CN1011287B - 口腔卫生制剂 - Google Patents

口腔卫生制剂

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Abstract

含有脱二水己糖醇的单烷基和二烷基醛类并制成牙膏、漱口剂、口香糖、糖果、牙签以及牙线等形式的口腔卫生制剂，能有效地清洁口腔表面及孔隙，减少由于细菌的作用而引起的蚀斑积聚。

Description

本发明是论及口腔卫生制剂，尤其是论及含有脱二水己糖醇的口腔卫生制剂的。
现已广泛确认，长期使用有抗微生物作用的牙粉（膏）制剂可以明显地抑制齿斑增长。蚀斑（噬菌斑）是微生物在牙齿保护膜及舌头凹坑上的附着物。它能形成一种表面，微生物可在其上进一步聚集，并生成坚硬的结石状沉积物。如果不除去这些沉积物，就会导致牙齿支持组织的炎症，随后由于牙周组织坏死而引起龋齿损伤;进而导致牙齿松动;最终使牙齿脱落。
尽管生成齿斑的机理仍属推测性的，但是一般公认的是由于蚀斑吸收含有诸如蔗糖和葡萄糖等天然糖类的食物，并生成生物体〔例如：链球菌属突变体（Streptococccus    mutans）〕所致。牙齿的损坏被认为是由于有机酸使牙齿珐琅质脱钙引起的，而有机酸是由于细菌〔例如：链球菌属突变体（GS-5）使糖类发生发酸性分解代谢作用而生成的。在牙齿与牙床间生成的结石副产物是造成齿龈炎的主要原因。这种炎症会导致发胀、红肿、出现纤维状渗出物并促使细菌生长。
控制口腔内蚀斑所引起不良效应的一种公认为有效的方法是机械法去除蚀斑。每天刷牙、用牙刷、牙签、牙线以及水冲洗来洁齿，可有效地抑制龋齿及牙床疾病的发生。但是如果长期不正确地使用这类处理方法，刷子的硬毛、牙线及牙签的磨擦作用可导致牙床的损伤。牙齿的蚀损也可以因常规牙膏中通常所含的研磨剂而造成。
现已发现，含有脱二水己糖醇的制剂对减少口腔表面蚀斑的量特别有效，因而便可抑制由于生成蚀斑而引起的炎症。
本发明提供了至少含有一种有效剂量的脱二水己糖醇的口腔卫生制剂。其结构式为：
式中，当基团R′或R″中有一个为1～4个碳原子的烷基时，则另一个基团（R′或R″）可以分别由下列基团中选择：-CH3-C2H5-C3H7-C4H9或者-H。本发明还包括一种方法。那就是让起预防作用剂量的结构式为Ⅰ的化合物与口腔表面相接触，从而抑制口腔内细菌，尤其是链球菌属实变体 增殖的一种施药方法。
本项发明实际中所应用的主要化合物是右旋-葡糖醇、右旋-甘露醇或左旋-艾杜糖醇的1，4，3，6-脱二水己糖醇的单烷基醚类和二烷基醚类。这些化合物也可被认为是异山梨酐、异甘露酐和异艾杜糖酐的单烷基或二烷基醚类。例如：含有1～2%（以重量计）二甲基异甘露酐、1～2%（以重量计）二甲基异艾杜糖酐和1～2%（以重量计）单甲基异艾杜糖酐的基本上为纯异山梨醇二甲基化物的制剂（DMI）。
本发明的化合物具体包括：甲基异山梨酐、二甲基异山梨酐、乙基异山梨酐、二乙基异山梨酐、（DEI）、丙基异山梨酐、二丙基异山梨酐、单异丙基异山梨酐、二异丙基异山梨酐（DIPI）、甲基乙基异山梨酐、甲基丙基异山梨酐、乙基丙基异山梨酐、丁基异山梨酐、二丁基异山梨酐、异丁基异山梨酐、二异丁基异山梨酐、甲基丁基异山梨酐、乙基丁基异山梨酐、丙基丁基异山梨酐以及相应的异甘露酐和异艾杜糖酐的变体。
利用传统的威廉森（williamson）醚合成技术可以很容易地制得上述化合物及其变体。此法是使脱二水己糖醇与烷基卤化物、烷基硫酸酯、各种烷基卤化物的混合物或各种烷基硫酸酯的混合物在强矸的条件下进行反应，然后再用常规的精制和精馏技术处理的一个过程。二甲基异山梨酐可从市场上购得。
一般得到的四醚类化合物是清净的水性白色液体，它们具有令人愉快的香味和口感。涂于牙齿时，它们的水稀释物与纯液体具有同样的效果。二甲基异山梨酐被认为是无毒的;而且被认为对人的皮肤既不是原始的刺激物也不是一种激敏物。用二甲基异山梨酐进行人体试验时所使用的牙用滴剂、牙膏和漱口剂的水溶液浓度为100%、80%、50%，25%和10%，上述试验未发现有禁忌症。
本发明的口腔卫生制剂可以制成各种形式，例如：牙膏、凝胶牙膏、牙用滴剂、漱口剂、含漱剂、口香糖、硬糖块或软糖块。上述各种制剂的配方中可含有5%至95%（以重量计）结构式为Ⅰ的化合物，并且至少还含有两种添加组分，以改善其味道、口感以及作为预防剂的效力。这些添加组分包括：水、溶剂、稳定剂、着色剂、增香剂、药物、收敛剂、去垢剂、抛光剂、增甜剂、胶凝剂、增稠剂、颜料和抗菌剂。这些混配物可以将其以稀薄液体、糊状物、凝胶或乳脂糖的形式载在固体粒子（如糖或粒状甘露醇）上、木材（如牙签）上、细绳（如用于制备牙线的细线）上或者咀嚼物质上。
将结构式为Ⅰ的化合物溶于水、醇或其它适宜的液体中制成漱口剂及含漱剂，当其浓度为5～90%（以重量计）时均是有效的。本发明的范围还包括含有结构式Ⅰ化合物的用于浸泡、冲洗或含漱口腔及咽喉组织而又不造成其损伤的任何可用的液体配方。该配方还可含有如：丙二醇、甘油、乙二胺四乙酸、对羟基苯甲酸、去垢剂、着色剂和增香剂等一类的其它试剂。当然，配方中还可含有其它众所周知的收敛剂及药物，例如：抗坏血酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、氯化物、氟化物、溴化物、硫酸盐等可溶性盐类以及选自钠、钾、锂、镁和钙等金属的磷酸盐类。常用的增香剂包括：薄荷、冬青油、柑桔、酸柠檬、樱桃、草莓、肉桂、丁香、茴芹等。为了与香料相匹配，可以加入适当的着色剂。
以下举例说明典型的各种配方，但这并不仅仅局限于下述实例中的那些配方。在下面的实例中，除非特别指明，所有的配比均为重量份数。所使用的各种缩写均有其各自的习惯意义。
在实例1-30中，如果没有特别注明，每一张表格中左边一栏所示的各组分的配比与其右边各栏实例的配比相同。
（见文后表Ⅰ-Ⅵ）
按实例-1处方制备的清净液态漱口剂由五位成年志愿试验者使用。试验周期为三个月，每周至少施药两次，每个试验者都认为施药后有长效的令人愉快的后味及口感。要特别指出的是：每次施药后，舌头及牙齿可保持清洁，尤其是没有沉积物达数小时之久。可以预料，实例2-30的各种制品也可达到相同的效果。
牙科用的各种乳油及凝胶是被增稠到预定稠度的含有结构式Ⅰ的各种化合物的溶液。其种类包括仅含有增稠剂、颜料、增香剂的清净液体及可自由流动的凝胶以及含有颜料、研磨剂、增稠剂、药物、增香剂、染料、载体、防腐剂、湿润剂、表面活性剂、去垢剂、防氧化剂、盐类、增甜剂、抛光剂等的粘稠膏状物。
增稠剂包括：羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、合成树胶、像爱尔兰苔藓那样的类树胶物、黄耆胶、黄单胞杆菌聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、浆状聚乙烯基聚合物以及颗粒度很细的二氧化硅例如二氧化硅气溶胶。
颜料包括：氧化铝、水合氧化铝、氧化锆、二氧化钛以及在氧化铝及二氧化钛上的染色色淀，例如在氧化铝上的红色2G或在二氧化钛上的FD和C红色19。
表面活性剂包括：阴离子型、阳离子型、非离子型以及两性有机化合物，以便起清净及发泡的作用，从而达到增强预防作用的效果。这类表面活性剂可以由下列化合物中选择：脂肪酸单甘油酯、单硫酸盐类、十二烷基苯磺酸盐类、脂肪族酰胺类化合物、脂肪酸的乙醇胺盐类、由多元醇酯类制成的乙醚/丙醚聚醚衍生物、丙邻二胺的聚醚衍生物等。这些表面活性剂的浓度通常为0.05～5%（按制剂重量计）。
有各种增香剂和/或增甜剂可用于膏状或凝胶产品。可做香料油的例子有：留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、药用鼠尾草油、茴芹油、橙子油、桉油、牛至油、肉桂油、柠檬油、水杨酸甲酸和氯仿。可作增甜剂的例子有：糖、乳糖、麦牙糖、麦牙糖醇（maltitol）、山梨糖酸、加氢淀粉的水解物、环磺酸钠、L-天冬酰-β-L-苯丙氨酸甲基酯、紫苏亭、糖精和玉米糖浆。这些添加物的使用浓度为0.01～5%（以重量计）。
用于保护牙齿免受损坏的药物以及治疗药物的使用浓度为0.01～1%（以重量计）。其实例有：钠、钾、锡的氟化物和单氟磷酸钠。典型的抗菌剂有N′-（4-氯代苄基）-N5-（2，4-二氯代苄基）缩二胍、对-氯苯基二胍、4-氯代二苯甲基缩二胍、4-氯代二苯甲基胍基脲、N-3-十二烷基氧代丙基-N5-对-氯代苄基缩二胍、以及类似的公认的抗菌剂及其无毒酸加成盐类。
实施例31-45凝胶牙膏
制备二甲基异山梨酐（DMI）含量为5%、10%和25%（以重量计）的三个组别的凝胶牙膏时（实例31-33）配料情况如下：分别将60克、120克和300克的三份DMI与20.4克薄荷油、3.6克丁香油、3克糖精钠盐、2.4克苯甲酸钠、42克羟丙基钠纤维素增稠剂以及水相混合，制得1200克混合物。其制备过程如下：首先将已确定量的DMI与薄荷油及丁香油混合，而后将水、糖精和苯甲酸钠加入上述混合物中，在强烈的搅拌下加入羟丙基钠纤维素增稠剂直至形成均匀的凝胶。然后让此凝胶静置24小时后再分装入1盎司容量的软铝制管中供使用。
由十二位成年志愿者将实例31-33中的各种凝胶制剂以及100%纯的DMI，加于牙刷上，并按他们正常刷牙时那样来使用（实例34-45），这些志愿接受试验者在表Ⅶ中按A-L编号。当使用100%DMI液体时，在牙刷上放几滴制剂。正如所预计的那样：凝胶制品较易加到牙刷上。在每个实例中均产生适度的泡沫，而且接受试验者认为：这些泡沫足以充分地去除蚀斑和积存的食物颗粒。在某些实例中，受试者认为：100%单纯DMI的作用太强，而DMI浓度低于5%的任何制剂则显得太弱。凝胶制剂中采用的DMI含量为10-50%时所获得的结果最令人满意。
每个接受试验者都指出：口腔及牙齿的感觉立即得到改善。在刷牙2～3天以后他们都说：牙齿特别干净（这种感觉只有在牙科专家进行洁齿后才能获得），并在使用期间继续保持这种感觉。当试验者恢复使用市场上可以购得的牙膏时，他们注意到：四天后，甚至更早牙齿上又重新出现通常的砂质膜。有两个试验对象只刷牙一次便中止试验。有五位试验对象在使用含有牙齿去垢剂的DMI后，接受了专门性的检查，发现有非常小的蚀斑，即使在用牙刷很难够到的后面的颚臼上也大体上没有蚀斑。在所有实例中牙床均是健康的。
由试验对象所提交的证明材料的摘要列在表Ⅶ中。表中第一栏说明试验对象的年令和性别，后面各栏则指出使用的月数、牙齿清洁剂中DMI的含量以及每天刷牙的次数（例如：100/2表示每天使用100%的DMI2次），最后一栏列出评论意见。
（见文后表Ⅶ）
实例46-48净齿滴剂
组分    46    47    48
重量%
二甲基异山梨酐    10    25    50
薄荷油（法国标准）    1.5    1.5    1.5
丁香油（法国标准）    0.3    0.3    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2    0.2    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2    0.2    0.2
蒸馏水    加至总量为100
净齿滴剂的制备步骤如下：第一步将香料油溶入二甲基异山梨酐中;第二步用所需水量的一半来溶解钠盐;第三步将上述两部分溶液混合后再加水至总量为100克即可制得。
DMI含量为5%和90%的配方尽管显得有效，但是某些试验对象却认为：它们的作用不是太弱就是太强。根据结构式Ⅰ的其它活性化合物，提出了另外一些配方（实例49～56）。这些配方中的每一种活性化合物都与按制剂的要求左边栏上部所标明的各种添加组分混合进行配制。
（见文后表实例49-56净齿溶液）
为了制备常规牙膏，将上述剂量的纤维素胶分散在甘油中，在高剪切力的条件下将硫酸镁、铝分散于水中。把这两种物料与DMI及山梨醇溶液混合后再与上表所列的其余组分混合。最后，将水加入在常规混合器中的混合物中，从而得到所要求粘度的膏状物。可在配方中增加氟化物盐类以降低龋齿病的发生率。在此类牙膏配方中DMI的浓度低至5%仍是有效的。可以采用与上述配方浓度相似的结构式Ⅰ的其它化合物（如：二乙基、二异丙基、二丁基、甲基丁基或单丁基异山梨酐），其效力与上述配方相当。并且它们还可以用于许多相应的不透明和透明的凝胶配方中。
实例60透明凝胶牙膏
组分    重量%
二甲基异山梨酐    10
纤维素胶CMC-9M31×F    0.3
甘油    3
70%山梨醇水溶液（美国药典）    30
水    0.3
苯甲酸钠    0.2
糖精钠盐    0.2
70%山梨醇水溶液（美国药典）    30
聚乙二醇    1540    5.0
水合二氧化硅（Syloid    B-30）    14.0
水合二氧化硅（Syloid    244）    8.5
香料    适量
70%山梨醇水溶液（美国药典）    6.0
十二烷基硫酸钠    1.5
按如下步骤将上表所列各组分混在一起可制得透明凝胶：
将纤维素胶分散在甘油中，然后抖入30.2克山梨醇、水、二甲基异山梨酐、苯甲酸钠、糖精钠盐并且将它们混合成的均匀的分散体系即得到第一部分物料。在适度的加热及搅拌的条件下混合30克山梨醇与巨乙二醇1540，然后将此混合物加入第一部分物料中并搅拌至稠度均匀为止。
用干法混合两种二氧化硅，使用霍巴特（Hobart）型或与基相似的混合器，并加入上述的混合物料，得到匀滑的凝胶后再加入香料、补加的山梨醇和十二烷基硫酸钠。
在最轻微的搅拌条件下，拌和混合物直至稠度均匀。所得凝胶在50℃下放置一夜;将其加热至60℃并在真空条件下除去空气。采用维尔斯特（Versator）〔康奈尔（CorneL1）机械公司〕或类似的设备可有效地除去此凝胶系统中的空气。
实例61-64不磨蚀牙齿的凝胶牙膏
组分（重量%）    61    62    63    64
薄荷油（法国标准）    1.5
丁香油（法国标准）    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2
Klucel    MF增稠剂
（纤维素聚合物）    2.5
十二烷基硫酸钠    1.5
水（加至总量为100）
二甲基异山梨酐    10
二乙基异山梨酐    10
二异丙基异山梨酐    10
二丁基异山梨酐    10
不磨蚀牙齿的凝胶的制备过程如下：按上面给出的量，先将活性的各种异山梨酐有效组分同薄荷油和丁香油混合，再将该混合物加到由水、十二烷基硫酸钠、糖精以及苯甲酸钠所组成的混合物中。然后，将纤维素聚合物增稠剂加入所得的混合物中，直至形成匀滑的凝胶;再加水调节活性物的浓度，使其静置24小时后，再装入适当的容器中。本物系中可加入氟化物。该凝胶在没有去垢剂的情况下也显得很有效。凝胶的粘度可以通过增加或减少稠度的办法来调节。
用结构式为Ⅰ的化合物治疗咽喉和口腔时，可 将其掺入像口香糖和泡泡糖一类的非消耗性软糖中，或者掺入像乳脂糖、焦糖和橡皮糖一类的消耗性糖果中。这些产品提供了一种令人满意的方法来治疗牙齿和牙床疾病，当蚀斑和牙结石的形成非常严重时尤其有效。
口香糖的配方通常包括胶基、增甜剂、增韧剂和结构式为Ⅰ的化合物。口香糖胶基是一种在“食品、药物和化妆品法-21CFR121.1054”中所规定的各种合成和天然产品的掺合物。它含有咀嚼物质，如来源于植物的天然网状结构物，（凝结物或浓缩物），例如糖胶树胶、紫苏（Periuo）和上面提及的几种天然橡胶;和合成的网状结构物，像丁-苯橡胶、异丁橡胶、石蜡聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基乙烯（polyvinyletylene）以及这些物质与其它物质的掺和物。配方中所包含的其它材料还有像松香甘油酯和萜品树脂那样的增韧剂和像丁基化的羟基茴香醚那样的抗氧化剂。口香糖也可以含有如上面所列出的合成的或天然的着色剂、颜料、香料和增甜剂。
实例65口香糖
组分    重量%
胶基    25
70%山梨醇水溶液    11
二甲基异山梨酐    10
结晶山梨醇（法国标准）    53
甘油（法国标准）    0.5
香料    适量
在一个由水浴加热的小型混合器中，在38℃的条件下混合胶基，混合4分钟加入香料，再继续混合两分钟后将混合物加热到43℃，然后在一个平板上将其浇铸成条状。
也可以用糖代替山梨醇溶液制备适宜的胶基。但是，无糖口香糖不利于生成齿斑这一事实是被公认的。
食用胶包括任何一种来源于植物的胶态多糖物。这类物质在受潮时是胶粘状的，而干燥时是坚硬的。例如阿拉伯树胶。
乳脂糖、牛轧和焦糖是由糖密和红糖一类的熬制糖制得的，将这些糖拉伸与空气结合就制成块状;也可以掺入一般的水果香料、巧克力香料或香草香料。结构式为Ⅰ的脱二水己糖醇可以在制糖过程中的任何一个步骤中与咀嚼物质结合，其浓度为常规配方重量的5-25%。
实例66牛轧
组分    重量份数
Ⅰ
玉米糖浆    5
蜂蜜    10
干蛋白    1
水    4
Ⅱ
糖    40
玉米浆    30
水    10
Ⅲ
香草香料    0.18
硬植物脂92℃    3.0
果仁    12
二甲基异山梨酐    11.5～22.5
部分Ⅰ按下法制备：将蛋白溶于指定量的水中，然后将蜂密和玉米糖浆熬煮到116℃后将其放入混合器的钵中并至少加热到71℃，然后慢慢地加入已溶解的蛋白;搅打至批料清亮、疏松为止。
部分Ⅱ按下法制备：将糖和玉米糖浆熬煮至130℃，将此糖和糖浆的混合物慢慢地加至已搅打好的蛋白混合物中，继续搅打直至批料开始变稠为止。
按指定次序将所列出的二甲基异山梨酐、香料、己熔化的硬脂和果仁加在一起制成部分Ⅲ。把脂和果仁混入批料后将其倒入清洁的洒有淀粉并衬有可食用干胶片纸的浅盘中。倒入量至少为3厘米深。批料的顶部敷以干胶片低，让其静置两天熟化。从浅盘中取出已固化的物料并切成约2厘米见方的小块。然后用蜡纸或防潮的纤维素纸包装。
制造乳脂糖和果汁软糖时，可加入2.5-10%配方总重量的结构式Ⅰ组分。
实例67口嚼药片
组分    毫克/片
二甲基异山梨酐    20
冬青油    0.6
薄荷醇    0.85
薄荷油    0.3
硅胶（Syloid    244）    1.0
糖精钠盐    0.3
碳酸氢钠    14.0
甘露糖醇（美国药典）（粒状）    160.95
硬脂酸钙    2.0
将二甲基异山梨酐、香料油和薄荷醇混合，制成透明的液体，用硅胶吸附此混合物，然后再加入其余组分。拌合混合物后，在1厘米的具有倾斜侧缘的平板上将其冲压成厚度约3.1毫米的片剂。
实例68无糖硬糖块
组分    重量%
70%山梨醇水溶液    86～99
二甲基异山梨酐    10
柠檬酸    0.5～1.5
晶种级结晶山梨醇    0.5
香料    0.2～1
颜料    适量
称出适量的山梨醇溶液，将其移至一个蒸煮器中，要避烧焦引起该批溶液变黄。开始时使用低热加温，直至山梨醇溶液温度达70℃，然后用足够的热量将该溶液加热至163℃。在此温度下含水量约为3.0%。
在搅拌条件下，用温度约为65～70℃的温水均匀地冷却熬煮过的物料。温水在围绕蒸煮器的夹套中循环。如果使用无水的柠檬酸，则在冷却的过程中，当温度达到大约140～146℃时将其加入到这批物料中，并使物料保持在该温度，直至全部晶体溶完，再继续冷却该物料至87℃。有两点是很重要的：
（a）物料不要在良好搅拌的条件下用冷水将其过冷到较低的料温。
（b）搅拌要保持在最低的强度，以避免大量空气混入，从而破坏其透明度。
物料被冷却到88℃后，将0.5%的晶种级结山梨醇慢慢地加到这个批物料中，同时用慢速度搅拌使其充分混合。晶种将使该熔料形成晶核。一旦加入晶种，就要检查此熔料的温度，并将其调节到88±1℃，注意不要使熔料过热到92℃以上，以免破坏晶种。接着将颜料和香料加到熔料中。此时可以加入其它任何辅料组分，或者如果该辅料呈热稳定性，就在熔料被冷却到135～115℃之间将其加入。在此冷却阶段将二甲基异山梨酐拌入，然后将熔料浇铸到已控制在室温下的模子中，以避免过冷。即使把熔料浇铸到比室温低2～3℃的模子中，也要花费较长的时间成型。一旦已经浇铸，如果模子被保持在温度为24～27℃，以及相对温度为40～45%的范围内，那末可根据所用模子的尺寸、形状及型号将糖果在20～30分钟内脱模。
使这种硬糖在口中慢慢地溶化，便会产生如前所述的漱口剂和牙膏所表现出的那种麻刺口感。常常服用这种糖，就可以获得与使用牙膏和漱口剂一样的效果，从而抑制蚀斑形成。
作为本发明的进一步扩大，将治疗剂同结构式Ⅰ的四醚衍生物一起掺入漱口剂和牙膏中，以促进健康组织的形成，这是可能的并且是所期望的。业已发现能与结构式Ⅰ的四醚衍生物相配伍的一种缓和的治疗剂是尿囊素（乙醛酰基-二酰脲）5-脲基乙内酰脲。这是一种众所周知的材料，它有时通过尿酸的氧化而制得。可以期望，当用于治疗时，在牙粉中使用浓度为0.1～2%（以重量计）的尿囊素将会起到促进牙床组织愈和的作用。
实例69-71尿囊素净齿滴剂
组分    重量%
＃69    ＃70    ＃71
尿囊素    0.2    0.5    0.1
二甲基异山梨酐    10.0    25.0    10.0
薄荷油（法国标准）    1.5    1.5    1.5
丁香油（法国标准）    0.3    0.3    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2    0.2    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2    0.2    0.2
蒸馏水    加至足量
净齿滴剂的制备过程如下：第一步，将尿囊素和香料溶于二甲基异山梨酐中;第二步，用所需水的一半溶解钠盐;第三步，将这两个溶液混合在一起;第四步，按重量把水加足。对于所有各种配方均采取相同的配制程序。
实例72-73尿囊素凝胶牙膏
组分    重量%
＃72    ＃73
二甲基异山梨酐    10    25
尿囊素    0.02    0.5
薄荷油（法国标准）    1.5    1.5
丁香油（法国标准）    0.3    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2    0.2
Klucel
Figure 85109119_IMG3
MF增稠剂
（纤维素聚合物）    2.5    2.5
十二烷基硫酸钠    1.5    1.5
蒸馏水    加至足量
将尿囊素、二甲基异山梨酐、薄荷油以及丁香油混合，并将十二烷基硫酸钠、糖精和苯甲酸钠溶在水中，再将这两种溶液充分地混合，然后加入Klucel
Figure 85109119_IMG4
MF增稠剂，继续混合直至形成匀滑的凝胶。用水稀释该混合物直至达到要求的总量，然后让该整体物料静置24小时后装入适宜的容器中以便贮存。
本发明的另一实施例就是关于用结构式Ⅰ的四醚衍生物涂在牙线上。牙科专家业已确认：每天用这种牙线在齿间洁牙以清除牙蚀斑和食物残渣的方法是有效的。用治疗剂量的结构式为Ⅰ的化合物，（例如二甲基异山梨酐涂到牙线上，将提供一种洁齿方法，它使牙齿之间形成一种紧密的接触，以便利用本发明醚溶剂的性质清洗掉任何附着的外来物，尤其是齿斑。
实例74-76清洁牙缝用的牙线
组分    重量%
＃74    ＃75    ＃76
二甲基异山梨酐    25    50    75
十二烷基硫酸钠（法国标准）    1.5    1.5    1.5
薄荷油（法国标准）    1.5    1.5    1.5
丁香油（法国标准）    0.3    0.3    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2    0.2    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2    0.2    0.2
蒸馏水    加至足量
首先将二甲基异山梨酐和香料混合，然后将十二烷基硫酸钠、糖精和苯甲酸钠溶在水中，再将这两部分溶液混合。
使制备该牙线的细丝从上述溶液通过，然后绕到一个合适的线轴上，再将其装入一个防水密封器具中。该牙线应按常规方法使用。
业已表明，在链球菌属突变体〔尤其是遗传组Ⅰ（cyro型，c、e和f）〕的细胞壁上以及培养物中，存在着一种抗原蛋白，将这种抗原蛋白与其它抗原蛋白分离时，可得到一种抗原部分，该抗原部分可作为一种疫苗或者用于在猴子体内产生抗龋齿的抗体，正如美国专利44448768中所描述的那样。这些抗原物质是用溶于水中的十二烷基硫酸钠在室温下将细胞萃取1小时之后留在链球菌属突变体细胞壁上的蛋白化合物。它们的分子量约为29000±3000。可将这些物质以每千克体重1～50微克的剂量施给人或哺乳动物，用来抑制免役对象龋齿的形成。
本发明中所使用的脱二水己糖醇醚类在控制牙斑的形成方面是有效的。但其作用机制尚不清楚。然而，由于我们承认上述的链球菌属突变体在糖的环境中是造成龋齿的主要原因这一事实，含有结构式Ⅰ化合物的各种制剂抑制链球菌属突变体活性的这种试验，对于上面叙述的理论将提供一个推测性的论据。
设计了一个研究方案来确定所选择的结构式Ⅰ的脂肪醚类作为抗菌剂使用的效果。
在一系列试验中，将产生蚀斑的微生物（链球菌属突变体ATCC27351）在脑-心浸渍溶培养基（Brain-Heart    Infusion    Broth）中，于37℃下培养一整液（18小时）。从搅拌均匀的培养液中取出7份10毫升的培养液作为每个试验反应容器中的接种物（对照物、DMI、DEI、DIPI各自浓度为10%和15%）。反应容器是带有水夹套的、可旋转玻璃烧瓶，并通过循环水浴维持在37℃。在第一种情况下，将要试验的化学物质在接种物加入后几分钟内加入反应容器内。微生物量的数据列在表Ⅷ中。
本研究的第二种情况是让链球菌属突变体（Streptococcus    mutans）在时间上领先18小时，也就是说，将要采用的抗菌剂在反应容器接种后18小时才加入。在每种试验情况中，微生物量（菌落计数）分别在1、3.5、7.0、22、26、46、50、70、74、94、和98小时时进行监测。在本项研究的第二种情况中DMI、DEI、DIPI的试验浓度为0（对照物）、1%、5%、10%和15%。
（见文后表Ⅷ、Ⅸ）
上述两类试验均表明，在治疗方法以及本发明的制剂中，使用脱二水己糖醇衍生物会使链球菌属突变体的数量急剧减少。
收集牙结石并将其放在普通的盐溶液中，以便用二甲基异山梨酐对收集到的人的牙结石（牙垢和牙石）进行溶解性试验。将牙结石分别加入到100%二甲基异山梨酐和二甲基异山梨酐/水为50/50的溶液中，使其处于静置状态并不时进行搅拌。在24小时内，牙结石便缓缓地溶入二甲基 异山梨酐中（100毫升溶剂中溶解200毫克）。
在另一个溶解试验中，把拔出的人的病牙分别浸入100%二甲基异山梨酐以及二甲基异山梨酐/水为50/50的溶液中，对这些溶液不时进行搅拌，并在数周内观察其外观的变化。特别应指出的是：在牙床线以上牙齿的曝露部分过24～36小时之后，自动变清洁而且变得非常干净，非常白。烧杯底部则渐渐积有沉渣。还观察到：二甲基异山梨酐不溶解、不松动牙齿中的填充料。每种稀释度的溶液看来效果相同。
所以，本发明的另一个方面就是提供了一种净化牙齿的方法。此方法是将有效剂量的至少一种结构式为Ⅰ的脱二水己糖醇涂于牙齿表面。
表Ⅰ    实例1-5漱口剂
组分    1    2    3    4    5
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN 60（表面活性剂） 8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
二甲基异山梨酐(Atlas  G-100)200  10  100  5  500  25  1000  50  1800  90
乙醇    200
绿颜料（500克水中溶有FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
表Ⅱ    实例6-10漱口剂
组分    6    7    8    9    10
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN    60（表面活性剂）    8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
二乙基异山梨酐    200    10    100    5    500    25    1000    50    1800    90
乙醇    200
绿颜料（500克水中含FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
表Ⅲ    实例11-15漱口剂
组分    11    12    13    14    15
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN    60（表面活性剂）    8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
二异丙基异山梨酐    200    10    100    5    500    25    1000    50    1800    90
乙醇    200
绿颜料（500克水中含FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
表Ⅳ    实例16-20漱口剂
组分    16    17    18    19    20
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN    60（表面活性剂）    8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
甲基丁基异山梨酐    200    10    100    5    500    25    1000    50    1800    90
乙醇    200
绿颜料（500克水中含FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
表Ⅴ    实例21-25漱口剂
组分    21    22    23    24    25
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN    60（表面活性剂）    8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
单丙基异山梨酐    200    10    100    5    500    25    1000    50    1800    90
乙醇    200
绿颜料（500克水中含FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
表Ⅵ    实例26-30漱口剂
组分    26    27    28    29    30
重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量    重量
克    %    克    %    克    %    克    %    克    %
蒸馏水    1400    1400    1100    600    0
苯甲酸钠（美国药典）    4
糖精钠盐（美国药典）    50
柠檬酸（无水级）    2
TWEEN    60（表面活性剂）    8
薄荷油（Fritzschi    H-672）    3.4
丁香油（美国药典）（修订版）    0.6
乙基甲基异山梨酐    200    10    100    5    500    25    1000    50    1800    90
乙醇    200
绿颜料（500克水中含FD&C    2
绿色0.5克）
蒸馏水（用它加至总量为2000毫升）    130    230    130    130    130
40    G    女/49    10/2    10/2    10/2    10/2    A，B，E
41    H    男/50    10/2    10/2    10/2    10/2    A，B，E
42    I    男/47    25/2    25/2    25/2    25/2    C，D，
43    J    男/51    10/2    10/2    A，B，E
44    K    男/45    10/2    10/2    10/2    A，B，E
45    L    男/45    10/2    A，B，E
＊评论意见-A-蚀斑减少
B-牙床健康
C-牙床停止出血
D-原先为典型的严重蚀斑：毛病降至正常或轻微地发生。
E-舌头感觉清洁
实例49-56净齿溶液
重量%
组分    实例号    49    50    51    52    53    54    55    56
薄荷油（法国标准）    1.5
丁香油（法国标准）    0.3
糖精钠盐（法国标准）    0.2
苯甲酸钠（法国标准）    0.2
蒸馏水    加至总量为100
活性组分
二乙基异山梨酐    10
二异丙基异山梨酐    5
甲基乙基异山梨酐    25
单甲基异山梨酐    75
单丁基异山梨酐    85
二丁基异山梨酐    15
二甲基异山梨酐    90
单甲基异山梨酐    95
实例57-59常规牙膏
组分    57    58    59
重量份数
二甲基异山梨酐（DMI）    10    25    50
纤维素胶CMC-7MF    1.25    1.25    1.25
甘油    5.0    5.0    5.0
硫酸铝、镁    0.25    0.25    0.25
70%山梨醇溶液（美国药典）    30.0    30.0    30.0
磷酸二钙二水合物    28.0    28.0    28.0
磷酸二钙（无水的）    20.0    20.0    20.0
十二烷基硫酸钠    1.0    1.0    1.0
糖精钠盐    0.2    0.2    0.2
香料    适量    适量    适量
水    适量    适量    适量
表Ⅷ    反应容器接种链球菌属突变体（S.mutans）后立即加入所选的抗菌剂接种后细菌的量
0    3.5    7.0    22    26    46    50
对照物 - 1×101＜10 1×1011.7×1058.5×1061.0×1072.0×107
二甲基异山梨酐  10%  ＜10  ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二甲基异山梨酐    15%    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二乙基异山梨酐    10%    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二乙基异山梨酐    15%    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二异丙基异山梨酐    10%    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二异丙基异山梨酐    15%    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
续表Ⅷ
70    74    94    98    118小时
对照物 7.5×1052.0×1061.0×1057.0×1055×105
二甲基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二甲基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二乙基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二乙基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二异丙基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
二异丙基异山梨酐    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10    ＜10
Figure 85109119_IMG7
Figure 85109119_IMG8

Claims (5)

1、一种口腔卫生制剂，其特征在于该制剂由有效剂量的、其通式为：
(式中：R′和R″)各自选自烷基；当R′或R″其中之一是1～4个碳原子的烷基时，则另一个基团(R′或R″)就由下列基团中选择：-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或H)的脱二水已糖醇基本组分和至少两种由下列添加物：水、溶剂、稳定剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、收敛剂、却垢剂、抛光剂、增甜剂、胶凝剂、增稠剂、颜料和抗菌剂中选出的添加组分组成。
2、根据权利要求1的一种制剂，其中所说的脱二水己糖醇由下列同系物中选定：甲基异山梨酐、二甲基异山梨酐、乙基异山梨酐、二乙基异山梨酐、异丙基异山梨酐、二异丙基异山梨酐、丁基异山梨酐、二丁基异山梨酐、甲基乙基异山梨酐、甲基丙基异山梨酐、甲基丁基异山梨酐、乙基丙基异山梨酐和乙基丁基异山梨酐。
3、根据权利要求1的一种制剂，其特征是：其中含有5～95%（以重量计）上述的脱二水己糖醇。
4、根据权利要求2的一种制剂，其特征是：其中含有5-95%（以重量计）上述的脱二水己糖醇。
5、根据权利要求1至4的任意一种制剂，其形式为以下各种形式之一：漱口剂、乳脂糖、牙膏、凝胶牙膏、牙用滴剂、硬糖块、口嚼药片、口香糖、糖锭、牙线和牙签。
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