najbardziej korzystnie od 1 do 1,6 części wagowych. Korzystnie składniki b) i c) występują w stosunku ilościowym od 1 : 10 do 10 : 1, bardziej korzystnie 2 : 8 do 8 : 2.

W korzystnej odmianie wynalazku, b) jest obecny w ilości większej niż c), tak że stosunek b) : c) mieści się w zakresie od 1,5 : 1 do 3,5 : 1, bardziej korzystnie w zakresie od 2 : 1 do 3 : 1, szczególnie około 2,3 : 1.

Kompozycje według wynalazku mogą występować w postaci stałej, na przykład jako tabletka do żucia, w postaci granulatu lub proszku, jako żel lub jako ciecz. Jednakże korzystnie jest, aby kompozycja występowała w postaci cieczy, bardziej korzystnie lejącej się cieczy.

„Lejąca się” oznacza kompozycję płynącą w temperaturze pokojowej (na przykład 20-24°C) (ewentualnie w następstwie rozsądnie intensywnego wytrząsania), tak że dawki, na przykład 5 ml, można odmierzać z rozsądną dokładnością. Na przykład, powtarzalne niewielkie dawki 5 ml mogą być rozdzielane z butelek posiadających średnicę szyjki 1,5 cm lub więcej.

Korzystnie kompozycja ma lepkość pomiędzy 500 a 10000 mPa.s, najbardziej korzystnie pomiędzy 1000 a 8000 mPa.s, mierzoną wiskozymetrem Brookfielda przy 20°C przy użyciu wrzeciona nr 3.

W przypadku występowania kompozycji w postaci ciekłej, najbardziej korzystne są roztwory wodne.

Każdy z opisanych składników wchodzących w skład kompozycji według wynalazku może wchodzić w skład wodnych kompozycji według najbardziej korzystnego wykonania. Gdy ilość wyrażona jest w częściach wagowych w odniesieniu do wykonania, ta sama wartość lub wartości liczbowe wyrażone jako „% wagowy” mogą być odniesione do wspomnianego najbardziej korzystnego wykonania. I tak, przykładowo, opisano powyżej, że kompozycja może zawierać 2,5 do 8 części wagowych alginianu. Może to być wyrażone jako 2,5 do 8 wagowych w odniesieniu do wspomnianego najbardziej korzystnego wykonania, i tak dalej.

Mieszaniny gumy ksantanowej i glukomannanu lub galaktomannanu, na przykład gumy akacjowej, mają szerokie zastosowanie jako środki zagęszczające i żelujące w przemyśle spożywczym. Jednakże, wodna mieszanina 1,0% wagowych gumy ksantanowej i 0,4% wagowych gumy akacjowej posiada lepkość około 35000 mPa.s, mierzoną w 20°C wiskozymetrem Brookfielda przy użyciu wrzeciona nr 3. W rezultacie, ma ona konsystencję galaretowatą, która jest niekorzystna z tego względu, że: po pierwsze trudno jest nalewać w powtarzalny sposób odmierzone dawki, na przykład 5 ml, z butelki, a po drugie, taki gę sty produkt nie znajduje szerokiej akceptacji konsumentów z powodu odczucia w ustach, wyglądu i tak dalej.

Twórcy nieoczekiwanie odkryli, że dodanie do mieszaniny określonych ilości alginianu zmniejsza lepkość mieszaniny do poziomu akceptowanego przez konsumenta.

PL 199 445 B1

Stwierdzono, że kompozycja wykazuje korzystne własności bioadhezyjne, szczególnie wobec tkanki śluzowej, takiej jak w przełyku.

W korzystnym wariancie obecnego wynalazku, kompozycja jest takż e przydatna w leczeniu i/lub łagodzeniu skutków zarzucania treści żołądkowej u konsumenta produktu, poprzez tworzenie na powierzchni treści żołądkowej warstwy pływającej, która zapobiega zarzucaniu treści żołądkowej do przełyku lub poprzedza zawartość żołądka w przełyku podczas zarzucania.

Można zauważyć, że kompozycja poprzedzająca treść żołądkową w przełyku podczas epizodu zarzucania treści żołądkowej może być korzystna ze względu na tworzenie bariery fizycznej przez kompozycję przylegającą do przełyku lub pokrywającą przełyk, gdyż jej doskonałe własności bioadhezyjne będą ponownie wykorzystane w trakcie takiego epizodu.

Zgodnie z tym korzystnym wykonaniem obecnego wynalazku, kompozycja dodatkowo obejmuje jeden lub więcej składników wybranych z grupy składającej się z farmaceutycznie akceptowalnych środków wytwarzających gaz, źródła dwu- lub trójwartościowych jonów, środków buforujących, konserwantów, środków słodzących i smakowych.

Korzystnymi farmaceutycznie akceptowalnymi środkami wytwarzającymi gaz są środki wytwarzające dwutlenek węgla (CO2), korzystnie wodorowęglany metali alkalicznych, na przykład wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu i/lub ich mieszaniny. Stężenie wodorowęglanu metalu alkalicznego w kompozycjach według wynalazku wynosi korzystnie od 0,1 do 8 części wagowych, bardziej korzystnie od 1 do 3 części wagowych, a najbardziej korzystnie od 1,5 do 3 części wagowych.

Korzystne jest źródło jonów metali dwu- lub trójwartościowych odpowiednie do sieciowania cząsteczek alginianu w kompozycji dla utworzenia skutecznej warstwy pływającej w żołądku. Korzystnie te jony metalu stają się dostępne kiedy kompozycje osiągają żołądek, ale nie mogą być dostępne wcześniej (gdyż kompozycje zbyt szybko uległyby żelowaniu). Odpowiednimi jonami metalu są jony glinu i, korzystnie, wapnia. Najbardziej korzystnie kompozycje zawierają węglan wapnia.

Kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać od 0,1 do 5 części wagowych węglanu wapnia, bardziej korzystnie od 0,5 do 3,5 części wagowych węglanu wapnia, najbardziej korzystnie od 0,75 do 3 części wagowych węglanu wapnia.

Środki regulujące pH, czyli środki buforujące, na przykład fosforan monopotasowy i/lub fosforan dipotasowy mogą być zawarte w kompozycji w ilości od 0,01 do 1 części wagowych.

Kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środki konserwujące, mające na celu zapobieganie zanieczyszczeniu i następnie uszkodzeniu przez mikroorganizmy. Przykładami odpowiednich środków konserwujących są estry kwasu p-hydroksybenzoesowego i ich sole, które korzystnie stosuje się w kombinacji. Przykłady takich estrów obejmują p-hydroksybenzoesan metylu, etylu, propylu i butylu. Korzystne stężenia środka konserwującego wynoszą 0,01 do 0,5 części wagowych.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki barwiące, słodzące (np. sacharyna sodowa) i/lub substancje smakowe. Korzystnie składniki te są zawarte w ilości od 0,01 do 1 części wagowych.

W kompozycjach według tego wykonania wynalazku, gumy, na przykład guma ksantanowa i guma akacjowa, działają jednocześnie jako środki bioadhezyjne jak również jako (bardzo cenne) środki dyspergujące, pełniąc w ten sposób podwójną funkcję bez potrzeby stosowania odrębnego środka dyspergującego, na przykład karbomeru. Korzystnie zatem, kompozycje według wynalazku nie zawierają środka dyspergującego innego poza gumami, na przykład gumą ksantanowa i gumą akacjową.

Karbomer jest tradycyjnie stosowany jako środek dyspergujący w kompozycjach zawierających alginian do tworzenia warstwy pływającej w żołądku, mającej na celu zapobieganie zarzucaniu treści żołądkowej. Karbomer, pod nieobecność alginianu, stanowi znany środek bioadhezyjny, traci jednak tę właściwość w obecności alginianu. Guma ksantanowa i guma akacjowa, w przeciwieństwie do karbomeru, stanowią przydatne środki dyspergujące, tworząc jednocześnie ulepszone kompozycje bioadhezyjne. Guma ksantanowa i guma akacjowa są zatem właściwymi środkami do zastąpienia karbomeru jako środka dyspergującego w kompozycjach tego typu.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać dalsze składniki mające na celu wzmocnienia pożądanych własności kompozycji. Na przykład, można dodawać dodatki takie jak symetykon dla zwiększenia hydrofobowości preparatu w celu poprawienia jego odporności na wymywanie.

Guma ksantanowa jest dostępna w handlu z firm Kalco i Rhone Poulenc. Guma akacjowa jest dostępna na rynku z Carob S.A. i Rhone Poulenc.

Kompozycja według wynalazku może dalej zawierać składnik czynny wybrany z grupy składającej się z acetaminofenu, ibuprofenu, naproksenu, diklofenaku, ketoprofenu, salicylanu choliny, benzydaminy, buprenorfiny, hydrokortyzonu, betametazonu; środków zmniejszających przekrwienie (np.

PL 199 445 B1 pseudoefedryna, fenylefryna, oksymetazolina, ksylometazolina); środków tłumiących kaszel (np. dekstrometorfan, kodeina, folokodyna); środków wykrztuśnych (np. guaifenezyna, N-acetylocysteina, bromheksyna); środków antyseptycznych (np. triklozan, chloroksylenol, amylometakrezol, heksylorezorcynol, alkohol dichlorobenzylowy, alkohol benzylowy); środków sercowo-naczyniowych (np. triazotan glicerylu); środków miejscowo znieczulających (np. benzokaina, lignokaina); środków zobojętniających kwas (np. węglan wapnia, wodorowęglan sodu, trikrzemian magnezu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu, magaldrat); środków przeciwwrzodowych (np. karbenoksolon, sulfakrat, cymetydyna, ranitydyna, nizatydyna, famotydyna, omeprazol, pantoprazol); środków przeciwhistaminowych (np. loratadyna, terfenadyna, difenhydramina, chlorofenhydramina, triprolidyna, akrywastatyna); środków przeciwwymiotnych (np. prochlorperazyna, sumatryptan); środków regulujących czynność jelit (np. difenoksylan, loperamid, sennozyd); środków przeciwgrzybiczych (np. klotrimazol) i antybiotyków (np. fusafungina, tyrotrycyna).

Chociaż kompozycje według wynalazku pozwalają na podawanie docelowe lub podtrzymywane uwalnianie składnika czynnego, podkreślić należy, że korzystnie składnik taki nie jest w kompozycji zawarty. Jednakże, gdy kompozycja zawiera składnik czynny, może zawierać mniej niż 3 części wagowe, bardziej korzystnie mniej niż 2 części wagowe, bardziej korzystnie mniej niż 1 część wagową składnika czynnego.

Obecny wynalazek reprezentuje całkowicie nowe podejście do problemu zarzucania treści żołądkowej polegające na tym, że przełyk może być ochronnie powleczony przez kompozycję natychmiast po jej spożyciu, w celu stworzenia bariery fizycznej przeciw kwasom pochodzącym z zarzucania treści żołądkowej. Co więcej, powłoka może zawierać składniki, które tworzą barierę, w efekcie działając jako bariera chemiczna (na zasadzie włączenia składników, które są w stanie zobojętniać lub dezaktywować kwas lub pepsynę, które odpowiadają za podrażnienie przełyku) jak również jako bariera fizyczna.

Należy podkreślić, że kompozycje według wynalazku mogą przywierać do innych powierzchni biologicznych ciała ssaka, na przykład jamy ustnej, tylnej ścianki gardła, pod językiem lub w żołądku.

W korzystnym wykonaniu wynalazek stanowi wodna, bioadhezyjna lejąca się kompozycja płynna, zawierająca:

Monofosforan potasu	1,00 g
Difosforan potasu	4,00 g
Wodorowęglan sodu	16,80 g
Metyloparaben	4,00 g
Propyloparaben	0,60 g
Sacharynę sodową	1,00 g
Gumę ksantanową	9,80 g
Węglan wapnia	8,00 g
Gumę akacjową	4,20 g
Alginian sodu LFR5/60	50,00 g
Substancję smakową	0,70 g
Wodę dejonizowaną	w iloś ci uzupeł niają cej do 1000 ml
Kompozycje według wynalazku mogą być umieszczone w pojemnikach zawierających wiele

dawek, na przykład w butelkach, zawierających od 50 do 100 ml płynnego produktu. Konsument może odmierzać z pojemnika właściwą dawkę do spożycia.

Kompozycja według wynalazku może występować w postaci dawek jednostkowych. I tak kompozycja może występować na przykład w postaci stałej jako oddzielne tabletki lub kapsułki. Alternatywnie, kompozycja może występować w postaci ciekłej jako kapsułka do gryzienia, ewentualnie zawierająca wiele przedziałów, z których każdy zawiera objętość wypełniającą, razem tworzące żądaną dawkę.

Korzystnie jednak kompozycja występuje w postaci ciekłej lub postaci żelu w saszetce. Saszetki mogą mieć różną objętość od 1 do 25 ml, korzystnie od 5 do 20 ml.

Kompozycja może być stosowana do pokrywania powierzchni biologicznej podczas leczenia i/lub zapobiegania zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności i/lub zaburzeń przełyku związanych z zarzucaniem treści żołądkowej.

W korzystnych wykonaniach opisanego wynalazku, wszystkie odniesienia do procentów wagowych odnoszą się do procentów wagowo-objętościowych.

Wynalazek zostanie zilustrowany następującymi przykładami.

PL 199 445 B1

P r z y k ł a d 1

	mg/10 ml
Monofosforan potasu	20,00
Difosforan potasu	40,00
Wodorowęglan sodu	168,00
Etyloparaben	20,00
Butyloparaben sodu	2,22
Sacharyna sodu	10,00
Guma ksantanowa	49,00
Węglan wapnia	80,00
Guma akacjowa	21,00
Alginian sodu LFR5/60	300,00
Substancja smakowa	7,00
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 10 ml

Sposób wytwarzania

1. Dodać gumę akacjową do wody, ogrzać do 40°C i mieszać.

2. Dodać alginian sodu i mieszać.

3. Dodać wodorowęglan sodu, fosforany, etyloparaben, butyloparaben sodu i sacharynę sodu i mieszać .

4. Dodać gumę ksantanowa i mieszać.

5. Dodać węglan wapnia i mieszać.

6. Dodać substancję smakową, uzupełnić objętość wody i mieszać.

P r z y k ł a d 2

Monofosforan potasu	0,2%
Difosforan potasu	0,4%
Wodorowęglan sodu	2,67%
Etyloparaben	0,2%
Butyloparaben sodu	0,022%
Sacharyna sodu	0,1%
Guma ksantanowa	0,49%
Węglan wapnia	1,60%
Guma akacjowa	0,21%
Alginian sodu LFR5/60	5,00%
Substancja smakowa	0,07%
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 100% objętości

(wszystkie procenty wagowe podano względem objętości kompozycji) Sposób wytwarzania analogiczny jak w Przykładzie 1.

PL 199 445 B1

P r z y k ł a d 3

	mg/1000 ml
Monofosforan potasu	2,00
Difosforan potasu	4,00
Wodorowęglan sodu	16,80
Etyloparaben	2,00
Butyloparaben sodu	0,22
Sacharyna sodu	1,00
Guma ksantanowa	9,80
Węglan wapnia	8,00
Guma akacjowa	4,20
Alginian sodu LFR5/60	50,00
Substancja smakowa	0,70
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 1000 ml.

Sposób wytwarzania

1. Dodać fosforany, parabeny, sacharynę i węglan sodu do części wody i mieszać.

2. Dodać gumę ksantanowa i mieszać.

3. Dodać węglan wapnia i mieszać.

4. Dodać gumę akacjową i mieszać.

5. Dodać alginian sodu i mieszać.

6. Dodać substancję smakową, uzupełnić objętość i mieszać.

P r z y k ł a d 4

	mg/10 ml
Monofosforan potasu	20,00
Difosforan potasu	40,00
Wodorowęglan sodu	168,00
Etyloparaben	20,00
Butyloparaben sodu	2,22
Sacharyna sodu	10,00
Guma ksantanowa	49,00
Węglan wapnia	80,00
Guma akacjowa	21,00
Symetykon	100,00
Alginian sodu LFR5/60	100,00
Alginian sodu LF10L	100,00
Substancja smakowa	0,70
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 10 ml

Sposób wytwarzania

1. Dodać fosforany do wody i mieszać.

2. Dodać wodorowęglan sodu, etyloparaben, butyloparaben sodu i sacharynę sodu do (1) i mieszać.

PL 199 445 B1

3. Dodać gumę ksantanowa do (2) i mieszać.

4. Dodać węglan wapnia do (3) i mieszać.

5. Dodać gumę akacjową do (4) i mieszać.

6. Dodać symetykon do (5) i mieszać.

7. Wysuszyć mieszankę dwu alginianów i dodać do (6) i mieszać.

8. Dodać substancję smakową, uzupełnić objętość wodą i mieszać. P r z y k ł a d 5

	mg/10 ml
Monofosforan potasu	20,00
Difosforan potasu	40,00
Wodorowęglan sodu	168,00
Etyloparaben	20,00
Butyloparaben sodu	2,22
Sacharyna sodu	10,00
Guma ksantan	49,00
Węglan wapnia	80,00
Guma akacjowa	21,00
Alginian sodu LF10L	250,00
Substancja smakowa	7,00
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 10 ml

Sposób wytwarzania jak w przykładzie 3. P r z y k ł a d 6

Monofosforan potasu	1,00 g
Difosforan potasu	4,00 g
Wodorowęglan sodu	16,80 g
Metyloparaben	4,00 g
Propyloparaben	0,60 g
Sacharyna sodu	1,00 g
Guma ksantanowa	9,80 g
Węglan wapnia	8,00 g
Guma akacjowa	4,20 g
Alginian sodu LFR5/60	50,00 g
Substancja smakowa	0,70 g
Woda dejonizowana	w ilości uzupełniającej do 1000 ml

Sposób wytwarzania

1. Dodać gumę akacjową do części wody i ogrzać do 40°C.

2. Do drugiej części wody dodać alginian sodu, fosforany, wodorowęglan sodu, parabeny i sacharynę i wymieszać.

3. Do trzeciej części wody dodać gumę ksantanową i mieszać.

4. Dodać (2) do (1) i mieszać.

5. Dodać (3) do (4) i mieszać.

PL 199 445 B1

6. Dodać węglan wapnia, substancję smakową, uzupełnić objętość i mieszać.

P r z y k ł a d 7

Przeprowadzono badanie porównawcze kompozycji według korzystnego wykonania wynalazku ze znanym ciekłym środkiem żołądkowo-jelitowym (Gaviscon Liąuid®). Jako wskaźnik bioadhezji do przełyku przyjęto przyczepność kompozycji do powierzchni syntetycznych. Produkty nanoszono na całej długości zestawu rurek Visking ustawionych pod kątem do poziomu w wilgotnym środowisku. Produkty wymywano z rurki wodą, przy stałej szybkości przepływu i badano wagowo ilość produktu pozostałego na rurce.

Przeprowadzano co najmniej trzy powtórzenia eksperymentu dla każdego produktu i uzyskane wyniki czasu uśredniano.

Wyniki badań porównawczych zebrano poniżej.

T a b e l a 3:

Badanie porównawcze bioadhezji do przełyku dla produktów z Przykładu 3, Przykładu 5 i Gaviscon Liquid®.

Czas (minuty)	Procent adhezji
	Przykład 3	Przykład 5	Gaviscon Liquid®
2,00	17,00	40,00	10,00
4,00	9,00	15,00	3,00
6,00	8,00	11,00	1,00
8,00	7,00	10,00	0,00
10,00	7,00	9,00	0,00
12,00	6,00	10,00	0,00
14,00	4,00	10,00	0,00
16,00	5,00	7,00	0,00
18,00	4,00	7,00	0,00
20,00	4,00	3,00	0,00
22,00	4,00	3,00	0,00
24,00	3,00	1,00	0,00
26,00	3,00	0,00	0,00
28,00	0,00	0,00	0,00

P r z y k ł a d 8

	na tabletkę
1.	Alginian H120L	250 mg
2.	Guma ksantanowa	35 mg
3.	Guma akacjowa	15 mg
4.	Ksylitol	300 mg
5.	Mannitol	1225 mg
6.	Povidone K30	100 mg
7.	Substancja smakowa	25 mg
8.	Stearynian magnezu	50 mg

PL 199 445 B1

Sposób wytwarzania

1. Zmieszać na sucho składniki 1, 2, 3, 4 i 5.

2. Granulować roztworem 6 w izopropanolu, suszyć w temp. 50°C.

3. Przesiać wysuszony granulat przez sito 1000 mikronów.

4. Dodać 7 i 8 do granulatu, mieszać 3 minuty i prasować w tabletki.

P r z y k ł a d 9

Preparat według Przykładu 3 pakuje się do wyściełanych folią saszetek, zawierających 10 ml kompozycji każda. Zawartość saszetek może być wydana przez rozdarcie części saszetki i wytłoczenie zawartości saszetki do ust.

P r z y k ł a d 10

Sporządzono różne wodne mieszaniny 1,0% wagowo-objętościowych gumy ksantanowej i 0,4% wagowo-objętościowych gumy akacjowej, zawierające różne ilości alginianu sodu i mierzono ich lepkość. Rezultaty zebrano poniżej.

T a b e l a 1:

Zależność lepkości od procentu wagowego alginianu sodu dla 1,0% wagowo-objętościowych gumy ksantanowej i 0,4% wagowo-objętościowych gumy akacjowej.

Alginian sodu (% wag/obj)	Lepkość (mPa.s) (mierzona wiskozymetrem Brookfielda w 20°C, wrzeciono 3)
0,00	34760,00
2,50	6930,00
5,00	1135,00
7,50	2588,00
10,00	5750,00
12,50	28280,00
15,00	37000,00

Jak wynika z Tabeli 1, stężenia alginianu sodu pomiędzy 2,5 a 10% wagowych zmniejszają lepkość mieszaniny 1,0% wagowo-objętościowych gumy ksantanowej i 0,4% wagowo-objętościowych gumy akacjowej do wartości poniżej 7000 mPa.s. Produkt taki jest lejący się i zyskuje akceptację konsumenta.

P r z y k ł a d 11

Stosując stałe stężenie alginianu sodu 5% wagowo-objętościowych i zmieniając stężenia łączne gumy ksantanowej i gumy akacjowej, uzyskano tabelę następującą.

T a b e l a 2:

Lepkość w zależności od łącznego % wagowego gumy ksantanowej i gumy akacjowej

Ilość łączna gumy ksantanowej i gumy akacjowej (% wag/obj)	Lepkość (mPa.s) (mierzona wiskozymetrem Brookfielda z wrzecionem 3 w 20°C)
0,7	576
1,0	948
1,4	1135
2,0	2108

Tabela 2 wyraźnie wskazuje, że szczególnie akceptowalne lepkości otrzymuje się dla zawartości łącznej gum poniżej 2% wagowych.

Claims (13)

1. Zastosowanie kompozycji zawierającej:

a) od 2,5 do 8 części wagowych soli sodowej, potasowej lub amonowej kwasu alginowego (określanej dalej jako składnik a);

PL 199 445 B1

b) od 0,1 do 1,5 części wagowych gumy wybranej spośród gumy ksantanowej, gumy karagenowej i ich mieszanin (określanej dalej jako składnik b); i

c) od 0,1 do 1,5 części wagowych gumy wybranej spośród galaktomannanu, glukomannanu i ich mieszanin (okreś lanej dalej jako skł adnik c), do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania podrażnieniom i/lub uszkodzeniom przełyku, chorób i/lub podrażnień jamy ustnej, gardła, krtani i/lub żołądka i/lub innych chorób wywoływanych lub związanych z zarzucaniem wstecznym treści żołądkowej.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym solą kwasu alginowego jest sól sodowa.

3. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, w którym kompozycja ma lepkość pomi ę dzy 500 a 10000 mPa.s, najbardziej korzystnie pomię dzy 1000 a 8000 mPa.s, mierzon ą wiskozymetrem Brookfielda przy 20°C przy użyciu wrzeciona nr 3.

4. Zastosowanie wedł ug dowolnego z zastrz. 1 do 3, w którym składniki b) i c) wystę pują w ilości sumarycznej od 0,2 do 2,5 części wagowych, bardziej korzystnie od 0,7 do 2 części wagowych, najbardziej korzystnie od 1 do 1,6 części wagowych.

5. Zastosowanie wedł ug dowolnego z zastrz. 1 do 4, w którym skł adniki b) i c) wystę pują w stosunku ilościowym od 1 : 10 do 10 : 1, bardziej korzystnie od 2 : 8 do 8 : 2.

6. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 5, w którym składnik c) składa się zasadniczo z galaktomannanu, korzystnie z gumy akacjowej.

7. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeż eń, w którym kompozycja zawiera źródło dwutlenku węgla, korzystnie wodorowęglan metalu alkalicznego, bardziej korzystnie wodorowęglan sodu i/lub wodorowęglan potasu.

8. Zastosowanie wedł ug zastrz.7, w którym kompozycja zawiera ź ródł o dwu- lub trójwartościowych kationów, korzystnie jonów wapnia.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja zawiera:

Monofosforan potasu 1,00 g

Difosforan potasu 4,00 g

Wodorowęglan sodu 6,80 g

Metyloparaben 4,00 g

Propyloparaben 0,60 g

Sacharynę sodową 1,00 g

Gumę ksantanową 9,80 g

Węglan wapnia 8,00 g

Gumę akacjową 4,20 g

Alginian sodu LFR5/60 50,00 g

Substancję smakową 0,70 g

Wodę dejonizowaną w ilości uzupełniającej do 1000 ml

10. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym kompozycja występuje w jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie w saszetce.

11. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym lek przeznaczony jest do pokrywania powierzchni biologicznych w trakcie leczenia i/lub zapobiegania zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, zapalenia przełyku, nieżytu żołądka, niestrawności i zaburzeń przełyku związanych z zarzucaniem treści pokarmowej.

12. Kompozycja, zawierająca:

a) jednowartościową sól kwasu alginowego wybraną spośród soli sodowej, potasowej lub amonowej (składnik a);

b) pierwszą gumę wybraną spośród gumy ksantanowej, gumy karagenowej i ich mieszanin (składnik b); i

c) drugą gumę wybraną spośród galaktomannanu, glukomannanu i ich mieszanin (składnik c); znamienna tym, że zawiera od 2,5 do 8% wagowych składnika a), od 0,1 do 1,5% wagowych składnika b) i od 0,1 do 1,5 części wagowych składnika c), do stosowania w sposobie leczenia i/lub zapobiegania zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności i/lub zaburzeń przełyku związanych z zarzucaniem treści żołądkowej, który to sposób polega na podawaniu pacjentowi, w razie istnienia takiej potrzeby, farmaceutycznie skutecznej ilości kompozycji.

13. Kompozycja według zastrz. 12, będąca wodną, lejącą się, płynną kompozycją bioadhezyjną.