IT202000031421A1 - Composizione multicomponente comprendente saccarosio solfato o suoi derivati per il trattamento del reflusso gastrico - Google Patents
Composizione multicomponente comprendente saccarosio solfato o suoi derivati per il trattamento del reflusso gastrico Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?Composizione multicomponente comprendente saccarosio solfato o suoi derivati per il trattamento del reflusso gastrico?
La presente invenzione si riferisce a composizioni multicomponenti comprendenti saccarosio solfato o suoi derivati, preferibilmente sucrosofato (saccarosio octasolfato) e/o sucralfato (complesso di saccarosio solfato e idrossido di alluminio), e al loro uso per il trattamento del reflusso gastrico e di patologie o sintomi da esso derivanti.
Le cellule parietali, situate nella mucosa gastrica e deputate alla secrezione di acido cloridrico, sono in
grado di liberare ioni H<+ >nel lume gastrico scambiandoli
con ioni K<+ >mediante l?azione della pompa H<+>/K<+>. Stimoli chimici e fisici inducono la liberazione di numerosi mediatori (gastrina, istamina, prostaglandine, somatostasina) i quali regolano finemente tale secrezione. In alcuni casi, tuttavia si ha lo squilibrio di queste regolazioni con conseguente ipersecrezione acida; la quale pu? portare a condizioni patologiche come la malattia da reflusso gastroesofageo o alla formazione di ulcere sulla mucosa del tratto superiore del canale digerente.
Le cellule parietali, situate nella mucosa gastrica e deputate alla secrezione di acido cloridrico, sono in grado di liberare ioni H<+ >nel lume gastrico scambiandoli con ioni K<+ >mediante l?azione della pompa H<+>/K<+>. Stimoli chimici e fisici inducono la liberazione di numerosi mediatori (gastrina, istamina, prostaglandine, somatostasina) i quali regolano finemente tale secrezione. In alcuni casi, tuttavia si ha lo squilibrio di queste regolazioni con conseguente ipersecrezione acida. Detta ipersecrezione acida pu? portare a condizioni patologiche come la malattia da reflusso gastroesofageo o malattia da reflusso faringolaringeo (o extra-esofageo) o alla formazione di ulcere sulla mucosa del tratto superiore del canale digerente.
La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE o GERD, gastroesophageal reflux disease) ? una condizione clinica caratterizzata da massiva risalita del contenuto gastro-duodenale nell?esofago. Il contenuto gastrico fortemente acido e la bile in esso contenuta a contatto con la mucosa esofagea portano a stati infiammatori che possono tradursi in pirosi o ulcere esofagee. I sintomi caratteristici di questo disturbo possono essere divisi in tipici (e.g. rigurgito acido, bruciore di stomaco), atipici (e.g. sensazione di pienezza gastrica, dolore epigastrico, dispepsia, nausea) ed extra-esofagei (e.g. tosse cronica, broncospasmo, gola infiammata, laringite).
La malattia da reflusso faringolaringeo (RFL o LPR dall?inglese LaryngoPharyngeal Reflux)) o reflusso extra-esofageo ? una condizione clinica caratterizzata dalla risalita del contenuto gastro-duodenale dallo stomaco alle regioni extra-esofagee quali le alte vie respiratorie (la cavit? nasale, i seni paranasali, la cavit? orale, la faringe, l?epiglottide e la laringe), la regione perioculare (congiuntiva e l?apparato lacrimale) e l?apparato auricolare (la tuba di Eustachio e l?orecchio medio).
L?ipersecrezione acida, il reflusso gastroesofageo, faringolaringeo o extra-esofageo e le ulcere nelle mucose gastriche ed esofagee possono essere trattate sia mediante una terapia farmacologica (antistaminici anti-H2; inibitori della pompa protonica, ecc.) sia attraverso composti che a contatto con l?ambiente acido o con la mucosa gastrica attuano un?azione protettiva attraverso meccanismi fisici (ad esempio una zattera galleggiante o floating raft).
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire innovative soluzioni terapeutiche con azione antireflusso (trattamento di reflusso gastrico e delle patologie e/o sintomi da esso derivanti) e gastroprotettrice altamente efficaci, esenti da effetti collaterali di rilievo, utilizzabili da un?ampia gamma di soggetti aventi necessit?, e vantaggiose economicamente.
La Richiedente, a seguito di un estensivo programma di ricerca e sviluppo, affronta e risolve il suddetto problema tecnico fornendo una innovativa composizione, preferibilmente per uso orale, comprendente una miscela M comprendente o, alternativamente, consistente di (a) acido alginico o un suo sale (alginato), (b) un simeticone e/o dimeticone, (c) un polisaccaride vegetale scelto da gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale e loro miscele; preferibilmente gomma gellano, e (d) un saccarosio solfato o un suo derivato (e.g. sale o complesso), preferibilmente sucrosofato o sucralfato, secondo quanto descritto di seguito nella presente invenzione (in breve, composizione/i o miscela/e M dell?invenzione).
Le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, esercitano un'efficace azione meccanica per il trattamento del reflusso gastrico, al fine di ridurre le patologie e/o sintomi ad esso correlati. In aggiunta, dette composizioni o miscele M della presente invenzione esercitano un'ottima azione mucoadesiva e mucoprotettrice con conseguente capacit? di proteggere le mucose esofagee dall?azione corrosiva-infiammatoria dei succhi gastrici in risalita durante l?episodio di reflusso, e la mucosa gastrica (effetto anti-acidit?).
In particolare, le composizioni o miscele M della presente invenzione, preferibilmente per uso orale, in virt? dei loro componenti attivi e/o della loro sinergia sono in grado di: (i) incrementare la qualit?, in termini di maggiore resistenza e maggiore elasticit?, della struttura del gel che si forma nello stomaco a partire dalle composizioni dell?invenzione in conseguenza alle condizioni di pH acido (gel con effetto/azione floating raft), (ii) incrementare la rapidit? nella formazione di detto gel nello stomaco, e/o (iii) esibire una elevata capacit? gastroprotettiva o mucoprotettiva; e/o (iv) esibire una elevata capacit? cicatrizzante.
Infatti, in un ambiente con pH acido come lo stomaco, l?alginato d? luogo alla formazione di un precipitato gelatinoso flottante (floating raft) in grado di formare una barriera meccanica che impedisce la risalita del refluito gastrico a livello del cardias e quindi all?esofago e alle zone extra-esofagee (ad esempio, faringe, laringe, alte vie respiratorie, dotto lacrimale).
In aggiunta, quando detto (c) polisaccaride vegetale ? la gomma gellano, questo componente permette di formare, in combinazione con l?alginato e gli altri componenti della composizione dell?invenzione, un floating raft maggiormente resistente e duraturo nel tempo rispetto a quelle note nell?arte. In particolare, la gomma gellano, in presenza di cationi, ? in grado di formare un gel. Poich? nel succo gastrico sono presenti dei sali, la gomma gellano ? in grado di gelificare in situ e, pertanto, di rafforzare il volume del raft.
Inoltre, detta elevata azione gastroprotettiva o mucosaprotettiva della composizione o miscela M dell?invenzione ? dovuta principalmente, ma non solo, alla sua capacit? di formare sulla mucosa, ad esempio la mucosa gastrica, uno strato mucoadesivo altamente efficace, in particolare grazie alla presenza nella composizione di un saccarosio solfato o suoi derivati, quale sucrosofato o sucralfato, nonch? del polisaccaride vegetale (c), preferibilmente la gomma gellano.
Vantaggiosamente, il sucrosofato o sucralfato forniscono alla composizione o miscela M dell?invenzione una capacit? gastroprotettiva, cicatrizzante e di adesivit? alla mucosa, ad esempio gastrica ed esofagea, sulle quali forma un film protettivo.
Inoltre, il sucrosofato o sucralfato forniscono alla composizione o miscela M dell?invenzione un effetto antiinfiammatorio e una capacit? di mantenimento dell?integrit? delle mucose, preferibilmente mucosa gastrica e esofagea.
Il sucrosofato ha il vantaggio rispetto al sucralfato di non comprendere alluminio e di avere una palatabilit? migliore.
In aggiunta, le composizioni dell?invenzione preferibilmente non comprendono, totalmente o quasi, fonti di sodio.
Le composizioni o miscele della presente invenzione non presentano effetti collaterali di rilievo, sono somministrabili ad un?ampia gamma di soggetti aventi necessit?, e sono facili ed economiche da produrre.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle miscele e dalle composizioni della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
FIGURE
Figura 1 rappresenta la formazione del floating raft secondo le condizioni sperimentali riportate in parte sperimentale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione una composizione comprendente (i) una miscela M di componenti attivi che comprende o, alternativamente, consiste di:
- (a) un acido alginico o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare, preferibilmente un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso (e.g. magnesio, sodio, potassio o calcio) o di ammonio);
- (b) un simeticone e/o dimeticone;
- (c) almeno un polisaccaride vegetale, preferibilmente scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale, e loro miscele; pi? preferibilmente gomma gellano;
- (d) un saccarosio solfato o un suo derivato, preferibilmente un sale o complesso, quale saccarosio octasolfato (denominato sucrosofato) o un suo sale di metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente saccarosio octasolfato sale di potassio o sodio, o, alternativamente, il complesso di saccarosio octasolfato e poli-idrossido di alluminio (denominato sucralfato); e, opzionalmente, detta composizione comprende (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
La miscela M della composizione della presente invenzione comprendente (a), (b), (c), (d) e opzionalmente (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? inoltre comprendere (e) un sale di bicarbonato e/o un sale carbonato con un metallo alcalino o alcalino-terroso, preferibilmente scelto da bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, bicarbonato di magnesio, bicarbonato di calcio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di magnesio, carbonato di calcio e loro miscele; preferibilmente bicarbonato di potassio.
Un esempio di (e) bicarbonato di potassio ? bicarbonato di potassio E501 (regolatore di acidit?), ad esempio EINECS nr. 298-14-6 con Bulk density di circa 0,99-1,12 g/cm<3 >e Tapped density di circa 1,14-1,25 g/cm<3>.
L?acido alginico ? un polisaccaride naturale, lineare, costituito da monomeri di acido D-mannuronico e D-glucuronico uniti da legami ?(1?4) glicosidici; formula di struttura (C6H8O6)n. La presenza lungo la catena di numerosi gruppi carbossilici fa s? che in ambiente a pH acido, come nello stomaco, l?alginato tende a formare un gel a bassa densit?, in grado di galleggiare e di accumularsi in prossimit? dello sfintere gastro esofageo; tale comportamento, porta ad una diminuzione della frequenza e della gravit? degli episodi di reflusso gastro-esofageo.
Poich? l?acido alginico non ? particolarmente solubile in acqua, preferibilmente nella composizione dell?invenzione ? presente un sale di acido alginico, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso.
L?alginato, a pH acido dello stomaco, precipita in forma di gel.
Vantaggiosamente, detto (a) acido alginico o suo sale, compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (b), (c), (d) e opzionalmente (e) e/o (f) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, ? o deriva da un acido alginico avente un peso molecolare medio compreso nell?intervallo da circa 10 KDalton (KDa) a circa 600 KDa; preferibilmente da circa 100 KDa a circa 400 kDa o 500 KDa, pi? preferibilmente da 200 KDa a circa 300 KDa, ad esempio circa 240 KDa (un Dalton (Da) equivale a una unit? di massa atomica unificata (amu, dall'inglese atomic mass unit).
Detto (a) acido alginico o suo sale, compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (b), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), pu? essere o derivare da un acido alginico avente un peso molecolare medio di circa 200-300 KDa ottenuto da alghe marine, quale, ad esempio, un alginato di magnesio (e.g. CAS nr. 37251-44-8) ottenuto da acido alginico con peso molecolare medio di circa 230-250 KDa. Preferibilmente, detto acido alginico o alginato (a) non comprende sodio.
Esempi di (a) un acido alginico o alginato utilizzabile nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (b), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), sono rappresentati da:
- Acido alginico EP (CAS n.? 9005-32-7) sotto forma di una polvere giallo paglierino con una granulometria media di circa 80 mesh, una viscosit? minore o uguale a 50 cPs, un indice di acidit? maggiore o uguale a 230, gruppi carbossilici di circa 19-25, un pH di circa 2-3,5.
- Calcio alginato (CAS n.? 90005-35-0) con formula generale (C6H7Ca1/2O6)n; unit? strutturali 195,16 (teorico), 219 (medio) e macromolecole: 10.000-600.000 (media tipica).
- Magnesio alginato (CAS n.<o >37251-44-8) (composizione: acido guluronico di circa 65-75% e acido mannuronico di circa 25-35% e un contenuto di magnesio di circa 5,4-6,6) con un valore di pH di circa 6-9,5, una viscosit? (CPS) (LV, 12RPM) 7,5% soluzione naturale base 25?C di circa 1,000-1,800.
- Potassio alginato (CAS n.? 90005-36-1), con formula generale (C6H7KO6)n; unit? strutturali 214,22 (teorico), 238 (medio) e macromolecole: 10.000-600.000 (media tipica).
- Composizione: sodio alginato E401 e saccarosio, con una viscosit? di circa 550-750 mPas (1% sol.) e pH di circa 6-8,5 (1% sol.).
- Sodio alginato (CAS n.? 90005-38-3), con formula generale (C6H7NaO6)n; unit? strutturali 198,11 (teorico), 222 (medio) e macromolecole: 10.000-600.000 (media tipica).
Il termine ?simeticone? (esempio CAS 8050-81-5), denominato alternativamente dimeticone attivato, si riferisce a un polidimetilsilossano (o dimeticone, esempio CAS 63148-62-9) attivato con diossido di silice (polimero sintetico). Il simeticone ha formula di struttura (C2H6OSi)n(SiO2)m con n e m variabili (ad esempio, n=6 e m=3).
Preferibilmente, detto componente attivo (b), compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (a), (c), (d) e opzionalmente (e) e/o (f) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, ? simeticone, ad esempio il composto con CAS no. 8050-81-5 denominato ?-(trimethilsilil)-?metilpoli[ossi (dimetilsililene)] in miscela con diossido di silice.
Esempi di simeticone o simethicone (b) utilizzabile nelle composizioni o miscele M della presente invenzione, in associazione con (a), (b), (d) e opzionalmente (e) e/o (f) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono rappresentati da: - simeticone sotto forma di un simeticone disperdibile in acqua (emulsione acquosa) con un?attivit? antischiuma di 15 secondi max. e un contenuto di attivo compreso (simeticone) da 29% a 32% in peso e una densit? di circa 1 g/cm<3>;
- simeticone quale un composto consistente di un polidimetilsilossano (PDMS) fluido e una silice aerogel. La silice aerogel attiva le propriet? antischiuma del silicone fluido. Questo composto ha una gravit? specifica a 25?C di circa 0,1; una viscosit? a 25?C di circa 3000 cP; un?efficienza minore di 15 secondi; una composizione di PDMS di circa 92,5-97,5% e silice di circa 4-7%;
- simeticone sotto forma di un?emulsione con un contenuto solido di circa 31-34% in peso; un ingrediente attivo (?Simeticone?, USP) di circa 30% in peso, una densit? a 25?C di circa 1 g/ml, una viscosit? a 25?C di circa 1500-5000 mPas, un pH a 25?C di circa 3-5.
Alternativamente, detto componente attivo (b), compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (a), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), pu? essere dimeticone.
Esempi di dimeticone o dimethicone (b) utilizzabile nelle composizioni o miscele M della presente invenzione, in associazione con (a), (b), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), sono rappresentati da:
- dimeticone CAS n.? 63148-62-9, in forma liquida con una viscosit? cinematica a 25?C di circa 332,5-367,5 mm2/s, una densit? a 25?C di circa 0,9660-0,9720 g/ml, un indice di rifrazione a 25?C di circa 1,4025-1,4045, nome chimico polidimetilsilossano.
- dimeticone CAS n.? 63148-62-9, in forma liquida con un indice di rifrazione di circa 1,4030-1,4050, una densit? a 25?C di circa 0,95-0,97 g/ml e una viscosit? a 25?C di circa 332-368 mm2/s.
- PEG-14 Dimeticone (componenti: PEG-14 Dimeticone 95% in peso e glicol propilenico 5% in peso) CAS n.? 68937-54-2, in forma liquida con un indice di rifrazione di circa 1,4500-1,4600, una densit? a 25?C di circa 1,063-1,077 g/ml e una viscosit? a 25?C di circa 300-600 mPas; - Dimeticone (componente: Stearoxy Dimethicone 100%) CAS n.? 68554-53-0, con un indice di rifrazione di circa 1,4210-1,4270, una densit? a 50?C di circa 0,8600-0,9000 g/ml e una ricristallizzazione di circa 20-30 ?C.
Ulteriori esempi di dimeticone utilizzabile nel contesto della presente invenzione sono: cetil dimethicone, stearil dimethicone, stearossi dimethicone, behenossi dimethicone e tutti i polimeri appartenenti al gruppo dei copoliol dimethicone quali ad esempio: dimethicone PEG-8 adipato, dimethicone PEG-8 benzoato, dimethicone PEG-7 fosfato, dimethicone PEG-10 fosfato, dimethicone PEG/PPG-20/23 benzoato, PEG/PG-7 dimethicone, PEG-10 dimethicone, PEG-9 dimethicone, PEG-10 dimethicone, PEG-12 dimethicone, PEG-3 dimethicone, PEG-7 dimethicone, PEG-14 dimethicone, PEG/PPG-8/14 dimethicone, PEG/PPG-3/10 dimethicone, PEG/PPG-4/12 dimethicone, PEG/PPG-6/11 dimethicone, PEG/PPG-4 dimethicone, PEG/PPG-15/15 dimethicone, PEG/PPG-16/2 dimethicone, PEG/PPG-17/18 dimethicone, PEG/PPG-18/18 dimethicone, PEG/PPG-19/ PPG-20/6 dimethicone, PEG/PPG-20/15 dimethicone, PEG/PPG-20/20 dimethicone, PEG/PPG-20/23 dimethicone, PEG/PPG-20/29 dimethicone, PEG/PPG-22/23 dimethicone, PEG/PPG-22/24 dimethicone, PEG/PPG-23/6 dimethicone, PEG/PPG-25/25 dimethicone e PEG/PPG-27/27 dimethicone.
I simeticoni e dimeticoni sono composti siliconici inerti e idrorepellenti in grado di favorire lo svuotamento gastrico.
La gomma gellano (c.i) ? un polisaccaride lineare costituito da unit? tetrasaccaridiche formate da unit? di glucosio-ramnosio-glucosio-acido glucuronico.
Vantaggiosamente, detto (c.i) gomma gellano, compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione unitamente a (a), (b), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f), ha un peso molecolare medio compreso nell?intervallo da circa 50 kDa a circa 2000 kDa; preferibilmente da circa 100 kDa a circa 600 kDa, pi? preferibilmente da circa 200 kDa a circa 300 kDa. Un esempio di gomma gellano (c.i) utilizzabile nel contesto della presente invenzione unitamente a (a), (b), (c) e, opzionalmente, (e) e/o (f), ? la gomma gellano avente CAS nr. 71010-52-1 (esempio di prodotto commerciale: Gellan Gum Kelcogel CG-LA).
La gomma di xantano (c.ii), o semplicemente xantano, ? un polisaccaride avente formula molecolare (monomero) C35H49O29, esempio di CAS nr. 11138-66-2, per uso alimentare sigla europea E415.
La gomma di guar (c.iii) ? un polisaccaride il cui principale costituente ? un galattomannano, un trisaccaride formato da unit? di mannosio e galattosio, specificamente polimerizzato a formare catene ?-Dmannopiranosil unite con un legame glicosidico ?-D-(1-4) e di peso molecolare intorno ai 200-300 kDa o superiori, a costituire una catena lineare 1-4 con brevi rami laterali 1-6 di galattosio. Formula molecolare C18H30O15, esempio di CAS nr. 9000-30-0, per uso alimentare sigla europea E412.
Le carragenine (c.iv) sono una famiglia di polisaccaridi solfatati lineari. Tutte le carragenine sono polisaccaridi ad alto peso molecolare costituiti da unit? ripetitive di galattosio e 3,6 anidrogalattosio (3,6-AG), sia solfate che non solfatate. Le unit? sono unite alternando legami glicosidici ?-1,3 e ?-1,4.
L?acido ialuronico o il suo sale (c.v) (ad esempio di sodio o potassio) utilizzabile nel contesto della presente invenzione pu? essere lineare o cross-linkato e avere un peso molecolare medio ponderale compreso da 500 kDa a 2500 kDa (kDa abbreviazione di kilodalton), ad esempio 600 kDa, 800 kDa, 1000 kDa, 1200 kDa, 1400 kDa, 1600 kDa, 1800 kDa, 2000 kDa o 2200 kDa (esempio di CAS nr. 9004-61-9).
La condroitina solfato o il suo sale (c.vi) (ad esempio di sodio o potassio) utilizzabile nel contesto della presente invenzione pu? avere un peso molecolare medio ponderale compreso da 50 kDa a 2000 kDa, ad esempio 100 kDa, 200 kDa, 400 kDa, 600 kDa, 800 kDa, 1000 kDa, 1200 kDa, 1400 kDa, 1600 kDa, o 1800 kDa. Detta condroitina solfato utilizzabile nel contesto della presente invenzione pu? essere ottenuta da estratti di cartilagini animali, principalmente da tessuti bovini e suini (ad esempio: trachea, orecchio e naso) o pollo, o da cartilagini di squalo, di pesce (ad esempio razza) o di volatile.
La miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di: (a) acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di sodio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone; (c) almeno un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale, e loro miscele; preferibilmente gomma gellano; (d) sucrosofato o sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Detto componente (c) almeno un polisaccaride vegetale, compreso nella miscela M dell?invenzione unitamente a (a), (b), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f), pu? essere una miscela di detti specifici polisaccaridi vegetali, ad esempio gomma gellano e gomma di xantano, o gomma gellano e gomma guar, o gomma gellano e carragenina, o gomma gellano e acido ialuronico, o gomma gellano e condroitina solfato.
Preferibilmente, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone; (c) almeno un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale, e loro miscele; preferibilmente gomma gellano; (d) sucrosofato o sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
In una forma di realizzazione preferita, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di sodio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone; (c) una gomma gellano; e (d) sucrosofato o sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Secondo un esempio preferito della composizione dell?invenzione, la miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone; (c) gomma gellano; e (d) sucrosofato o sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Per le composizioni della presente invenzione ? stato analizzato e osservato che, nell?ambiente a pH acido analogo al pH dello stomaco, la gomma gellano ? in grado di gelificare partecipando insieme al sale di alginato alla formazione di un gel fluido (liquid gel), denominato zattera galleggiante (floating raft) quando questo gel si forma nello stomaco del soggetto trattato con la composizione dell?invenzione.
I ?gel fluidi? o ?liquid gels? mostrano un comportamento analogo a quello di gel forti quando viene impressa loro una forza di taglio lenta e debole, mentre hanno un comportamento analogo a quello di liquidi viscosi se la forza di taglio impressa ? forte e veloce. Il comportamento dei liquid gels pu? essere sfruttato per prevenire la sedimentazione di particelle all?interno di una sospensione.
La gelificazione della gomma gellano in ambiente a pH acido ? dovuta al passaggio del polisaccaride dalla conformazione random coil ad una conformazione a doppia elica; le doppie eliche formatesi, in un ambiente neutro e con bassa forza ionica, tendono a respingersi a causa dei gruppi carbossilici carichi negativamente; abbassando il pH dell?ambiente ed aumentandone la forza ionica tali repulsioni vengono meno, permettendo in tal modo la formazione di junction zones tra le catene polisaccaridiche e la conseguente formazione di un network tridimensionale.
Date le caratteristiche chimiche della gomma gellano, ? possibile ipotizzare che nell?ambiente dello stomaco a pH acido la gelificazione del gellano insieme al sale di alginato sia favorita sia dalla formazione di junction zones tra le doppie eliche sia dalla loro stabilizzazione dovuta all?interazione ionica di quest?ultime con gli ioni catione (e.g. di metallo alcalino o alcalino terroso) rilasciati dal sale di alginato. Quindi, nell?ambiente a pH acido dello stomaco, la composizione dell?invenzione ? in grado di formare un gel galleggiante (floating raft) maggiormente resistente e stabile rispetto ai prodotti attualmente noti nell?arte, grazie all?interazione e/o sinergia della gomma gellano e dell?alginato.
In aggiunta, la gomma gellano fornisce alla composizione o miscela M dell?invenzione una spiccata capacit? mucoadesiva.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?derivato? di un saccarosio solfato viene inteso preferibilmente un sale di saccarosio solfato o un complesso di saccarosio solfato, preferibilmente un sale o un complesso di saccarosio octasolfato.
Un sale di saccarosio solfato preferibilmente compreso nella miscela M della composizione dell?invenzione, unitamente ai componenti (a), (b) e (c) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), ? il saccarosio octasolfato, denominato alternativamente sucrosofato, o un suo sale di metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente saccarosio octasolfato sale di potassio (esempio di Cas nr. 76578-81-9) o saccarosio octasolfato sale di sodio (esempio di Cas nr. 74135-10-7).
Alternativamente, un complesso di saccarosio octasolfato preferibilmente compreso nella miscela M della composizione dell?invenzione, unitamente ai componenti (a), (b), (c) e, opzionalmente, (e) e/o (f) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, ? il complesso di saccarosio octasolfato poli-idrossido di alluminio, denominato alternativamente sucralfato.
Il saccarosio octasolfato o sucrosofato (in breve SOS), ha nome IUPAC acido [(2R,3R,4S,5S)-4-(solfoossi)-2,5-bis[(solfoossi)metil]-5-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(solfoossi)-6-[(solfoossi)metil]ossan-2-il]ossi}ossolan-3-il]ossidansolfonico, formula molecolare C12H22O35S8, e esempio di Cas nr. 57680-56-5.
Nel contesto della presente invenzione con il termine ?sucrosofato? vengono intesi sia il saccarosio octasolfato sia i suoi sali di metallo alcalino o alcalino terroso (e.g. sucrosofato di potassio o sucrosofato di sodio).
Esempi di sucrosofato utilizzabile del contesto della presente invenzione, in associazione con (a), (b), (c) e, opzionalmente, (e) e/o (f) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), sono il sucrosofato sale di potassio eptaidrato (formula molecolare C12H14O35S8 8K 7H2O) e il sucrosofato sale di potassio anidro (formula molecolare C12H14O35S8 8K).
La miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di: (a) un acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio, alginato di sodio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio, vantaggiosamente derivare da un acido alginico avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) almeno un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale, e loro miscele; preferibilmente gomma gellano; e (d) sucrosofato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Preferibilmente, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio, preferibilmente avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa (ad esempio CAS no. 37251-44-8); (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; preferibilmente gomma gellano (ad esempio CAS no. 71010-52-1); e (d) sucrosofato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Ancora pi? preferibilmente, la miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di: (a) un acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio, preferibilmente avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa (ad esempio CAS no. 37251-44-8); (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) una gomma gellano (ad esempio CAS no. 71010-52-1); e (d) sucrosofato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Il complesso di saccarosio octasolfato e idrossido di polialluminio o sucralfato ha formula molecolare C12H54Al16O75S8, massa molecolare (u) 2 086,75 g/mol, e esempio di CAS nr. 54182-58-0.
La miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di: (a) un acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio, alginato di sodio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio, vantaggiosamente derivare da un acido alginico avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; preferibilmente gomma gellano (ad esempio CAS no. 71010-52-1); e (d) sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Preferibilmente, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio, preferibilmente avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa (ad esempio CAS no. 37251-44-8); (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; preferibilmente gomma gellano (ad esempio CAS no. 71010-52-1); e (d) sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
Secondo un esempio della composizione dell?invenzione, la miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: (a) un acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio, alginato di sodio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio, preferibilmente avente un peso molecolare medio di circa 200-300 kDa (ad esempio CAS no. 37251-44-8); (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone (ad esempio CAS no. 8050-81-5); (c) una gomma gellano (ad esempio CAS no. 71010-52-1); e (d) sucralfato; e opzionalmente (e) e/o (f).
La composizione o miscela M della presente invenzione comprendente (a), (b), (c) (preferibilmente (c.i) gomma gellano), (d) e, opzionalmente, (e) (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), pu? inoltre comprendere (f) un sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso, preferibilmente in cui detto metallo alcalino o alcalino-terroso ? lo stesso del componente (a) quando detto (a) ? in forma di sale di alginato. Detto (f) sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso pu? essere scelto da sale di magnesio, sale di potassio, sale di calcio o una loro miscela, ad esempio cloruro di magnesio, cloruro di potassio, cloruro di calcio; preferibilmente cloruro di magnesio. Preferibilmente (f) non comprende sodio.
La presenza nella composizione dell?invenzione di una certa quantit? del componente (f) sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso, ad esempio un sale di magnesio quale magnesio cloruro, favorisce la formazione del liquid gel, in particolare quando la composizione ? formulata in forma liquida a base acquosa (e.g. sciroppo).
? stato ipotizzato, sulla base delle caratteristiche chimiche della gomma gellano, che in ambiente acido la gelificazione della gomma gellano sia favorita sia dalla formazione di junction zones tra le doppie eliche sia dalla loro stabilizzazione dovuta all?interazione ionica di quest?ultime, in ambiente acido, con il metallo alcalino o alcalino terroso liberato dall?alginato (a) e, se presente, dal sale metallo alcalino o alcalino terroso (f).
Vantaggiosamente, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) un acido alginico o un suo sale, quale un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio, alginato di sodio e una loro miscela; preferibilmente alginato di magnesio; (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone; (c) un polisaccaride vegetale scelto da: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; preferibilmente gomma gellano; (d) sucrosofato o sucralfato; preferibilmente sucrosofato; (e) un bicarbonato o carbonato di metallo alcalino o alcalino terroso; preferibilmente bicarbonato di potassio; e (f) un sale metallo alcalino o alcalino terroso; preferibilmente cloruro di magnesio.
Secondo un esempio della composizione dell?invenzione, la miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio; (b) simeticone; (c) gomma gellano o gomma di xantano; (d) sucrosofato; (e) bicarbonato di potassio; (f) cloruro di magnesio, e opzionalmente additivi e/o eccipienti.
Secondo un ulteriore esempio della composizione dell?invenzione, la miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: (a) alginato di magnesio; (b) simeticone;(c) gomma gellano o gomma di xantano; (d) sucralfato; (e) bicarbonato di potassio; (f) cloruro di magnesio, e opzionalmente additivi e/o eccipienti.
Le composizioni della presente invenzione, comprendenti detta (i) miscela M comprendente (a), (b), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f), possono comprendere (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile, cio? una sostanza priva di attivit? terapeutica adatta per uso farmaceutico o alimentare. Nel contesto della presente invenzione gli additivi e/o eccipienti accettabili per uso farmaceutico o alimentare comprendono tutte le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo per la preparazione di composizioni in forma solida, semi-solida o liquida, come, ad esempio, diluenti, solventi (tra cui acqua), solubilizzanti, acidificanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, dolcificanti, lubrificanti, tensioattivi, conservanti, stabilizzanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele.
Preferibilmente, la composizione o la miscela M della presente invenzione non comprende un antagonista dei recettori istaminici H2 (H2 antagonist), quali ad esempio ranitidina, famotidina o cimetidina.
Le composizioni o miscele M oggetto della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme descritte, possono essere in una forma liquida, quale soluzione, dispersione o sospensione di un solido in un liquido, in forma semisolida, quale gel, crema o schiuma, o in forma solida, quale polvere, granuli, microgranuli, scaglie, compresse o capsule.
Preferibilmente, le composizioni o miscele M dell?invenzione sono formulate in una forma idonea alla somministrazione per via orale, ad esempio in forma liquida o in forma solida.
Le composizioni o miscele M dell?invenzione possono essere formulate in forma solida, preferibilmente in forma di granulato, polvere o scaglie per sospensione o dispersione orale su base acquosa (formulazione acquosa). Ad esempio, la composizione dell?invenzione in detta forma solida viene somministrata ai soggetti trattati in una formulazione acquosa mediante dispersione o sospensione della composizione dell?invenzione solida in mezzo acquoso o acqua prima della somministrazione.
Alternativamente, la composizione dell?invenzione ? preferibilmente formulata in forma liquida a base acquosa (formulazione acquosa), ad esempio in forma di sospensione o dispersione quale uno sciroppo a base acquosa.
La composizione dell?invenzione, quando ? in una formulazione acquosa (ad esempio in forma di solido disperso o sospeso in un mezzo acquoso, oppure in forma di sciroppo o simile) dimostra elevata stabilit? (>= 30 mesi), omogeneit? e assenza di formazione di precipitati.
Detta formulazione acquosa della composizione dell?invenzione, quale una sospensione di un solido in mezzo acquoso o uno sciroppo, mostra caratteristiche tissotropiche, che la rendono considerevolmente pi? compliante per il soggetto trattato. Inoltre, durante la deglutizione da parte del soggetto trattato la composizione dell?invenzione aderisce in modo altamente efficace alla mucosa faringea e esofagea con conseguente maggiore attenuazione dei fenomeni irritativi faringolaringei e esofagei causati dal reflusso gastrico.
Vantaggiosamente, la composizione della presente invenzione in forma liquida su base acquosa (ad esempio sciroppo) comprende i componenti attivi nelle seguenti percentuali in peso rispetto al peso totale della composizione:
- acqua in una percentuale compresa nell?intervallo da 40% a 90%; preferibilmente da 55% a 80%, pi? preferibilmente da 60% a 75%;
- detto (a) acido alginico o un suo sale, preferibilmente alginato di magnesio, in una percentuale compresa nell?intervallo da 0,5% a 15% (ad esempio 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 8%, 10%, 12%, o 14%); preferibilmente da 1% a 10%, pi? preferibilmente da 1% a 5% (ad esempio circa 2,5% di alginato di magnesio, quale CAS nr. 37251-44-8);
- detto (b) simeticone e/o dimeticone, preferibilmente simeticone, in una percentuale compresa nell?intervallo da 0,05% a 15% (ad esempio 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, o 9%); preferibilmente da 0,1% a 10%, pi? preferibilmente da 0,5% a 5% (ad esempio circa 1,5% di simeticone, quale CAS nr. 8050-81-5);
- detto (c) polisaccaride vegetale, preferibilmente gomma gellano in una percentuale compresa nell?intervallo da 0,05% a 10% (ad esempio 0,1%, 0, 5%, 1%, 2%, 4%, 6%, o 8%); preferibilmente da 0,1% a 5%, pi? preferibilmente da 0,1% a 2% (ad esempio circa 0,2% o 0,3% o 0,4% o 0,5% di gomma gellano, quale CAS nr.
71010-52-1);
- detto (d) sucrosofato o sucralfato, preferibilmente sucrosofato in una percentuale compresa nell?intervallo da 0,1% a 20% (ad esempio, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, o 18%); preferibilmente da 0,1% a 5%, pi? preferibilmente da 0,1% a 5%; e, opzionalmente,
- detto (e) detto sale bicarbonato e/o carbonato di un metallo alcalino o di un metallo alcalino terroso, se presente, in una percentuale compresa nell?intervallo da 0,1% a 10% (ad esempio 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, o 9%); preferibilmente da 0,5% a 5%, pi? preferibilmente da 0,5% a 2,5% (ad esempio circa 1% di bicarbonato di potassio).
Preferibilmente, nella miscela M della composizione dell?invenzione il rapporto in peso tra i componenti (a) alginato (e.g. alginato di magnesio) e (b) simeticone e (c.i) gomma gellano ((a):(b):(c.i)) ? compreso nell?intervallo da circa 10:10:5 a circa 10:2:1, preferibilmente da circa 10:8:5 a 10:3:1, ad esempio circa 10:5,6:1,3.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?composizione? si intende una composizione farmaceutica e/o una composizione per dispositivo medico e/o integratore alimentare o composizione per integratore alimentare o alimento.
Formano oggetto della presente invenzione le composizioni e le miscele M della presente invenzione (comprendenti (a), (b), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per uso come medicamento.
Formano oggetto della presente invenzione le composizioni e le miscele M della presente invenzione (comprendenti (a), (b), (c), (d) e, opzionalmente, (e) e/o (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, del reflusso gastrico o malattia da reflusso gastroesofageo o malattia da reflusso laringofaringeo o da reflusso extra-esofageo, e/o di una patologia, disturbo o sintomo associato a detto reflusso gastrico, in un soggetto avente necessit?, in cui detto metodo di trattamento prevede la somministrazione a detto soggetto di una dose terapeuticamente efficace di una di dette composizioni o miscele M oggetto della presente invenzione.
Dette patologie, disturbi o sintomi associate/i al reflusso gastrico sono scelte tra: malattia da reflusso laringofaringeo o extra-esofageo, esofagite (infiammazione acuta o cronica della mucosa dell'esofago), ulcere esofagee, disepitelizzazione della mucosa esofagea, rigurgito acido, bruciore di stomaco, sensazione di pienezza gastrica, dolore epigastrico, dispepsia, nausea, tosse cronica, broncospasmo, gola infiammata, laringite, sensazione di globo o bolo ipofaringeo, pirosi, disfonia, flogosi rinofaringee, e tutti i disturbi che abbiano come causa principale o concausa il reflusso gastrico.
Dette patologie, disturbi o sintomi associate/i al reflusso gastrico possono essere presenti anche in assenza di una diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo.
Inoltre, le composizioni e le miscela M della presente invenzione, comprendenti (a), (b), (c), (d) e opzionalmente (e) e/o (f) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso nei trattamenti di riepitelizzazione, come unico trattamento o come coadiuvanti di ulteriori trattamenti
Formano oggetto della presente invenzione un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, del reflusso gastrico o malattia da reflusso gastroesofageo o malattia da reflusso laringofaringeo o extra-esofageo, e/o di una patologia o sintomo associato a detto reflusso gastrico in un soggetto avente necessit?, in cui detto metodo di trattamento prevede la somministrazione a detto soggetto di una dose terapeuticamente efficace di una di dette composizioni o miscele M oggetto della presente invenzione (comprendenti (a), (b), (c), (d) e opzionalmente (e) e/o (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte).
Formano oggetto della presente invenzione l?uso non terapeutico delle composizioni e le miscele M della presente invenzione (comprendenti (a), (b), (c), (d) e opzionalmente (e) e/o (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per disturbi gastrici o gastroesofagei o laringofaringei o extra-esofagei in un soggetto sano, in cui detto uso prevede la somministrazione a detto soggetto di una di dette composizioni o miscele M oggetto della presente invenzione.
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione della composizione della presente invenzione formulata in forma liquida su base acquosa (e.g. sciroppo), in cui detto procedimento comprende le fasi di:
1. disporre la quantit? totale di acqua prescritta e dividerla in una prima aliquota (aliquota 1), pari a circa il 20%-60% v/v (ad esempio 25%, 35%, 45%, 50%, o 55%), preferibilmente il 30%-40% v/v, rispetto al volume di acqua totale, e in una seconda aliquota (aliquota 2) per la parte restante; seguito da
2. aggiungere a detta aliquota 2 di acqua detto (e) sale di bicarbonato e/o carbonato di metallo alcalino o alcalino terroso (e.g. potassio bicarbonato); seguito da 3. aggiungere a detta aliquota 2 di acqua inoltre (a) acido alginico o un suo sale (e.g. alginato di magnesio), (b) simeticone e/o dimeticone (e.g. simeticone o simeticone CAS nr. 8050-81-5), e le restanti materie prime (e.g. bicarbonato o carbonato di metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente bicarbonato di potassio), ad eccezione della (c) un polisaccaride (ad esempio gomma gellano) e, se presente, di detto (f) sale di metallo alcalino o alcalino terroso (e.g. magnesio cloruro), e lasciare in agitazione ad ottenere una miscela A; in questa fase (3) pu? essere aggiunto in detta aliquota 2 anche (d) sucrosofato o sucralfato; seguito da o in parallelo a dette fasi 2-3; 4. riscaldare l?aliquota 1 di acqua alla temperatura di 60?C-90?C, preferibilmente 70?C-80?C, pi? preferibilmente circa 75?C, aggiungere la (c) gomma gellano (e.g. gomma gellano CAS nr. 71010-52-1) e lasciare in agitazione ad ottenere una sospensione B dopo fase 4; in questa fase (4) pu? essere aggiunto in detta aliquota 1 anche (d) sucrosofato o sucralfato; opzionalmente seguito dalla fase 5 di
5. aggiungere detto (e) sale di metallo alcalino o alcalino terroso (e.g. magnesio cloruro) e lasciare in agitazione per alcuni minuti ad ottenere una sospensione B dopo fase 5; la fase 4 o la fase 5 seguita da
6. unire detta sospensione B dopo fase 4 o dopo fase 5 alla miscela A ottenuta dalla fase 3 ad ottenere la sospensione C; seguita da
7. agitare la sospensione C fino a aspetto omogeneo, in seguito lasciare raffreddare ottenendo un gel compatto e debole; seguito da
8. porre nuovamente il gel ottenuto in fase 7 in agitazione ed ottenendo una sospensione viscosa e omogenea.
Per chiarezza, per raggiungere lo scopo della presente invenzione, i componenti (o componenti attivi) (a), (b), (c) e (d) della composizione dell?invenzione possono essere somministrati contemporaneamente o separatamente (preferibilmente in un intervallo di tempo da 5 minuti a 30 minuti) ed in qualunque ordine; preferibilmente, i componenti attivi sono somministrati ad un soggetto contemporaneamente, ancora pi? preferibilmente in una unica composizione per ottenere un effetto pi? rapido e per facilit? di somministrazione. Quando i componenti attivi dell?invenzione, sono somministrati in una unica composizione, detta unica composizione corrisponde alla composizione della presente invenzione.
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati soggetti umani o soggetti animali, preferibilmente mammiferi (e.g. animali da compagnia come cani, gatti, cavalli, pecore o bovini). Preferibilmente, le composizioni dell?invenzione sono per uso in metodi di trattamento su soggetti umani.
Se non diversamente specificato, l?espressione composizione o miscela o altro che comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione o miscela o altro in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Se non diversamente specificato, il contenuto di un componente in una composizione o miscela si riferisce alla % in peso di quel componente rispetto al peso totale di detta composizione o miscela.
Se non diversamente specificato, l?indicazione che una composizione o miscela o altro ?comprende? uno o pi? componenti significa che altri componenti possono essere presenti oltre a quello o quelli specificamente indicati e l?indicazione che una composizione o miscela o altro ?consiste? di determinati componenti significa che ? esclusa la presenza di altri componenti.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di composto attivo e/o ceppo di batteri che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema, mammifero o essere umano che viene ricercata e definita da un individuo, ricercatore, veterinario, medico o altro clinico o assistente sanitario.
Il termine ?dispositivo medico? nel contesto della presente invenzione ? in accordo con il regolamento europeo sui dispositivi medici [e.g. UE 2017/745 ?(MDR), Direttiva 93/42/CEE ?(MDD)].
ESEMPI
Esempi della composizione della presente invenzione in forma liquida su base acquosa (formulazione acquosa, ad esempio sciroppo) sono riportati nelle Tabelle 1-6.
Sostanze % p/p
Acqua demineralizzata 60-75
Magnesio Alginato 1-5
Simeticone 0,5-5
Gomma Gellano 0,1-2
Sucrosofato<(a) >2,5-5
Potassio Bicarbonato 0,5-2,5
Magnesio Cloruro (opzionale) 0,001-0,01
additivi e eccipienti q.b. a 100
Tabella 1. <(a)>Sucrosofato: ad esempio saccarosio octasolfato di K (anidro o eptaidrato)
Sostanze % p/p
Acqua demineralizzata 60-75
Magnesio Alginato 1-5
Simeticone 0,5-5
Gomma Gellano 0,1-2
Sucralfato<(a) >0,1-2,5
Potassio Bicarbonato 0,5-2,5
Magnesio Cloruro (opzionale) 0,001-0,01
additivi e eccipienti q.b. a 100
Tabella 2
Sostanze % p/p
Acqua demineralizzata 62-70
Magnesio Alginato 2,0-4,5
Simeticone 0,9-3,0
Gomma Gellano 0,1-1,5
Sucrosofato<(a) >2,5-5
Potassio Bicarbonato 1,0-2,5
additivi e eccipienti q.b. a 100
Tabella 3
Sostanze % p/p
Acqua demineralizzata 62-70
Magnesio Alginato 2,0-4,5
Simeticone 0,9-3,0
Gomma Gellano 0,1-1,5
Sucralfato<(a) >0,1-2,5 Potassio Bicarbonato 1,0-2,5 additivi e eccipienti q.b. a 100 Tabella 4
Sostanze % p/p Acqua demineralizzata 67,5-74,6 Magnesio Alginato 0,5-2,5 Simeticone 1,2-4,5 Gomma Gellano 0,3-1,5 Sucrosofato<(a) >2,5-5 Potassio Bicarbonato 0,7-1,2 Magnesio Cloruro 0,005-0,01 additivi e eccipienti q.b. a 100 Tabella 5
Sostanze % p/p Acqua demineralizzata 67,5-74,6 Magnesio Alginato 0,5-2,5 Simeticone 1,2-4,5 Gomma Gellano 0,3-1,5 Sucralfato<(a) >0,1-2,5 Potassio Bicarbonato 0,7-1,2 Magnesio Cloruro 0,005-0,01 additivi e eccipienti q.b. a 100 Tabella 6
PARTE SPERIMENTALE
FORMAZIONE del floating raft
Formazione e permanenza del floating raft in ambiente acido di una composizione comprendente magnesio alginato e gomma gellano.
1. Materiali e strumenti
- Soluzione di acido cloridrico 0.1 M
- pH-metro ad elettrodo pHenomenal (VWR)
- prodotto in analisi (vedasi punto 2.)
2. Preparazione del prodotto in analisi
Utilizzando il procedimento di preparazione dell?invenzione, sono stati preparati 300 g di composizione secondo l?invenzione (in seguito, prodotto) contente magnesio alginato e gomma gellano avente formulazione descritta in Tabella 7.
Sostanze % p/p
Acqua demineralizzata 67,0-70,5
Magnesio Alginato 1,5-3,1
Simeticone 0,8-2,0
Gomma Gellano 0,1-0,6
Potassio idrossido 0,05-0,4
Potassio Bicarbonato 0,5-1,2
Magnesio Cloruro 0,005-0,01
additivi e eccipienti q.b. a 100
Tabella 7
3. Formazione del floating raft
Al fine di determinare la formazione del floating raft sono stati prelevati circa 50 ml di soluzione di acido cloridrico 0.1 M e sono stati trasferiti in una beuta da 50 ml. Utilizzando un comune cucchiaino dosatore della capacit? di circa 15 g il prodotto contenente magnesio alginato e gomma gellano ? stato versato nella soluzione acida.
Il contenuto della beuta ? stato posto sotto osservazione per 24 ore senza muoverlo o agitarlo.
4. Risultati e discussione
4.1 Misurazione pH
Utilizzando un pH-metro ad elettrodo, il pH registrato della soluzione di acido cloridrico 0.1 M ? risultato essere pari a 1,02.
4.2. Osservazione del floating raft
? stato osservato che il prodotto contenente magnesio alginato e gomma gellano ? in grado di formare un gel immediatamente dopo il contatto con la soluzione acida. Dopo alcuni istanti tale gel tende a galleggiare posizionandosi sulla superfice della soluzione; come mostrato nella Figura 1. Dopo 24 ore, facendo attenzione a non muovere assolutamente il sistema ed evitando qualsiasi perturbazione, ? stata osservata ancora la presenza del gel formatosi sulla superficie della soluzione.
5. Conclusioni
In base alle osservazioni fatte ? possibile affermare che il prodotto in esame (composizione secondo l?invenzione), contenente magnesio alginato e gomma gellano, a contatto con una soluzione acida a pH 1,02 ? in grado di formare un gel in grado di galleggiare sulla soluzione; tale gel ? in grado di permanere per almeno 24 ore.
Claims (10)
1. Una composizione comprendente
(i) una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di:
- (a) un acido alginico o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare,
- (b) un simeticone e/o dimeticone;
- (c) almeno un polisaccaride scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; e
- (d) saccarosio octasolfato, denominato sucrosofato, o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare oppure un complesso di saccarosio octasolfato e idrossido di alluminio, denominato sucralfato;
e, opzionalmente, detta composizione comprende
(ii) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- (a) acido alginico o un sale di alginato, preferibilmente un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto da: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; pi? preferibilmente alginato di magnesio; - (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone;
- (c) almeno un polisaccaride scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: gomma gellano, gomma di xantano, gomma di guar, carragenina, acido ialuronico o un suo sale, condroitina solfato o un suo sale; e
- (d) sucrosofato o un suo sale.
3. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- (a) acido alginico o un suo sale, preferibilmente un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto nel gruppo consistente di: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; pi? preferibilmente alginato di magnesio; - (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone;
- (c) una gomma gellano; e
- (d) sucrosofato o sucralfato.
4. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- (a) acido alginico o un suo sale, preferibilmente un alginato di un metallo alcalino o metallo alcalino terroso scelto nel gruppo consistente di: alginato di magnesio, alginato di potassio, alginato di calcio e una loro miscela; pi? preferibilmente alginato di magnesio; - (b) un simeticone e/o dimeticone; preferibilmente simeticone;
- (c) una gomma gellano; e
- (d) sucrosofato.
5. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detta miscela M comprende inoltre (e) un sale di bicarbonato e/o di carbonato con un metallo alcalino o alcalino-terroso; preferibilmente scelto nel gruppo consistente di: bicarbonato di potassio, bicarbonato di magnesio, bicarbonato di calcio, carbonato di potassio, carbonato di magnesio, carbonato di calcio e loro miscele; pi? preferibilmente bicarbonato di potassio.
6. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detta miscela M comprende inoltre (f) un sale di un metallo alcalino o alcalinoterroso; preferibilmente scelto nel gruppo consistente di: cloruro di potassio, cloruro di magnesio, cloruro di calcio e loro miscele; pi? preferibilmente cloruro di magnesio.
7. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui detta composizione ? formulata per uso orale; preferibilmente in forma solida di polvere o granuli da sospendere o disperdere in mezzo acquoso o, alternativamente, in forma liquida di sospensione o dispersione in mezzo acquoso; preferibilmente di sciroppo.
8. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento.
9. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di un reflusso gastrico o malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), malattia da reflusso laringofaringeo (RFL) o reflusso extraesofageo, o di patologie e/o sintomi associato a detto reflusso gastrico, in un soggetto avente necessit?.
10. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di: esofagite o infiammazione acuta o cronica della mucosa dell'esofago, ulcere esofagee, disepitelizzazione della mucosa esofagea, rigurgito acido, bruciore di stomaco, sensazione di pienezza gastrica, dolore epigastrico, dispepsia, nausea, tosse cronica, broncospasmo, gola infiammata, laringite, sensazione di globo o bolo ipofaringeo, pirosi, disfonia, e/o flogosi rinofaringee.
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