CN106309354A - 一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂及其制备方法；所述制剂由泊洛沙姆、卡拉胶和治疗有效量的酮咯酸氨丁三醇组成；该制剂综合了泊洛沙姆的反相胶凝性质和卡拉胶能够明显改善温敏凝胶溶蚀的性质，改善了泊洛沙姆凝胶在鼻腔内的滞留效果，促进酮咯酸氨丁三醇的吸收。本发明所述制剂具有提高酮咯酸氨丁三醇经鼻腔吸收的生物利用度、提高患者顺应性的优点。

Description

一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了鼻腔给药系统(nasal drug delivery system,NDDS)是指在鼻腔内使用、经鼻粘膜吸收而发挥治疗作用的制剂。研究显示，鼻腔给药不仅可用作鼻腔局部治疗，而且还可起到治疗和预防全身性疾病的作用。据报道，鼻腔给药历史悠久，早在《本草纲目》中已记载了用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症，现代医学研究鼻黏膜给药治疗全身性疾病亦有数十年的历史，早期大多用于治疗鼻炎、鼻塞等局部疾病，主要起到局部消炎、收敛、杀菌等作用。

近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥全身治疗作用的鼻腔给药制剂越来越受到广泛关注，研究显示，经鼻腔给药时，药物通过鼻黏膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化液对药物的破坏和肝脏对药物的首过消除，有利于提高药物的生物利用度；因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药物的有效给药途径之一。

通常，理想的鼻腔给药系统应满足以下几个条件：能形成药物储库，药物释放缓慢，不易被纤毛清除；制剂对鼻粘膜纤毛毒性小且不影响鼻腔正常生理功能以及制剂使用方便，患者用药舒适高，顺应性好等。

实践显示，原位凝胶是适合于鼻腔给药的新型制剂之一；原位凝胶是温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的水溶液，其在适宜的环境因素的刺激下能够由溶液状态转变为凝胶态。有研究利用上述性质设计给药系统，融合溶液与凝胶的优点，可避免上述三类制剂固有存在的缺点，其中，泊洛沙姆类高聚物是其中研究和应用较多的一类凝胶材料，已经公开的以泊洛沙姆类为单一凝胶基质的专利，如Supository composition of the drug which undergo the hepatic first-pass effect.WO9730693,1997-08-28；有通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜相转变温度的专利，专利公开号：CN1377706A,2002一11一6；有将泊洛沙姆类与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性原位凝胶的专利，如Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation.EP0551626,1993-07-21；还有将泊洛沙姆与其他具有特定性质的高分子联用以获得用于特殊用途的原位凝胶，如，将泊洛沙姆类与高吸水性的交联多糖联用获得用于创伤愈合的凝胶(Wound gels,US 7,083,806)，和将泊洛沙姆类与胶原联用获得用于病毒载体的凝胶(Hydrogel compositions for controlled delivery of virus vectors and methods of use thereof.6,333,194.2001-12-25)；以及涉及的给药途径包括眼部给药(CN1377706A；可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，CN1397272A,2003-2-19)以及通过身体腔道的给药，包括口腔、鼻腔、直肠和阴道给药(RECTAL AND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND POLOXAMER WO2006099877 2006-09-28；一种热敏凝胶制剂及其制备方法CN 1814253A，2006-08-09；阴道用新型药物制剂，CN 1872026A,2006-12-6；一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，CN 1593386A,2005-03-16)等等。

目前多项研究表明，温敏凝胶能明显克服现有技术的普通滴鼻液容易被纤毛清除，药液在鼻粘膜的滞留时间较短，流失快，且减少药物与鼻腔粘膜接触的几率，个体差异大，不利于药物充分吸收；且在多次给药过程中，滴鼻液难免要流到咽部，刺激咽部粘膜，出现口腔干燥、咽干咽痛等症状，不利于患者依从性等的缺陷，所述温敏凝胶用于鼻腔给药可改善溶液剂流失快，滞留短的缺点，可显著的延长其在鼻腔内的滞留时间，提高生物利用度，因此温度敏感性即型凝胶在鼻腔给药领域具有良好的实用性；如，有文献公开了鼻腔用载他克林温敏凝胶可延长药物的鼻腔内滞留时间，提高了生物利用度(Shuai Qian 2014)；载青蒿素甲醚温度敏感型即型凝胶可有效用于鼻腔传递系统(Hitendra S 2011)。

卡拉胶(Carrageenan)(鹿角菜胶、角叉菜胶)是从红藻类海草中提炼的亲水性胶体，其化学结构是由半乳糖及脱水半乳糖所组成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、铵盐；由于其中硫酸酯结合形态的不同，分为κ型(Kappa)、Ι型(Iota)、λ型(Lambda)，其化学结构为由硫酸基化的或非硫酸基化的半乳糖和3，6-脱水半乳糖通过α-1，3糖苷键和β-1，4键交替连接而成，在1，3连接的D-半乳糖单元C4位上带有1个硫酸基， 分子量约为20万，高浓度的卡拉胶溶液可制成膜剂用于体外经皮给药，具有一定的控释作用；低浓度的卡拉胶可用作胶囊、糊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等口服制剂的辅料，越来越多的实验证据表明，卡拉胶在制药领域有良好的应用前景；与最基本的生物粘附性材料卡波普相似，卡拉胶分子中有大量的可形成氢键的硫酸基存在，而氢键是粘附机制的组成部分，且高度离子化可形成更好的粘附性，因此，卡拉胶具有生物粘附性，以动物鼻粘膜和胃黏膜进行的实验已经证实了该特点(Bertram and Bodmeier 2006)。

有前期研究表明，所述卡拉胶可与泊洛沙姆407配伍，所得复合型温度敏感性即型凝胶缓释效果显著优于泊洛沙姆407凝胶(Yu Liu 2009)，缓释长久、给药方便、刺激性小、敏感性显著，相关专利已获授权(CN101683316A)；

酮咯酸氨丁三醇，英文名为ketorolac tromethamine，本文简称为Ket，是一种新型的非甾体抗炎药，其化学名为：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，2-氨基2-羟甲基-1,3-丙二醇，分子式：C₁₅H₁₃NO₃ ^.C₄H₁₁NO₃，分子量：376.40。作为近年来推出的具有强力镇痛、消炎作用的非甾体类抗炎药物，其能抑制外周和中枢前列腺素的产生，从而降低外周和中枢中的前列腺素(PG)，具有镇痛、抗炎，解热作用；所述酮咯酸氨丁三醇在人体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸或胶原诱发的血小板聚集作用，而对ADP诱发的血小板聚集作用无效，其与其他的非甾体药物作用机制相似，作用位点是PG、花生四烯酸，为一种非甾体抗炎药，具有较强的镇痛活性，可缓解各种肌肉、软组织和关节的中度疼痛。所述酮咯酸氨丁三醇以一种新型的非甾体类抗炎药，已经在近20个国家临床使用，其在术后镇痛中发挥日趋重要的作用；酮咯酸氨丁三醇具有强效、不成瘾、非麻醉性等特点，其单剂效能强于吗啡、杜冷丁等，且作用持续时间更长，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和蔡普生强，消炎作用等于或强于消炎痛、蔡普生和保泰松；从1990年起，已先后在美国、欧洲等数十个国家批准上市，为美国药典所收载；我国于1993年批准注册，目前上市的剂型有片剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂等；所述酮咯酸氨丁三醇的注射给药途径主要有肌内注射和静脉注射，肌内注射30mg酮咯酸在减轻术后疼痛方面等效于肌内注射6-12mg吗啡(Rachel Bacona 2012)，酮咯酸氨丁三醇亦可采用鼻腔给药，美国FDA已经批准酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂(美国Syntex公司的)用于短期镇痛，产生的止痛效果与静脉和肌内注射相当，但在鼻腔内流失快，滞留短，吸收不充分，给药频繁，给患者使用带来不便。

综上，迄今尚未见有关以泊洛沙姆与卡拉胶合用为基质的用于鼻腔给药的载酮咯酸 氨丁三醇温度敏感的生物粘附性原位凝胶及其制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂。

本发明所述的原位凝胶中含有具有生物粘附性和抗微生物活性的天然高分子，如卡拉胶，和具有温度敏感型的凝胶材料，如泊洛沙姆。

具体而言，本发明的含有酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，含有适用于鼻腔给药的有效剂量的酮咯酸氨丁三醇和凝胶基质材料，其包括泊洛沙姆407、卡拉胶和水或者缓冲液。

本发明中，所述制剂在室温下为液态，在体温时为半固体凝胶；

本发明中，所述的卡拉胶为提取自角叉菜等植物的混合物，其含量为0.2％(w/w)；

本发明中，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407，其含量为15％～25％(w/w)；

本发明中，所述药物为酮咯酸氨丁三醇，含量为1％～15％(w/w)(w/w)；

本发明中，所述制剂进一步包含防腐剂，如尼泊金酯类，其含量为0.005％～0.2％。

本发明所述原位凝胶药物输送系统是基于卡拉胶和泊洛沙姆的协同增效作用，其产生复杂的网络结构，不仅能促进生物粘附性，也形成一种对药物迁移的扩散屏障，从而增加了药物作用的持续时间；所述泊洛沙姆407的反相胶凝性质赋予了本制剂温度敏感性，本制剂在凝胶化温度(20～35℃)以下为液体，给药方便，改善顺应性，而在鼻腔内能够形成半固体凝胶，长时间滞留在鼻腔内并缓慢释药；加入所述卡拉胶，不仅能够克服基于泊洛沙姆407的凝胶遇体液溶解过快的问题，明显减慢酮咯酸氨丁三醇从泊洛沙姆凝胶中的释放，延长起效时间；且能够进一步提高制剂的生物粘附性；

本发明中，所述制剂的凝胶剂型可配制成在每g凝胶中含有10mg至150mg之间的酮咯酸氨丁三醇鼻用制剂，所述缓释鼻腔原位凝胶剂型被设计包装在能够方便的将液体定量地注入鼻腔中；在给药之前，将所述制剂置于冰箱内或者阴凉处，使其保持液态，给入鼻腔十分方便；该制剂在给药后在体温的刺激下迅速固化，在之后的约6个小时内 缓慢释药。

本发明中，所述泊洛沙姆407(Poloxamer 407)是最常用的温敏性凝胶材料之一，是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的嵌段共聚物，为白色颗粒，其15％或更高浓度的水溶液具有可逆热敏凝胶化的性质，在低温时为液体，当加热到凝胶化温度以上时，则形成半固体状的透明凝胶；但当温度下降后凝胶又转变成溶液，可用做原位凝胶给药系统的基质材料；

本发明中，所述卡拉胶(CAS 9000-07-1、Carrageen)是一种硫酸化的多糖，其为由红海藻红藻纲的衫藻科或红翎菜科中各种成员中获得的一种水胶体；其由半乳糖和3，6-脱水半乳糖共聚物的硫酸醋所组成，是没有气味和味道的黄色至白色的粉末，可溶于热水和热的浓氛化钠溶液中，不溶于油类和有机溶剂中；其通常被用作乳化剂、粘合别、增充剂、稳定剂、增稠剂、胶凝别、悬浮剂、松散轻泻剂并且用于口服和局部药品；所述卡拉胶还可润滑皮肤；此外，其既以药物、也以粮食产品被制造和镜售；所述卡拉胶的商品名称的实例包括Aguagel SP 339、Cl-10、CM-80、Carcked 15 Bleached Irish Moss、Genu Carrageenan、Genugel系列,Genuvisco,Soageena,Soageena LX7,SoageenaLX26,Soageena WX87,Stamere CKOS、Stamere-325、Stamere-350、Stamere-3505、stamere Nl；卡拉胶易溶于热水，在80℃可溶于30份水中并形成粘稠清亮或稍带乳色的溶液，在pH值为4至10之间时稳定性良好。

本发明的另一目的是提供一种制备本发明所述制剂的方法，该制备方法中，先将卡拉胶溶解在热的纯水或者缓冲液中后冷却，得到恰当浓度的卡拉胶储备液，根据处方量，用卡拉胶储备液溶解泊洛沙姆类凝胶基质和酮咯酸氨丁三醇，在4℃搅拌得到均匀分散体；其包含以下步骤：

(1)在50℃至70℃的热水中溶解卡拉胶后冷却至室温，制得第一种混合物；

(2)称取一定量的泊洛沙姆407和适量药物，再加入适量的上述步骤(1)中的第一种混合物，在4℃条件下，搅拌5个小时左右，直至形成澄清透明的溶液，制得所述用于酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂。

采用本发明所述方法配制的缓释鼻腔原位凝胶药物输送系统可提供长达6小时的治疗目的给药；虽然目前还有其它的酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药的方法，但仍然需要一种药物翰送系统，其能方便地给药、能提供活性剂的持久释放，能长时间粘附到鼻腔上且不 会过快脱落、泄漏或引起刺激的给药剂型。

本发明经体外实验研究表明，所述制剂的配方具有良好可控的体外缓释效果；其中酮咯酸氨丁三醇具有良好的水溶性，容易溶解在CPH中形成载药凝胶，且载药浓度范围很宽(1％～15％w/w)，温敏凝胶的释放结果表明，随着酮咯酸氨丁三醇浓度的增加，药物释放加快；所述Ket浓度为1％时温敏凝胶释放最慢，Ket浓度为15％时凝胶释放最快，在6小时内基本释放完全(如图1所示)；同时，胶溶蚀行为考察的结果表明，所述CPH凝胶基质在8小时内基本上没有发生溶蚀，而载药CPH在5小时内迅速溶蚀，酮咯酸氨丁三醇浓度越高，溶蚀情况越快；结果表明，在其他处方组分保持一定的情况下，药物浓度是影响凝胶溶蚀行为的主要因素(如图2所示)；所述Ket-CPH在室温下是自由流动的液体，便于配制、灌装与给药，在温度升高后至凝胶化温度后，发生物态改变，形成半固体凝胶；流变学结果表明，温敏凝胶的凝胶化温度随着Ket浓度的增大而上升(如图3、图4所示)，当Ket在15％时，凝胶化温度略高于33℃，在鼻腔中易于凝胶化(通常鼻腔内温度为32-34℃)。

基于上述结果，本发明所述制剂的缓释效果得益于较慢的凝胶溶解速度，且其适宜的凝胶化温度和粘附性使其能在鼻腔中长时间停留；本发明以大鼠进行的动物实验表明，按所公开配方鼻腔给药后的局部滞留效果优于溶液剂(如图5所示)，因此能够提高相对生物利用度，延长平均滞留时间；同时，在通过体蟾蜍上颚粘膜法，评价药物对纤毛清除作用的影响中，发现给予含药量15％的Ket-CPH，15％Ket水溶液及CPH凝胶基质后，蟾蜍上腭粘膜纤毛无明显变化，运动频率很快，结果表明，所公开配方无明显纤毛毒性(如图6所示)。

与现有技术相比，本发明所述的制剂具有以下优点：

(1)具有逆向热敏性，给药特别方便，通过精确处方可将从液态转化为固态的临界温度(凝胶化温度)控制在室温到体温之间，因此，能够以液体形式方便地给入鼻腔，在体温的刺激下迅速固化，实现在鼻腔内的长久滞留；

(2)卡拉胶的加入使制剂缓释效果突出，明显优于普通的温敏性凝胶制剂；

(3)成分刺激性小，安全性好；

(4)原料来源广泛，成本低廉。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

附图说明

图1载酮咯酸氨丁三醇温敏凝胶释放曲线；

图2载酮咯酸氨丁三醇温敏凝胶溶蚀曲线；

图3载酮咯酸氨丁三醇温敏凝胶流变曲线；

图4载酮咯酸氨丁三醇温敏凝胶凝胶化温度；

图5酮咯酸氨丁三醇溶液剂和凝胶剂鼻腔给药后血浆药物浓度-时间曲线；

图6蟾蜍上腭粘膜纤毛显微镜图片。

具体实施方式

实施例1 制备空白凝胶I

称取适量κ-卡拉胶溶于70～80℃的纯水中，搅拌使之充分溶解，冷却到室温，即得卡拉胶储备液(0.25％,w/w)。向4份(重量比)0.25％卡拉胶储备液中加入1份Poloxamer 407，在4℃静置待固体成分溶解后搅拌均匀，得到均匀的混合物，即为空白凝胶I；该实施例的凝胶化温度约在22～23℃，其中各组分重量百分数如表1所示:

表1

试剂	重量百分数(％)
		κ-卡拉胶	0.2
Poloxamer 407	20

。

实施例2 制备空白凝胶II

实验步骤与上述实施例1中的相同，但是在向卡拉胶储备液中加入Poloxamer407的同时加入适量对羟基苯甲酸甲酯，所得凝胶即为空白凝胶II；该实施例的凝胶化温度约在22～23℃，其中各组分重量百分数如表2所示:

表2

试剂	重量百分数(％)
		κ-卡拉胶	0.2
Poloxamer 407	20
		对羟基苯甲酸甲酯	0.1

。

实施例3 酮咯酸氨丁三醇生物粘附性温敏原位凝胶I

实验步骤与上述实施例1中的相同；向所得的空白凝胶I中加入酮咯酸氨丁三醇(Ket)适量后搅拌均匀，使其最终药物含量为150 mg ACV/g凝胶；该实施例的凝胶化温度为34℃左右，其中各组分重量百分数如表3所示:

表3

。

实施例4 酮咯酸氨丁三醇生物粘附性温敏原位凝胶II

实验步骤与上述实施例2中的相同，但是在向卡拉胶储备液中加入Poloxamer407的同时加入适量对羟基苯甲酸甲酯以及适量酮咯酸氨丁三醇(Ket)，使其最终药物含量为150 mg ACV/g凝胶；该实施例的凝胶化温度为34℃左右，其中各组分重量百分数如表4所示:

表4

试剂	重量百分数(％)
		酮咯酸氨丁三醇	15
κ-卡拉胶	0.2
		Poloxamer 407	20
对羟基苯甲酸甲酯	0.1

。

实施例5

实验步骤与上述实施例4中的相同，在配制卡拉胶储备液时，用pH 7的磷酸盐缓冲液代替纯水；该实施例的凝胶化温度为34℃左右。

Claims (8)

1.一种含有酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，含有适用于鼻腔给药的有效剂量的酮咯酸氨丁三醇和凝胶基质材料；其中，所述凝胶基质材料包含泊洛沙姆407、卡拉胶和水，或者包含泊洛沙姆407、卡拉胶和缓冲液。

2.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征为，所述制剂在室温下为液态，在体温时为半固体凝胶。

3.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，所述的卡拉胶为提取自角叉菜等植物的混合物，其含量为0.2％(w/w)。

4.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征为，所述的泊洛沙姆407，其含量为15％～25％(w/w)。

5.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇的含量为1％～15％(w/w)(w/w)。

6.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，其还包含防腐剂。

7.按权利要求6所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，所述防腐剂选自尼泊金酯类，其含量为0.005％～0.2％。

8.权利要求1～7任一项所述温度敏感性原位凝胶缓释制剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(1)在50℃至70℃的热水中溶解卡拉胶后冷却至室温，制得第一种混合物；

(2)称取配方量的泊洛沙姆407和配方量的酮咯酸氨丁三醇药物，再加入适量的上述步骤(1)中的第一种混合物，在4℃条件下，搅拌5个小时，至形成澄清透明的溶液，制得含有酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂。