CN1040144A - 含磷脂组合物及其制备以及作为药物赋形剂的用途 - Google Patents

含磷脂组合物及其制备以及作为药物赋形剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷脂酰胆碱含量高的固态含磷脂组合物，其中除含有相应的磷脂外，还含有Palatinit以及一种或多种其它适用的辅助剂；还涉及该组合物的制备方法及其口服形式的用途。

Description

本发明涉及新颖的含磷脂组合物，其中除含有相应的磷脂之外，还含有作为固化剂的Palatinit，以及适当情况下含有一种或多种助剂，还涉及该组合物的制备方法。该组合物可以用作为固体口服剂型。
磷脂的天然来源很广泛，可以从动植物原料得到。主要来源为鸡蛋（卵磷脂）和大豆（大豆磷脂）、油料作物种籽及油料作物果实，例如椰子干、棕榈仁、花生、菜籽、向日葵籽仁、油椰、橄榄。磷脂主要作为植物生产中的副产品而产出。在这种情况下，通过所谓的植物油的去粘作业而得到一种粘稠物质，植物油的去粘是将少量水蒸汽或水通过高温的粗制油。所谓的磷脂粘液因来源不同而有不同的组成：
14-36%（重量）植物油，
27-57%（重量）水，
59-8%（重量）磷脂。
市售的粗制磷脂是将磷脂粘液在蒸发器中脱水干燥而得，可以在80℃温度经过较长时间（6-12小时）而成，或是在100℃，在薄膜蒸发器中以较短时间完成。
最重要的粗制磷脂是大豆磷脂，它在干燥后含有约52%磷脂，35%油及脂肪酸，10%糖脂及糖，2%不可水解物质及1%水（均为重量%）。
所谓的脱油磷脂（或脱油粗制磷脂，其中仅含少量油和其它伴生的脂类）是通过用相应的溶剂例如丙酮处理而得。所得的磷脂组分因其来源不同而有不同的组成：
%    大豆磷脂    卵磷脂    菜籽磷脂    向日葵
磷脂
磷脂酰胆碱    30    73    30-32    32-39
溶血磷脂酰胆碱    1-2    5-6    3    1-2
磷脂酰乙醇胺    22    15    30-32    14-17
溶血磷脂酰乙醇胺    1-2    2-3    3    2
磷脂酰丝氨酸    3-4    -    -    -
磷脂酰肌醇    18    1    14-18    21-27
溶血磷脂酰肌醇    -    -    1    1
植物糖脂    13    -    10    -
磷脂酸    2    -    1    -
伴生脂类    8    -    2-3    15-28
神经鞘磷脂    -    2-3    -    -
缩醛磷脂    -    1    -    -
各种磷脂均可用已知方法提纯，各相应磷脂可以分离成为单独的成分，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰丝氨酸或溶血磷脂酰甘油或烯类混合物。
一些组成很不相同的磷脂混合物从含水磷脂粘液、粗制磷脂、去油磷脂，直至确定组成的磷脂混合物，甚至纯的磷脂，例如磷脂酰胆碱，它们的物理性质可以彼此相差很大。该等磷脂混合物的稠度可以有很大差异，从液体状至粘稠可塑形态，磷脂的可塑性随着其纯度增高而提高，也就是说，随着磷脂酰含量增加，油含量下降。
由于磷脂，尤其是高纯度磷脂越来越容易得到，也就是得到高粘度似膏状的组合物，而由于磷脂的粘度大已使操作发生相当大困难。这些磷脂难于计量，并且因为它太粘稠而粘在所接触到的设备上，从而这些残留物要经常清洗，并且是代价很高的。
因此，在配制粘稠或膏状制剂时，常有必要加入辅助剂而是相应地使用不纯的磷脂。
如果是使用纯磷脂，特别是使用高纯度磷脂，则发生的问题是随着磷脂纯度提高而变为仅具微溶性。
另一项难题是高纯度磷脂的吸湿性，使得用脂肪-蜡状物质为高纯度磷脂包糖衣时无法实施。
因此已试图将磷脂转化成为易于加工操作的形式。
USP    2057695提出了一种方法来制备粉末状不含油的磷脂产品，使最终产品中磷脂含量极高。此方法是用丙酮将粗制磷脂萃取数次以除掉油，向无油产品中加入水，除掉残余的未溶物，余下的含水磷脂乳状液喷雾干燥或用辊筒干燥。此时可以加入糖。然后将含水量很高（约20至50倍水）的无油磷脂水溶液与一种稳定剂例如水杨酸直接混合，然后可以干燥。若加有糖，例如加了蔗糖，磷脂含量最高可达60%。
USP    3012888提出了含1-5%单糖的无油磷脂产品，其制法是将所用单糖的40%浓度溶液加入粗制磷脂中，将混合物加热至60-70℃，直至成为均质物，然后真空干燥并用丙酮除掉油。最后真空除掉残余物溶液。该发明的目的是从水溶液体系起始制备贮存中稳定的磷脂产品。如果使用的是非还原糖，得不到满意结果。
DE-PS    6429932提出一种将磷脂干燥并进一步用蜡类物质包糖衣的工业方法。DE-PS    913741是在用丙酮除油之后，采用加热粉碎法进行干燥。
DE-PS    508353（USP    1776721）提出了磷脂与面粉或面粉产品混合的技术。
USP    1988050提出了粗制磷脂与用醇类去油或干燥的谷物胚芽的混合物。USP    2632705提出，除向磷脂中加入谷物粉之外，还加入脂肪酸酯类。
USP    2430553提出向粗制磷脂中加入糖的水溶液，然后采用两浴法将该混合物去油和干燥。所得产品中只含有低含量的磷脂。
USP    2447726提出将磷脂与半乳聚糖（从“角叉菜”中得到的一种还原糖）混合，USP    2708631提出在葡萄糖中最多含20%磷脂的溶液。
USP    2973381提出了磷脂与生育酚（维生素E）的组合物，
USP 3480544提出的是磷脂与SiO2互相混合。
USP    2929723提出将液态芳族化合物借助于磷脂（0.1-5%）而转化为固态产物。
以上这些先有技术各有其缺点，或者是产品中只能含少量磷脂，或是必须用昂贵物料来配制，此外，产品的稠度也常常不合要求。
本发明的目的是发现一种添加剂和一种方法，应用此方法可将得自不同起始原料的磷脂混合物转化为产品，并且产品中磷脂酰胆碱含量很高，并且通过选用添加剂种类和用量来控制其稠度。
借助于在含磷脂的组合物中含有作为固化剂的糖并含有惯用的辅助剂而达到上述目的，其特征在于所存在的糖是吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇与吡喃葡萄糖-苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物（Palatint），所用重量比为磷脂：Palatinit＝1∶20至20∶1。
意外地发现，可以将Palatinit（一种非还原糖）与高纯度磷脂混合在一起，所得产品具有最接近固体的稠度，并且没有胶粘性。
还有意外发现，就是Palatinit与磷脂可以直接混合，没有惯常所见的反粘附现象，并且原来是加工过程严重障碍的磷脂的胶粘性及强吸湿性可以通过使用Palatinit而完全免除，于是应用一步法所得的固态稳定的产品很容易操作及处理。通过变化Palatinit与磷脂的比率而可以控制产品的稠度从膏状到硬实固体状。所用磷脂：Palatinit重量比为1∶20至20∶1，优选为4∶1至20∶1。
Palatinit是一种非还原糖，它是一种氢化异麦芽糖的商标名，它是由吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇和吡喃葡萄糖苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物所组成，纯度＞99%（J.S.Hoeven，Caries    Res.，13（1979），p.301）。
该组合物中可含有天然来源或合成的磷脂。
所有产品中，磷脂的含量可以在5-98%范围内变化，例如卵磷脂（约80%磷脂酰胆碱，其余为其它种磷脂），大豆磷脂（约77%磷脂，13%植物糖脂，2%磷脂酸，8%伴生脂类），或者磷脂酰胆碱含量高达96%的高纯度磷脂，这些都可以用作为含磷脂的起始原料。也可以使用具不同组成的磷脂混合物。这些磷脂组分可以得自大豆、油菜籽、向日葵仁以及其它油料果实和种籽，优选的是得自大豆，可通过已知的方法得到大豆磷脂，如按DE-OS    3047048，DE-OS    3047012，DE-OS    3047011。
可用的辅助剂，例如矫正其味道可以用惯用的香料，例如香兰素、茴香子、焦糖、巧克力、麦芽、薄荷油或果实香料，如香蕉、橙或木莓香料，或它们的混合物。
也可使用甜味剂，如环己基氨基磺酸钠、糖精、蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、麦芽糖或其它甜味剂衍生物。还可以将上述的辅助剂数种组合到一起，使所得组合物具有所要求的味道。组合物中各辅助剂用量可达到总重量的5%。这种产品可用惯用方法加工成为粒状、颗粒、棒状、嚼服用片剂等，或加工成其它形式，以便能顺利地进一步加工。
磷脂混合物或磷脂/Palatinit的制备方法可以先制备成磷脂溶液，再将之与适量的Palatinit或Palatinit溶液混合，然后将之在辊筒干燥机或喷雾干燥设备中脱去所带的溶剂。
但已意外地发现，还可以用惯用的方法在加热和混合条件下将Palatinit的熔融物加入到磷脂中，直至得到均质的物料为止。然后可向此均质物料中加入惯用的香料，如香兰素、茴香子、焦糖、巧克力、麦芽、薄荷油，或者果实香料，如香蕉、橙或木莓香料，或它们的混合物。
还可以加入甜味剂，例如环己基氨基磺酸钠、糖精、木糖醇、蔗糖、葡萄糖，果糖或其它甜味剂衍生物或相应的组合物。
在物料达到均质以后，可将之趁热在塑性条件下成形，或是冷却后加工成为粒状、颗粒、棒状、片状等等或加工成其它形式，以便顺利地进一步加工。
该组合物在50-80℃范围是塑性的，所以最好在这个温度范围将各成分混合在一起，同时将其成形为适于口服的形式。该组合物最好以口服方式服用。也可以作为口服药物（即有药物活性物质）的赋形剂。
口服药物的形式例如有：颗粒剂、片剂、嚼服片剂、棒状/糖块状、包覆薄膜糖衣的片剂和填注硬式明胶胶囊。
实例1
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    3947克
Palatinit    2008克
香兰素    45克
以惯用方式于80℃将纯化大豆磷脂捏和，加入140℃的Palatinit物料。当该混合物达到80℃，加入香兰素，继续捏和直至形成均质物料为止。该产品可以趁热在塑性状态成形，或于冷却后加工成为粒状、颗粒、棒状、嚼服用片剂等;也可以将此组合物作为赋形剂，加入药物活性物质，制成药物制剂。
实例2
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    6579克
Palatinit    3346克
香兰素    75克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例3
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    2831克
Palatinit    1145克
香兰素    24克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例4
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    3875克
Palatinit    1078克
香兰素    47克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例5
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    118.5克
Palatinit    10.0克
香兰素    1.5克
按实例1方式制备，形成极粘稠的膏状物料，但不是胶粘性的。
实例6
高纯度磷脂（约含98%磷脂酰胆碱）    75.27克
Palatinit    23.98克
香兰素    0.75克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例7
高纯度磷脂（约含98%磷脂酰胆碱）    57.57克
Palatinit    41.73克
香兰素    0.70克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例8
高纯度磷脂（约含98%磷脂酰胆碱）    81.41克
Palatinit    18.11克
香兰素    0.48克
按实例1方式制备，形成固态产物。
实例9
高纯度磷脂（约含98%磷脂酰胆碱）    90.25克
Palatinit    9.01克
香兰素    0.74克
按实例1方式制备，形成的产物为高粘性膏状物，但不是胶粘性的。
实例10
高纯度磷脂（约含98%磷脂酰胆碱）    92.43克
Palatinit    7.02克
香兰素    0.45克
按实例1制备，产物性质与实例9相同。
实例11-15
对应于实例1-5，不同之处是其中香兰素被同量的1∶1木糖醇∶香兰素所代替。所得产物性质与对应的实例1-5相同。
实例16-20
对应于实例6-10，不同之处是其中的香兰素被同量的茴香所替代，所得产物性质与对应的实例6-10相同。
实例21
磷脂-Palatinit产物（例如实例2或12的产物）    1440克
粉末状Palatinit    315克
二氧化硅    45克
用惯用方法将实例2的固态产物粉碎成自由流动颗粒，然后与Palatinit粉末及二氧化硅混合。用常规式压片机制成嚼服片剂，一种直径为16毫米（重1.5克），另一种直径22毫米（2.5克）。
实例22
磷脂-Palatinit产物（例如实例2或12的产物）    800克
粉末状Palatinit    160克
二氧化硅    25克
焦糖香料    15克
按实例21方式制备嚼服片剂。
实例23
磷脂-Palatinit产物（例如实例1或12产物）    527克
粉末状Palatinit    160克
二氧化硅    25克
细粉末状甘油酯混合物    15克
按实例21方式制备嚼服片剂。
实例24
磷脂-Palatinit产物（例如实例1或12产物）    777克
粉末状果糖    117克
二氧化硅    25克
可可粉    75克
香兰素    6克
按实例21方式制成嚼服片剂。
实例25
磷脂-Palatinit产物（例如实例2或12产物）    777克
粉末状Palatinit    72克
粉末状果糖    10克
二氧化硅    25克
奶油香料    20克
香兰素    6克
按实例21方式制成嚼服片剂。
在实例26-29中，使用了以下组成的大豆磷脂：35%磷脂酰胆碱，26-33%其它磷脂及其他伴生物质，32-39%油。
实例26
磷脂（35%磷脂酰胆碱）    715克
Palatinit    1760克
香兰素    25克
实例27
磷脂（35%磷脂酰胆碱）    1072克
Palatinit    1403克
香兰素    25克
实例28
磷脂（35%磷脂酰胆碱）    3500克
Palatinit    2440克
香兰素    60克
实例29
磷脂（35%磷脂酰胆碱）    3300克
Palatinit    630克
香兰素    40克
实例26-29的产品是固体。
在实例30-33中，各使用下列之一的组合物：
组合物Ⅰ
高纯度磷脂（磷脂酰胆碱高达98%）    1400克
Palatinit    600克
组合物Ⅱ
纯化大豆磷脂（约含76%磷脂酰胆碱）    1400克
Palatinit    600克
组合物Ⅲ
磷脂（35%磷脂酰胆碱）    1400克
Palatinit    600克
实例30
磷脂-多种维生素嚼服片剂
1.基料（Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ）    1944.00毫克
2.维生素A（视黄醇乙酸酯）
500，000国际单位/克    4.00毫克
3.维生素B1（盐酸硫胺） 0.25毫克
4.维生素B2（核黄素） 1.00毫克
5.维生素B6（吡哆素盐酸盐） 1.00毫克
6.维生素B12（氰钴胺素） 1.00微克
7.维生素C    50.00毫克
8.维生素D（胆钙化甾醇），100，000国际单位/克    2.00毫克
9.维生素E（生育酚乙酸酯）（50%）    1.00毫克
10.烟酰胺    10.00毫克
11.叶酸    0.25毫克
12.Palatinit    PF    556.00毫克
13.香兰素DAB    8    17.00毫克
14.Kollidon    25    143.00毫克
15.Syloid    244    29.00毫克
16.氯化钠    0.60毫克
17.Aerosil    R972    29.00毫克
18.天冬氨酰苯丙氨酸甲酯    0.60毫克
19.硬脂酸    57.00毫克
20.杏仁香料    14.50毫克
将以上物料混合于一起，应用压片机压成双面嚼服片剂，直径为25毫米，重2.86克。
实例31
磷脂-多种维生素-矿物质嚼服片剂
向实例1所得混合物中加入以下物料：
1.硫酸铜（2+）    0.50毫克
2.硫酸锰（2+）    0.20毫克
3.硫酸亚铁（2+）    20.00毫克
4.硫酸钴（2+）    0.40毫克
5.碳酸镁    20.00毫克
6.氧化锌    0.05毫克
7.磷酸氢钙    98.85毫克
应用压片机将全部混合物压成双面嚼服片剂，其直径为25毫米，重3.0克。
实例32
含磷脂的抗酸嚼服片剂
1.基料（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ）    1000.00毫克
2.Alugel（干燥的氢氧化铝凝胶，
Ludwigshafen，Giulini-Chemie产品）    505.00毫克
3.Palatinit    PF    407.00毫克
4.脱脂奶粉    500.00毫克
5.环己基氨基磺酸钠    3.00毫克
6.Kollidon    25    50.00毫克
7.Syloid    244    20.00毫克
8.薄荷精    5.00毫克
9.硬脂酸镁    10.00毫克
将基料与Alugel颗粒及其他物料混合，然后将混合物压片成为2.5克嚼服片剂。
实例33
1.基料（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ）    1000.00毫克
2.小麦麸    1000.00毫克
3.Palatinit    PF    500.00毫克
4.Syloid    244    35.00毫克
5.Kolldon    25    150.00毫克
6.Aerosil    R    972    25.00毫克
7.天冬氨酰苯丙氨酸甲酯    0.70毫克
8.香兰素DAB    8    20.00毫克
9.硬脂酸    60.00毫克
用此混合物制成各种大小的棒状产品。
为了阐明Palatinit是优于已知糖类的固化剂，进行了对比试验。
应用由各种固体起始物料混合所得含磷脂及糖类的颗粒进行制造片剂试验。应用AMK捏和机或Berstorff挤压机制成这些颗粒。将此颗粒与上列的辅助剂混合后，应用Hillian    RT    116型压片机和直径25毫米的双面压模进行压片。
在各次试验中，各物料应用以下所列的量：
纯化大豆磷脂：（磷脂酰胆碱含量约76%）    55.65克
糖    23.85克
制片剂辅助剂
Avicel    PH    20克
Aerosil    200    0.50克
硬脂酸（选用）    3克
（若使用了硬脂酸，则只用17克AvicelPH）。
表1列出（未用硬脂酸）的结果，
表2列出（用了硬脂酸）的结果：
表1（未用硬脂酸）
糖
葡萄糖    果糖    木糖醇    甘露醇    Palatinit
是否胶粘到
压片模具上    是    是    是    是    否
所制片剂产
生“盖层”    是    是    是    否    否
可否压制片剂    否    否    否    否    是
片剂出现“盖层”是指片剂在离开压片模具时分裂成为两个扁平（盖层）。在这项中得到“是”的结果则导致结果不合格。
表2（使用了硬脂酸）
糖
葡萄糖    果糖    木糖醇    甘露醇    Palatinit
是否胶粘到
压片模具上    是    是    是    是    否
所制片剂产
生“盖层”    否    否    是    否    否
可否压制片剂    否    否    否    否    是
从这些结果可清楚看出，本发明所用磷脂与Palatinit混合物是唯一在压片时不胶粘模具的产品，所以是优于其它方法的。

Claims (6)

1、一种含有磷脂的组合物，其中含有糖作为固化剂，并含有惯用的辅助剂，该组合物的特征在于所用的糖是吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇与吡喃葡萄糖苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物(称为Palatinit)。
2、按权利要求1的含磷脂组合物，其特征在于所含磷脂是天然来源或合成的磷脂。
3、按权利要求1或2的含磷脂组合物，其特征在于所含的天然来源磷脂是大豆磷脂、卵磷脂或它们经高度纯化的组分。
4、一种制备含磷脂组合物的方法，该组合物中含有糖作为固化剂，并含有惯用的辅助剂，该方法的特征在于加入Palatinit后所成的重量比率为磷脂：Palatinit＝1∶20至20∶1，还在于在加热条件下将该磷脂与熔融的Palatinit混合，直至形成均质混合物为止，然后在冷却后将该产品粉碎。
5、应用权利要求1-4的含磷脂组合物制成可以口服的形式。
6、按权利要求5的含磷脂组合物，其特征在于将该组合物用作为口服药剂中具药物活性物质的赋形剂。
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