KR20080080405A - 저점도 알기네이트를 포함하는 수용성 필름 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름으로서, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는 필름, 및 상기 필름의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 필름은 포유류에게 활성 성분을 전달하는 데 유용하다.
저점도 알기네이트, 수용성 필름, 1가 양이온, 생물학적 활성 물질, 치료학적 활성 물질
Description
본 발명은 알기네이트 폴리머를 포함하는 폴리머 필름 및 그러한 필름의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료학적 활성 물질과 같은 생물학적 활성 물질을 1종 이상 포함하는, 알기네이트 필름 형태의 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 알기네이트 폴리머를 포함하는 폴리머 필름의 의약품 제조용으로서의 용도, 그리고 알기네이트 폴리머를 포함하는 폴리머 필름을 기재로 하는 약학적 필름 조성물의 치료 용도에 관한 것이다.
알긴산의 염인 알기네이트는 갈조류(Phaeophyceae, 주로 Laminaria)에 의해 천연 생성되는 직쇄형 다당류이다. 이것은 가요성 사슬에 함께 연결된 100∼3000개의 모노머 잔기로 구성되어 있다. 이들 잔기는 두 가지 형태로 되어 있는데, 각각 β-(1→4)-연결 D-만누론산(M) 잔기와 α-(1→4)-연결 L-굴루론산(G) 잔기가 그것이다. 상기 잔기들은 에피머(D-만누론산 잔기는 중합 후 효소 방식으로 L-굴루론산 잔기로 변환된다)이며, C5에서만 상이하다. 그러나, 폴리머 사슬에서 이들 잔기는 매우 상이한 형태를 발생시킨다; 하기 식 I에 나타낸 바와 같이, 2개의 D- 만누론산 잔기는 모두 4C1-2수평방향으로(diequatorially) 링크된 반면, 2개의 L-굴루론산 잔기 모두를 연결하는 링크는 1C4-2축방향(diaxial) 링크이다.
식 I
상기 잔기는 동일한 블록으로 구성되거나, 엄격하게 교대되는 잔기로 구성된다(예를 들면, MMMMMM....GGGGGG.... 또는 GMGMGMGM....).
예를 들어 Na+, K+, NH4 +, Mg2 + 및 Ca2 +와 같은 상이한 1가 및 다가 양이온이 알기네이트의 음전하 기에 대해 반대 이온으로서 존재한다.
평균 폴리머 사슬 길이, 폴리머 조성 및 존재하는 양이온과 같은 요인에 따라서, 알기네이트의 유동 특성은 자유-유동(free-flowing)(저점도)으로부터 드립-프리(drip-free)(고점도)까지 폭 넓게 변동된다.
알기네이트는 다양한 분야에서 사용되는데, 예를 들면 제약 및 식품에서 증점제, 안정화제 및 겔화제로서 적용된다. 약제학적 조성물에서의 용도는 다수의 특허 및 특허출원서에 언급되어 있다. 따라서, Lipocine, Inc.에 양도된 미국특허 제6,923,988호는 활성 성분의 전달을 향상시키는 고체 약제학적 조성물을 개시한 다. 상기 문헌에는 약제학적 조성물이 붕괴제(disintegrant)로서 알기네이트를 포함할 수 있다고 기재되어 있다.
Warner-Lambert Company에 양도된 미국특허 제6,923,981호는 구강 위생용으로 경구 방식으로 이용가능한 신속 용해성 필름을 개시한다. 필름 형성제의 목록이 제시되어 있고, 알긴산나트륨이 언급되어 있지만, 풀루란이 바람직하다고 기재되어 있고 알기네이트 필름의 예는 제시되어 있지 않다.
Wm. Wrigley Jr. Company에 함께 양도된 미국특허 제6,656,493호 및 제6,740,332호는 구강 위생용의 식용 필름 포뮬레이션을 개시한다. 상기 필름 포뮬레이션은 적어도 세 가지 형태의 필름 형성제, 즉 말토덱스트린, 하이드로콜로이드 및 충전재를 함유한다. 하이드로콜로이드의 목적은 농도를 높이고 취성을 감소시키는 것이며, 알기네이트는 하이드로콜로이드의 일례로서 언급되어 있다.
FMC Corporation에 양도된 미국특허 출원번호 제20050013847호는 균질하고 열가역적인(thermoreversible) 겔 필름을 포함하는 전달 시스템에 관한 것으로서, 상기 겔 필름은, 필름 형성량의 수용성 열가역적 알기네이트 및 선택적으로 하나 이상의 가소제, 제2 필름 형성제, 벌크제, 및 pH 조절제 중 하나 이상; 및 활성 물질을 포함한다. 상기 제2 필름 형성제는 선택적이라고 기재되어 있지만, 모든 실시예가 적어도 두 가지 필름 형성제를 포함하는 필름을 나타내고 있다. 겔 필름을 제조하기 위한 예시된 방법은, 알기네이트 함유 혼합물을 균질한 용융 조성물이 형성되도록 높은 온도로 가열하는 단계를 포함한다. 활성 물질은 용융 조성물이 형성되기 전 또는 후에 첨가되고, 그런 다음 활성 물질을 함유하는 용융 조성물은 냉 각되고 추가로 처리된다. 투여 형태의 용해 프로파일을 변형하기 위해서, 상기 필름은 즉각적인 장 내 방출성 또는 서방성을 가진 고체 투여 형태를 생성할 수 있는 첨가 성분들을 함유할 수 있다고 언급되어 있다.
LTS Lohmann Therapie-Systeme AG에 양도된 미국특허 제6,709,671호는, 하나 이상의 수용성 폴리머; 다가 알코올과 가소제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부재와 조합되어 있거나 단독인 계면활성제, 또는 다가 알코올와 가소제; 및 경구 적용을 위한 하나 이상의 화장용 또는 약제학적 성분을 포함하는 점막 접착성 조성물로부터 형성되는 단층 필름을 개시한다.
활성 약 성분(약물)을 신체에 전달하는 방법(포괄적으로 포뮬레이션이라고 함)은 약물의 형태 및 치료할 장애 형태에 따라 다양하다. 예를 들어, 정제, 캡슐 및 로젠지(lozenge)와 같은 경구용 포뮬레이션; 주사용으로 병에 담긴 약물의 용액 및 예비 충전된 시린지; 패치와 연고뿐 아니라 비강 스프레이와 같은 국소용 포뮬레이션 등이 있다. 이식된 펌프 및 신체에 설치할 서방형 저장(depot) 포뮬레이션과 같은, 다른 약물 전달 방법도 있다. 선택된 포뮬레이션은 전형적으로 약물의 치료 결과, 부작용 및 환자가 의약품을 사용할 수 있는 용이성에 뚜렷한 영향을 가질 것이다.
가장 널리 사용되는 약물 포뮬레이션은 장에서 약물을 방출시키기 위해 삼켜서 복용되는 정제이다. 정제는 정제의 구조 및 전달 성질을 제공하는 몇 가지 부가적 성분들과 함께 기계적으로 압착되어 있는 약물로 구성된다. 정제는 물과 같은 액체와 함께 삼켜야 하고, 어린이나 노인 환자와 같은 일부 환자는 정제를 삼키 기 어려울 수 있다.
경구용 정제와 관련된 문제점은 많은 약물들이 위장의 산성 분위기를 통과하는 동안 분해될 수 있다는 점이다. 약물이 장에 들어가면, 약물은 문맥(portal vein)을 통해 혈액 속으로 흡수되어 간으로 유입되고, 여기서 활성 약 성분의 대부분은 정상적으로는 식품 중의 이물질을 처리하는 효소에 의해 비활성 화학물질로 대사되는 것이 전형적이다. 즉, 이른바 1차-패스 대사(first-pass metabolism)이다.
이러한 요인들은 긍정적인 치료 효과가 나타나기까지 상당한 지연을 초래하므로, 예를 들어 약물 용액을 혈관에 직접 주입하는 경우의 필요량보다 상당히 많은 양의 약물을 투여해야함으로 인해 위장에서의 부작용이 증대될 위험성을 초래한다.
주사가 신속한 약학적 효과를 제공하고 부작용의 위험을 감소시키지만, 주사는 통상 의료 센터 또는 병원에서 의료 자격자에 의해 수행되어야 하기 때문에, 이러한 투여 형태의 편의성을 제한한다.
비강 스프레이는 약물의 작용이 신속히 시작되도록 하지만, 호흡기의 국소적 처치에 한정되는 것이 보통이다. 저장, 패치 또는 주입 장치와 같은 다른 형태의 포뮬레이션은 통상적으로 더 긴 시간에 걸쳐 약물의 레벨을 유지해야 하는 조건에 대처하기 위해 적용된다.
본 발명의 일반적 목적은, 포유류 신체의 습한 표면에 대해 접착성이고 습한 표면에 접촉하여 신속한 용해 프로파일을 갖는 필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 제조가 용이하고, 앞에서 기재한 유리한 성질을 가지도록 하기 위해 계면활성제 및 붕괴제와 같은 첨가제의 존재를 필요로 하지 않는 필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 치료학적 또는 비-치료학적 물질일 수 있는 생물학적 활성 물질을 함유하는 필름 포뮬레이션으로서, 포유류의 점막과 같은 습한 표면에 상기 필름 포뮬레이션을 적용함으로써 상기 생물학적 활성 물질을 전달하는 데 사용될 수 있는 필름 포뮬레이션을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 자가 투여하기에 간편하고, 활성 성분의 투여량을 감소시킬 수 있으며, 그에 따라 잠재적 부작용이 적고, 신속하고 신뢰성 있는 방식으로 원하는 약제학적 효과를 생성할 수 있는 약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 활성 성분(들)의 1차-패스 대사를 피할 수 있게 하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 하나 이상의 활성 성분의 약제학적 작용이 신속히 시작될 수 있게 하는 약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 위장관에서 파괴 또는 분해되기 쉬운 활성 성분의 투여를 가능하게 하는 약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 포유류 대상에 대해 활성 성분을 전신적 및/또는 국소적 방식으로 간편하게 투여할 수 있게 하는 약제학적 또는 비-약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 용해되기 전에 포유류 대상의 구강의 점막에 견고하게 접착되어, 대상의 구강으로부터 자발적 또는 비자발적으로 소실될 위험성을 해결한 약제학적 또는 비-약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 실온보다 감각적으로 더 높은 온도와 같은 승온된 온도에서 분해되기 쉬운 활성 성분을 포함하는 약제학적 또는 비-약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 하나 이상의 활성 성분을 높은 수준으로 함유할 수 있는 약제학적 또는 비-약제학적 필름 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 중 하나는, 본 발명에 따른 약제학적 또는 비-약제학적 필름 조성물에 사용될 수 있는 필름을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 독립형 필름 형성제로서 본 명세서에 정의된 알기네이트 조성물을 이용함으로써, 포유류 신체의 습한 표면에 대해 접착성이고 상기 습한 표면에 접촉하여 신속한 용해 프로파일을 갖는 필름을 얻을 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
매우 유리하게는, 본 발명의 필름은 생물접착성(bioadhesive)이며, 이는 점막이나 각막과 같은 습한 표면에 도포되었을 때, 바람직하게는 수초 내에 그 표면에 접착한다는 것을 의미한다.
또한, 점막과 같은 습한 표면에 접촉된 상태에서 본 발명의 필름은 수분 미만의 시간, 예를 들면 2분 이내의 시간에 용해될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 태양에 따르면, 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름으로서, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계(Brookfield viscometer)를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는 필름이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 필름은 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 필름의 제조에 사용되는 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 필름 형성제로서 하나 이상의 활성 성분, 및 1가의 양이온의 알기네이트 염 또는 그러한 염들의 혼합물을 포함하고, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 용도를 제공한다.
본 발명의 필름 형성 조성물을 사용함으로써, 높은 함량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있고, 앞에서 언급한 바와 같은 매우 바람직한 특징을 가진 필름을 포함하는 필름 포뮬레이션을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 태양에 따르면, 생물학적 활성 성분을 포함하는 필름 포뮬레이션으로서, 포유류의 신체의 습한 표면에 확고히 부착될 수 있고 상기 습한 표면과 접촉한 상태에서 신속한 용해 프로파일을 가지는 필름 포뮬레이션이 제공된다.
일 실시예에서, 상기 필름 조성물은 약제학적 조성물이고; 또 다른 실시예에서, 상기 필름 조성물은 비-약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제조하는 단계, 상기 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계, 및 상기 조성물을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계를 포함하는 필름의 제조 방법으로서, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는 필름의 제조 방법이 제공된다.
일반적으로, 본 발명의 알기네이트 염 조성물이 용해되면, 상기 알기네이트 용액의 점도는 시간이 경과되어도 약간만 변동된다. 점도는, 예를 들면, 앞에서 언급한 바와 같이 알기네이트가 용해되고 나서 10분 이내에 측정했다.
본 발명에 따른 방법의 일 실시예에서, 필름 형성 조성물에 하나 이상의 생물학적 활성 성분이 첨가된다.
또 다른 태양에 따르면, 의약품 제조용으로서의 본 발명의 필름의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 필름 조성물을 포유류에게 투여함으로써 의학적 처치를 필요로 하는 포유류를 의학적으로 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적 목적, 태양 및 실시예는 이하의 설명 및 첨부하는 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 알기네이트 조성물을 포함하는 필름 형성 조성물을 기재로 하는 알기네이트 필름이 제공된다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 알기네이트 조성물은 하나 이상의 알긴산의 염 및 바람직하게는 나트륨, 칼륨 및 암모늄 이온으로부터 선택되는 하나 이상의 1가 양이온을 포함한다. 가장 바람직하게는 본 발명의 알기네이트 조성물은 알긴산나트륨을 포함한다.
본 발명의 알기네이트 조성물은 그의 10% 수용액에 대해 20℃에서 Brookfield LVF 점도계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc. 제품)로 2번 스핀들을 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 10∼1000 mPas, 또는 200∼800 mPas, 예를 들면 300∼700 mPas의 동적 점도(dynamic viscosity)를 가진다.
본 발명의 목적에서, 달리 표시되지 않는 한, 모든 % 값은 성분의 중량을 기준으로 한다는 것을 알아야 한다. 다시 말하면, 예를 들어 알기네이트의 10% 수용액 100g은 알기네이트 10g과 물 등의 다른 성분 90g을 함유한다.
본 발명의 알기네이트 조성물은 50∼85 중량%, 바람직하게는 60∼80 중량%, 가장 바람직하게는 65∼75 중량%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 15∼50 중량%, 바람직하게는 20∼40 중량%, 가장 바람직하게는 25∼35 중량%의 평균 만누로네이트(M) 함량, 및 30,000 g/mol∼90,000 g/mol, 예를 들면 40,000 g/mo.∼70,000 g/mol 또는 40,000 g/mol∼50,000 g/mol과 같이 35,000 g/mol∼85 g/mol의 평균 분자량을 가지는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 알기네이트 조성물의 예는 FMC BioPolymer사가 판 매하는 Protanal® LFR 5/60이다. Protanal® LFR 5/60은 Laminaria hyperborea의 줄기로부터 추출한 저분자량(저점도)의 알긴산나트륨이다.
알기네이트 조성물의 점도를 조절하기 위해 1가 양이온의 알기네이트와 혼합시킬 수 있는 알기네이트의 예로서, Protanal® LF 10/60을 들 수 있다. 이것은 FMC BioPolymer사가 판매하는 알긴산나트륨으로서, 65∼75/25∼35의 G/M %비를 가지며, 그의 1% 수용액에 대해 20℃에서 2번 스핀들을 구비한 Brookfield 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20∼70의 점도를 가진다.
알기네이트 폴리머 조성물의 평균 분자량이 증가되면 상기 조성물의 점도 증가를 초래하게 된다. 점도가 높을수록, 알기네이트 매트릭스 시스템에서 얻어지는 방출률(release rate)이 낮아진다. 알기네이트 조성물의 점도는 상이한 점도를 가진 임의 갯수의 알기네이트를 혼합함으로써 조절될 수 있다고 생각된다. 알기네이트의 혼합물이 사용된다면, 별도로 취한 알기네이트가 전부 규정된 범위 내에 점도를 가질 필요는 없음을 알아야 한다. 그러나, 본 발명의 목적으로 사용될 수 있으려면, 하나 이상의 알기네이트 종의 조합으로 얻어진 알기네이트 혼합물은 위에 제시된 범위 내의 점도 값을 가져야 한다. 사실상, 매우 유리하게도, 본 발명의 알기네이트계 필름 형성 조성물은 점막이나 각막과 같은 습한 표면에 접촉한 상태에서 적합한 용해성을 가진 필름을 제공한다. 필름의 용해 특성은 필름에 혼입된 모든 활성 성분을 치료 대상의 신체에 전달하는 데 있어서 크게 영향을 준다. 본 발명의 신속 용해성 필름에 의해, 짧은 시간, 즉 본질적으로 필름의 용해 시간, 바람 직하게는 2분 이내에, 소정량의 활성 성분을 치료 대상의 신체 내에 전달할 수 있다. 이것은 대상의 신체 내에 매우 유리한, 활성 성분의 농도 대비 시간 프로파일을 제공함으로써, 다른 투여 형태에 비해 활성 성분의 총투여량을 상대적으로 더 낮게 해도 높은 농도 피크 레벨을 얻을 수 있다.
본 발명의 필름 형성 조성물은 부가적으로 하나 이상의 충전재 또는 가소제와 같은 임의의 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 가소제는, 존재할 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다. 바람직한 가소제는 글리세롤이 소량 포함된 소르비톨이다. 적합한 양의 가소제는 예를 들면 알기네이트 100g당 10∼85g, 또는 30∼70g, 예컨대 50∼60g이다.
충전재는, 존재할 경우, 예를 들면 미세결정질 셀룰로오스일 수 있다. 충전재의 적합한 양은 약제학적 조성물 총량의 0∼20 중량%, 예컨대 5∼10 중량%일 수 있다. 그러나, 본 발명의 매우 유리한 특징은 알기네이트 조성물을 제외하고, 필름의 물리적 특성에 영향을 주는 충전재 및 가소제와 같은 다른 물질이 전혀 필요 없거나 필요하더라도 매우 낮은 레벨이라는 것임을 알아야 한다. 이러한 특징에 의하면 본 발명의 필름 조성물 중에 높은 레벨의 활성 성분이 포함될 수 있다. 활성 성분은, 높은 함량으로 존재할 경우, 그 자체가 적합한 표면 성질과 같은 필름의 유리한 성질들에 기여할 수 있다.
본 발명의 필름의 기계적 성질은 매우 만족스러우며, 특히 필름이 가요성이어서, 파괴되지 않으면서 굽힘과 접힘이 가능하고 매우 양호한 인장 강도를 가진다.
이상과 같이 정의된 알기네이트계 필름 형성 조성물을 사용함으로써, 본 발명에 따른 포뮬레이션은 하나 이상의 생물학적 활성 성분을 함유하는 필름의 형태로 제조될 수 있다.
"생물학적 활성 성분:, "활성 성분", "활성 물질" 및 "생물학적 활성 물질" 등의 용어는 본 명세서에서 상호 대체가능하게 사용되며, 본 발명에 따라 포유류 대상에게 투여되었을 때 바람직한 생물학적 활성도 또는 효과를 가지는 임의의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 활성 성분/물질은, 예를 들면 약제학적으로 활성인 성분일 수 있다. 그것은 또한 그럼에도 불구하고, 예를 들면 자연요법 제제(naturopathic preparation)와 같이, 일반적으로 약품으로 간주되지 않는 생물학적 활성 성분일 수도 있다. 비-약제학적 활성 성분의 예로서, 흥분제 또는 건강식을 들 수 있고, 건강식은 일반적으로 식품 또는 식품의 일부로 간주될 수 있는 물질로 정의되며 질병의 예방 및 치료를 포함하는 의학적 또는 건강상 헤택을 제공한다. 다른 생물학적 활성 물질들은 치료 용도 및 비-치료 용도를 모두 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "습한 표면"이라는 용어는 바람직하게는 포유류 대상의 정상적으로 가습된 점막 또는 각막의 습도와 비슷한 습도를 가진 표면을 의미하지만, 귀 내부에서와 같은 약간 습도가 낮은 것을 의미하기도 한다.
본 발명에 따른 필름 포뮬레이션은 바람직하게는 0.1∼2mm, 예를 들면 0.2∼1mm의 두께, 또는 0.2∼0.6mm, 예를 들면 0.5mm의 두께를 가진다.
투여 유닛은 필름 내 활성 성분의 농도 및 투여할 적합한 투여량을 감안하여 임의의 적합한 표면적을 가진 것일 수 있다. 예로서, 필름을 구강 캐비티 내에 적용할 때, 1∼10㎠의 표면적을 가진 투여 유닛을 선택할 수 있지만, 필름을 눈에 적용할 경우에는 더 작은 표면적, 예를 들면 0.04∼1㎠가 바람직할 수 있다. 필름 투여 유닛의 크기와 형상을 적합하게 맞추는 것은, 필름 내에 활성 성분(들)의 부하, 필요한 투여량, 포유류 대상의 신체에 대한 투여 부위 등과 같은 파라미터를 감안하여 숙련된 자의 지식에 포함될 것이다. 또한, 필름 투여 유닛은 활성 성분의 투여 부위에 합당하도록 임의의 적절한 형상을 가질 수 있어서, 예를 들면 직사각형, 원형, 장타원형, 타원형 등일 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 필름 포뮬레이션은, 이하의 하나 이상의 활성 성분을 포뮬레이션 총량의 85 중량% 이하, 예컨대 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 예컨대 20 중량% 초과, 또는 30 중량% 초과, 예컨대 40 중량% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 필름 포뮬레이션은 또한, 모종의 이유에서 바람직할 경우, 예를 들면 활성 성분을 매우 소량으로 전달해야 할 경우에는 매우 낮은 레벨의 활성 성분을 함유하도록 할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 바람직할 경우, 상기 필름 포뮬레이션은 예를 들어 0.000001 중량%와 같이 매우 낮은 레벨로 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분들은 현재 알려져 있는 모든 활성 물질 중에서 선택될 수 있고, 향후에는 오늘날 알려져 있지 않은 활성 물질로부터 선택될 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 일 태양에 따르면, 선택된 표면적 및 두께를 가지며 한정된 농도로 활성 성분을 함유하는 필름의 형태로 단위 투여 형태(unit dosage form) 를 제공한다.
본 발명의 용해성 필름을 빠져나가서 계면을 가로질러 확산되는 활성 성분은, 하부의 조직 및 혈액 순환부에 도달함으로써, 국소적으로뿐 아니라 전신 투여가 가능해지는 한편, 본질적으로 1차-패스 대사 및 위장에서의 소화를 피할 수 있게 된다.
활성 성분(들) 이외에도, 본 발명의 필름 포뮬레이션은 하나 이상의 향미료(풍미제) 및/또는 착색제와 같은 생리적으로(예를 들면, 첨가된 레벨에서 무독성인 것) 및/또는 약학적으로 허용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다. 향미료의 예는 소르비톨, 후추, 오렌지 향료, 체리 향료, 및 덩굴월귤 추출물 등이다. 착색제의 예는 이산화티탄 및 녹색 또는 적색 식용 색소이다.
필름의 pH는 필름의 용해 속도에 영향을 준다. 일반적으로, 6∼9, 예를 들면 8∼9의 pH를 가진 필름은 습한 표면과 접촉하여 최적의 용해 속도를 가진다.
본 발명에 따른 필름의 용해 시간은 또한 필름 두께 및 필름 내 모든 입자들의 농도에 비례한다.
당업자는 주어진 응용에 있어서 원하는 용해 시간과 관련하여, 단순히 상이한 두께 범위를 가진 필름을 제조하고 상기 필름을 용해 시간에 대해 시험함으로써 적합한 필름 두께를 선택할 수 있을 것이다.
활성 물질은 필름 용액 중에 용해될 수 있고, 및/또는 용해되지 않고 예를 들면 에멀젼 또는 현탁액으로서 그 안에 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 입자의 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이 경우에, 앞에서 언급한 바와 같이, 용해 시간은 필름 내에 존재하는 입자상 물질로 인해 약간 길어진다.
당업자는 입자상 물질의 레벨 및 원하는 용해 시간과 관련하여, 필요할 경우 간단한 시험을 행함으로써 요구되는 두께 및 단위 투여 표면을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 필름은 상표명, 상표, 투여량 표시, 심볼 등과 같은 인쇄된 문자 또는 인쇄된 화상을 구비한다.
본 발명의 일 실시예에서, 필름 포뮬레이션은 약제학적 필름 조성물이다. 여기서 사용되는 "약제학적 필름 조성물" 또는 "필름 약제학적 포뮬레이션"이라 함은 앞에서 정의된 임의의 생물학적 활성 성분, 즉 포유류 대상에게 투여했을 때 원하는 생물학적 활성 또는 효과를 가지며 치료상 유용한 임의의 물질을 포함하는, 필름 형태의 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 치료, 특히 니코틴 치료 및 무통 요법(analgetic therapy)에 있어서의 본 발명의 약제학적 필름 조성물의 용도에 관한 것이다.
앞에서 언급한 장애의 치료를 비롯하여 당업자에게 용이하게 드러나게 되는 여러 가지 다른 질환의 치료에 있어서 본 발명의 약제학적 포뮬레이션이 가진 매우 유리한 성질은 본 명세서를 통해 명백할 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 필름 조성물은 경구적으로, 경비 방식으로, 직장으로, 질 내부로, 국소적으로, 또는 환자의 상처, 귀 및 눈을 통해 투여될 수 있다. 환자의 눈을 통해 투여될 때, 상기 약제학적 필름 조성물은 눈의 하부에서 각막에 직접 적용되는 것이 바람직하다.
상기 필름이 활성 성분을 눈에 투여하는 수단으로서 사용될 경우, 필름은 예를 들어 점안액 또는 연고 대신에 사용되어도 명백히 유리할 것이다. 사실상, 점안액은 균질하고 정밀한 투여량을 얻도록 투여하기는 어려울 것이다. 또한, 연고나 다른 반액형 포뮬레이션은 종종, 세균의 부패로 인해 개방 후 저장 수명이 매우 짧은 튜브나 병과 같은 패키지로 제공되므로, 많은 경우에 포뮬레이션이 남아 있는 상태에서 패키지를 폐기해야 한다. 이에 반해 본 발명의 포뮬레이션은 정밀하게 적용하기 쉽고, 당업자에게 명백한 바와 같이, 예를 들면 블리스터 패키지(blister package), 기밀 봉투 또는 임의의 다른 적합한 방식으로, 개별적 투여 패키지에 담겨 제공될 수 있다.
본 발명의 필름은 다양한 물질을 신체에 전달하는 데에, 그리고 소정 범위의 상이한 목적으로 사용될 수 있다.
상기 필름의 성질은 습한 조직과 접촉하여 신속하고 완전하게 부착하고 용해됨으로써 용액 중의 물질을 방출하는 것이기 때문에, 가장 확실한 적용방법은 국소적으로 물질을 전달하는 것이다. 국소적 장애의 예는 상부 기관지 및 생식관에서의 미생물 감염, 근육이나 관절에서의 국소적 염증, 건선과 같은 피부 질환, 상처 치유 또는 국소적 통증 관리 등이다.
그러나, 상기 필름으로부터 방출된 화합물은 또한 주위의 조직에 의해 탈취되어 혈류를 통해 신체의 나머지 부분으로 더욱 분배될 수 있다. 이러한 부작용이 거의 없이 신속하고 효율적으로 혈류에 전달한다는 개념은 많은 물질에 있어서, 직장으로 투여함으로써 제시되었다. 그러나, 직장형 포뮬레이션의 이용은 투여의 불 편함, 그리고 경구 전달을 위한 정제의 전통적인 이용으로 인해 널리 사용되지는 못한다.
필름은 또한 점막에 의해 서서히 흡수되는 특정한 물질을 산체에 전달하는 데에도 사용될 수 있는데, 예를 들면 소화기관에 서서히 전달하기 위해 상기 물질이 삼켜지도록 구강으로 방출한다.
다양한 질환에 대해 상기 필름 기반 전달이 사용되는 방법을 예시하기 위해 몇 가지 예를 이하에 제시한다:
상기 필름은 위장 내 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는데, 여기서 상기 물질은 위장측 대신에 "혈청측"으로부터 전달되거나, 또는 장 및 간 이후의 통로로부터 섭취됨으로써 전달된다. 필름-전달에 순응하는 전형적인 위장 질환은 위염, 궤양, 환류 또는 Helicobacter pylori에 의해 야기되는 감염과 같은 산-관련 증상일 것이다. 사용될 수 있는 물질의 형태는 항균제, 히스타민-2-리셉터 길항제 및 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)를 포함한다.
상기 필름은 압축된 정제의 경우와 같이, 물을 삼킬 필요가 없이 물질을 전달할 수 있기 때문에, 본 발명은 환자의 질환이 환자로 하여금 약물을 삼킬 수 없게 하고 및/또는 체내에 유지할 수 없게 하는 모든 약물 치료에 매우 유용하다. 전형적인 질환은 뇌졸중, 편두통, 급성 심장 이상, 소화 채널이 막힌 환자, 뱃멀미, 구역 및 물을 이용할 수 없거나 삼킬 수 없는 그 밖의 상황 등이다. 세로토닌 수용체 길항제, 무처방 뱃멀미 정제 및 다양한 항염증 물질과 같은 CNS-작용 물질들 중에서 많은 상이한 형태의 물질을 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 필름 기술을 사용할 수 있는 또 다른 장애는 비만증이다. 사실상, 비만 환자들은 장으로부터 물질의 흡수를 감소시키도록 외과적으로 치료될 수 있다(위장 또는 소장의 일부를 제거함). 신경계에 대한 효과를 가진 필름 제제에 의한 약물의 전달은 환자 위장의 수술 이력에 의해 영향을 받지 않는다. 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션에서 전달될 수 있는 물질 형태의 예는 시부트라민(sibutramin)이다.
흥미로운 물질군의 하나는 펩티드 및 단백질을 포함한다. 이러한 군의 물질들은 위장과 소장 모두에 존재하는 효소(프로테아제 및 펩티다아제)에 의해 소화되기 때문에 입을 통해 쉽게 장 내로 섭취할 수 없다. 그러나, 펩티드 및 특정한 단백질은, 장과는 대조적으로 구강에 펩티다아제 활성이 거의 없기 때문에 필름으로부터 방출된 후 점막 조직을 통해 섭취될 수 있다.
상기 필름은 구강에서 용해되며 당 첨가제가 없고 삼킬 필요가 없으므로, 경구 당뇨병 치료에 매우 적합할 것이다. 적합한 물질 부류의 예는 비구아니드 유도체인 술포뉴라이드이다.
물질의 필름 전달에 대한 매우 적합한 후보자인 환자들은 노인과 어린이이다. 이들 환자군은 모두 전형적으로 평균보다 많은 약물을 복용하며, 적절히 자가 약물 치료를 할 수 없는 것이 보통이다. 노인들은 종종 수면용 약물 및 고령화 과정과 관련된 질환, 예를 들면 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 불안, 우울증 및 비타민, 영양 및 보조인자(co-factor)의 결핍증과 같은 질환을 위해 약물을 복용한다. 이러한 환자군을 위한 물질 부류는 CNS-작용 약물, 항균제 및 저분자량 보조 인자를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름으로서, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 필름 형성제의 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 고체 표면 상에 분배하는 단계, 및 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계를 포함하는 필름의 제조 방법이 제공된다.
용액 또는 조성물을 고체 표면 상에 분배하기 위해, 상기 용액 또는 조성물을 상기 표면 상에 단순히 쏟아붓고 및/또는 드로-다운 블레이드(draw-down blade)나 그와 유사한 장치를 이용하여 고르게 전개시킬 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 함유하는, 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션은, 예를 들면, 상기 활성 성분(들)을 적합한 용매에 용해하는 단계; 선택적으로 상기 활성 성분(들)의 용액의 pH를 중성 또는 알칼리성 pH에 가깝게 조절하는 단계; 선택적으로 가소제 및 미세결정질 셀룰로오스, 그리고 임의의 다른 생리적 및/또는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하는 단계; 10% 수용액이, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는, 알기네이트 염 조성물을 첨가하는 단계; 및 상기 용액을 가공하여 필름을 얻는 단계에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분(들)을 용해하기에 적합한 용매는, 예를 들면 물 또는 메탄올, 에 탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알코올일 수 있다. 활성 성분(들)의 용해도 및 안정성에 따라, 활성 성분(들)의 용액을 6∼10, 예를 들면 8∼10 또는 8∼9의 pH로 조절할 수 있다. 이를 위해, 의도된 용도 및 조성물의 다른 성분들과 상용성을 가진 임의의 pH 조절제, 예를 들면 적합한 완충 시스템, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 중탄산나트륨 등을 사용할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션의 제조 방법의 일 실시예에서, 활성 성분(들) 및 알기네이트(들)을 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 단순히 함께 용해하고, 이어서 용액을 처리하여 필름으로 만들고 건조시킨다.
또 다른 실시예에서, 활성 성분을 알기네이트 용액에 첨가하여 알기네이트 용액 중의 활성 성분의 에멀젼 또는 현탁액으로 만든다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 필름 형성 조성물은 용해된 활성 성분 및 용해되지 않은 활성 성분을 모두 포함할 수 있다. 예로서, 본 발명의 필름 형성 조성물은 알기네이트 용액에 용해된 활성 성분과, 상기 용액에 현탁된 활성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다.
선택적으로 임의의 활성 성분을 포함하는 필름 형성 조성물을 고체 표면 상에 분배한 후, 상기 조성물은 표면 상에서 건조된다. 본 발명에 따른 건조 필름 포뮬레이션은 가용화되거나 현탁된 활성 성분(들)의 균질한 분포를 함유하는 것이 바람직하다. 이것은 필름이 부착되어 있는 습한 표면을 통한 활성 성분의 매우 유리한 전달에 기여한다. 따라서, 점막이나 각막과 같은 신체의 습한 표면에 부착되 어 있을 때, 상기 필름은 신속히 용해되고, 필름이 용해되면 활성 성분의 농도 구배가 필름과 습한 표면의 계면에서 급속히 확립되어, 이 계면을 가로질러 활성 성분이 확산된다. 그 결과 활성 성분은 신체에 침투해 들어가고 활성 성분이 용해됨에 따라 필름이 잔류한다.
일 실시예에서, 활성 성분은 필름이 형성된 후 본 발명의 필름에 적용되는데, 상기 필름은 (또 다른) 활성 성분을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들면 건조 필름 또는 습윤 필름 상에 에어로졸 분무로 적용될 수 있다. 활성 성분은 또한 필름 상에 분말로서 적용될 수도 있다. 또한 동일한 방법으로 풍미제를 적용할 수 있다.
건조 필름을 얻기 위한 용액의 처리는 지지체 상에 용액을 캐스팅하여 습윤 필름을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 건조는 실온, 예를 들면 17∼25℃에서, 대기압 하에 예를 들면 10시간 동안 실행될 수 있다. 건조 단계는 또한 건조 분위기 또는 대기압보다 낮은 압력 하에 실행될 수 있다. 활성 성분(들)이 용이하게 열적 분해되지 않는 경우에, 건조는 예를 들어 35℃까지 온도를 올림으로써 가속화할 수 있다.
이와 같이 해서 얻어진 필름은 이어서 펀칭이나 컷팅과 같은 방법에 의해 적절한 크기와 형상으로 성형될 수 있다.
선택적으로, 용액을 처리하여 필름 내에 혼입시키기 전에, 모든 기포는 예를 들면 적당한 가열 또는 진공을 이용하여 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 필름 포뮬레이션은 예를 들어 다음과 같은 이점을 제공한다:
- 필름의 제조가 재현성을 가진다;
- 가소제 또는 충전재를 필요로 하지 않는다;
- 상기 필름은 들러붙거나 균열이 발생되거나 파괴될 위험성이 전혀 없이 주름잡히고 권취될 수 있다;
- 상기 필름은 매우 양호한 표면 인장(파괴) 강도를 가진다;
- 비교적 많은 양의 활성 성분(들)이 필름에 내포될 수 있다;
- 제조 공정에서 열처리의 필요가 없다;
- 활성 성분(들)은 위장에서 분할됨이 없이 신속히 대사되어 낮은 투여량 및 적은 부작용을 가능하게 하므로, 상기 필름은 식사의 섭취와 관계없이 투여될 수 있다;
- 입에 적용될 때, 상기 필름은 입 안의 점막에 부착되므로 필름을 토해낼 위험이 없다;
- 경구 투여 또는 볼에 투여한 후 입 안에 잔류물이 없다;
- 문자나 숫자가 필름에 용이하게 인쇄될 수 있다;
- 상기 필름은 밀리미터급일 수 있고, 원하는 길이와 형태(예컨대, 원형, 타원형, 정사각형, 직사각형 등)로 절단할 수 있다.
- 각각의 환자에 대해 투여량을 용이하게 개별적으로 적응시킬 수 있다;
- 탕 또는 임의의 다른 피복제로 코팅할 필요가 없으므로 제조가 간단해지고 비용이 적게 든다;
- 상기 필름은 락토오스(알러지 반응을 유발할 수 있는) 및 젤라틴을 함유하 지 않는다.
이하에 제시하는 특정한 실시예들은 단지 예시로 해석해야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시 내용의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 추가적 노력을 기울이지 않고도, 당업자는 본 명세서를 토대로 하여 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있다고 생각된다. 여기에 인용된 모든 출판물은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
"포함하는/포함하다"라는 표현은 "포함하는/포함하되 그에 한정되지 않는다"를 의미한다. 따라서, 다른 성분들도 포함될 수 있다.
실시예
1
본 발명에 따른 포뮬레이션을 다음과 같은 성분들을 사용하여 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 12g;
- 증류수 80g
- 소르비톨 3g
- 글리세롤 2g
- 덩굴월귤(cranberry) 추출물 2g
- 녹색 식용 색소 1방울
- 파라세타몰(활성 약제학적 성분으로서) 5g.
상기 활성 약제학적 성분을 물과 혼합하고, NaOH 수용액을 가하여 pH를 약 8 ∼8.5로 조절했다. 가소제, 풍미제 및 착색제를 첨가했다. 이어서, 실온에서 Protanal® LFR 5/60을 상기 수용액에 소량씩 첨가하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합했다.
상기 용액을 습윤 필름 도포에 사용되는 드로 다운 블레이드를 이용하여 지지체인 900㎠ 유리판에 도포했다. 두께를 0.8∼1mm로 조절했다. 필름을 실온 및 대기압에서 약 12시간 동안 건조하여, 필름 두께를 약 30% 감소시켰다.
제조된 상태의 상기 필름의 표면적은 900㎠였다. 이 필름으로부터, 적합한 크기의 투여 유닛(dosage unit)을 얻을 수 있다. 예를 들면, 6㎠의 필름 투여 유닛은 약 33mg의 파라세타몰을 함유한다.
입 내부에 입천장에 붙여놓았을 때, 상기 필름 투여 유닛은 실제로 즉시 부착되었으며, 잔류물을 전혀 남기지 않고 1.5분 이내에 용해되었다.
실시예
2
일반적으로 실시예 1과 동일하게 진행하고, 다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 12g;
- 증류수 80g
- 소르비톨 3g
- 글리세롤 2g
- 덩굴월귤 추출물 2g
- 녹색 식용 색소 1방울
- 수산화나트륨
- 파라세타몰(활성 약제학적 성분으로서) 12g.
6㎠의 필름 투여 유닛은 약 80mg의 파라세타몰을 함유한다.
실시예
3
다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 12g;
- 증류수 80g
- 소르비톨 3g
- 글리세롤 2g
- 덩굴월귤 추출물 2g
- 녹색 식용 색소 1방울
- 에탄올에 용해된 이부프로펜(활성 약제학적 성분으로서) 6g.
이부프로펜을 소량의 에탄올에 용해하고, 그 용액을 물과 혼합하여 이부프로펜 결정의 침전물을 얻었다. 가소제, 풍미제 및 착색제를 첨가했다. 이어서, Protanal® LFR 5/60을 실온에서 소량씩 가하고, 이부프로펜 결정의 균질한 우유빛 백색 현탁액이 얻어질 때까지 혼합했다.
상기 현탁액을 습윤 필름 도포에 사용되는 드로 다운 블레이드를 이용하여 지지체인 900㎠ 유리판에 도포했다. 두께를 0.8∼1mm로 조절했다. 필름을 실온 및 대기압에서 약 12시간 동안 건조하여, 필름 두께를 약 30% 감소시켰다.
제조된 상태의 상기 필름의 표면적은 900㎠였다. 이 필름으로부터, 적합한 크기의 투여 유닛을 얻을 수 있다. 예를 들면, 6㎠의 필름 투여 유닛은 약 40mg의 이부프로펜을 함유한다.
입 내부에 입천장에 붙여놓았을 때, 상기 필름 투여 유닛은 실제로 즉시 부착되었으며, 잔류물을 전혀 남기지 않고 1.5분 이내에 용해되었다.
실시예
4
필름 형성 조성물의 pH를 조절하기 위해 중탄산염 수용액 버퍼를 사용한 것 이외에는 일반적으로 실시예 1과 동일하게 진행하고, 다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 12g;
- pH 8∼8.5인 중탄산나트륨 수용액 버퍼 80g
- 소르비톨 3g
- 글리세롤 2g
- 덩굴월귤 추출물 2g
- 녹색 식용 색소 1방울
- 중탄산나트륨
- 아세틸살리실산(활성 약제학적 성분으로서) 5g.
6㎠의 필름 투여 유닛은 약 33mg의 아세틸살리실산을 함유한다.
실시예
5
일반적으로 실시예 1과 동일하게 진행하고, 다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 12g;
- 증류수 80g
- 덩굴월귤 추출물 2g
- 녹색 식용 색소 1방울
- 수산화나트륨
- 파라세타몰(활성 약제학적 성분으로서) 12g.
6㎠의 필름 투여 유닛은 약 80mg의 파라세타몰을 함유한다.
가소제를 사용하지 않고 제조된 상기 필름은 취성이 더 컷지만 습한 표면에 접촉했을 때 매우 신속하게 용해된다.
실시예
6
다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했 다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 11g;
- pH 8.5, 0.1M인 인산칼륨 수용액 버퍼 80g
- 글리세롤 2g
- 소르비톨 3g
- 니코틴 비타르트레이트(생물학적 활성 물질로서) 5.5g.
활성 성분을 버퍼와 혼합했다. 글리세롤 및 소르비톨을 가했다. 이어서, 상기 제조된 수용액에 Protanal® LFR 5/60을 실온에서 소량씩 가하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합했다.
상기 용액을 습윤 필름 도포에 사용되는 드로 다운 블레이드를 이용하여 지지체인 1200㎠ 유리판에 도포했다. 상기 습윤 필름의 두께를 약 0.3mm로 조절했다. 필름을 실온 및 대기압에서 약 12시간 동안 건조하여, 필름 두께를 약 30% 감소시켰다.
건조 필름 두께가 약 0.2mm인 이 필름으로부터 3㎠의 투여 유닛을 절단했다.
입 내부에 입천장에 붙여놓았을 때, 상기 필름 투여 유닛은 실제로 즉시 부착되었으며, 잔류물을 전혀 남기지 않고 1.5분 이내에 용해되었다.
실시예
7
실시예 6과 동일한 필름 형성 조성물 및 순서에 의해, 습윤 필름 두께가 약 0.15mm이고 건조 필름 두께가 약 0.1mm인 니코틴 비타르트레이트 필름을 제조했다.
3㎠의 투여 유닛을 입 안에 붙여놓았을 때, 잔류물을 전혀 남기지 않고 45초 이내에 용해되었다.
실시예
8
일반적으로 실시예 1과 동일하게 진행하고, 다음과 같은 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 제조했다:
- 10% 수용액으로서 점도가 300∼700 mPas이고 온도가 20℃인 Protanal® LFR 5/60에 상응하는 알긴산 나트륨 11g;
- 증류수 80g
- 소르비톨 3g
- 글리세롤 2g
- 파라세타몰(활성 약제학적 성분으로서) 6g.
건조 필름 두께가 상이한 필름들을 제조하고, 입 천장의 습한 표면과 접촉한 상태에서의 용해 시간을 시험했다. 그 결과를 하기 표 1에 보고한다.
표 1: 본 발명의 필름의 건조 필름 두께의 함수로서 용해 시간
| 대략적인 건조 필름 두께 (mm) | 용해 시간 (초) |
| ＜0.05mm | 1-2 |
| 0.05-0.1mm | 5-8 |
| 0.1-0.15mm | 10-12 |
| 0.15-0.3mm | 약 20 |
풍미제로서 페퍼민트 오일을 첨가하여 동일한 필름을 제조했다. 풍미제는 필름 용해 시간에 별다른 영향을 주지 않고 파라세타몰의 맛을 효율적으로 마스킹했다.
일반적으로, 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션을 이용한 활성 성분의 전달은, 예를 들어 경구 포뮬레이션을 이용한 것보다 놀라울 정도로 더 효율적이다. 일례로서, 앞에서 예시한 바와 같은 활성 성분의 필름 유닛 투여량은, 무통각(analgesia)와 같은 치료 효과를 동일한 수준으로 얻기 위해 통상적으로 경구 방식으로 투여된 것의 단지 일 분획에 해당하는 활성 성분의 양을 함유하더라도, 예를 들면 어른 대상자에게 전달되었을 때 요구되는 치료 효과를 나타낸다.
실시예
9
본 발명에 따른 점도를 가진 알기네이트를 사용하여 얻어진 필름을 본 발명에 따르지 않은 알기네이트를 사용하여 얻어진 필름과 비교했다.
다음과 같은 성분들을 사용했다:
- 알기네이트 A, B 또는 C(하기 표 2에 정의된 것) 11g
- 글리세롤 3g
- 소르비톨 4g
- 증류수 80g.
글리세롤과 소르비톨의 수용액을 제조하고, 혼합 용기의 저부에 있는 회전 블레이드에 의해 온화하게 교반하면서 알기네이트를 첨가했다. 상기 용액을 균질 상태가 되도록 혼합하였고, 필요할 경우에는 추가적인 물을 첨가했다.
상기 용액을 습윤 필름 도포에 사용되는 드로 다운 블레이드를 이용하여 지지체인 900㎠ 유리판에 도포했다. 상기 필름을 실온 및 대기압에서 약 12시간 동안 건조했다. 알기네이트 A, B 및 C를 사용하여 얻어진 필름의 특징을 각각 표 2에 제시한다.
표 2
| 알기네이트 | 제품명 | 점도* | 필름 특성 | 건조 필름 두께(mm) | 용해 시간 (분) |
| A(본 발명에 따름) | Protanal® 5/60 LFR | ＜10** | 젖음성 양호, 입 안 점막에 접착성 | ∼0.3 | ＜2 |
| B(본 발명에 따름) | Protanal® LF120M | 20-70*** | 젖음성 불량, 입 안 점막에 비접착성 | ∼0.3 | 18-21 |
| C(본 발명에 따르지 않음) | Protanal® LF200M | 70-150*** | 젖음성 불량, 입 안 점막에 비접착성 | ∼0.3 | ＞20 |
* 스핀들 No.2를 구비한 Brookfield 점도계 사용하여 20 rpm의 전단율로
1% 용액에 대해 측정함
** 10% 수용액으로서 300∼700 mPas의 점도에 해당
*** 10% 수용액으로서 1000 mPas 이상의 점도에 해당
실시예
10
상이한 치료 용도 및 상이한 화학적 성질을 가진 5종의 화합물을 선택하여, 이들 화합물이 상기 필름 투여 형태 내에 포함될 수 있는지 여부와, 전달 성질과 필름의 구조적 일체성을 유지한 상태로 점막에 견고하게 접착하는지, 습한 조건 하에서 신속히 용해되는지, 용해됐을 때 물질을 방출하는지 여부를 검토했다.
물질 1: 파라세타몰(N-아세틸-p-아미노페놀 또는 4'-하이드록시아세트아닐리드)
pKa 9.5, Mw 151.2
물에 미약하게 용해성임
물질 2: 아세틸살리실산; 2-아세톡시벤소에시라
pKa 3.5, Mw 180.16
1 g/물 100g
물질 3: 이부프로펜; p-이소부틸하이드라트로픽산
pKa 4.8, Mw 206.29
물에 미약하게 용해성임
물질 4: 니코틴; (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘
pKa 8.5, Mw 162.33
물과 혼합 가능한 액체
물질 5: 리도케인; 디에틸아미노아세트-2,6-크실리다이드
pKa 7.9, Mw 234.34
염산염은 물에 용해됨
화학식에 의해 알 수 있는 바와 같이, 이들 화합물은 크기, pKa, 물에서의 용해도, 고리 시스템의 형태, 염기성 기(아민기) 및 산성 기(카르복시 기)의 존재(모든 물질은 완전히 양성자화된 것으로 나타냈음) 등이 상이하다.
파라세타몰, 니코틴 및 리도케인은 7.9-9.5의 높은 pKa 값을 가지며, 이부프로펜 및 아세틸살리실산은 3.5-4.8로 낮은 pKa 값을 가진다.
상기 pKa 값은 앞쪽 세 가지 물질은 염기성인 반면, 뒤쪽 두 가지 화합물은 산성임을 나타낸다. 파라세타몰과 이부프로펜은 물에 매우 미약하게 용해되는 것으로 보고되어 있고, 상기 염기성 및 산성 물질들은 낮거나 높은 pH에 있어야 한다.
이들 물질의 상이한 용해도 성질에서 나타나는 바와 같이 물리적 성질에서의 변동이 큼에도 불구하고, 상기 물질 모두는 바람직한 성질을 유지하는 상태로 본 발명에 따른 필름 포뮬레이션으로 성공적으로 제형화될 수 있는데, 이는 본 발명의 필름 포뮬레이션이 그 안에 혼입시킬 활성 물질의 pKa 값과는 본질적으로 무관하게 유용하다는 것을 나타낸다. 일반적으로, pKa 값이 약 `!14, 예컨대 2∼12 또는 3∼10, 예를 들면 3.5 및 9.5인 물질은 본 발명의 필름 기술에 의해 제형화하기에 적합할 것이다.
Claims (34)
- 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름으로서,상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계(Brookfield viscometer)를 사용하여 20 rpm의 전단율(shear rate)에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는 필름.
- 제1항에 있어서,상기 1가 양이온이 Na+, K+ 및 NH4 +로부터 선택되는 필름.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 25∼35 중량%의 β-D 만누로네이트를 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 65∼75 중량%의 α-D 굴루로네이트를 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol의 평균 분자량을 가지는 필름.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,가소제를 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,충전재를 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,0.1∼2mm의 두께를 가지는 필름.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,습한 표면에 접촉한 상태에서 2분 미만의 시간 이내에 용해되는 필름.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,항균제, 히스타민-2-리셉터 길항제, 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), 세로토닌 리셉터 길항제, 항염증성 물질, CNS-작용 물질, 펩티드, 단백질, 니코틴, 니코틴 아날로그 및 진통제로부터 선택되는 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및/또는 치료학적 활성 물질을 포함하는 필름.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이, 상기 조성물의 총중량의 0.000001 중량% 내지 85 중량%의 레벨로 생물학적 및/또는 치료학적 활성 물질을 포함하는 필름.
- 제13항에 있어서,상기 레벨이 상기 조성물의 총중량의 30 중량% 내지 80 중량%인 필름.
- 제14항에 있어서,상기 레벨이 상기 조성물의 총중량의 50 중량% 내지 70 중량%인 필름.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,하나 이상의 약제학적으로, 및/또는 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함 하는 필름.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름을 포함하는 투여 유닛(dosage unit).
- 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제조하는 단계,상기 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계, 및상기 조성물을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계를 포함하는 필름의 제조 방법으로서,상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점도를 갖는,필름의 제조 방법.
- 제18항에 있어서,상기 1가 양이온이 Na+, K+ 및 NH4 +로부터 선택되는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 25∼35 중량%의 β-D 만누로네이트를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 65∼75 중량%의 α-D 굴루로네이트를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,상기 1가 양이온의 알기네이트 염이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol의 평균 분자량을 가지는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 가소제를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 충전재를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는, 필름의 제조 방 법.
- 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 하나 이상의 약제학적으로, 및/또는 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 항균제, 히스타민-2-리셉터 길항제, 양성자 펌프 억제제, 세로토닌 리셉터 길항제, 항염증성 물질, CNS-작용 물질, 펩티드, 단백질, 니코틴, 니코틴 아날로그 및 진통제로부터 선택되는 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이, 상기 조성물의 총중량의 0.000001 중량% 내지 85 중량%의 레벨로 생물학적 및/또는 치료학적 활성 물질을 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 제29항에 있어서,상기 레벨이 상기 조성물의 총중량의 30 중량% 내지 80 중량%인, 필름의 제조 방법.
- 제30항에 있어서,상기 레벨이 상기 조성물의 총중량의 50 중량% 내지 70 중량%인, 필름의 제조 방법.
- 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,필름 투여 유닛을 제조하는 단계를 포함하는, 필름의 제조 방법.
- 포유류의 치료 방법으로서,상기 포유류에게 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름을 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 치료 방법.
- 필름을 제조하는 데 사용되는 조성물의 용도로서,상기 조성물은, 필름 형성제로서 1가 양이온의 알기네이트 염, 또는 1가 양이온의 알기네이트 염을 하나 이상 함유하는 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하고, 상기 필름 형성제의 10% 수용액은, No. 2 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 측정했을 때, 20℃의 온도에서 100∼1000 mPas의 점 도를 갖는, 조성물의 용도.
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| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20140227 Effective date: 20160325 Free format text: TRIAL NUMBER: 2014101001228; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20140227 Effective date: 20160325 |