NO343482B1

NO343482B1 - Vannløselige filmer omfattende lavviskositet alginater

Info

Publication number: NO343482B1
Application number: NO20083226A
Authority: NO
Inventors: Kjell Stenberg; Fredrik Hübinette
Original assignee: Uppsalagruppen Medical Ab
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2008-07-22
Publication date: 2019-03-25
Also published as: KR20140046488A; NO20083226L; SI1976562T1; CN101346154A; EP3335732B1; IL191994A; BRPI0620403B8; HRP20180420T1; RU2445977C2; SE530184C2; ZA200805287B; SE0502900L; KR20080080405A; US8759282B2; EP1976562A4; BRPI0620403B1; KR101484530B1; EP1976562A1; IL191994A0; NZ569261A

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår en vannoppløselig film som omfatter i det minste en biologisk aktiv substans og/eller minst en terapeutisk aktiv substans og, som et filmdannende middel, et alginatsalt av et monovalent kation eller en blanding av alginatsalter av monovalente kationer som angitt i krav 1.

Oppfinnelsen angår også en en fremgangsmåte for fremstilling av en slik film som angitt i krav 9. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning for fremstilling av en slik vannoppløselig film som angitt i krav 15.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Alginat, saltet av alginsyre, er et lineært polysakkarid som er naturlig produsert av brunt sjøgress (Phaeophyceae, hovedsakelig Laminaria). Den består typisk av 100-3000 monomerrester kjedet sammen i en fleksibel kjede. Disse restene er av to typer, nemlig henholdsvis β-(1→4)-kjedede D-mannuronsyre (M) rester og α-(1→4)-kjedede L-guluronsyre (G) rester. Restene er epimerer (D-mannuronsyrerester omdannes skjematisk til L-guluronsyrerester etter polymerisasjon) og skiller seg bare ved C5. I polymerkjeden fører de imidlertid til svært forskjellige konformasjoner, enhver to D-mannuronsyrerester er 4C1-diekvatorialt kjedede mens kjeden som forbinder enhver to L-guluronsyrerester er en 1C4-diaksial kjede, som illustrert i Formel I, under.

Formel I

Restene er organisert i blokker av identiske eller eksakte alternerende rester (f.eks. MMMMMM….GGGGGG….eller GMGMGMGM….).

Forskjellige monovalente og polyvalente kationer, f.eks. Na+, K+, NH4+, Mg<2+>og Ca<2+>, er til stede som motioner til alginatenes negativt ladede grupper.

Avhengig av faktorer slik som midlere polymerkjedelengde, polymersammensetning og tilstedeværende kationer varierer alginatenes strømningskarakterstikker, fra frittflytende (lav viskositet) til dryppfri (høy viskositet).

Alginater finner anvendelser i forskjellige områder, f.eks. i farmasøytiske produkter og matprodukter hvor de f.eks. er anvendt som fortykkere, stabilisatorer og gelatineringsmidler. Deres anvendelse i farmasøytiske sammensetninger er nevnt i en rekke patenter og patentsøknader. Således beskriver US 6 923 988 (Lipocine, Inc.) en fast farmasøytisk sammensetning for forbedret levering av aktive bestanddeler. Det er nevnt at den farmasøytiske sammensetningen kan omfatte alginat som en desintegrator.

US 6 923 981 (Warner-Lambert Company) beskriver raskt oppløsende, orale, konsumerbare filmer for munnhygiene. En opplisting av filmdannende midler er gitt, og mens natriumalginat er nevnt der, er pullulan angitt å være foretrukket, og ingen eksempel på en alginatfilm er gitt.

US 6 656 493 og 6 740 332 (begge Wm. Wrigley Jr. Company) beskriver spiselige filmformuleringer for munnhygiene. Filmformuleringene inneholder minst tre typer filmdannende midler, dvs. en maltodekstrin, et hydrokolloid og et fyllstoff. Formålet med hydrokolloidet er å tilveiebringe tykkelse og redusere sprøhet, og alginater er nevnt som eksempler på et hydrokolloid.

US patentsøknad 2005/0013847 (FMC Corporation) angår leveringssystemer omfattende en homogen, termoreversibel gelfilm, hvor gelfilmen omfatter: en filmdannende mengde av et vannløselig termoreversibelt alginat og valgfritt minst en mykner, en andre filmdanner, et svellemiddel og et pH-kontrollmiddel; og en aktiv substans. Den andre filmdanneren er nevnt å være valgfri men eksemplene viser filmer omfattende minst to filmdannere. Den eksemplifiserte prosessen for fremstilling av gelfilmen omfatter oppvarming av den alginat-innholdende blandingen til en elevert temperatur for å danne en homogen smeltesammen-setning. Den aktive substansen er tilsatt enten før eller etter dannelse av smeltesammensetningen, og smeltesammensetningen inneholdende den aktive substansen kjøles deretter og bearbeides ytterligere. Det er nevnt at for å modifisere doseringsformenes oppløsningsprofil, kan filmene inneholde tilsatte komponenter som kan danne faste doseringsformer som har umiddelbare, enteriske eller forsinkede frigjøringsevner.

US 6 709 671 (LTS Lohmann Therapie-Systeme AG) beskriver en monosjiktfilm dannet fra en mukoklebemiddel-sammensetning som omfatter minst en vannløselig polymer; et overflateaktivt stoff alene eller i kombinasjon med minst ett element valgt fra gruppen bestående av en polyalkohol og en mykner, eller en polyalkohol og en mykner; og minst en kosmetisk eller farmasøytisk bestanddel, for tilføring inn i munnen.

WO 03/084516 A1 beskriver en sømløs kapsel som har en polysakkarid gelmembran på sin ytre overflate. Kapselen blir fremstilt ved å fremstille en emulsjon omfattende olje, vann, en emulgator og minst et av vann-oppløselig monovalent metallsalt, plyvalent metallsalt og en syre, tilsette deler av nevnte emulsjon til et vandig gel-dannende bad som inneholder e ionisk polysakkarid for a innkapsle emulsjonen i en polysakkarid gel-membran.

US 2004/115137 A1 beskriver en vannoppløselig filmsammensetning for oral administrasjon omfattende metylhydroksypropylcellulose, gummi arabikum, mikrokrystallinsk cellulose, glyserin, Poly-sorbat 80, sorbitol, sukralose, fornettet karboksymetylcellulose, smaksstoffer, kalium-sorbat, natriumbenzoat amt fargestoffer.

Det er kjent mange måter for levering av aktive farmasøytiske bestanddeler (legemidler) til kroppen (samlet uttrykt som formuleringer) avhengig av type legemiddel og sykdommen som skal behandles. For eksempel oralformuleringer slik som tabletter, kapsler og pastiller; oppløsninger av legemidler i ampuller og forfylte sprøyter for injeksjon; topiske formuleringer slik som plaster og salver samt nesesprøyter. Det foreligger også andre måter for levering av legemidler, slik som implanterte pumper og saktefrigjørende magasinformuleringer for plassering i kroppen. Den valgte formuleringen vil typisk ha en betydelig innvirkning på legemidlets terapeutiske resultat, dets bivirkninger og hvor lett det er for pasienten å anvende medisineringen.

Den mest anvendte legemiddelformuleringen er tabletten som skal svelges for frigjøring av legemiddel i tarmen. Tabletten består av et legemiddel som er mekanisk sammenpresset med et antall ytterligere substanser som gir tablettens struktur og leveringsegenskaper. Tabletter må svelges med en væske slik som vann, og noen pasienter, f.eks. barn og eldre pasienter, kan ha problemer med å svelge dem.

Et problem som er forbundet med orale tabletter er at mange legemidler kan nedbrytes under passering gjennom syremiljøet i magen. Når legemiddelet har kommet inn i tarmen, tas legemiddel opp i blodstrømmen via portåren inn i leveren hvor en stor del av de aktive farmasøytiske bestanddelene typisk metaboliseres til inaktive kjemikalier av enzymer som normalt tar seg av fremmede substanser i matprodukter, dvs. den såkalte første-passering metabolismen.

Disse faktorene resulterer i en betydelig forsinkelse før en positiv terapeutisk effekt kan observeres, som fører til en risiko for mage-tarm-bivirkninger som forsterkes ved behovet for administrering av betydelig større mengder av legemidler enn det som ellers ville være nødvendig ved f.eks. en direkte injeksjon av en legemiddelløsning inn i en åre.

Skjønt injeksjoner gir en rask farmakologisk effekt og reduserer risikoen for bivirkninger, må injeksjoner vanligvis utføres av medisinsk kvalifisert personale på et helsesenter eller sykehus, og som dermed begrenser denne administreringsformens bekvemmelighet.

Nesesprøyter kan gi en rask virkningsstart men er vanligvis begrenset til lokal behandling av åndedrettsorganet. Andre former av formuleringer slik som magasiner, plaster eller infusjonsanordninger anvendes vanligvis for å fokusere på forhold hvor et opprettholdt legemiddelnivå er nødvendig over lengre tidsrom.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Det er et generelt formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en film som kleber til en fuktig overflate av kroppen til et pattedyr og som har en rask oppløsningsprofil i kontakt med den fuktige overflaten.

Det er et annet generelt formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en film som er lett å fremstille og som ikke krever nærværet av additiver, slik som overflateaktive stoffer og desintegratorer, for å ha de ovennevnte fordelaktige egenskapene.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en filmformulering inneholdende en biologisk aktiv substans, som kan være en terapeutisk eller ikketerapeutisk substans, hvor filmformuleringen kan anvendes for å levere den biologiske aktive substansen til et pattedyr ved applisering av filmformuleringen til en fuktig overflate, slik som en slimmembran, til pattedyret.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk filmsammensetning som er lett og bekvem å selvadministrere, som sørger for en redusert dose av den aktive bestanddelen og dermed mindre potensielle bivirkninger og som kan produsere den ønskede farmasøytiske effekten på en rask og pålitelig måte.

Det er et annet formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk filmsammensetning omfattende en eller flere aktive bestanddeler som tillater unngåelse av første-passering metabolisme av de(n) aktive bestanddelen(e).

Det er et annet formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk filmsammensetning som tillater raskstartende farmakologisk virkning av en eller flere aktive bestanddeler.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk filmsammensetning som tilveiebringer administreringen av aktive bestanddeler som er mottakelige for destruksjon eller svekkelse i mage-tarm-systemet.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk eller ikke-farmasøytisk filmsammensetning som sørger for lett og bekvem administrering av systemiske og/eller lokale aktive bestanddeler til et pattedyr-forsøksobjekt.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk eller ikke-farmasøytisk filmsammensetning som kleber seg fast til slimhinnen i munnen til et pattedyr-forsøksobjekt før den har blitt oppløst, og som reduserer risikoen for å miste den enten frivillig eller ufrivillig fra forsøksobjektets munn.

Det er et annet formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk eller ikke-farmasøytisk filmformulering omfattende aktive bestanddeler som er mottakelige for svekkelse ved eleverte temperaturer, slik som temperaturer som er betydelig høyere enn romtemperatur.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en farmasøytisk eller ikke-farmasøytisk filmformulering som er i stand til å inneholde minst en aktiv bestanddel ved et høyt nivå.

Det er et formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte ved fremstilling av en film som kan anvendes i en farmasøytisk eller ikkefarmasøytisk filmsammensetning ifølge oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelsen er basert på det overraskende funn at ved anvendelse av en alginatsammensetning som angitt her, som et alenestående filmdannende middel, kan det oppnås en film som kleber seg til en fuktig overflate i kroppen til et pattedyr og som har en rask oppløsningsprofil i kontakt med den fuktige overflaten.

Svært fordelaktig er filmen ifølge oppfinnelsen bioklebemiddel, som betyr at når den appliseres til en fuktig overflate, slik som en slimhinne eller en hornhinne, fester den seg til denne, fortrinnsvis i løpet av sekunder.

Videre, i kontakt med en fuktig overflate, slik som en slimhinne, er filmen ifølge oppfinnelsen i stand til å oppløses i løpet av et tidsrom på mindre enn noen få minutter, f.eks. mindre enn to minutter.

Ifølge ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes således en film omfattende som et filmdannende middel et alginatsalt av monovalent kation eller en blanding av alginatsalter inneholdende minst et alginatsalt av monovalent kation, det filmdannede middelet er slik at en 10 % vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 ºC har en viskositet på 100-1000 mPas, som målt ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med en spindel nr. 2.

I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter filmen minst en biologisk aktiv substans.

Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av en sammensetning for fremstilling av en film tilveiebrakt, hvor sammensetningen omfatter en eller flere aktive bestanddeler og, som filmdannende middel, et alginatsalt av monovalent kation eller en blanding av alginatsalter av monovalent kation, som er kjennetegnet ved at det filmdannende middelet er slik at en 10 % vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 ºC har en viskositet på 100-1000 mPas.

Ved anvendelse av den filmdannende sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan en filmformulering fremstilles, omfattende en film som er i stand til å inneholde en stor mengde av en eller flere aktive bestanddeler, og som har svært ønskede karakteristikker, som nevnt ovenfor. Ifølge ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes såle des en filmformulering omfattende en biologisk aktiv bestanddel, hvor filmformuleringen er i stand til å klebe seg fast til en fuktig overflate i kroppen til et pattedyr og som har en rask oppløsningsprofil i kontakt med den fuktige overflaten.

I en utførelsesform er filmsammensetningen en farmasøytisk sammensetning; i en annen utførelsesform er filmsammensetningen en ikke-farmasøytisk sammensetning.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av en film ved fremstilling av en sammensetning omfattende, som et filmdannende middel, et alginatsalt av monovalent kation eller en blanding av alginatsalter inneholdende minst et alginatsalt av monovalent kation, det filmdannede middelet er slik at en 10 % vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 ºC har en viskositet på 100-1000 mPas, som målt ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med en spindel nr. 2, som fordeler sammensetningen opp en fast overflate, og som tillater sammensetningen å tørke på overflaten.

Generelt, straks alginatsaltsammensetningen ifølge oppfinnelsen har blitt oppløst, varierer viskositeten av alginatoppløsningen bare noe med tiden. For eksempel ble viskositet målt, som angitt ovenfor, i løpet av 10 minutter fra oppløsning av alginatet.

I en utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsettes minst en biologisk aktiv substans til den filmdannende sammensetningen.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringes anvendelsen av filmen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en alginatfilm, basert på en filmdannende sammensetning omfattende en alginatsammensetning. Alginatsammensetningen som skal anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter minst et salt av alginsyre og en eller flere monovalente kationer, fortrinnsvis valgt fra natrium-, kalium- og ammoniumioner. Mest foretrukket omfatter alginatsammensetningen ifølge oppfinnelsen natriumalginat.

Alginatsammensetningen ifølge oppfinnelsen har en dynamisk viskositet, som målt på en 10 % vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 ºC med en Brookfield LVF-viskosimeter (fra Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), ved anvendelse av en spindel nr. 2 ved en skjærhastighet på 20 opm, på 100-1000 mPas, eller 200-800 mPas, f.eks. 300-700 mPas.

Det skal bemerkes at for formålet med den foreliggende, og med mindre noe annet er angitt, er enhver % verdi basert på vekten av komponentene. Med andre ord, f.eks. 100 g av en 10 % vandig oppløsning av et alginat, inneholder 10 g av alginatet og 90 g av de andre komponentene, inkludert vann.

Alginatsammensetningen ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis et midlere guluronat (G) innhold fra 50 til 85 vekt%, fortrinnsvis fra 60 til 80 vekt%, mest foretrukket fra 65 til 75 vekt%, et midlere mannuronat (M) innhold fra 15 til 50 vekt%, fortrinnsvis fra 20 til 40 vekt%, mest foretrukket fra 25 til 35 vekt%, og en midlere molekylvekt som går fra 30 000 g/mol til 90 000 g/mol, f.eks. fra 35 000 g/mol til 85 000 g/mol, slik som fra 40 000 g/mol til 70 000 g/mol eller fra 40 000 g/mol til 50 000 g/mol.

Et eksempel på alginatsammensetning for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen er Protanal® LFR 5/60, solgt av FMC BioPolymer. Protanal® LFR 5/60 er et lavt molekylvekt (lav viskositet) natriumalginat ekstrahert fra stilken til Laminaria hyperborea.

Som et eksempel på et alginat som kan blandes med alginatet av monovalent kation for å modifisere viskositeten av alginatsammensetningen, kan Protanal® LF 10/60 nevnes. Dette er et natriumalginat, solgt av FMC BioPolymer, som har et G/M %-forhold på 65-75/25-35, en viskositet på 20-70, som målt på en 1% vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 ºC og ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med spindel nr. 2.

En økning i den midlere molekylvekten av alginatpolymersammensetningen vil resultere i en viskositetsøkning av sammensetningen. Jo høyere viskositeten er, jo lavere er den resulterende frigjøringshastigheten i alginatmatrikssystemer. Det er vurdert at viskositeten av alginatsammensetningen kan reguleres ved blanding av en rekke alginater som har forskjellige viskositeter. Det bør realiseres at hvis en blanding av alginater anvendes, så trenger ikke alle alginater, tatt separat, ha en viskositet innenfor de spesifiserte områdene. For å være anvendelig for formålet med oppfinnelsen må imidlertid alginatblandingen som resulterer fra kombinasjonen av mer enn en alginattype være slik at den har en viskositetsverdi innenfor det ovennevnte området.

Faktisk vil svært fordelaktig den alginatfilmdannende sammensetningen ifølge oppfinnelsen resultere i en film som har egnede oppløsningsegenskaper i kontakt med en fuktig overflate, slik som en slimmembran eller en hornhinne. Filmens oppløsningskarakteristikker påvirker sterkt leveringen av enhver aktiv bestanddel innarbeidet i filmen til forsøksobjektets kropp som behandles. Med den fastoppløsende filmen ifølge oppfinnelsen er det mulig innen et kort tidsrom, dvs. i alt vesentlig tiden for oppløsning av filmen, dvs. fortrinnsvis mindre enn to minutter, å levere en mengde av den aktive bestanddelen til forsøksobjektets kropp som behandles. Dette vil gi en svært fordelaktig konsentrasjons- kontra tidsprofil av den aktive bestanddelen i forsøksobjektets kropp, som tillater et høyt toppkonsentrasjonsnivå til å oppnås med en relativt lavere totaldose av den aktive bestanddelen, sammenlignet med andre administrasjonsformer.

Den filmdannende sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan ytterligere omfatte enhver egnet eksipiens, slik som en eller flere fyllstoffer eller myknere. Mykneren, når den er til stede, kan velges fra f.eks. polyetylenglykoler, glycerol og sorbitol. En foretrukket mykner er sorbitol sammen med en liten del av glycerol. En egnet mengde av mykner er f.eks. fra 10 til 85 g, eller fra 30 til 70 g, f.eks. fra 50 til 60 g av mykner per 100 g alginat.

Fyllstoffet, når den er til stede, kan f.eks. være mikrokrystallinsk cellulose. En egnet mengde av fyllstoff kan være 0-20 vekt%, f.eks. 5-10 vekt% av den totale farmasøytiske sammensetningen. Imidlertid bør det realiseres at det er et svært fordelaktig trekk ifølge oppfinnelsen at, bortsett fra alginatsammensetningen, ingen eller et svært lavt nivå av andre midler, slik som fyllstoffer og myknere, som påvirker de fysikalske karakteristikkene av filmen, er nødvendig. Dette trekket sørger for et høyt nivå av aktiv bestanddel innarbeides i filmsammensetningen ifølge oppfinnelsen. Den aktive bestanddelen, når den er til stede i en stor mengde, kan i seg selv bidra til de fordelaktige egenskapene av filmen, slik som egnede overflateegenskaper.

De mekaniske egenskapene av filmen ifølge oppfinnelsen er svært tilfredsstillende, spesielt er filmen fleksibel, dvs. den tillater bøying og folding uten brudd, og har en svært god strekkfasthet.

Med anvendelse av den alginat-baserte filmdannende sammensetningen som definert her kan en formulering ifølge oppfinnelsen fremstilles, i formen av en film inneholdende en eller flere biologiske aktive bestanddeler.

Uttrykkene ”biologisk aktiv bestanddel”, ”aktiv bestanddel”, ”aktiv substans” og ”biologisk aktiv substans”, er anvendt om hverandre her og er ment å omfatte enhver substans som har en ønsket biologisk aktivitet eller effekt når den administreres til et pattedyr-forsøksobjekt ifølge oppfinnelsen. Den aktive bestanddelen/substansen kan f.eks. være en terapeutisk aktiv bestanddel. Den kan også være en biologisk aktiv bestanddel som ikke desto mindre generelt er ansett å være et farmasøytisk middel, f.eks. en naturopatisk fremstilling. Som et eksempel på en ikkefarmasøytisk aktiv bestanddel kan en stimulant eller et nutrasøytisk produkt nevnes, hvor den sistnevnte generelt er definert som en substans som kan anses å være et matprodukt eller en del av et matprodukt og som gir medisinske og helsemessige fordeler, som omfatter forhindring og behandling av sykdom. Andre biologiske aktive substanser kan ha både en terapeutisk og ikke-terapeutisk anvendelse.

Uttrykket ”fuktig overflate” som anvendt her henviser fortrinnsvis til en overflate som har en fuktighet fortrinnsvis lik den til en normalt hydratisert slimhinne eller hornhinne til et pattedyr-forsøksobjekt, men også en noe mindre fuktig overflate slik som den som er på innsiden av øret.

Filmformuleringen ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en tykkelse på 0,1 til 2 mm, f.eks. 0,2 til 1 mm, eller fra 0,2 til 0,6 mm, f.eks. 0,5 mm.

Doseringsenheten kan være av ethvert egnet overflateareal, som tar hensyn til konsentrasjonen av den aktive bestanddelen innenfor filmen og den egnede doseringen som skal administreres. Som et eksempel kan en doseringsenhet som har et overflateareal fra 1cm2 til 10 cm2 velges når filmen skal påføres inni det orale hulrommet, med et mindre overflateareal, slik som 0,04 cm2 til 1 cm2 kan være foretrukket når filmen skal påføres i øyet. Det vil være innenfor fagfolks viten at størrelsen og formen av filmdoseringsenheten tilpasses når man tar hensyn til slike parametere som lastingen av de(n) aktive bestanddelen(e) inn i filmen, den nødvendige doseringen, i stedet for administrering til kroppen i pattedyr-forsøksobjektet osv. Det skal også realiseres at filmdoseringsenheten kan ha enhver passende form for å passe med administreringsstedet for den aktive bestanddelen, f.eks. den kan være rektangulær, sirkulær, avlang, oval osv.

Filmformuleringen ifølge oppfinnelsen kan omfatte opptil 85 vekt% av den totale formuleringen, av en eller flere aktive bestanddeler, f.eks. opptil 70 vekt%, eller opptil 60 vekt%, slik som mer enn 20 vekt%, eller mer enn 30 vekt%, f.eks. mer enn 40 vekt%. Det bør imidlertid forstås at det også vurderes om filmformuleringen ifølge oppfinnelsen kan inneholde et svært lavt nivå av aktiv bestanddel, hvis dette er pga. en hvilken som helst ønsket grunn, f.eks. hvis den aktive bestanddel skal leveres med en svært liten dosering. Hvis det er foretrukket, kan dermed filmformuleringen inneholde aktiv bestanddel ved et svært lavt nivå, f.eks. så lavt som 0,000001 vekt%. De aktive bestanddelene kan velges fra alle de for tiden kjente aktive substansene og i fremtiden fra de som for tiden er ukjente.

Ifølge ett aspekt tilveiebringer således oppfinnelsen en enhetsdoseringsform i formen av en film som har et valgt overflateareal og tykkelse og som inneholder en aktiv bestanddel med en bestemt konsentrasjon.

Den aktive bestanddelen, som etterlater oppløsningsfilmformuleringen ifølge oppfinnelsen til å diffundere over grenseflaten, vil nå det underliggende vevet og blodsirkulasjonen, som gjør ikke bare lokal men også systemisk administrasjon mulig mens første-passering metabolisme og mage-tarm-fordøyelse i alt vesentlig unngås.

I tillegg til de(n) aktive bestanddelen(e) kan filmformuleringen ifølge oppfinnelsen omfatte ethvert fysiologisk (f.eks. ikke-toksisk ved det tilsatte nivået) og/eller farmakologisk akseptabelt additiv, slik som en eller flere smaksmidler (smaksmaskeringsmidler) og/eller fargestoffer. Eksempler på smaksmidler er sorbitol, peppermynte, appelsinsmak, kirsebærsmak og tranebærekstrakt. Eksempel på fargestoffer er titandioksid og grønn eller rød matfarge.

Filmens pH påvirker filmens oppløsningshastighet. Generelt har en film med en pH på 6-9, f.eks. på 8-9, en optimal oppløsningshastighet i kontakt med en fuktig overflate.

Tid for oppløsning av en film ifølge oppfinnelsen er ytterligere proporsjonal med filmtykkelsen og konsentrasjonen av enhver partikkel i filmen.

Fagfolk, under hensyntagen til den ønskede oppløsningstiden for en gitt applisering, vil være i stand til å velge en egnet filmtykkelse med kun fremstilling av filmer i et område av forskjellige tykkelser og testing av filmene med hensyn på oppløsningstiden.

Den aktive substansen kan være oppløst i filmoppløsningen, og/eller kan være uoppløst og tilstede i den f.eks. som en emulsjon eller suspensjon. Den aktive substansen kan f.eks. være til stede som en suspensjon av partikler. I dette tilfellet, som angitt ovenfor, vil oppløsningstiden være noe lengre på grunn av nærværet av partikkelformede materialer i filmen.

Fagfolk vil være i stand til å bestemme den nødvendige tykkelsen og enhetsdoseringsoverflaten med hensyntagen til nivået av partikkelformet materiale og ønsket oppløsningstid, ved å utføre enkle tester om nødvendig.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er filmen ifølge oppfinnelsen anført trykt tekst eller trykte bilder, slik som en merkebetegnelse, et varemerke, en doseringsangivelse, et symbol osv.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er filmformuleringen en farmasøytisk filmsammensetning. ”Farmasøytisk filmsammensetning” eller ”filmfarmasøytisk formulering” osv. som angitt her er ment å være en sammensetning ifølge oppfinnelsen i formen av en film, omfattende enhver av de biologiske bestanddelene som definert ovenfor, dvs. enhver substans som har en ønsket biologisk aktivitet eller effekt når den administreres til et pattedyr-forsøksobjekt, og hvor substansen kan anvendes i terapi.

Den foreliggende oppfinnelsen angår også den farmasøytiske filmsammensetningen ifølge oppfinnelsen for anvendelse innen terapi, spesielt for nikotinterapi og analgetikum-terapi.

De svært fordelaktige egenskapene av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen i behandlingen av sykdommene som nevnt ovenfor, samt i behandlingen av en rekke sykdommer kjent for fagfolk, vil være åpenbare i lys av beskrivelsen.

Det skal bemerkes at den farmasøytiske filmsammensetningen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, nasalt, rektalt, intravaginalt, topikalt, via sår, ørene og øynene til en pasient. Når den administreres via øynene til en pasient, påføres den farmasøytiske filmsammensetningen fortrinnsvis i den nedre delen av øyet direkte til hornhinnen.

Når filmen anvendes som et middel for administrering av en aktiv bestanddel til øyet, kan dette være til erstatning for f.eks. øyedråper eller salve, med åpenbare fordeler. Faktisk kan øyedråper være vanskelig å administrere for å oppnå en homogen og presis dosering. Salver eller andre halvfaste formuleringer er også ofte tilveiebrakt i pakninger, slik som tuber eller flasker, av svært kort levetid etter åpning pga. bakteriell ødeleggelse, slik at i mange tilfeller må pakningen kastes når den fortsatt ikke er tom. Formuleringen ifølge oppfinnelsen er på den annen side lett å påføre ved en nøyaktig og kontrollert dosering og kan tilveiebringes i enkeltvise doseringspakninger, f.eks. i blisterpakninger, i lufttette hylser eller på enhver annen egnet måte, som kan være åpenbar for fagfolk.

Filmen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for levering av en rekke substanser til kroppen og for en rekke forskjellige formål.

Siden filmens egenskaper er å feste seg og oppløse raskt og fullstendig i kontakt med vått vev, som dermed frigjør substans i oppløsning, vil den mest åpenbare anvendelsen være å levere substanser lokalt. Eksempler på lokale sykdommer er mikrobielle infeksjoner i det øvre åndedrettsorganet og kjønnsorganet, lokale inflammasjoner i muskler eller ledd, hudsykdommer slik som psoriasis, sårheling eller for lokal smertestyring.

Imidlertid kan forbindelser frigjort fra filmen også tas opp av det omgivende vevet og fordeles videre til resten av kroppen via blodstrømmen. Dette konseptet for en rask og effektiv levering til blodstrømmen med små bivirkninger har blitt vist for mange substanser ved administrering av substanser rektalt. Imidlertid er anvendelsen av rektale formuleringer ikke anvendt i stor grad, muligens på grunn av ubekvemmelighet med administrering og på grunn av tradisjonen med å anvende tabletter for oral levering.

Filmer kan også anvendes for å levere visse substanser til kroppen som sakte tas opp av slimhinnen ved f.eks. frigjøring av substansen til det orale hulrommet for å svelges for en sakte levering til tarmen.

For å illustrere hvordan den filmbaserte leveringen kan anvendes for forskjellige sykdommer er noen eksempler gitt under:

Filmen kan anvendes for å behandle sykdommer i magen, hvor substansene leveres fra ”serumsiden” istedenfor fra magesiden eller ved opptak fra tarmen og etter le verpassering. Typiske sykdommer i magen som er mottakelig for filmlevering ville være de syrerelaterte symptomene slik som magekatarr, magesår, refluks eller infeksjoner forårsaket av Helicobacter pylori. Typene av substanser som kan anvendes omfatter antimikrobielle midler, histamin-2-reseptor-antagonister og protonpumpeinhibitorer.

Fordi filmen kan levere substanser uten å måtte svelge vann som med sammenpressede tabletter, er oppfinnelsen svært nyttig for enhver medisinering hvor pasientenes sykdommer ikke gjør dem i stand til å svelge og/eller beholde medisinen i kroppen. Typiske sykdommer er slag, migrene, akutte hjertetilstander og pasienter med tilstoppet fordøyelseskanal, sjøsyke, kvalme og andre situasjoner hvor vann ikke er tilgjengelig eller ikke kan svelges. Mange forskjellige typer av substanser kan anvendes, blant disse CNS-virkende substanser slik som serotonin-reseptorantagonister, reseptfrie sjøsyketabletter og forskjellige anti-inflammatoriske substanser.

Andre sykdommer hvor filmteknologien beskrevet i denne fremstillingen kan anvendes, er overvekt. Faktisk kan overvektige pasienter kirurgisk behandles (hvor deler av deres mage eller tarm er fjernet) for å redusere absorpsjonen av substanser fra tarmen. Levering av medisin ved hjelp av filmpreparater som påvirker nervesystemet, ville være upåvirket av pasientenes mage-tarm-operasjonshistorie. Et eksempel på en type substans som kan leveres i en filmformulering ifølge oppfinnelsen er sibutramin.

En interessant gruppe av substanser omfatter peptidene og proteinene. Substanser i denne gruppen kan ikke lett tas inn via munnen og inn i magen, siden de vil fordøyes av enzymer (proteaser og peptidaser) som er tilstede både i magen og i tarmen. Imidlertid kan peptider og visse proteiner tas opp gjennom slimvev eller frigjøring fra filmen, siden, i motsetning til tarmen, det er liten peptidaseaktivitet i munnen.

Siden filmen smelter i munnen, har ingen sukkeradditiver og ikke må svelges, så er den svært godt egnet for oral diabetesterapi. Eksempel på egnede substansklasser er sulfonurider, biguanidderivater.

Pasienter som er svært egnede kandidater for filmlevering av substanser er eldre mennesker og barn. Begge disse pasientgrupper mottar typisk mer medisin enn gjennomsnittet og er ofte ikke i stand til å selvmedisinere tilstrekkelig. Eldre mennesker får ofte medisin for søvn og for sykdommer som typisk er forbundet med aldringsprosessen slik som demens, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, angst, depresjon og vitaminmangler, næringsstoffer og ko-faktorer. Substansklassene for denne pasientgruppen omfatter CNS-virkende legemidler, antimikrobielle midler og lav molekylvekt ko-faktorer.

I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av en film omfattende, som et filmdannende middel, et alginatsalt av et monovalent kation eller en blanding av alginatsalter inneholdende minst et alginatsalt av monovalent kation, det filmdannede middelet er slik at en 10 % vandig løsning derav ved en temperatur på 20 ºC har en viskositet på 100-1000 mPas, som målt ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med en spindel nr. 2, ved fremstilling av en oppløsning av det filmdannende middelet, fordeling av oppløsningen oppå en fast overflate, og tillate oppløsningen å tørke på overflaten.

For å fordele en oppløsning eller sammensetning oppå en fast overflate kan oppløsningen eller sammensetningen simpelthen helles oppå og/eller spredes jevnt over overflaten, f.eks. ved anvendelse av et nedtrekkingsblad eller lignende utstyr.

En filmformulering ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som inneholder minst en aktiv bestanddel, kan fremstilles f.eks. ved oppløsning av de(n) aktive bestanddelen(e) i et egnet løsningsmiddel; valgfritt regulering av oppløsningens pH av aktiv(e) bestand-del(er) til omtrent nøytral eller alkalisk pH; valgfritt tilsetting av mykner og mikrokrystallinsk cellulose, samt ethvert annet egnet fysiologisk og/eller farmasøytisk akseptabelt additiv; tilsetting av en alginatsaltsammensetning som er slik at en 10 % vandig oppløsning derav ved temperatur på 20 ºC har en viskositet på 100-1000 mPas som målt ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med en spindel nr. 2; og bearbeiding av oppløsningen for slik å oppnå en film.

Et egnet løsningsmiddel for oppløsning av de(n) aktive bestanddelen(e) kan f.eks. være vann eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller tbutanol. Avhengig av oppløseligheten og stabiliteten til de(n) aktive bestanddelen(e), kan oppløsningen derav reguleres til en pH på 6-10, f.eks. 8-10, eller 8-9. For dette formål kan ethvert pH-regulerende middel som er forenlig med den tilsiktede anvendelsen og de andre bestanddelene av sammensetningen anvendes, f.eks. et egnet buffersystem, vandig natriumhydroksid, vandig kaliumhydroksid, natriumbikarbonat osv.

I en utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstilling av en filmformulering ifølge oppfinnelsen omfattende minst en aktiv bestanddel, oppløses de(n) aktive bestanddelen(e) og alginatet(ene) simpelthen sammen i et passende løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, og løsningsmiddelet bearbeides deretter til en film og tørkes.

I en annen utførelsesform tilsettes den aktive bestanddelen til alginatoppløsningen for å gi en emulsjon av aktiv bestanddel i alginatoppløsningen.

I en ytterligere utførelsesform kan den filmdannende sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatte både oppløste og uoppløste aktive bestanddeler. Som et eksempel kan en filmdannende sammensetning ifølge oppfinnelsen omfatte en kombinasjon av aktiv bestanddel oppløst i alginatoppløsningen og aktiv bestanddel suspendert i oppløsningen.

Etter fordeling av den filmdannede sammensetningen, valgfritt omfattende enhver aktiv bestanddel, oppå den faste overflaten, tillates sammensetningen å tørke på overflaten. Tørrfilmformuleringen ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis en homogen fordeling av oppløseliggjort eller suspendert aktiv bestanddel(er). Dette bidrar til den svært fordelaktige leveringen av den aktive bestanddelen gjennom den fuktige overflaten som filmen fester seg til. Når den er festet til en fuktig overflate på kroppen, slik som en slimhinne eller en hornhinne, vil filmen dermed raskt oppløses, og ved oppløsning av filmen vil en konsentrasjonsgradient av den aktive bestanddelen raskt etableres på grenseflaten mellom filmen og den fuktige overflaten, som fører til en diffusjon av aktiv bestanddel over grenseflaten. Den aktive bestanddelen vil dermed trenge inn i kroppen, og som vil etterlate filmen etter hvert som sistnevnte oppløses.

I en utførelsesform påføres aktiv bestanddel på filmen ifølge oppfinnelsen etter dannelsen av filmen, hvor filmen kan eller ikke kan omfatte (en annen) aktiv bestanddel. Således kan en aktiv bestanddel påføres f.eks. som en aerosolsprut oppå en tørr eller våt film. En aktiv bestanddel kan også påføres som et pulver oppå filmen. Et smaksstoff kan også påføres på samme måte.

Bearbeidingen av oppløsningen for å oppnå en tørr film kan omfatte trinnene som avsetting av oppløsningen på en bærer og tillate den våte filmen å tørke. Tørking utføres fortrinnsvis ved romtemperatur ved f.eks. 17-20 ºC, og under en normal atmosfære i et tidsrom på f.eks. 10 timer. Tørking kan også utføres under en tørr atmosfære eller under et trykk som er lavere enn atmosfærisk trykk. I tilfelle de(n) aktive bestanddelen(e) ikke er mottakelige for termisk nedbrytning, kan tørking akselereres ved å heve temperaturen, slik som til 35 ºC.

Den således oppnådde filmen kan deretter dannes til den passende størrelsen og formen, slik som ved stansing eller kutting.

Valgfritt kan før bearbeiding av oppløsningen inn i en film, eventuelle luftbobler fjernes f.eks. ved moderat oppvarming eller ved anvendelse av et vakuum.

Filmformuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen representerer f.eks. de følgende fordelene:

- produksjonen av filmene er reproduserbar;

- ingen mykner eller fyllstoff er nødvendig;

- filmen kan falses og valses uten risiko for klebing, sprekking eller brudd;

- filmen har en svært god overflatestrekk(brudd)fasthet;

- en relativt stor mengde av aktiv(e) bestanddel(er) kan innarbeides i filmen;

- det ikke noe behov for varmebehandling i produksjonsprosessen;

- de(n) aktive bestanddelen(e) metaboliseres raskt uten noe nedbrytning i magen, som muliggjør en lavere dosering og mindre negative bivirkninger, derved kan filmen administreres uten noe hensyn til fordøyelse av måltider;

- når filmen tilføres munnen, er det liten risiko for utskilling av filmen, siden filmen kleber seg til munnens slimmembraner;

- ingen rester i munnen etter oral eller bukkal administrering;

- tekst eller tall kan lett trykkes på filmen;

- filmen kan være millimetergradert og kuttet til den ønskede lengden og formen (f.eks. sirkulær, oval, kvadratisk, rektangulær, osv.);

- doseringen kan lett tilpasses hver enkelt pasient;

- ingen behov for belegg med sukker, eller noe annet belegg, som gjør produksjonen enklere og billigere; og

- filmen er fri for laktose (som kan føre til allergireaksjoner) og gelatin.

EKSEMPEL 1

En filmformulering ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved anvendelse av følgende bestanddeler:

- 12 g natriumalginat som tilsvarer Protanal® LFR 5/60 med en viskositet på 300-700 mPas som en 10 % vandig oppløsning og med en temperatur på 20 ºC;

- 80 g destillert vann

- 3 g sorbitol

- 2 g glyserol

- 2 g tranebærekstrakt

- 1 dråpe grønn matfarge

- natriumhydroksid

- 5 g paracetamol (som aktiv farmasøytisk bestanddel).

Den aktive farmasøytiske bestanddelen ble blandet med vann og pH-regulert til ca.

8-8,5 under tilsetning av vandig NaOH. Myknerne, smaks- og fargestoffene ble tilsatt. Protanal® LFR 5/60 ble deretter tilsatt til den ovennevnte vandige oppløsningen ved romtemperatur i små porsjoner og blandet inntil en homogen oppløsning ble oppnådd.

Oppløsningen ble påført en 900 cm2 glassplate som en bærer ved hjelp av et nedtrekkingsblad for våtfilmpåføring. Tykkelsen ble regulert til 0,8-1 mm. Filmen ble tørket i ca. 12 timer ved romtemperatur ved atmosfærisk trykk, som ga omtrent et 30% tap av filmtykkelsen.

Det fremstilte filmoverflatearealet var 900 cm2. Fra denne filmen kan doseringsenheter av passende størrelse bli oppnådd. Som et eksempel inneholder en filmdoseringsenhet på 6 cm2 omtrent 33 mg paracetamol.

Når den er plassert på innsiden av munnen, mot ganen, festet filmdoseringsenheten seg praktisk talt umiddelbart til den og ble oppløst i løpet av 1,5 minutter uten å etterlate noen rest.

EKSEMPEL 2

Ved å gå frem generelt som i Eksempel 1 ble en filmformulering ifølge oppfinnelsen fremstilt ved anvendelse av følgende bestanddeler:

- 80 g destillert vann

- 3 g sorbitol

- 2 g glyserol

- 2 g tranebærekstrakt

- 1 dråpe grønn matfarge

- natriumhydroksid

- 12 g paracetamol (som aktiv farmasøytisk bestanddel).

En filmdoseringsenhet på 6 cm2 inneholder omtrent 80 mg paracetamol.

EKSEMPEL 3

- 12 g natriumalginat som tilsvarer Protanal® LFR 5/60 med en viskositet på 300-700 mPas som en 10% vandig oppløsning og med en temperatur på 20 ºC;

- 80 g destillert vann

- 3 g sorbitol

- 2 g glyserol

- 2 g tranebærekstrakt

- 1 dråpe grønn matfarge

- 6 g ibuprofen (som aktiv farmasøytisk bestanddel) oppløst i etanol.

Ibuprofen ble oppløst i et lite volum av etanol, og oppløsningen ble blandet med vann, som resulterte i utfelling av ibuprofenkrystaller. Myknerne, smaks- og fargemidlene ble tilsatt. Protanal® LFR 5/60 ble deretter tilsatt ved romtemperatur i små porsjoner og blandet inntil en homogen melkehvit suspensjon av ibuprofenkrystaller ble oppnådd.

Suspensjonen ble påført en 900 cm2 glassplate som en bærer ved hjelp av et nedtrekkingsblad for våtfilmpåføring. Tykkelsen ble regulert til 0,8-1 mm. Filmen ble tørket i ca. 12 timer ved romtemperatur ved atmosfærisk trykk, som ga omtrent 30 % tap av filmtykkelsen.

Det fremstilte filmoverflatearealet var 900 cm2. Fra denne filmen kan doseringsenheter av passende størrelse oppnås. Som et eksempel inneholdt en filmdoseringsenhet på 6 cm2 omtrent 40 mg ibuprofen.

Når den er plassert på innsiden av munnen, mot ganen, festet filmdoseringsenheten seg praktisk talt umiddelbart til den og oppløste seg i løpet av 1,5 minutter uten å etterlate noen rest.

EKSEMPEL 4

Ved å gå frem generelt som i Eksempel 1, men ved anvendelse av vandig bikarbonatbuffer for å regulere den filmdannende sammensetningens pH, ble en filmformulering ifølge oppfinnelsen fremstilt ved anvendelse av følgende bestanddeler:

- 12 g natriumalginat som tilsvarer Protanal® LFR 5/60 med en viskositet på 300-700 mPas som en 10 % vandig oppløsning og med temperatur på 20 ºC;

- 80 g vandig natriumkarbonatbuffer pH 8-8,5

- 3 g sorbitol

- 2 g glyserol

- 2 g tranebærekstrakt

- 1 dråpe grønn matfarge

- natriumbikarbonat

- 5 g acetylsalisylsyre (som aktiv farmasøytisk bestanddel).

En filmdoseringsenhet på 6 cm2 inneholder omtrent 33 mg acetylsalisylsyre.

EKSEMPEL 5

- 12 g natriumalginat som tilsvarer Protanal(R) 5/60 med en viskositet på 300-700 mPas som en 10 % vandig oppløsning og med en temperatur på 20 ºC;

- 80 g destillert vann

- 2 g tranebærekstrakt

- 1 dråpe grønn matfarge

- natriumhydroksid

- 12 g paracetamol (som aktiv farmasøytisk bestanddel).

En filmdoseringsenhet på 6 cm2 inneholder omtrent 80 mg paracetamol.

Filmen fremstilt uten mykner er mer skjør men oppløses svært raskt i kontakt med en fuktig overflate.

EKSEMPEL 6

- 11 g natriumalginat som tilsvarer Protanal® LFR 5/60 med en viskositet på 300-700mPas som en 10 % vandig oppløsning og med en temperatur på 20 ºC;

- 80 g vandig kaliumfosfatbuffer pH 8,5, 0,1 M

- 2 g glyserol

- 3 g sorbitol

- 5,5 g nikotinbitartrat (som biologisk aktiv substans).

Den aktive bestanddelen ble blandet med bufferen. Glyserol og sorbitol ble tilsatt. Protanal® LFR 5/60 ble deretter tilsatt den dermed fremstilte vandige oppløsningen ved romtemperatur i små porsjoner og blandet inntil en homogen oppløsning ble oppnådd.

Oppløsningen ble påført en 1200 cm2 glassplate som en bærer ved hjelp av et nedtrekkingsblad for våtfilmpåføring. Våtfilmtykkelsen ble regulert til omtrent 0,3 mm. Filmen ble tørket i ca. 12 timer ved romtemperatur ved atmosfærisk trykk, som ga omtrent et 30 % tap av filmtykkelsen.

Fra denne filmen, som har en tørrfilmtykkelse på 0,2 mm, ble doseringsenheter på 3 cm2 kuttet.

Når den ble plassert på innsiden av munnen, mot ganen, festet filmdoseringsenheten seg praktisk talt umiddelbart til den og ble oppløst i løpet av 1,5 minutter uten å etterlate noen rest.

EKSEMPEL 7

Ved anvendelse av den samme filmdannende sammensetningen og prosedyren som i Eksempel 6, ble en nikotinbitartratfilm fremstilt med en våtfilmtykkelse på omtrent 0,15 mm, og en tørrfilmtykkelse på omtrent 0,1 mm. Doseringsenheter på 3 cm2, når den var plassert på innsiden av munnen, ble oppløst i løpet av 45 sekunder uten å etterlate seg noen rest.

EKSEMPEL 8

Ved å gå frem generelt som i Eksempel 1 ble en filmformulering ifølge oppfinnelsen fremstilt ved bruk av følgende bestanddeler:

- 11 g natriumalginat som tilsvarer Protanal® LFR 5/60 med en viskositet på 300-700 mPas som en 10 % vandig oppløsning og med en temperatur på 20 ºC;

- 80 g destillert vann

- 3 g sorbitol

- 2 g glyserol

- 6 g paracetamol (som aktiv farmasøytisk bestanddel).

Filmer av forskjellige tørrfilmtykkelser ble fremstilt og testet angående oppløsningstid i kontakt med den fuktige overflaten i munnens gane. Resultatene er angitt i Tabell 1.

Tabell 1: Oppløsningstid som en funksjon av tørrfilmtykkelse av en film ifølge oppfinnelsen

De samme filmene ble også fremstilt med tilsetting av peppermynteolje som et smaks-stoff. Smaksstoffet maskerte effektivt smaken av paracetamol uten å påvirke filmoppløsningstiden i betydelig grad.

Generelt er leveringen av den aktive bestanddelen ved hjelp av en filmformulering ifølge oppfinnelsen overraskende mer effektiv enn ved anvendelse av f.eks. en oral formulering. Som et eksempel viser en filmenhetsdosering av en aktiv bestanddel som eksemplifisert her en nødvendig terapeutisk effekt når levert f.eks. til et voksent menneske-forsøksobjekt mens den inneholder en mengde av aktiv bestanddel som bare tilsvarer en fraksjon av det som vanligvis administreres ved den orale ruten for å oppnå det samme terapeutiske effektnivået, slik som analgetikum.

EKSEMPEL 9

Filmer oppnådd ved anvendelse av et alginat med en viskositet ifølge oppfinnelsen ble sammenliknet med filmer oppnådd ved anvendelse av alginater som ikke var ifølge oppfinnelsen.

Følgende bestanddeler ble anvendt:

- 11 g alginat A, B eller C (som angitt i Tabell 1)

- 3 g glyserol

- 4 g sorbitol

- 80 g destillert vann

En vandig oppløsning av glyserol og sorbitol ble fremstilt, og alginatet ble tilsatt ved forsiktig røring ved rotering av blader på bunnen av blandekaret. Oppløsningen ble blandet til homogenitet, hvor ytterligere vann ble tilsatt, om nødvendig.

Oppløsningen ble påført til en 900 cm2 glassplate som en bærer ved hjelp av et nedtrekkingsblad for våtfilmpåføring. Filmtykkelsen ble regulert til 1 mm. Filmen ble tørket i ca. 12 timer ved romtemperatur ved atmosfærisk trykk. Trekk ved filmene oppnådd ved anvendelse av alginat A, B og C er angitt i Tabell 2.

Tabell 2

* Målt på en 1 % oppløsning ved en skjærhastighet på 20 opm ved anvendelse av en Brookfield-viskosimeter med en spindel nr. 2.

**Tilsvarer en viskositet på 300-700 mPas som en 10 % vandig oppløsning.

***Tilsvarer en viskositet på mer enn 1000 mPas som en 10 % vandig oppløsning.

EKSEMPEL 10

Fem forbindelser av forskjellig terapeutisk anvendelse og av forskjellige kjemiske beskaffenheter ble valgt for å studere om de kunne innarbeides i filmdoseringsformen og med bevarte doseringsegenskaper (strukturell integritet på filmen, fester fast til slim, oppløser raskt under fuktige forhold, frigjører substans under oppløsning).

Substans 1: Paracetamol (N-Acetyl-p-aminofenol eller 4’-hydroksiasetanilid) pKa 9,5, Mv. 151.2

bare noe oppløselig i vann

Substans 2: Acetylsalisylsyre; 2-Acetoksibenzosyre

pKa 3,5, Mv. 180,16

1g/100g vann

Substans 3: Ibuprofen; p-Isobutylhydratropinsyre

pKa 4,8, Mv. 206,29

noe oppløselig i vann

Substans 4: Nikotin; (S)-3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl) pyridin

pKa 8,5, Mv. 162,23

væskeblandbar med vann

Substans 5: Lidokain, Dietylaminoacet-2,6-xylidid

pKa 7,9, Mv. 234,34

hydrokloridsalt oppløses i vann

Som det kan ses fra de kjemiske formlene skiller disse forbindelsene seg ved størrelse, pKa, oppløselighet i vann, type ringsystemer, nærværet av basiske (amingrupper) og sure (karboksylsyre) grupper (alle substanser er vist som fullstendig protonert) osv.

Paracetamol, nikotin og lidokain har høye pKa-verdier, 7,9-9,5. Ibuprofen og acetylsalisylsyre har lave pKa-verdier, 3,5-4,8.

pKa-verdiene viser at de tre substansene er basiske mens de to siste forbindelsene er sure. Paracetamol og ibuprofen er angitt bare å være noe oppløselig i vann, og de basiske og sure substansene må være ved lav eller høy pH.

Til tross for den store variabiliteten i fysikalske egenskaper reflektert i de forskjellige oppløselighetsegenskapene til disse substansene, er det mulig på vellykket måte å formulere inn i en filmformulering ifølge oppfinnelsen med hver positive egenskap bevart, noe som indikerer at filmformuleringene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved at de i alt vesentlig er uavhengig av pKa-verdien til den aktive substansen som skal bli innarbeidet. Generelt vil dermed substanser som har pKa-verdier mellom ca. 1 og 14, slik som mellom 2 og 12, eller mellom 3 og 10, f.eks. mellom 3,5 og 9,5, være mulige å formulere med filmteknologien ifølge oppfinnelsen.

Claims

Patentkrav

1. Vannoppløselig film omfattende i det minste en biologisk aktiv substans og/eller minst en terapeutisk aktiv substans og, som et filmdannende middel, et alginatsalt av et monovalent kation eller en blanding av alginatsalter av monovalente kationer, hvor det filmdannende middel har et gjennomsnittlig guluronat (G)-innhold på fra 50 til 85 vekt%, et gjennomsnittlig mannuronat (M)-innhold på fra 15 til 50 vekt%, en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 30.000 g/mol til 90.000 g/mol og er slik at en 10% vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 °C har en viskositet på 100-1000 mPas som målt ved en skjærgrad på 20 rpm ved anvendelse av et Brookfield viskosimeter med en spindel nr. 2, hvor nevnte film kan fremstilles ved å danne en oppløsning av nevnte filmdannende middel, hvilken oppløsning også inneholder den minst ene biologisk aktive substans og/eller minst ene terapeutisk aktive substans, fordele oppløsningen på en fast overflate og tillate oppløsningen å tørke på nevnte overflate.

2. Film ifølge krav 1, hvor det monovalente kation er valgt fra Na+, K+ og NH4+.

3. Film ifølge krav 1 eller krav 2, hvor alginatsaltet av et monovalent kation omfatter fra 25 til 35 vekt% av β-D-mannuronat og/eller fra 65 til 75 vekt% av α-D-guluronat.

4. Film ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 3 omfattende et plastifiseringsmiddel og/eller et fyllmiddel.

5. Film ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 4 som har en tykkelse på 0,1 til 2 mm.

6. Film ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 5, hvor den minst ene biologisk aktive substans og/eller minst ene terapeutisk aktive substans er oppløst eller suspendert i oppløsningen.

7. Film ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 6, hvor den biologisk og/eller terapeutisk aktive substans er til stede ved en konsentrasjon på fra 0,000001 vekt% til 85 veket% av den totale vekt av filmformuleringen, foretrukket fra 30 vekt% til 80 vekt% av den totale vekten av filmformuleringen, mer foretrukket fra 50 vekt% til 70 vekt% av den totale vekten av filmformuleringen.

8. Doseringsenhet omfattende en filmformulering ifølge krav 6 eller krav 7.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en vannoppløselig film omfattende minst én biologisk aktiv substans og/eller minst én terapeutisk aktiv substans, som et filmdannende middel et alginatsalt av et monovalent kation eller en blanding av alginatsalter av et monovalent kation, hvor det filmdannende middel har et gjennomsnittlig guluronatinnhold (G) på fra 50 til 85 vekt%, et gjennomsnittlig mannuronatinnhold (M) på fra 15 til 50 vekt%, en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 30.000 g/mol til 90.000 g/mol og som er slik at en 10% vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20°C har en viskositet på 100 – 1000 mPas som målt ved en skjærgrad på 20 rom ved anvendelse av et Brookfield viskosimeter med en spindel nr. 2, ved fremstille en oppløsning av nevnte filmdannende middel, hvilken oppløsning også inneholder den minst ene biologisk aktive substans og/eller minst ene terapeutisk aktive substans, fordele oppløsningen på en fast overflate og tillate oppløsningen å tørke på nevnte overflate.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor det monovalente kation er valgt fra Na+, K+ og NH4+.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller krav 10, hvor alginatsaltet av et monovalent kation omfatter fra 25 til 35 vekt% av β-D-mannuronat og/eller fra 65 til 75 vekt% av α-D-guluronat.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 – 11, hvor et plastifiseringsmiddel og/eller et fyllmiddel er til stede i oppløsningen.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 – 12, hvor minst én biologisk aktiv substans og/eller minst én terapeutisk aktiv substans er oppløst eller suspendert i nevnte oppløsning.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 – 13, omfattende fremstilling av filmdoseringsenheter.

15. Anvendelse av en sammensetning for fremstilling av en vannoppløselig film omfattende i det minste én biologisk aktiv substans og/eller minst én terapeutisk aktiv substans og et filmdannende middel, hvor nevnte filmdannende middel består av et alginatsalt av et monovalent kation eller en blanding av alginatsalter av monovalente kationer og nevnte filmdannende middel har et gjennomsnittlig guluronat (G)-innhold på fra 50 til 85 vekt%, et gjennomsnittlig mannuronat (M)-innhold på fra 15 til 50 vekt%, en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 30.000 g/mol til 90.000 g/mol og er slik at en 10% vandig oppløsning derav ved en temperatur på 20 °C har en viskositet på 100-1000 mPas som målt ved en skjærgrad på 20 rpm ved anvendelse av et Brookfield viskosimeter med en spindel nr. 2, hvor nevnte film kan fremstilles ved å danne en oppløsning av nevnte filmdannende middel, hvilken oppløsning også inneholder den minst ene biologisk aktive substans og/eller minst ene terapeutisk aktive substans, fordele oppløsningen på en fast overflate og tillate oppløsningen å tørke på nevnte overflate.