CN1134163A - 水溶性压敏粘膜粘合剂和配备该粘合剂用于放置在有粘膜衬里的体腔内的器具 - Google Patents
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Abstract
水溶性压敏粘合剂包含一种水溶性聚合物,通过添加一种能与该聚合物混溶的水溶性增塑剂使之在室温有粘性。适用聚合物在室温是固体;其亲水性用水摄取量量度大于约25%;适用增塑剂在室温是液体,且其沸点高于约80℃。按照本发明的粘合剂可以方便地以干膜形式提供。本发明的较好水溶性压敏粘合剂既能粘附到粘膜表面上,也能粘附到可构成要放置在一个有粘膜衬里的体腔内的器具或假体部件的各种各样材料上。此外,用于在一个有粘膜衬里的体腔内受控释放一种物质的层压器具包括溶解或分散在一个水溶性压敏粘合剂层和任选地一个或多个水溶性聚合物层的任意一层或两层中的该物质。此外,用于在长时间内给药一种物质来缓解咽喉炎或咳嗽或用于给药一种气息清新剂尤其薄荷增味剂的器具,也包括一个含活性组分的水溶性聚合物薄膜层,和一个水溶性压敏粘膜粘合剂层。
Description
背景
技术领域
本发明涉及粘膜粘合剂,也涉及粘膜粘附器具。另外,具体地说,本发明涉及既能粘附到粘膜表面上,又能粘附到可构成要固定在有粘膜衬里的体腔例如口腔或阴道或直肠内的器具或假体组成部分的各种材料上的组合物。此外,本发明还涉及可用于在有粘膜衬里的体腔例如口腔内受控释放物质的粘膜粘附器具,尤其涉及配备适合于该器具固定在口腔内的粘合剂的这样一些器具。此外且具体地说,本发明还涉及呼吸清新剂尤其薄荷增味剂对人体口腔的长期给药,以使人的呼吸保持新鲜。此外,本发明还涉及对人体口腔长期给药以缓解咽喉炎疼痛和咳嗽。
背景技术
为了许多实用目的,可能有用的是把一种器具固定在有粘膜衬里的体腔例如口腔、阴道腔或直肠腔内。可以有用地放置在有粘膜衬里的体腔内的器具包括,例如,托牙假体和药剂受控释放器具。
达到此类目的的一种途径是,可借助于一种粘合剂把该器具固定到体腔的粘膜表面上。为用于与粘膜表面建立粘合性接触,已有人提出了各种生物粘合剂。
例如,美国专利No.4,713,243描述一种用于药剂受控释放的挤压膜,包括一种能粘附到湿粘性表面上的水溶性或可溶胀聚合物基体,其组成为40~95%羟丙基纤维素、5~60%聚环氧乙烷、任选地可多达10%水不溶性聚合物(乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯或聚丙烯)和2~10%为便于加工而引进的增塑剂,并包含该药剂。该′243专利中没有说明这种组合物能粘附到可用于口腔假体或其它器具的材料上,也没有说明它是压敏的。
用于把假牙固定在嘴内的粘合剂通常呈膏剂或霜剂形式。这些粘合剂肮脏而且使用不方便,一般在长时间后粘着不良或根本不粘着。
美国专利No.4,529,748描述一种粉末形式的假牙粘合剂,其中这些颗粒是从羧甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚丙烯酸和卡拉牙胶制成的。其中一部分颗粒涂布一种能缓慢溶解于唾液中的纤维素或丙烯酸酯聚合物膜。
美国专利No.4,948,580描述一种用于输送抗菌剂的生物粘合剂组合物,其中包括“PVME/MA”共聚物和明胶,分散在一种软膏基剂中。
国际专利公报No.WO 91 16041(1991年10月31日)描述一种要放在舌下、呈能模塑成舌下腔外形的薄淀粉纸囊形式,从而使得能通过舌下粘膜吸收该纸囊内所含药剂的医药组合物。
通常,用于缓解咽喉炎和咳嗽的治疗用药剂是以要放在被治疗人的嘴中的锭剂等形式或以漱口药或喷雾剂形式提供的。这些输送形式一般是通过把该药剂散发到唾液中起作用的,该唾液当朝着食管向后流动时冲洗口腔和咽喉的组织。这样的形式在口腔中只停留很短的时间,一般在长达约10或20分钟的范围,它们无法长时间向口腔输送该药剂。这些形式的治疗必须以短的时间间隔重复给药才会有效。锭剂释放该药剂的速度可能取决于使用者搅拌该锭剂的积极程度,即使用者吸吮该锭剂的剧烈程度,以及使用者是否用牙把它咬碎。
此外,锭剂在使用者嘴中的存在也会使人烦躁或注意力分散,而且可能干扰讲话或干扰流体摄入。把该锭剂保持在嘴中-即避免或将其吞咽或将其吐出-需要毅力,粗心大意可能会带来麻烦。
美国专利No.4,927,634(1990年5月22日)描述了把达克罗宁盐酸盐(Dyclonine HCl)和苯酚掺入基剂载体如锭剂、滴剂或含锭中。美国专利No.4,503,070(1985年3月5日)描述葡糖酸锌以含锭或锭剂形式对口腔粘膜给药,以缩短感冒症状的持续时间。
美国专利4,139,627(1979年2月13日)描述了在含达克罗宁盐酸盐的锭剂制作过程中加进一种药物上可接受的酸;这种酸在加工期间起稳定剂作用,防止达克罗定盐酸盐降解。
几乎每一个人都至少偶然有恶臭气息。恶臭气息可能是由于消费香味浓烈的食品或饮料或吸烟等造成的,也可能是由于口腔卫生不良造成的。它可能是某种疾病或代谢紊乱的一种症状,也可能是由此造成的。这种状况可能是暂时的或长期的,而且可能是轻微的,因而只是有点令人不快,也可能十分严重以致干扰正常的社会交往。
由于恶臭气息(通常称为“口臭”,尤其当症状严重时)是如此常见的一种窘迫来源,因而相当大的注意力一直是针对设法防止或掩蔽它。在一些情况下,除根治原来的疾病或代谢紊乱或改善口腔卫生外,这种症状无法防止。口臭的一些案例是如此极端,以致它们无法加以掩蔽。普通恶臭气息的很多案例可以通过在口腔和咽喉中使用一种能对人体呼出气息贡献令人愉快的气味的增味剂来掩蔽。在很多文化中,各种薄荷增味剂是气息上公认的。
增味剂例如薄荷增味剂通常是以喷雾或漱口液形式对口腔给药的。喷雾和漱口液只提供非常短暂的掩蔽,因为它们被普通唾液分泌迅速冲洗掉。
增味剂通常也以锭剂或口香糖的形式给药。锭剂能提供比喷雾或漱口液更长一点时间的给药,因为随着锭剂溶于唾液中不断散发出增味剂。口香糖也能提供更长一点时间的给药,尽管增味剂可能在某一相当短的时间之后才以如此缓慢的速度释放出来,因而不太有效。如以上所说明,锭剂或口香糖在人口腔中的存在会使人烦燥或注意力分散,而且可能干扰讲话或干扰流体摄入。其它人也会因为有人嚼口香糖而分散注射力或烦躁,而且在一些社会环境中嚼口香糖是不允许的。
发明概要
我们已经发现可用于把器具固定在有粘膜衬里的体腔内的水溶性压敏粘膜粘合剂。本发明的水溶性压敏粘合剂可用于建造放置在有粘膜衬里的体腔内、例如放置在该体腔内的粘膜表面上的器具。按照本发明的水溶性压敏粘膜粘合剂有的还能粘附到通常用于建造固定在口腔内的器具如假牙的各种材料如聚合物上。
因此,按照本发明的粘膜粘合剂组合物可用于把任何器具固定在体腔内,例如牙板。例如,为了放置在口腔内,粘合剂较好是从公认为安全(“GRAS认证”)或国家处方集(“NF认证”),因而对口腔用途或对摄食是安全的材料制成。
本发明的压敏粘合剂是完全水溶性的,因而完全可溶于有粘膜衬里的体腔中存在的分泌物。因此,这种粘合剂终究会完全溶解在它所放置的体腔内,而且溶解或分散的物质会随该体腔的流体分泌物冲洗掉,或在用于口腔的情况下会转移到消化道。按照本发明的压敏粘合剂在与粘膜或聚合物表面接触之前不需要增湿。
此外,这种粘合剂尤其可用于建造能在有粘膜衬里的体腔内受控释放物质的层压器具。因此,本发明提供适合于固定到有粘膜衬里的体腔如口腔或咽喉、阴道或直肠的粘膜表面上、或适合于固定到牙齿表面上或固定到可用于体腔中的各种形式假体如托牙的表面上、有粘合剂表面的器具。按照本发明的器具是以各种构型提供的,每种构型都能按照各种各样的时间表之一从单一器具受控释放一种或多种物质。例如,按照本发明的特定器具可提供延时开始释放、脉冲释放以及顺序释放两种或多种物质。
在一些构型中,粘合剂本身充当待释放物质的贮器,并随着该粘合剂溶解而把该物质释放到体腔中。在一些构型中,层压构造除粘合剂层外还包括至少一个聚合物层。每种这样的构型都能按照一种所希望的定时释放方案释放一种或多种物质。例如,在各种构型中,释放的开始可以推迟到该器具放置在体腔内之后;或者,例如,一种物质可以随时间推移以不同速率释放,或者脉冲式释放并有基本上不发生释放的间隔期;或者,例如,两种或多种物质可以按顺序释放,且有或无基本上不释放物质的间隔期。释放方式是按照本发明通过顺序安排含有该(一种或多种)物质的层和在一些构型中不含有该(一种或多种)物质或含有少于所有这些物质的层来确定的。一种物质从一个特定层释放的速度主要决定于该层溶解或分散于体腔流体环境中的速度,以及该物质在该层中的浓度。从一个处于更靠基底的特定层的释放因有覆盖层而被推迟,从这样一个特定层释放的延迟时间主要决定于该(一个或多个)覆盖层分散所需的时间。
在有限程度上,不管一个特定层是否溶解或分散在体腔流体环境中,一种物质随时都可能扩散移动到该层以外,因而该物质在该层内的浓度下降。这样的扩散移动可能导致该物质释放到体腔内,或者在该层是粘膜粘合剂层的情况下,该物质通过所接触的粘膜表面经粘膜释放。或者,在该特定层被一个覆盖层覆盖的情况下,该物质可能扩散到该覆盖层并通过该覆盖层扩散。在这样的扩散释放是所不希望的情况下,它可以通过使该覆盖层对该物质基本上不可透过来加以限制,这样,便闭塞了从该覆盖层的释放,直至该覆盖层已溶解或分散时为止。适用的闭塞层可以由含有非有机填料如硅胶、或脂肪酸填料如硬脂酸镁、或蜡如石蜡等作为添加剂的水溶性聚合物组合物构成。对于长时间的延时开始来说,一个溶解缓慢、物质基本上不可透过的顶层可由一种疏水材料如羟丙基纤维素构成,从而达到暂时闭塞(至少部分闭塞)效果。这样一种改性可以通过改变该顶层的聚合物成分或向该层本身引进添加剂来进行。
粘合剂可以是粘膜粘合剂,或者它可以粘附到牙齿表面,或粘附到可用于建造放置在有粘膜衬里的体腔内的器具的各种各样材料如聚合物(例如,常用于口腔假牙中的聚甲基丙烯酸甲酯)上。按照本发明的一些粘合剂是粘膜粘合剂,而且能粘附到聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)表面上。该粘合剂可以是一种可增湿粘合剂,或者替代地且在一些情况下较好地,它可以是一种压敏粘合剂。
在本发明层压器具的一些实施方案中,所有层全部是水溶性的(或者,例如,是可消化的),因此,它们完全溶解或分散于体腔内分泌的流体中。在此类实施方案中,该粘合剂层和附加的一个或多个聚合物层溶解,并在该物质(一种或多种)已扩散离开该器具时或在此之后被带走。因此,对于一些用途来说,聚合物层以及粘合剂层的较好材料是GRAS认证的或NF认证的,因而,它们对于口腔用途和对于人体摄取是完全可接受的。
我们已进一步发现,可用于缓解咽喉炎或咳嗽的活性物质可通过把该活性物质包含在一种水溶性压敏粘膜粘合剂器具内并把该粘膜粘合剂器具施用于口腔内的粘膜表面上而长时间地释放到口腔中。
这样一种暂时缓解咽喉炎或咳嗽的器具可以是一种多层复合体,其中包括一个含有该活性物质的聚合物层,和一个能把该含活性物质层固定到粘膜表面如腭、龈或面颊上的粘膜粘合剂层。由于这些层的材料是水溶性的,因而完全可溶于有粘膜衬里的体腔内存在的分泌物中,所以该器具终究会完全溶解在口腔内,并送入消化道中。随着该含活性物质层的材料溶解在口腔内的流体分泌物中,活性物质便分散在流体分泌物中并分布到整个口腔内和咽喉上。
在很多用途中,活性物质向有粘膜衬里的体腔中的释放是在长时间内提供的。我们已开发了能缓慢溶解在口腔流体分泌物内的聚合物组合物,和能包括一种活性物质并能配置在口腔内一个适当薄层中以便在超过1小时的长时间内释放该活性物质的聚合物组合物。通过选择含活性物质的聚合物组合物中的材料和材料比例,可以选择一种特定器具构型的预期溶解速度。一般来说,溶解速度以及含活性物质的聚合物层的厚度决定该活性物质释放时间的长短。
通过选择含活性物质层中活性物质的适当数量以及通过选择适当聚合物组合物,可以选择释放时间内活性物质的释放速度。按照本发明的聚合物组合物能在长时间内释放活性物质。
较好的水溶性粘合剂可以是可让特定活性物质透过的;即,在活性物质随着含活性物质的聚合物层溶解而释放到口腔中的同时,它还可以通过扩散进入并穿过粘合剂层,然后进入并穿过固定了该粘合剂层的粘膜表面。在不希望活性物质释放到该器具下面的粘膜中的情况下,可以在含活性物质层和粘合剂层之间夹一个对该活性物质的可透过性不良的附加水溶性层,以基本上防止该活性物质向粘合剂层移动。
各种各样活性物质中任何一种都可以利用按照本发明建造的释放器具释放。例如,为了缓解咽喉炎疼痛,可以使用可在药店柜台以糖浆或片剂形式买到的苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁等物质。例如,为了缓解咳嗽,可以使用右甲吗南氢溴酸盐、诺司卡品、可待因磷酸盐、薄荷脑等物质。此外,咽喉炎治疗药剂和镇咳药两者可组合在按照本发明的单一器具内并从该器具释放出来。
本发明提供药剂在长时间内的连续释放,可在比常用手段能提供的更长时间内,即可长达约1~4小时的范围内,提供咽喉炎疼痛的缓解。把圆片安置在上腭上,有助于使药剂定域到更加靠近正常唾液流动期间吞咽时的疼痛部位。
我们进一步发现,适用于掩蔽恶臭气息的增味剂、尤其薄荷增味剂,可通过把该增味剂包含在一个适用水溶性压敏粘膜粘合剂器具内并把该粘膜粘合剂器具施用于口腔内的粘膜表面上,在长时间内对口腔给药。
这种呼吸清新器具可以是一种多层复合体,包括一个含有薄荷增味剂的水溶性聚合物层,和一个能把该含增味剂层固定到腭、龈或面颊等粘膜表面上的水溶性粘膜粘合剂层。由于这些层的材料是水溶性的、因而完全可溶于有粘膜衬里的体腔内存在的分泌物中,所以这种器具终究会完全溶解在口腔内,而所溶解的材料也会进入消化道中。随着该含增味剂层的材料在口腔内的流体分泌物中溶解,该增味剂便分散在该流体分泌物中并分布在整个口腔内。
我们已开发了能在口腔流体分泌物中缓慢溶解的聚合物组合物,和能包含一种增味剂并能配置在口腔内一个适当薄层中以便在超过1小时的长时间内释放该增味剂的聚合物组合物。通过选择该含增味剂聚合物组合物中的材料和材料比例,可以选择一种特定器具构型的预期溶解速度。一般来说,溶解速度以及该含增味剂聚合物层的厚度决定该增味剂释放时间的长短。
增味剂在释放时间内的释放速率可以通过选择该含增味剂层中增味剂的适当数量来选择。按照本发明的聚合物组合物能在长时间内以足够高的浓度释放增味剂,从而给呼出气息贡献一股足以掩蔽恶臭气息的、连续而令人愉快的气味。
较好的水溶性粘合剂对某些薄荷增味剂成分可以是可渗透的;即,薄荷增味剂成分中有些可通过扩散进入并透过该粘合剂层,从而到达固定该粘合剂层的粘膜表面。由于一些薄荷增味剂成分可能对粘膜是刺激性的或当以较高数量存在时可能对粘膜造成一种令人不快的局部麻木效应,因而,避免该增味剂释放到底层粘膜可能是理想的。按照本发明,实现这一点的办法是,可以在含增味剂层和粘合剂层之间夹一个对这些增味剂成分透过性不良的附加水溶性层,以基本上防止这些增味剂成分移动到该粘合剂层中。
各种各样的增味剂中任何一种都可以按照本发明释放,而且如以下所述,各种薄荷增味剂中任何一种都可能是特别理想的。
由于按照本发明的器具在使用期间依然固定到口腔的表面上,因而使用者无需毅力就能使该器具保持原位,而且减少了在使用期间将其吞咽或吐出口腔的可能性。由于该器具有薄的外形,而且能平稳地贴合到口腔表面,因而它不会机械地使人注意力分散,也不会干扰讲话或干扰食物或流体的摄入。
发明公开
水溶性压敏粘合剂
在一个总体方面,本发明的特色是一种水溶性压敏粘合剂,其中包括一种水溶性聚合物,并通过添加一种可与该聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温下有粘性(即,赋予其压敏性)。适用聚合物的特征是在室温下呈固体状(即,其玻璃化温度T(g)或熔点T(m)高于约25℃、较好高于约30℃,且低于约120℃、较好低于约100℃);而且有亲水性,其实测吸水量大于约25%。适用增塑剂的特征是在室温下呈液体状,且其沸点高于约80℃。
适用聚合物包括多糖例如纤维素型材料和天然树胶、多肽以及水溶性合成聚合物。GRAS认证的此类适用聚合物的具体实例包括聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)、聚乙烯醇(“PVA”)、羟丙基纤维素(“HPC”)、聚环氧乙烷(“PEO”)、聚丙烯酸(“PAA”)、聚丙烯酸酯如Carbopol 934(B.F.Goodrich)、淀粉和淀粉衍生物、多糖、羧甲基纤维素钠(“Na-CMC”)、黄原酸胶、卡拉牙胶和明胶等。适用增塑剂包括,例如且对于口腔粘膜接触及其它口腔用途尤其是,甘油、山梨糖醇、任何一种二醇、聚乙氧基醚80(吐温80)、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。
在用于口腔粘膜接触和用于皮肤接触的一些实施方案中,按照本发明的水溶性压敏粘合剂包括PVP(约95~40%重量)和任选地HPC(可多达约50%重量)作为聚合物;和甘油作为增塑剂(约5~35%重量)。任选地,任何余额(可多达约30%重量)可用水补齐。附带说明,这样的组合物能瞬时地(在不到5秒内)粘附到口腔粘膜表面上和粘附到聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)型口腔假体或其它器具上,也会粘附到人体皮肤上。
在用于口腔粘膜接触和用于皮肤接触的其它实施方案中,按照本发明的水溶性压敏粘合剂包括作为聚合物的HPC(约0~50%重量)和任选地(可多达约50%重量)PVP、PVA、PEO、淀粉、聚蔗糖或其它多糖、黄原酸胶或卡拉牙胶中的一种或多种;和甘油作为增塑剂(对于含PVP或HPC的粘合剂组合物,约11~60%重量、较好约30~50%重量)。在这些配方中,HPC的分子量较好为约60K与约1,000K之间,更好的是在约100K与约300K之间。
在另一总体方面,本发明的特色是一种由水溶性聚合物构成的水溶性压敏粘合剂薄膜,通过添加一种可与该聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温下有粘性(即,赋予其压敏性)。
在较好的实施方案中,该薄膜的厚度范围为约5~20密耳,且其形状能配合并大致贴合到假牙如牙板接触粘膜表面的部分。按照本发明的较好水溶性压敏粘合剂薄膜是非常柔软的,因而能贴合并粘附到波状表面如口腔的龈或腭上。这样的薄膜可以用作托牙粘合剂,它可粘附到口腔粘膜表面和假牙上较长时间、典型地在约5小时以上。这种薄膜可用作一个经口腔粘膜释放物质的系统(例如面颊经粘膜贴片)或向口腔本身释放物质的系统的组成部分。
用于放置在有粘膜衬里的体腔内
的有水溶性压敏粘合剂的器具
在另一个总体方面,本发明的特色是一种用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放一种或多种物质的层压器具,其粘合剂层可借以使该器具固定在该体腔内。
在一些具体实施方案中,该粘膜粘合剂层是水溶性的,在一些实施方案中由一种水溶性可增湿粘膜粘合剂构成,而在一些实施方案中则由一种水溶性压敏粘膜粘合剂构成;在一些实施方案中该粘合剂粘附到可用于建造要放置在粘膜表面上或有粘膜衬里的体腔内的器具的各种各样材料如聚合物上;或者它是粘膜粘合剂,此外还粘附到这样的材料上。较好的是,该水溶性压敏粘合剂在与该粘膜或聚合物表面接触之前不需要增湿。例如,为了放置在口腔内,该粘合剂较好是从公认为安全(“GRAS认证”)或国家处方集(“NF认证”)的材料制作的,因而对口腔用途或对摄食是安全的。
用于本发明粘合剂层的较好水溶性压敏粘合剂是按照本发明的粘合剂,如以上在“水溶性压敏粘合剂”标题下公开的和以下进一步详细描述的那些。因此,它们包括通过添加一种可与聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温有粘性(即,赋予其压敏性)的水溶性聚合物。
在一些用于口腔粘膜接触的实施方案中,按照本发明的水溶性压敏粘合剂包括作为聚合物的PVP(约95~65%重量)和任选地HPC(可多达约50%重量);和作为增塑剂的甘油(约5~35%重量)。任选地,任何余额(可多达约30%重量)可用水补齐。附带说明,这样的组合物很容易粘附到口腔粘膜表面和粘附到聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)型的口腔假体及其它器具。
在用于口腔粘膜接触的其它实施方案中,按照本发明的水溶性压敏粘合剂包括作为聚合物的HPC(约100~50%重量)和任选地(可多达约50%重量)PVP、PVA、PEO、淀粉、聚蔗糖或其它聚糖、黄原酸胶或卡拉牙胶中的一种或多种;和作为增塑剂的甘油(约5~35%重量)。在这些配方中,HPC的分子量较好在约60K和约100K之间,更好的是在约100K和约300K之间。这种水溶性压敏粘合剂层可以取薄膜形式,较好是约5~10密耳厚。按照本发明的较好水溶性压敏粘合剂薄膜是非常柔软的,因而能贴合并粘附到波纹状表面如口腔的龈或腭。
在较好的实施方案中,该器具除包括该水溶性压敏粘合剂层外还包括至少一个水溶性聚合物层。这个水溶性聚合物层是一种不会溶于冷水(低于约40℃)且很小或没有与水水合趋势的疏水材料。这种材料还可以是可用热水分散的,而且增湿时可以有非粘表面性质。适用GRAS认证材料的实例包括但不限于甘油单酯、甘油三酯、石蜡等蜡类、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。在一个具体实施方案中,脱水山梨糖醇-硬脂酸酯(SPAN 60)和羟丙基纤维素(HPC LF)是有用的。
在按照本发明的器具中的压敏粘合剂层和在一些实施方案中一个或多个聚合物层是完全水溶性的,因而完全可溶于有粘膜衬里的体腔内存在的分泌物中。因此,该压敏粘合剂层和水溶性聚合物层终究会完全溶解在该器具所放置的体腔内,而且这些溶解层的材料会随体腔流体分泌物一起排出,或在用于口腔的情况下会进入消化道。
按照本发明,粘合剂的作用是把该器具定位在体腔内,而一种或多种物质的释放则由各层的具体安排来控制。
用于在有粘膜衬里的体腔内物质受控释放的器具
在一个进一步的总体方面,本发明的特色是一种用于放置在实验对象有粘膜衬里的体腔内的器具,该器具包括一个由一种水溶性压敏粘合剂组合物构成的部分。该水溶性压敏粘合剂部分的一个表面构成该器具的基底表面,后者在该器具处于使用状态时被固定到该体腔的一个表面上。
提供本发明器具粘合剂表面的粘合剂组合物是压敏的;即,该器具的粘合剂表面在使之与它所要固定上去的那个体腔表面接触之前无需润湿。
这些粘合剂组合物是完全水溶性的,因而完全可溶于有粘膜衬里的体腔内存在的分泌物中。因此,该粘合剂终究会完全溶解在该器具所放置的体腔内,而且会随该体腔流体分泌物一起排出,或在用于口腔的情况下进入消化道。为了放置在口腔内,例如,该粘合剂较好从公认为安全(“GRAS认证”)或国家处方集(“NF认证”)的材料制成,因而对口腔用途或对摄食是安全的。
用于本发明粘合剂层的较好水溶性压敏粘合剂是按照本发明的粘合剂,如以上在“水溶性压敏粘合剂”标题下公开的和以下进一步详细描述的那些。因此,它们包括通过添加一种可与聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温有粘性(即,赋予其压敏性)的水溶性聚合物。
在一些实施方案中,该器具在体腔内放置是通过让粘合剂表面与体腔内的粘膜表面接触或放置在体腔内的假体表面接触进行的,对于这类实施方案,该水溶性压敏粘合剂组合物较好包括作为聚合物的PVP(约95~40%重量)和任选的HPC(可多达约50%重量);和作为增塑剂的甘油(约5~35%重量)。任选地,任何余额(可多达约30%重量)可用水补齐。附带说明,这样的组合物能瞬时地(在不到5秒内)粘附到粘膜表面上以及粘附到聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)型假体或其它器具表面上。
在其它实施方案中,按照本发明的水溶性压敏粘合剂包括作为聚合物的HPC(约0~50%重量)和任选地(可多达约50%重量)PVP、PVA、FEO、淀粉、聚蔗糖或其它多糖、黄原酸胶或卡拉牙胶中的一种或多种;和作为增塑剂的甘油(约11~60%重量,且对于含有PVP或HPC的粘合剂组合物较好是约30~50%重量)。在这些配方中,HPC的分子量较好在约60K和约1,000K之间,更好的是在约100K和约300K之间。在一些实施方案中,该器具是一种用于向体腔或经由粘膜释放一种或多种物质的器具。典型地说,该器具有一种层压结构,且该水溶性压敏部分是该器具的底层。方便地,把这样一种器具的水溶性压敏粘合剂部分构造成一种由如上所述的粘合剂组合物构成的薄膜。在较好的实施方案中,该薄膜的厚度范围为约5~20密耳,且其形状适合于并能总体上贴合到该器具打算要附着上去使用的表面上。按照本发明的较好水溶性压敏粘合剂薄膜是非常柔软的,因而能贴合并粘附到波纹状表面如口腔的龈或腭上。
在一些实施方案中,该器具当定位在体腔内时为它所固定的粘膜表面区域即该器具所覆盖的区域提供一个保护性屏障。该屏障可保护底下粘膜表面诸如不受到机械磨损或侵蚀,或者,例如,它可用来保护性地使底下粘膜表面与体腔环境流体中某种物质隔离开。
在该器具是一种用于释放活性药剂的层压器具并包括一个层压到粘合剂层上的含活性药剂上层的情况下,或在该器具提供一个保护性屏障并包括一个层压到粘合剂层上的上屏障层的情况下,该上层较好由一种不会溶于冷水(在约40℃以下)且有微小或无与水水合趋势的疏水聚合物材料构成。该材料可进一步是可用热水分散的而且增湿时可有非粘表面性质。适用GRAS认证材料的实例包括但不限于甘油单酯、甘油三酯、石蜡等蜡类、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。
该活性物质在口腔内的释放速度至少在某种程度上取决于该活性层的聚合物就地溶解或分数的速度,这大体上又因该主聚合物成分的分子量而异:一给定聚合物类型在较高分子量时比在较低分子量时溶解或分散得更慢一些。在一些实施方案中,该含活性物质层包括一种聚合物如羟丙基纤维素,还可以再包括一种增塑剂如甘油。在一个具体实施方案中,可使用分子量80,000的羟丙基纤维素(HPC KlucelLF)和作为增塑剂的甘油。
用于暂时缓解咽喉炎和咳嗽的长效粘膜粘合剂器具
在又另一个总体方面,本发明的特色是一种用于向口腔中释放活性物质的多层复合粘膜粘合剂器具,有一个包括分散或溶解在一种水溶性聚合物中的活性物质的含活性物质层和一个水溶性粘合剂层。
在一些实施方案中,该含活性物质的水溶性聚合物层是一种不会溶于冷水(低于约40℃)且有微小或无与水水合趋势的疏水性材料。该材料可进一步是可用热水分散的且在增湿时可有非粘表面性质。如以上所说明,适用GRAS认证材料的实例包括但不限于甘油单酯、甘油三酯、石蜡等蜡类、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。
也如以上所说明,活性物质在口腔内的释放速度至少在某种程度上取决于该活性层的聚合物就地溶解或分散的速度,这又大体上因该主聚合物成分的分子量而异;所希望的释放速度可通过选择聚合物或聚合物组合来实现。
在一些实施方案中,用于本发明粘合剂层的粘合剂是按照本发明的一种水溶性压敏粘合剂,如以上在“水溶性压敏粘合剂”标题下公开的和以下进一步详细描述的。因此,这样的粘合剂包括通过添加一种可与聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温有粘性(即,赋予其压敏性)的水溶性聚合物。
附加组分例如除臭剂或再增味剂或香味剂可在该含活性物质层分散于口腔内时随活性物质一起释放。这样的附加组分包括,例如,增甜剂如天冬酰苯丙氨酸甲酯,和气息清新剂如薄荷脑。
在另一个总体方面,本发明的特色是一种物质长时间给药以缓解咽喉炎或咳嗽的方法。这种方法包括把该物质溶解或分散在一种有水溶性压敏粘合剂层的层压水溶性器具中。该器具被固定到口腔的粘膜表面上。
用于气息清新剂给药的长效粘膜粘合剂器具
在又另一个总体方面,本发明的特色是一种用于长时间向口腔给药一种增味剂的层压复合器具。这种器具有至少两层,包括一个由水溶性压敏粘膜粘合剂聚合物组合物构成的基层层;和一个含增味剂的水溶性聚合物层。
在一些实施方案中,该基底粘合剂层是粘膜粘合剂,而且还能粘附到可用于建造要放置在口腔粘膜表面上或口腔内的器具的聚合物等各种各样材料上。该基底粘合剂层较好由一种在与粘膜表面或聚合物表面接触之前不需要增湿的水溶性压敏粘合剂构成。该粘合剂较好是从公认为安全(“GRAS认证”)或国家处方集(“NF认证”)的材料制成的,因而对口腔使用或对摄食是安全的。
用本发明粘合剂层的较好水溶性压敏粘合剂是以上在“水溶性压敏粘合剂”标题下公开的和以下进一步详细描述的那些。因此,这样的粘合剂包括通过添加一种可与聚合物混溶的水溶性增塑剂而使之在室温有粘性(即,赋予其压敏性)的水溶性聚合物。
在一些实施方案中,该含增味剂层包括一种聚合物如羟丙基纤维素,而在一个具体实施方案中还可以再包括一种增塑剂如甘油。增味剂在口腔内的释放速度,可以如以上在“用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放物质的器具”标题下一般说明的那样,通过选择特定聚合物或聚合物组合来确定。在一个具体实施方案中,可使用一种分子量300,000的羟丙基纤维素(HPC Klucel GF)。
含水溶性增味剂层可以取薄膜形式,其厚度较好是约20~30密耳。适用缓溶聚合物例如HPC典型地不够柔软,无法贴合口腔或者口腔假体或假牙的不规则曲面,因而对这些用途会需要向薄膜的聚合物或聚合物混合物添加一种增塑剂。适用增塑剂可以包括诸如甘油。
在一些实施方案中,增味剂是植物材料的一种精油、或一种精油的精制级分、或一种精油的主要芳香成分的组合。较好该增味剂是一种薄荷增味剂。我们已发现,令人惊讶的是,常用作香味剂的精油、尤其冬青油、薄荷油和留兰香油本身就能起增塑剂作用。因此,对于释放薄荷增味剂的气息清新剂器具来说,含增味剂层可由聚合物和薄荷增味剂(以及任选的增甜剂和防腐剂)组成,无需除薄荷增味剂外的任何其它增塑剂。
因此,在另一个方面,本发明的特色是一种能长时间向口腔给药一种薄荷增味剂的层压复合器具,其中包含一个由一种水溶性压敏粘膜粘合剂组合物构成的基底层和一个含有一种水溶性聚合物如HPC和一种薄荷油的上层。
增味剂的长时间释放可按照本发明从复合厚度为35密耳或以下的器具获得。按照本发明的器具是非常柔软的,因而能贴合并粘附到波纹状表面如口腔的龈或腭上。按照本发明的气息清新器具可在可长达2小时或更长的一段时间内从一个单一器具连续释放一种薄荷增味剂如薄荷,而且可以在甚至更长的时间内提供气息清新。
较好实施方案描述
现在来描述本发明的较好实施方案,首先是附图简述。
附图简述
图1是一幅剖视草图,说明本发明的一种器具,其构型使之能以两种不同速度提供一种或多种物质的释放。
图2是一幅剖视草图,说明本发明的一种器具,其构型使之能提供一种或多种物质的延时开始释放。
图3是一幅剖视草图,说明本发明的一种器具,其构型使之能提供一种或多种物质按脉冲顺序的释放。
图4是一幅剖视草图,说明本发明的一种器具,其构型使之能提供一种或多种物质的延时开始释放,同时最大限度减少这些物质在该器具边缘的扩散。
图5~7是粗略的假想曲线图,说明分别按照图1~3所示平面图构造的本发明器具所释放的活性物质数量。
图8是一幅横断面剖视草图,说明按照本发明的一种双层层压器具。
图9是一幅横断面剖视草图,说明按照本发明的一种三层层压器具。
图10是一幅数据曲线图,说明达克罗宁盐酸盐从按照本发明的粘膜粘合剂盘片和从一种Sucrets锭剂向水中的累计释放量。
图11是一幅数据曲线图,比较了苯佐卡因从按照本发明在含活性物质层中有不同分子量聚合物的粘膜粘合剂盘片向蒸馏水中的释放。
图12是一幅剖视草图,说明按照本发明器具的另一个实施方案。
图13是一幅剖视草图,说明按照本发明器具的另一个实施方案。
图14是一幅比较按照本发明的干粘合剂薄膜和增湿粘合剂薄膜在PMMA表面上的粘着特征与常用薄膜的粘着特征的图。
图15是一幅比较按照本发明的干粘合剂薄膜和增湿粘合剂薄膜在PMMA表面上的粘合特征与常用薄膜的粘合特征的图。
图16是一幅比较HPC薄膜的弹性模量,说明薄荷增味剂的增塑效应的图。
图17是一幅比较薄荷脑从按照本发明的气息清新器具和从普通市售“薄荷糖”(Certs)的随时间释放的图。
如同将要知道的,这些附图并没有按比例绘制,其体地说,并没有试图使之按比例代表各层的相对厚度,而且为表述清晰起见,各层的厚度都夸大了。
实施本发明的方式
水溶性压敏粘合剂
1.由PVP和甘油构成的水溶性压敏粘合剂组合物的制备。
首先按以下重量比例制备聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”:Kollidon,从BASF公司得到)和甘油在异丙醇(“IPA”)中的溶液:15份PVP,6份甘油,和79份IPA。将此溶液涂布在一张聚酯隔离衬上,使之在室温干燥15小时让IPA蒸发。所形成的干膜既是压敏的也是水溶性的。
粘性测定是用一台TA.XT2质地分析仪(Texture TechnologiesCorp.)和一套XT.RA尺寸软件包(Stable Micro Systems,Ltd.)一起按如下进行的。把一个在隔离衬上的薄膜样品固定到一个板块上,一根探针以固定速度向该薄膜的粘合剂表面移动,使该薄膜畸变到一个固定穿透深度,在此让该探针停留一段固定时间。然后把该探针以固定速度抽离该薄膜,测定使该探针脱离薄膜表面所需的最大力,以此作为粘性的量度。
按以上所述制备、有5密耳厚度的PVP-甘油薄膜的样品实测粘性是1820g/cm2,使用的探针直径为0.80cm、穿透深度为0.1mm、穿透速度为1.0mm/sec、停留时间为10sec、抽离速度为5.0mm/sec。例如,经皮器具中所使用的粘合剂的典型粘性值是约1000~2000g/cm2。
水溶性测定是把该薄膜的一个样品浸入21℃的水中,搅拌该水,测定该薄膜表观上完全溶解所需要的时间。
按以上所述制备的、5密耳厚的PVP-甘油薄膜样品实测总溶解时间是约10分钟。
2.由HPC、PVP和甘油构成的水溶性压敏粘合剂组合物的制备。
先把羟丙基纤维素(“HPC”)、PVP和甘油按4份HPC、2份PVP和2份甘油的重量比例掺合。得到的混合物在200°F的加热Carver实验室压机压成约35密耳厚度。得到的薄膜是柔软、半透、在室温有粘性的。
3.假牙粘合剂薄膜的制备
按以上所述制作的一种水溶性压敏粘合剂薄膜可以模压成一种能贴合到假牙上紧密配合口腔粘膜表面的那个部分例如该牙板能套在腭上的那个部分的形状。这种成形的薄膜片可以干包装。使用时把这种干薄膜压到假牙的适当表面上,从而使之粘着。然后,把有所固定粘合剂的假牙插入口腔中的合适位置,并压到粘膜表面上直至达到粘合为止。
以下实例旨在说明而不限制本发明。
实例I
气息清新器具
一种能向口腔中释放香味剂的可溶粘膜粘合剂器具是按以下建造的:把15.4g聚乙烯基吡咯烷酮PVP(K90)和6.0g甘油共溶于80g异丙醇(IPA)中,配成一种溶液。得到的溶液以30密耳的厚度涂布到一种聚酯隔离衬上,使之在室温干燥15小时。得到的干膜在室温是粘的,最终厚度为约5密耳。含有43g IPA、42g水、15g HPCEF、2.5g薄荷油和3.0g含天冬酰苯丙氨酸甲酯的NutrasweetTM牌增甜剂的第二种溶液,是把所有这些成分混合直至完全溶解制备的。然后以50密耳的厚度把这种溶液涂布到聚酯隔离衬上。让该薄膜在室温干燥15小时,使之最终厚度为约5密耳。
把这两种干膜层压在一起。从该层压品切割直径约1.2cm的圆片(盘片)。这些圆片是通过给三位志愿者的上腭各粘附一个圆片进行活体试验的。这些圆片很好地粘附到粘膜表面上,当与唾液水合时立即开始释放薄荷油和天冬酰苯丙氨酸甲酯,如同味道所显示的那样。在口腔中的总溶解时间是约10分钟,在此期间感受到一种令人愉快、清新的薄荷香味。
用于放置在有粘膜衬里的体腔内、
有水溶性压敏粘合剂的器具
1.水溶性压敏粘合剂层
按照本发明的器具的较好水溶性压敏粘合剂层提供了该器具赖以运作的基础。以下首先用实例说明适合用于该粘合剂层的示范性水溶性压敏粘合剂和薄膜的制作方案。
a.由PVP和甘油构成的水溶性压敏粘合剂组合物的制备
首先按以下重量比例制备聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”:Kollidon,从BASF公司得到)和甘油在异丙醇(“IPA”)中的溶液:15份PVP,6份甘油,和79份IPA。将此溶液涂布在一张聚酯隔离衬上,使之在室温干燥15小时让IPA蒸发。所形成的干膜既是压敏的也是水溶性的。
粘性测定是用一台TA.XT2质地分析仪(Texture TechnologiesCorp.)和一套XT.RA尺寸软件包(Stable Micro Systems,Ltd.)一起按如下进行的。把一个在隔离衬上的薄膜样品固定到一个板块上,一根探针以固定速度向该薄膜的粘合剂表面移动,使该薄膜畸变到一个固定穿透深度,在此让该探针停留一段固定时间。然后把该探针以固定速度抽离该薄膜,测定使该探针脱离薄膜表面所需的最大力,以此作为粘性的量度。
按以上所述制备、有5密耳厚度的PVP-甘油薄膜的样品实测粘性是1820g/cm2,使用的探针直径为0.80cm、穿透深度为0.1mm、穿透速度为1.0mm/sec、停留时间为10sec、抽离速度为5.0mm/sec。例如,经皮器具中所使用的粘合剂的典型粘性值是约1000~2000g/cm2。
水溶性测定是把该薄膜的一个样品浸入21℃的水中,搅拌该水,测定该薄膜表观上完全溶解所需要的时间。
按以上所述制备的、5密耳厚的PVP-甘油薄膜样品实测总溶解时间是约10分钟。
b.由HPC、PVP和甘油构成的水溶性压敏粘合剂组合物的制备
先把羟丙基纤维素(“HPC”)、PVP和甘油按4份HPC、2份PVP和2份甘油的重量比例掺合。得到的混合物在200°F的加热Carver实验室压机压成约35密耳厚度。得到的薄膜是柔软、半透、在室温有粘性的。
2.器具构型
a.有两个含物质层的器具
参照图1,以实例说明的是一种器具10,有一个使用时粘附到粘膜表面M上的基底粘合剂层12和一个上面聚合物层14,其中这两层都含有一种或多种要释放的物质。当上层浸泡在体腔内的流体(例如,口腔内的唾液和摄入的流体)中时,上层的溶解首先开始并在底层的溶解开始时基本上完成。在每一层中含有一种不同物质的情况下,这些物质按顺序释放。这两层可以制成有不同溶解速度或溶胀速度,使之在基底粘合剂中的一种或多种物质有一种释放速度,而在上面聚合物层中的一种或多种物质有另一种释放速度。例如,如果上层的溶解速度比下层的溶解速度慢,则所形成的释放体系是先缓慢释放上层中的物质,然后相对快速释放底层中的物质。或者,取而代之的是,这两层可以有大致相同的溶解速度,但以不同浓度装填该物质,导致有以较高浓度存在的该物质的那一层有较高的释放速度。
图5显示活性物质从按图1的平面图制作的器具释放随时间变化的粗略图示曲线关系。如同将要知道的,这些不同速度不一定是线性的,这些速度之间的转折也不一定如所示那样是突发性的。
这样一种构型可能可用于口腔用途的气息清新剂,例如,其中基底层可以有相对缓慢的溶解速度而且可以填充一种抗微生物剂,而上层可以有相对快的溶解速度而且可以填充一种香味剂或一种再增味剂。这样便能导致放置在口腔中之后迅速释放香味剂或再增味剂,随后较缓慢释放该抗微生物剂。或者,两层可以都填充一种微生物,因而最初呈爆发式释放,随后较持久地释放。
在这种构型的一种实施方案中,该基底层是由一种增湿时变粘的聚合物如HPC或PAA制成的。
在这种构型的一种改进型中,以上所述两层可以分别构成一种三层器具的中层和上层,再配备一个基底层,即一种水溶性压敏粘合剂,因此,该器具在放置于体腔内之前不需要增湿。如以上所述,这样一个粘合剂层的适用组合物包括作为聚合物的PVP(95~65%重量)和作为增塑剂的甘油(5~35%重量)。
b.能提供延时开始释放的器具
现在参照图2,所说明的是一种器具20,它有一个使用时粘附到粘膜表面M上的基底粘合剂层22,一个含有(要释放的)物质的水溶性中间层26,和一个不含有该物质、在体腔流体环境中溶解相对缓慢的上层28。如同在图1所示的器具中一样,粘合剂层是一种水溶性粘合剂,可以是一种在增湿时变粘的粘膜粘合剂。更好的是,该基底粘合剂层是一种如上所述的水溶性压敏粘合剂;而且在一些实施方案中去掉了中间层,要释放的物质填充到该粘合剂层中。然而,在填充量如此之高(例如,高达25%重量)以致它会损害该粘合剂层的粘合能力的情况下,一个把要释放的物质填充在中间层的系统可能是较好的。
图6显示从按图2平面图制作的器具释放的活性物质数量随时间变化的粗略曲线。在此,如在图5中一样,速度不一定是线性的,开始释放也不一定如所示那样是突发性的。
这样一种延时开始释放构型可能是有用的,例如,可用于一种可以在就寝前放入口腔中而且能在几小时后释放从而在睡醒时气息清新的气息清新剂。
c.能提供脉冲式释放的器具
一种更复杂的释放方式可以用若干层来实现,其中交替层含有活性物质,例如,如图3中所示那样。器具32的基底粘合剂层34,如图1和2的器具中那样,既可以制作成可增湿粘合剂,也可以制作成水溶性压敏粘合剂。由于有更大的稳定性,可增湿粘合剂可能是较好的。基底层34在该器具处于使用状态时粘附到粘膜表面M上,并含有要释放的物质。层36和38含有要释放的物质,而交替层35和37是不含该物质的缓慢溶解层。
图7显示从一种按图3平面图制作的器具释放的活性物质数量随时间变化的粗略曲线。在此,如在图5和6中一样,每个释放阶段的速度不一定是线性的,开始释放也不一定如所示那样是突发性的。
这样一种构型可能是有用的,例如,可用于一种口腔饭后气息清新剂,它能按与饭后时间对应的间隔释放一种香味剂、再增味剂或除臭剂,而在吃饭期间或其它时间不释放。
再例如,这样一种构型可用于那些若连续给药会有毒性的活性物质的脉冲式释放。这样的活性物质包括,例如,抗菌剂如氯化鲸蜡基吡啶鎓(“CPC”);脉冲式释放可给予足够的抗菌保护而不会引起毒性问题。
d.能抑制边际释放的器具
在上述任何一种器具中,可以预料到该器具边缘或边际以及上表面的溶解,从而导致那些露出边缘的层内一种或多种物质的释放。这样会造成所希望释放方式的丧失,尤其在如图2中那样希望延时开始的情况下或在如图3中那样希望脉冲式释放的情况下更是如此。为了最大限度减少从这些边际的损失,可以提供一种周边粘合剂,例如,如图4所示,一种有边际粘合剂的延时开始释放器具。器具40包括一个含有一种或多种要释放的物质、使用时粘附到粘膜表面M上的可增湿粘膜粘合剂层44,此层上覆盖一个水溶性压敏粘合剂层46,其边缘伸展到粘膜粘合剂层44各边的边缘以外并在那里粘附到粘膜表面上,形成一种密封以防止该物质从粘膜粘合剂层44的边缘逸出,直至该水溶性压敏粘合剂层溶解。这个水溶性压敏粘合剂层又被一个不含该物质的缓溶层48所覆盖。这个缓溶层48提供一种在该水溶性压敏粘合剂层开始溶解之前的延时,这又防止了该物质的释放,直至含该物质的粘膜粘合剂层的上表面露出为止。
可以在口腔内释放的物质实例包括:再增味剂如薄荷油及其它香味剂,除臭剂如防臭抗微生物剂CPC,抗菌剂如双氯苯双胍己烷(洗必太),咽喉炎药剂如己基间苯二酚/苯酚衍生物/薄荷脑,镇咳药如右甲吗南(Dextrathomorphan)盐酸盐,防止口干的药剂,用于治疗鼻炎的苯佐卡因等。
3.具体器具。
实例II
有一个水溶性压敏粘合剂层的双层器具
按照本发明的一种双层器具是按照以下方案制作的。首先,把每层的必要成分(聚合物、添加剂等)溶解或分散在一种适当溶剂中。对于上层,一种原型中的浇铸溶液组成为41份异丙醇(“IPA”),40份水,14份羟丙基纤维素(“HPC”)EF(分子量约80,000),2.4份薄荷油和2.8份天冬酰苯丙氨酸甲酯。基底层的浇铸溶液组成为79份IPA,15份聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)(Kollidon 90),和6份甘油。这两种浇铸溶液每一种都涂布到一张聚酯隔离衬上,提供一种用于形成该层的底物,其所希望的厚度是上层50密耳、基底层25密耳。然后让这些层在通风橱内室温下在各自的隔离衬上干燥过夜(至少15小时)。然后把这些干膜小心地手工层压在一起,提供一种双层系统,其组成为一个含有要释放的物质的非粘性上层和一个毗邻有粘性的压敏粘合剂可溶基底层。
此外,这种压敏粘合剂器具的制造还可以让每层各成分的掺合物通过一个狭缝模具挤压形成薄膜来进行。然后可以让上层薄膜和基底薄膜通过辊筒之间层压在一起,该粘性层用一张隔离衬保护以免与辊筒接触。
此外,还可以把要释放的物质(如薄荷油或其它可印刷(一种或多种)材料)印刷到一种挤压纯HPC EF或其它类似挤压膜上,如同Miranda等人美国专利No.4,915,950中所述那样,此专利列为本文参考文献。
实例III
有一个可增湿粘膜粘合剂层并能以
两种不同恒速释放的双层器具
按照本发明的另一种双层器具按如下制作。上层的制作是先按以下比例把HPC EF和CPC共溶于IPA中;10份HPC EF,0.135份CFC,和90份IPA。然后,这种溶液以15密耳的厚度涂布到一张聚酯隔离衬上,并使之在室温干燥过夜(至少15小时)。这种薄膜形成一个有1.5密耳干厚的上层。基底层的制作是先按以下比例把HPC HF、CPC和IPA共溶:2份HPC HF,0.0054份CPC,和98份IPA。然后,这种溶液以50密耳厚度涂布到一张聚酯隔离衬上,在70℃的烘箱内干燥6小时。然后收取干薄膜,用研钵和杵研磨成粗粉末。然后,这种粉末在一台加热的Carver实验室压机中压制形成一种有约2密耳厚度的薄膜。然后把上(EF)膜和基底(HF)膜层压在一起,然后在一台加热(275°F)Carver压机中压粘。
实例IV
能提供脉冲释放的多层器具
一种多层器具的制作是先按下列比例共溶聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)(K 90)、甘油、亚甲基蓝和IPA:7.2份PVP(90),2.8份甘油,90份IPA和0.030份亚甲基蓝。此溶液以约25密耳湿厚度涂布到一张聚酯隔离衬上,然后在室温干燥15小时。所形成的干膜构成活性物质层材料。第二张薄膜是利用加热Carver压机把HPC EF粉末压成约4密耳的厚度制备的。
然后把PVP/甘油/亚甲基蓝薄膜和HPC EF薄膜以交替方式安排,产生一种6层的层压品,三层含、三层不含要释放的物质。PVP/甘油/亚甲基蓝层充当粘合剂把该层压复合体粘结在一起,并充当每一层溶解时要从中释放出来的物质(在这个说明性实例中是亚甲基蓝)的贮库。HPC EF层提供每两次释放之间的时间间隔,从而提供脉冲式释放分布。
实例V
延时开始器具
一种延时器具的制作是先按1∶1重量比掺合干粉状羟丙基纤维素(HPC LF)和脱水山梨糖醇-硬脂酸酯(SPAN 60)。这种掺合物利用一台加热Carver压机在200°F压制成15密耳厚度。所得到的聚合物是柔软的,有蜡状疏水表面。
通过掺合下列成分,制作一种粘合剂薄膜:
HPC MF 1.0g
Kollidon PVP(K90) 2.0g
甘油 2.0g在室温渗合之后,所得到的混合物在200°F的加热Carver压机压制成10密耳厚度。利用这个粘合剂层把HPC LF∶SPAN 60薄膜粘附到以上实例II中所述25分钟气息圆片的顶层。
在当夜临上床睡觉之前把这种圆片粘附到上腭上,对这种多层圆片进行过夜试验。最初以及此后实际上入睡之前的若干分钟内,没有可感知的薄荷香味。然而,大约5.5小时后,该圆片向口腔中猝发式释放一股薄荷油,其强度足以刺激受试者使之醒来。
用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放物质的器具
呈任何构型且当放置在受试者体腔内时有任何预期用途的各种各样器具中的任何一种,都属于这些专利权请求的范围。以下仅用实例说明本发明;这些实例无意用来限制本申请者对此类技术的贡献范围,其它类型和安排的器具也属于本发明范围。
实例VI
用于释放抗微生物剂的层压复合器具
作为可以固定到体腔粘膜表面上以提供向该体腔内释放一种活性物质的按照本发明的器具实例,图12以70在总体上代表一种器具,有一个基底水溶性压敏粘合剂层72,和一个覆盖聚合物层74,其中含有活性物质78。这种器具表示成由粘合剂表面固定到隔离衬76上,但可以取下来。
粘合剂层可按如下制造。把一种HPC聚合物与一种聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)聚合物、作为增塑剂的甘油、一种食用色素和一种防腐剂(BHA)充分混合,所得到的混合物成形并压制成5密耳厚度。对于这个具体实例,各成分是按下列比例混合的:
PVP(K90) 47.0%
甘油 37.0
Klucel HPC GF 16.0
FD&C#40 0.024
BHA 0.0020
然后,把由此得到的粘合剂薄膜层压到以下所述的含活性物质薄膜上,形成一种30密耳厚的双层层压复合体。然后用模具从这种双层层压复合体切割直径1/2英寸的圆片。
按以上所述形成的、直径1/2英寸和30密耳厚的圆片有一个重量约100mg的含活性物质层。
这个含活性物质层可按如下制造。用85g乙醇作为溶剂,使13.5g羟丙基纤维素(HPC EF)与1.5g CPC一起搅拌溶解。将此混合物掺合直至均匀,此时把这种浓稠溶液浇铸到一张隔离衬上成为一种薄膜,放在通风橱内过夜使溶剂蒸发,形成一种干膜。这种干膜用一台加热Carver压机压制,形成一种25密耳厚的含活性物质层。
本实例中所述器具的粘合剂表面的粘性和粘合功,作为其粘合剂性能的指示,是用如下三个样品测定的:
样品1 峰值:-0.561kg;面均值:-0.0177kg
样品2 峰值:-0.420kg;面均值:-0.0097kg
样品3 峰值:-1.306kg;面均值:-0.0352kg
实例VII
保护性屏障器具
此外,作为可固定到体腔粘膜表面上以便为下面粘膜表面提供一个保护性屏障的按照本发明的器具实例,图13用80在总体上表示一种器具,有一个基底水溶性压敏粘合剂层82,和一个由一种相对耐磨的水溶性聚合物构成的覆盖保护层84。这种器具表示成由粘合剂表面固定到一张隔离衬86上,但可以取下来。
在这个实例中,粘合剂层的组成和构造可以如以上一般描述的那样,具体地说,例如,可以如对实例VI的粘合剂层所述的那样。
覆盖保护层可用(例如)一种水溶性聚合物构成,只要适用于向体腔内释放的含活性物质层即可;这种保护层也可以如以上一般描述和具体描述的那样构成。尤其适用的聚合物包括,例如,HPC HF、聚乙烯醇(“PVA”)和羟甲基纤维素。
按照这个实例制作的一种器具可以用来(例如)作为粘膜表面受伤区域如唇颊磨损或割破区域的暂时覆盖。这种器具也可以为口腔组织中那些受到诸如正牙器具磨蚀的区域提供磨蚀预防。
用于暂缓解咽喉炎和咳嗽的长效粘膜粘合剂器具
1.器具构造
用于含有咽喉炎药剂的粘膜粘合剂圆片的制备
按照本发明的一种含药剂的粘膜粘合剂层压圆片的制作,可以先形成然后层压一种粘合剂薄膜和一种含活性物质的聚合物薄膜,一般按如下进行。
a.粘合剂层。一种水溶性粘合剂层可以按照以下一般方案从一种粘合剂聚合物薄膜形成。首先,把一种或多种聚合物和增塑剂充分混合,必要时使用一种适用溶剂如乙醇。在使用溶剂的情况下,随后把得到的混合物涂布在一张隔离衬上,让溶剂蒸发,产生一种干膜。然后把干膜样品收集起来,压制到所希望的最终膜厚。在没有使用溶剂的情况下,可以把混合物压制成一种有所希望厚度的薄膜。
b.含活性物质层。首先,使聚合物和一种或多种所希望的活性药剂以及一种或多种所希望的香味剂,诸如通过搅拌,溶解在一种适当溶剂中。然后,诸如通过浇铸到一张隔离衬上,使所得到的浓稠溶液形成一种(湿)薄膜,然后让溶剂蒸发,得到一种干膜。然后,把干膜压成所希望的厚度,并诸如通过压制,固定到按如上所述制备的粘合剂层上。
羟丙基纤维素(HPC)可能是一种特别适用于构造该含活性物质层的聚合物。HPC完全溶于含水流体如口腔流体中,而且在选定的分子量范围内,HPC足够缓慢地溶解(或分散)在口腔中,以致能在一段长时间内提供大体上连续的该活性物质释放。HPC是柔软的,因而它能很好地贴合到口腔的无规则曲面上;HPC当增湿时不发粘,而且在口腔中有一种令人愉快的质地。因此,它对使用来说是舒适的和无障碍。HPC能与各种各样的活性物质充分掺合。
可以作为增塑剂添加到该含活性物质层中的甘油可额外地(或替代地)起到抑制一些活性物质(例如薄荷脑)在所采用的填充浓度本来可能发生的结晶的作用。
c.层压器具可以诸如用模具切割法从层压薄膜切割成所希望的尺寸和形状。典型地说,较好的可能是圆形或椭圆形。这些器具可以贮存在固定到该粘合剂表面上的隔离衬上,当使用者需要时从该隔离衬上取下来。
按照本发明的层压器具可以是有一个粘合剂层和一个含活性物质层的双层层压品,例如,如图8中的横向剖视图所示。或者,这种器具可以是三层层压品,其第三个对该活性物质渗透性差的水溶性层夹在粘合剂层和含活性物质层之间,例如,如图9中的横向剖视图所示。这一层的制作可以使用诸如聚乙酸乙烯酯(“PVAc”)或乙基纤维素或者诸如可以购自Rohm公司的Eudragit系列聚甲基丙烯酸共聚物(例如,Eudragit S100、L100、E100、L100-55)之一这样的材料。Eudragit聚甲基丙烯酸共聚物的特征是在不同pH有不同的溶解度;Eudragit S100在正常人体唾液的典型pH有适用的低溶解度。这个夹在中间的第三层,在希望的情况下,可以通过添加一种增塑剂如甘油使之变得更加柔软,添加量可多达诸如约20%。
现在参照图8,双层层压器具50包括一个层压到粘合剂层56上、含有活性物质54的聚合物层52。这个器具显示成可取下地固定到隔离衬58上。
参照图9,一个三层层压器具60包括一个对活性物质渗透性不良的第三聚合物层72,此层一面层压在含活性物质64的聚合物层62之下,另一面层压到粘合剂层66上。这个器具显示成可取下地固定到隔离衬68上。
2.器具的使用
当需要缓解咽喉炎或咳嗽时,使用者只需把层压器具从隔离衬上剥离下来,并将其固定到口腔内的一个表面上。可能较好的是把该器具固定到口腔上腭的粘膜表面,因为这能让该活性物质直接流向口腔后部和咽喉。
以下实例仅用于说明之目的,无意限制本发明的范围。
实例VIII
用于释放桉油精的圆片
含活性物质层构造如下。用80g乙醇作为溶剂,按出现顺序依次搅拌溶解下列物质:
甘油 1.0g
桉油精 1.0g
天冬酰苯丙氨酸甲酯 0.3g
薄荷脑 1.7g
HPC Klucel LF 16g
将混合物掺合直至均匀,此时该粘稠的溶液以50密耳湿厚度涂布到一张隔离衬上,留在通风橱中过夜让溶剂蒸发,形成一种干膜。此干膜用一台Carver机在20,000p.s.i.(磅/平方英寸)压力下于200°F压1~2分钟,形成一个25密耳厚度的含活性物质层。
粘合剂层制作如下。一种HPC聚合物与一种聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)聚合物、作为增塑剂的甘油、一种食用色素和一种防腐剂(BHA)充分混合,使所得到的混合物成形并压制成5密耳厚度。对于本具体实例,各成分按以下比例混合:
PVP(K90) 47.0%
甘油 37.0
Klucel HPC GF 16.0
FD&C#40 0.024
BHA 0.0020
然后把由此得到的粘合剂薄膜层压到以上所述的含活性物质薄膜上,形成一种30密耳厚的双层层压复合体。然后,用模具从这种双层层压复合体上切割直径1/2英寸的圆片。
按以上所述形成的、直径1/2英寸、30密耳厚的圆片有一个重量约100mg的含活性物质层。因此,这样一层(和该圆片)含有8.5mg薄荷脑和5mg桉油精。
实例IX
用于释放达克罗宁盐酸盐的圆片
含活性物质层形成如下。使用80g乙醇作为溶剂,按出现顺序依次搅拌溶解下列物质:
甘油 2.0g
达克罗宁盐酸盐 0.6g
薄荷脑 1.0g
天冬酰苯丙氨酸甲酯 0.3g
HPC Klucel LF 16.1g
混合物掺合直至均匀,此时把这种浓稠的溶液以50密耳湿厚度涂布到一张隔离衬上,留在通风橱中过夜使溶剂蒸发,形成一种干膜。
此干膜用一台Carver压机在20,000p.s.i.压力下在200°F压1~2分钟,使之达到25密耳厚度。然后把这种压制的薄膜层压到一种按实例1中所述制作的5密耳厚粘合剂薄膜上,形成一种双层层压复合体。然后,用模具从该双层层压复合体上切割直径1/2英寸的圆片。
按以上所述形成的、1/2英寸直径、30密耳厚的圆片有一个重量约100mg的含活性物质层。因此,这样一层(和该圆片)含5mg薄荷脑和3mg达克罗宁盐酸盐。
实例X
从一种粘膜粘合剂圆片和从一种Sucrets锭剂
释放达克罗宁盐酸盐比较:圆片固定到玻璃上
从按照本发明的一种原型粘膜粘合剂圆片和从Sucrets锭剂向水中释放达克罗宁盐酸盐的分布比较如下。
一片含3.0mg达克罗宁盐酸盐的Sucrets锭剂放到一个Pyrex烧瓶中。一个按以上实例2中所述制作、含3.0mg达克罗宁盐酸盐的层压圆片从隔离衬上取下来,并通过把粘合剂表面压到烧瓶壁上,将其固定到第二个Pyrex烧瓶的内表面上。向这两个烧瓶中各添加100ml 25℃去离子水,定期搅拌这两个烧瓶的内容物。
此后,按时间间隔从每个烧瓶中取出水相的等分试样,用紫外光谱仪分析,测定达克罗宁盐酸盐的释放量。
所得到的、原型粘膜粘合剂圆片和Sucrets锭剂两者的释放分布表示在图10中。图10显示了达克罗宁盐酸盐向水中的累积性释放。尽管两种剂量形式最初都含有等量的达克罗宁盐酸盐(3.0mg),但圆片给出一种显然延长的和更均匀的达克罗宁盐酸盐释放。
实例XI
达克罗宁盐酸盐从粘膜粘合剂圆片向
固定了该圆片的粘膜表面的释放
在本实例中,按照本发明的一种含有达克罗宁盐酸盐的原型粘膜粘合剂圆片固定到粘膜组织上,按如下测定在一段长时间内达克罗宁盐酸盐向该粘膜组织的释放量。
一种层压圆片大体上按以上实例IX中所述那样制作,所不同的是它用模具切割成3/8英寸直径,因而它含有1.11mg达克罗宁盐酸盐。该圆片从隔离衬上取下来,并通过把该圆片的粘合剂表面压到腭组织的表面上,固定到一块腭组织(猪腭)上。然后,把该腭组织连同所固定的圆片一起浸入一个烧瓶的25℃去离子水中,取样前搅拌该烧瓶的内容物。
2小时后,把该圆片从腭组织上取下,让圆片返回烧瓶中并使之完全溶解(搅拌)。然后测定水中达克罗宁盐酸盐的数量。未测到的达克罗宁盐酸盐被认为是已释放到腭组织中的数量。这就是说,最初存在于该圆片中的达克罗宁盐酸盐数量与释放到水中的数量之差就是释放到粘膜组织中的数量。结果列于表I中。
表I
最初在圆片中的达克罗宁盐酸盐 1.11mg
释放到水中的达克罗宁盐酸盐 1.04mg
未测到的达克罗宁盐酸盐 0.07mg
如表I所示,在圆片固定到粘膜组织上并在水中悬浮2小时之后,只有0.07mg达克罗宁盐酸盐(占该圆片中最初所含总量的5.8%)未在水中发现,可能已扩散到腭组织中。
实例XII
达克罗宁盐酸盐从三层层压粘膜粘合剂圆片向
固定了该圆片的粘膜表面释放的抑制作用
在本实例中,按照本发明的一种含达克罗宁盐酸盐的原型粘膜粘合剂圆片制成有一个第三层夹在粘合剂层和含活性物质层之间,旨在限制该活性物质进入并透过该粘合剂层的移动速度。把这种三层层压圆片固定到粘膜组织上,按照实例XI中所述那样测定在一段长时间内释放到该粘膜组织中的达克罗宁盐酸盐数量。
层压圆片的制作大体上如以上实例IX中所述,所不同的是,把一张聚甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S100)薄膜(5密耳厚度)层压在粘合剂层和含活性物质层之间,用模具将圆片切割成3/8英寸直径,因此它含有1.02mg达克罗宁盐酸盐。这种三层层压圆片从隔离衬上取下并固定到猪腭组织上,如实例XI中所述那样测定释放到该腭组织中的数量。结果列于表II中。
表II
最初在圆片中的达克罗宁盐酸盐 1.02mg
释放到水中的达克罗宁盐酸盐 0.98mg
未测到的达克罗宁盐酸盐 0.04mg
如表II所示,该圆片固定到粘膜组织上并在水中悬浮2小时之后,只有0.04mg达克罗宁盐酸盐(占该圆片中最初所含总量的3.9%)未在水中发现,可能已扩散到腭组织中。在含达克罗宁盐酸盐层和粘合剂层之间插入这个限制层,使扩散到腭组织中的达克罗宁盐酸盐数量从5.8%减少到3.9%。
实例XIII
达克罗宁盐酸盐从一种三层层压粘膜粘合剂圆片和从一种
双层层压粘膜粘合剂圆片经由一种半透膜释放的比较
在本实例中,按照本发明的含达克罗宁盐酸盐的双层层压和三层层压粘膜粘合剂圆片大体上如实例XI和XII中所述那样制作。这些圆片固定到一种半透膜上,按实例4中所述那样测定在一段长时间内经由该半透膜释放的达克罗宁盐酸盐数量。简单地说,把圆片(1/2英寸直径)放进一个由筛网屏障(70μm特氟隆)隔开的卧式Franz槽(7.5ml容量)中,把该圆片的粘合剂表面固定到筛网屏障上。这个槽的两侧都灌注纳米级过滤水;该槽“给体”侧的水浸没该活性层的表面,而该槽“受体”侧的水浸没该筛网屏障。结果列于表III中。
表III
样品 达克罗宁释放
双层层压圆片 1 9.65%
双层层压圆片 2 10.91%
双层层压圆片 3 8.82%
平均 9.79±1.05%
三层层压圆片 1 1.45%
三层层压圆片 2 1.43%
三层层压圆片 3 0.30%
样品1和2
平均 1.44±0.014%
如表III所示,达克罗宁从含活性物质层进入并通过粘合剂层然后通过半透膜的总量,由于在粘合剂层和含活性物质层之间插入闭塞层而大大减少。具体地说,在每种圆片类型(双层层压和三层层压)的三个实验中,在两小时的一段时间之后,达克罗宁盐酸盐向受体侧的释放量平均从9.79±1.05%减少到1.44±0.014%。
实例XIV
苯佐卡因从按照本发明的粘膜粘合剂圆片向蒸馏水中释放:
含苯佐卡因层中聚合物不同分子量的影响
在本实例中,含苯佐卡因的双层层压粘膜粘合剂圆片大体上是如实例IX中所述那样制作的,只是用苯佐卡因代替达克罗宁。圆片是用与实例2所述相同分子量(80K)和更高分子量(300K)这两种HPC制作的,向蒸馏水的释放试验按实例X中所述那样进行。结果详见图11。这些结果表明,苯佐卡因的释放速度随含活性物质层中HPC分子量增大而降低。
实例XV
达克罗宁盐酸盐和苯佐卡因通过猪粘膜的输送
在本实例中,含有苯佐卡因或达克罗宁盐酸盐作为活性物质的双层层压粘膜粘合剂圆片固定到猪颊粘膜上,并放进实例Xm中所述的Franz扩散槽中。用HPLC测定活性物质的平均量,百分率表示为该圆片中初始总量的百分率。
具体地说,该槽的给体侧灌注pH6缓冲液,受体侧灌注磷酸盐缓冲的盐水(“PBS”)。在3小时内每30分钟从受体侧采样一次,样品用HPLC分析。三小时后在受体侧出现的活性物质的平均量和平均百分率列于表IV中。
表IV
平均释放量 平均输送%
(μg/cm2)
15%苯佐卡因 284.63 3.29
15%达克罗宁盐酸盐 282.77 3.94
平均释放量反映在三小时时间内通过该粘膜输送的药物累积量。平均输送百分率代表按开始时该器具所含药物的百分率计,所输送药物的累积数量。这些数据表明通过该组织输送苯佐卡因或达克罗宁盐酸盐的数值非常低,而且证实,放在有粘膜衬里的体腔如口腔内的此类器具,在对该体腔本身给药该活性物质期间,可望只通过该粘膜输送相当少量的此类活性物质。
实例XVI
达克罗宁盐酸盐和苯佐卡因通过人体角质层的输送
在本实例中,含有苯佐卡因或达克罗宁盐酸盐作为活性物质的双层层压粘膜粘合剂圆片固定到人体角质层上并装配在Franz扩散槽上。该槽的给体测灌注pH6缓冲液,受体侧灌注PBS。从受体侧采样,用HPLC分析样品,测定在受体槽中出现的活性物质的平均量和百分率。在受体侧出现的活性物质的平均量和平均百分率列于表V中。
对于苯佐卡因和达克罗宁盐酸盐两者来说,通过人体角质层释放的活性物质数量(实例XVI)都低于通过猪颊粘膜释放的活性物质数量(实例XV)。对于达克罗宁盐酸盐或苯佐卡因向人体实验对象的口腔中给药从而让活性物质由唾液携带到口腔和咽喉的受刺激组织,理想的是限制活性物质通过固定了该器具的口腔粘膜表面释放的数量。较好是,把用于缓解咳嗽和咽喉炎的活性物质释放器具固定到腭上。人体腭组织的传质系数低于猪颊粘膜的传质系数,但高于人体角质层的传质系数,而且实例XV和XVI也因此而提供了活性物质穿过底下人体腭粘膜释放可望下降的程度的适当范围。对于固定到腭上的、按照本发明的器具,绝大部分苯佐卡因或达克罗宁盐酸盐可望释放到口腔中。
表V
平均释放量 平均输送%
(μg/cm2)
15%苯佐卡因 255.56 2.42
15%达克罗宁盐酸盐 14.60 0.18
在含活性药剂层和粘合剂层之间夹一个对该活性药剂相对不可渗透的第三层,例如,如实例XII中所述的那样,可进一步降低活性药剂穿过粘膜的数量。然而,如实例XV和XVI中的结果所示,双层层压系统就能适用于释放。
用于气息清新剂给药的长效粘膜粘合剂器具
一般来说,按照本发明的气息清新器具是制作成一种层压复合体,包括一个由一种水溶性压敏粘膜粘合剂组合物构成的基底粘合剂层;和一个由一种水溶性聚合物与增味剂混合构成的含增味剂层。任选地,该器具可以包括一个由一种对该增味剂的成分基本上不可渗透或渗透性不良的水溶性聚合物构成、夹在该粘合剂层和含增味剂层之间的第三层。
这种器具的制作可以先把各层分别制成薄膜,然后层压这些薄膜,最后从该层压品上切割(例如用模具切割)该器具。
这些薄膜可以用聚合物成膜技术上已知的众多技术中的任何一种,包括浇铸、压延、涂布和挤出,从聚合物混合物制作。可以采用间歇加工技术,但对于大规模生产来说,较好能采用连续加工。通过狭缝的模具挤出是一种特别适用于制作供按照本发明的器具使用的薄膜的连续加工技术。
层压可以通过让这些薄膜接触并施加压力来进行。层压膜可以利用一台压机少量制作,但对于连续加工来说,可以用一个或多个辊筒把这些薄膜压在一起。当这些薄膜放在一起时可以给它们施加热量,例如,将压机加热或将这一个或多个辊筒加热。
现在参照图8,按照本发明,适用于气息清新器具的一种双层层压器具构型,总体上用50表示。该器具包括一个由一种水溶性压敏粘膜粘合剂组合物构成的基底粘合剂层56,和一个由一种与增味剂54混合的水溶性聚合物构成的上面含增味剂层52。
适用于气息清新器具的一种三层层压器具构型,在图9中总体上用60表示。这种三层层压器具包括一个基底粘合剂层56,由一种水溶性压敏粘膜粘合剂组合物构成,和一个上面含增味剂层52,由一种与增味剂54混合的水溶性聚合物构成,大体上与图8中所示的双层层压器具中一样。此外,这种三层层压器具还包括一个第三层62,此层夹在层52和层56之间,由一种对该增味剂的成分基本上不可渗透或渗透性不良的水溶性聚合物构成。
这些图中所示的器具都配备一张隔离衬58,可在该器具临使用前将其剥离。
以下更详细地说明各层的内容。
1.粘合剂层
适合用于水溶性压敏粘膜粘合剂的GRAS认证聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”),聚乙烯醇(“PVA”),羟丙基纤维素(“HPC”),聚环氧乙烷(“PEO”),聚丙烯酸(“PAA”),聚丙烯酸酯例如Carbopol 934,淀粉和淀粉衍生物,多糖,羧甲基纤维素钠(“Na-CMC”),黄原酸胶,卡拉牙胶,和明胶等。适用增塑剂包括,例如且对于口腔中的口腔粘膜接触及其它用途尤其是,甘油、山梨糖醇、任何一种二醇、聚乙氧基醚80(吐温-80)、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯。
在具体实施方案中,水溶性压敏粘膜粘合剂包括作为聚合物的PVP(约30~60%重量)、HPC(约10~30%重量);和作为增塑剂的甘油(约10~60%重量)。在这些配方中,PVP的分子量范围为约30,000~1,000,000;HPC的分子量范围为约60,000~1,000,000。这样的组合物接触时无需增湿便迅速粘附到口腔粘膜表面,和粘附到聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)型的口腔假体及其它器具上,并能在口腔环境中继续长时间良好地粘附到这样的表面上。
这种水溶性压敏粘合剂层可以取薄膜形式,较好是约5~10密耳厚。
较好的是,这种粘合剂层还包括适当少量的一种防腐剂,例如BHA或BHT。这种粘合剂还可以包括一种认证的色素。
2.含增味剂层
适合用于含增味剂层的GRAS认证聚合物包括,尤其是,羟丙基纤维素(“HPC”)。
本文使用的“增味剂”(odorant)这一术语系指一种物质或物质组合,它当存在于实验对象(人)口腔的流体中时能赋予这个人的呼出气息以一种令人愉快的气味。气息清新物质一部分可通过给该气息增加一种所希望的气味起作用,另有一部分可作为“再增味剂”(reodorant)起作用,即掩蔽实验对象气息中一种令人不快的气味,因此,这里的“增味剂”这一术语也包括这样的再增味效应。
正如调味技术上普遍公认的,香味判断是一种主要针对芳香感觉和味觉的复杂反应。一般而言,可参阅诸如G.Reiniccius,ed.(1994),Source Book of Flavors,2d Ed.,Chapman & Hall(本文中简称“Source Book of Flavors”)。各种味道(甜、成、酸、苦)是由于香料的不可挥发成分引起的,而芳香或气味则是由于挥发成分引起的。香料、尤其香料的挥发成分的化学组成可能是极其复杂的,有许多对独特芳香有显著贡献的挥发成分。另一方面,某些化合物本身在被闻到时会使人回忆起一种特定香料,甚至在所回想的香料事实上很复杂的情况下也是如此。此类特征冲击化合物包括,例如,薄荷脑(有薄荷的特征冲击);L-藏茴香酮(留兰香);水杨酸甲酯(冬青);和构橼醛(柠檬)。
在按照本发明的气息清新器具的含增味剂层中提供所希望增味剂的一种简捷方法是向该层的聚合物中添加一种植物材料的精油(即挥发油)。Source Book of Flavors一书描述了调味品工业中常用的精油,包括其工业生产方法说明及其化学性质介绍。
通过向含增味剂层的聚合物中添加一种包括该增味剂在内的香料,可以向口腔中释放各种各样气息清新增味剂中的任何一种。在至少某些文化中,类薄荷增味剂是可接受的,甚至是呼出气息时所希望的,因而适用气息清新器具的含增味剂层可以包括一种如以下更充分说明的薄荷香料。
较好的是,含增味剂层还包括适当少量的一种防腐剂,例如BHA或BHT。任选地,这个含增味剂层还包括一种增甜剂,最好是一种非糖增甜剂,例如适当少量的天冬酰苯丙氨酸甲酯。
3.薄荷增味剂
薄荷增味剂可以由各种植物中任何一种的叶和/或花卉部分萃取与蒸馏所产生的精油提供。此类馏出物的组成,除其它因素外,取决于植物的种和品种以及其产地(地理来源),还取决于萃取方法和蒸馏程度。已有人,例如,在Source Book of Flavors一书中,描述了各种各样的薄荷香料。它们包括,尤其例如,薄荷油,其主要芳香成分是薄荷脑、薄荷酮和乙酸薄荷酯;留兰香油,其主要芳香成分是L-藏茴香酮;和冬青油,其主要芳香成分是水杨酸甲酯。
4.器具制作
如同以上一般所指出的,各层可以利用聚合物制膜技术上已知的技术,用常用间歇工艺或用连续工艺,例如用通过狭缝的常用模具挤出法来产生。典型地说,例如,间歇式加工可以进行如下。构成每层(如粘合剂层,或含增味剂层,或中间层)的成分掺合在一起,既可以有一种适用溶剂以有助于混合,也可以(可能更好的是)没有溶剂。这种掺合可以在高温(尤其在不采用溶剂的情况下)进行,以有助于各成分的均匀混合。然后,每层的掺合成分用一台加热Carver压机压制成一种有所希望最终层厚的薄膜。所得到的薄膜,随后诸如通过让它们接触和加压,层压在一起。
一般地说,例如,常用连续模具挤出工艺需要把该层的各种成分进料到一台挤压机例如一台双螺旋挤压机中。该挤压机使该层的各成分熔融掺合,然后迫使掺合的混合物连续通过一个狭缝,其厚度选择得能提供所形成薄膜中的预期厚度。各种薄膜可以卷成卷以便在层压之前暂时贮存,也可以在挤出后立即进行层压。薄膜连续层压时是让这些薄膜彼此接触,在一个辊筒上或多个辊筒之间把它们压在一起,辊筒适当时可以加热以促进该层压过程。
然后,诸如用冲压法或模具切割法,从完成的层压品上切割各个器具,贮存备用。
以下实例是仅为说明之目的而介绍的,无意用来限制本发明。
实例XVII
用于释放薄荷的器具的制作
本实例说明一种用释放精制(还原)薄荷油的器具的制作。本实例中使用的薄荷油是一种“Reduced Oil of Peppermint FCC/NF‘Rose Mitcham’”,可购自美国密歇根州卡拉马祖市的A.M.Todd公司。它含有下列薄荷香料成分:
薄荷呋喃(GLC) 2.6%
薄荷脑 57.0
薄荷酮 24.8
乙酸薄荷酯 7.4由于是从商业来源提供的,因而这种还原薄荷油的比重是0.903,旋光度是-28.2,折光指数是1.4600。它可溶于三倍体积的70%乙醇中。
1.含增味剂层的制作
在本实例中,含增味剂层的制作是充分混合薄荷油(如上所述)、非糖增甜剂(Aspartarne)、防腐剂(BHA)和羟丙基纤维素(“HPC”)聚合物,然后通过一个狭缝挤出这种含增味剂的聚合物混合物,形成一种薄膜。较好是采用一台双螺旋挤压机,各成分连续进料到该挤压机中,在此进行掺合。在这个具体实例中,含增味剂层的这些组分比例如下:
Klucel HPC GF 83.5%
薄荷油 15.0
Aspartarne 1.50
BHA 0.0083
2.粘合剂层的制作
在本实例中,粘合剂层的制作是充分混合HPC聚合物与聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)聚合物、与作为增塑剂的甘油、与食用色素、与防腐剂(BHA),然后通过一个狭缝挤出该粘合剂聚合物混合物,形成一种薄膜。在这个具体实例中,粘合剂层的这些组分比例如下:
PVP(K90) 47.0%
甘油 37.0
Klucel HPC GF 16.0
FD&C#40 0.024
BHA 0.0020
然后,所形成的粘合剂薄膜和含增味剂薄膜一起在压力下通过辊筒之间进行层压,用棋具从所得到的层压复合体上切割各个器具。
实例XVIII
粘合剂层的粘性和粘合性能
按照本发明的气息清新器具中采用的水溶性压敏粘膜粘合剂的粘性和粘合性能测试如下。
粘合剂薄膜大体上是按照实例XVII中所述那样制作的。
粘性和粘合功是用一台Texture Technologies公司TXA.XT2质地分析仪测定的,其中使用一根PMMA探针代替通常的SS探针。按实例XVII中所述那样制作的一种5密耳厚粘合剂薄膜在下列条件下进行测试:
探针速度(穿透) 1.0mm/sec
穿透深度 0.10mm
停留时间 10sec
探针速度(抽离) 5.0mm/sec
探针直径 0.80cm所有测定都在室温(20~25℃)进行。
所得到的、抽离期间力随时间变化的曲线使得能确定每个样品的粘性(峰最大值,Kg)以及粘合功(峰曲线下的面积,Kg-sec)。薄膜进行干测试以及增湿后测试,后者是在干膜表面喷一种蒸馏水细雾,然后放置60秒钟时间以使该样品能够水合而后进行的。
在本实例中,以上测试方案应用于按照本发明的薄膜(在各图上标为“BFD”)和用下列组合物制作的薄膜。“279-190”: 60%PEO 301;30%HPC MF;5%PE;3%
PG;2%PEG 400(见Schiraldi U.S.
4,731,243)。“279-191”: 55.3%NaPAA;37.5%HPC HF;6.3%甘油
(见Chang U.S.4,373,036)。“310-30B#2”: 40%HPC HF;35.5%PVP 90F;20%HPC LF;
2%薄荷油;2%薄荷脑;0.5%茴香油(见
Hisahige JP 63-209797)。“310-44”: 44.5%PVP 90F;30% HPC LF;10%HPC HF;
10%PEG 400;2.5%薄荷脑;2.0%薄荷油;
1.0%茴香油(见Hisahige JP63-209797)。
结果表示在图14和15上。在这些测试中,按照本发明的粘合剂薄膜在干状态下(即在增湿前)对PMMA探针的粘性显著大于所测试的四种其它配方。在增湿后,按照本发明的粘合剂薄膜对PMMA探针的粘性大致等于或大于所测试的其它配方。
实例XIX
含增味剂层的柔性
如以上注意到的,能适当缓慢地溶解在口腔环境中的羟丙基纤维素等水溶性聚合物,对于在按照本发明的器具的含增味剂层中的使用来说,本身可能不够柔软。通常,通过添加一种适用增塑剂如甘油,会使这一层变得更加柔软。我们已发现,留兰香或薄荷和冬青的精油当以适合于薄荷增味剂以气息清新速度向口腔中长时间释放的数量与HPC混合时能提供很大和足够的增塑效应。
在本实例中,对不含附加成分的HPC的薄膜制品和含有15%薄荷油、留兰香油、冬青油与柠檬油的薄膜制品,进行了弹性模量(作为柔性的量度)比较。这种常用的测定需要测量薄膜样品在该样品以固定速度延伸(应变)期间每单位横截面积的张力(应力)。弹性模量是从应力/应变曲线产生的。在本实例中,测试是用5密耳厚和0.25英寸宽的骨形薄膜样品、标距1.0英寸、延伸速度为0.2英寸/分进行的。所有样品都在室温(20~25℃)测试。
结果表示在图16中。如图所示,向HPC组合物中添加这些薄荷增味剂中的任何一种,都导致一种相当且足够柔软的薄膜,而添加柠檬油则不能充分降低该薄膜的弹性模量。因此,在使用薄荷增味剂的情况下,在含增味剂层中不需要附加增塑剂。
实例XX
薄荷的长时间释放
在本实例中,对按照本发明的器具和在市场上以“Certs”商品名销售的“薄荷糖”(breath mint)向水介质中释放气息清新物质的能力进行对比。含香料的薄膜大体上是按照实例XVII中所述那样制作的。若干份各含8.6mg薄荷脑、1/2英寸直径和25密耳厚的薄膜浸入蒸馏水中,各含4.3mg薄荷脑的若干薄荷糖片也浸入蒸馏水中,分别置于不同烧瓶,连续振荡这些烧瓶。在经过15分、30分、45分、60分和120分的时间之后从这些烧瓶中采集样品,用气相色谱法分析薄荷脑的数量。
结果表示在图17中。按平均,本发明气息清新器具到第一个采样间隔(15分)释放了约0.7mg薄荷脑,此后该器具在整个采样期始终以连续稳定速度释放薄荷脑;在2小时采样间隔时该器具释放了原来8.6mg薄荷脑中的大约2.0mg,且释放速度继续保持在略低于0.25mg/小时。反之,平均每片薄荷糖到第一采样间隔都释放了其薄荷脑总量的近一半,在第二采样间隔(30分)就已差不多耗尽了其释放能力。
在人的口腔中,唾液吞咽大体上是连续的,一旦一片普通薄荷糖完全溶解,随着残留增味剂被冲刷掉,气息清新效应便迅速减弱。如本实例所示,本发明能提供向唾液流持久、稳定地供应气息清新增味剂,导致一种长时间的气息清新效应。
实例XXI
气息清新效应评估
在本实例中,大体上按照以上实例XVII中所述那样制作的、按照本发明的器具的气息清新效果由志愿者进行非正式评估。这些志愿者报告说,这种器具使用方便,是非障碍性的,不显著干扰说话,在口腔中留下令人愉快的味道和气味。
其它实施方案
其它实施方案属于随后的权利要求范围。
例如,按照本发明的水溶性压敏粘合剂可以用来把经皮器具固定到人体皮肤上。由于该粘合剂中的材料是GRAS认证的,因而它们能导致一种皮肤刺激作用和反应非常低的粘合剂产品。
本发明的水溶性压敏粘合剂可以充当一种贮库,用于使一种物质扩散释放到有粘膜衬里的体腔(例如口腔或胃肠道,或阴道腔)内,或用于通过粘合剂接触区域经粘膜释放一种物质。较好的是,对于这样的用途,该粘合剂是以薄膜形式提供的,而且填充了适量的待释放物质。为了用于经粘膜释放,该粘合剂薄膜的一个表面要使粘合剂与该粘膜表面接触;较好的是,该粘合剂薄膜的另一个表面要覆盖一个吸留该物质的背衬层,此层由一种在水中或在使用该薄膜的体腔的流体分泌物中可溶性差的材料制成。对口腔用途安全的、吸留该物质、可溶性差的材料实例包括聚二甲基硅氧烷,聚四氟乙烯,乙酸纤维素酯,和中性甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸和甲基丙烯酸二乙胺基乙酯之一或两者的共聚物。
在假牙粘合剂薄膜用途中,例如,该粘合剂可以填充一种能起气息清新剂作用的香料或口腔除臭剂,或填充一种抗菌剂。适用的香料、口腔除臭剂和抗菌剂在口腔卫生技术是已知的。随着该粘合剂缓慢溶解,药剂便逐渐释放到口腔中。
或者,在假牙粘合剂粘膜应用中,该粘合剂可以填充一种要经粘膜释放的物质;在这种构型中,假牙起吸留背衬的作用。
本发明的水溶性压敏粘合剂可以在一种用于在有粘膜衬里的体腔内扩散释放一种药剂的层压器具中用作一个粘合剂层。这样的层压器具可以取各种各样形式中的任何一种形式,而且除该粘合剂层外还可以只有一层(例如,以上所述的吸留该物质、可溶性差的层),或很多附加层。
按照本发明的水溶性压敏粘合剂薄膜可以用除上述外的其它工艺制作。例如,在使用一台压机来形成该薄膜的情况下,因具体聚合物组成而异,可以使用不同温度。
此外,熔融聚合物可以通过一个狭缝模具挤出,形成一种有所希望厚度的薄膜;或者它可以在两个隔离表面之间挤压或浇铸成一种单一薄膜。在后一种情况下,产品可以切割成适合于具体应用的形状,而且隔离衬可以在临使用之前才剥离。
其它实施方案属于随后的权利要求范围,以上举例说明的实施方案变异业已进行,而且还可以根据意愿加以改变。例如,参照实例1和2,aspartarne可以去掉,而且可以添加一种能赋予不同味道或气味的香料来取而代之。此外,活性物质达克罗宁盐酸盐、薄荷脑和桉油精的填充量可以通过改变浓度或改变圆片厚度来控制。对缓解咽喉炎疼痛或咳嗽有用的其它活性物质也可以按照本发明释放。
Claims (49)
1.一种水溶性压敏粘合剂,其中包含一种水溶性聚合物和一种水溶性增塑剂,所述聚合物的T(g)或T(m)大于约25℃,且亲水性大于25%,所述增塑剂在室温能与所述聚合物混溶、在室温是液体、且沸点高于80℃。
2.权利要求1的水溶性压敏粘合剂,其中所述聚合物的T(g)或T(m)大于约30℃。
3.权利要求1的水溶性压敏粘合剂,所述聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮,而所述增望剂包含甘油。
4.权利要求3的水溶性压敏粘合剂,所述聚合物进一步包含羟丙基纤维素。
5.权利要求3的水溶性压敏粘合剂,其中包含95~40%(重量)聚乙烯基吡咯烷酮,0~50%(重量)羟丙基纤维素,和11~60%(重量)甘油。
6.权利要求5的水溶性压敏粘合剂,所述甘油的含量范围为30~50%(重量)。
7.权利要求1的水溶性压敏粘合剂,呈薄膜形式。
8.一种假牙粘合剂,包含权利要求7的水溶性压敏粘合剂薄膜,其形状制成能贴合到该假牙表面接触粘膜表面的那一部分上。
9.一种用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放一种物质的层压器具,所述器具包含:
一个水溶性粘合剂层;和
一个水溶性聚合物层;其中该物质溶解或分散在所述粘合剂层或聚合物层的任意一层或两层中。
10.权利要求9的器具,其中该物质的释放特征是延时开始。
11.权利要求10的器具,其中该聚合物层对该物质是基本上不可渗透的,而且不合有该物质。
12.权利要求11的层压器具,所述聚合物层不溶于40℃以下的水中。
13.权利要求12的层压器具,所述聚合物层包含羟丙基纤维素和脱水山梨糖醇-硬脂酸酯。
14.权利要求13的器具,其中该物质是一种气息再增味剂。
15.权利要求9的器具,其中该粘合剂层包含从由压敏粘合剂和可增湿粘合剂组成的一组中选择的一种粘合剂。
16.权利要求15的器具,其中该粘合剂包含一种T(g)或T(m)大于约25℃,且亲水性大于约25%的压敏聚合物粘合剂,所述增塑剂在室温能与所述聚合物混溶,且在室温是液体、且沸点高于80℃。
17.权利要求9的器具包含一个或多个聚合物层和两种或多种要释放的物质。
18.权利要求17的器具,其中这些物质是按顺序释放的。
19.一种用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放一种物质的层压器具,所述器具包含:
一个水溶性粘合剂层;
一个第一水溶性聚合物层;和
一个第二水溶性聚合物层;其中该物质溶解或分散在所述粘合剂层或聚合物层中任何一层或所有层中。
20.权利要求19的器具,其中粘合剂层和第二聚合物层含有该物质,且其中第一聚合物层夹在粘合剂层和第二聚合物层之间,且其中该器具能以脉冲方式释放该物质。
21.权利要求20的器具,其中脉冲式释放的特征是有不释放该物质的时段。
22.权利要求19的器具进一步包含一个第三聚合物层,其中第一和第三聚合物层含有该物质,且其中第一聚合物层夹在粘合剂层与第二聚合物层之间,而第二聚合物层夹在第一聚合物层和第三聚合物层之间,且其中该器具能以脉冲方式释放该物质。
23.权利要求22的器具,其中脉冲式释放的特征是有不释放该物质的时段。
24.一种用于在有粘膜衬里的体腔内受控释放一种物质的层压器具,包含溶解或分散在一个水溶性压敏粘合剂层中的该物质。
25.权利要求24的器具,其中该水溶性粘合剂层包含一种T(g)或T(m)大于约25℃,且亲水性大于约25%的压敏聚合物粘合剂,所述增塑剂在室温能与所述聚合物混溶,在室温是液体、且沸点高于80℃。
26.一种用于向口腔中释放一种能缓解咽喉炎或咳嗽的物质的层压复合器具,包含一个含有活性组分的水溶性聚合物薄膜层,和一个水溶性压敏粘膜粘合剂层。
27.权利要求26的层压复合体,其中活性组分是一种用于缓解咽喉疼痛的药剂。
28.权利要求27的层压复合体,其中活性组分选自由苯佐卡因、利多卡因和达克罗宁组成的一组。
29.权利要求26的层压复合体,其中活性组分是一种用于缓解咳嗽的药剂。
30.权利要求29的层压复合体,其中活性组分选自由右甲吗南氢溴酸盐、诺司卡品、可待因磷酸盐、薄荷脑组成的一组。
31.权利要求27的层压复合体,额外地包含一种用于缓解咳嗽的药剂。
32.权利要求26的层压复合体,其中含活性物质的水溶性层包含一种不会溶于40℃以下水中但可分散于热水的疏水性材料。
33.权利要求32的层压复合体,其中含活性物质的水溶性层选自由甘油单酯、甘油三酯、蜡类、脂肪酸类、脂肪醇类及其混合物组成的一组材料。
34.权利要求26的层压复合体,其中压敏粘合剂由一种玻璃化温度高于约25℃且亲水性大于约25%的水溶性聚合物,和一种在室温是液体且沸点高于约80℃的增塑剂构成。
35.权利要求34的层压复合体,其中该聚合物选自由下列组成的一组:聚乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇,羟丙基纤维素,聚环氧乙烷,聚丙烯酸,聚丙烯酸酯(盐),淀粉和淀粉衍生物,多糖,羧甲基纤维素钠,黄原酸胶,卡拉牙胶,和明胶或其混合物。
36.权利要求34的层压复合体,其中该增塑剂选自由下列组成的一组:甘油,山梨糖醇,二醇,聚乙氧基醚80(吐温80),柠檬酸三乙酯,乙酰柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。
37.权利要求26的层压复合体,进一步包含一个夹在粘合剂层与含活性物质层之间的第三聚合物层。
38.一种在长时间内给药一种物质来缓解咽喉炎或咳嗽的方法,包括把该物质溶解或分散在一个有水溶性压敏粘合剂层的层压水溶性器具中,并把该器具固定到口腔的一个粘膜表面上。
39.权利要求38的方法,其中该物质是一种用于缓解咽喉疼痛的药剂。
40.权利要求39的方法,其中该药剂选自由苯佐卡因、利多卡因和达克罗宁组成的一组。
41.权利要求38的方法,其中该物质是一种用于缓解咳嗽的药剂。
42.权利要求41的方法,其中该药剂选自由右甲吗南氢溴酸盐、诺司卡品、可待因磷酸盐组成的一组。
43.权利要求42的方法,额外地包含一种用于缓解咳嗽的药剂。
44.一种用于放置在实验对象的一个有粘膜衬里的体腔内的器具,所述器具包含一个由一种水溶性压敏粘膜粘合剂组合物制作的部分,所述水溶性压敏粘合剂部分有一个构成所述器具的基底压敏粘合剂表面的表面。
45.权利要求44的器具,它是一种用于向该实验对象释放一种物质的器具。
46.权利要求45的释放器具,所述器具制作成能向该器具所放置的体腔内释放一种物质。
47.权利要求45的释放器具,所述器具制作成能经由该器具基底压敏粘合剂表面所固定的粘膜表面释放一种物质。
48.权利要求44的器具,它是一种层压器具结构,其中水溶性压敏部分包括该器具的一个基底层。
49.一种能在长时间内向口腔给药一种薄荷芳香剂的层压器具,所述器具包含一个包含一种水溶性压敏粘膜粘合剂聚合物组合物的基底层,和一个包含一种水溶性聚合物组合物和一种薄荷香料的上层。
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C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |