KR20140140021A - 니코틴 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은,
- pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계: (i) 니코틴 염, (ii) 알칼리성 pH 조절제, 및 (iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (guluronate; G)와 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (mannuronate; M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들 (spindle)이 구비된 브룩필드 점도계 (Brookfield viscometer)를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임;
- 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
- 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계에 의한, 니코틴-함유성 점막부착 필름의 제조 방법 및 니코틴-함유성 점막부착 필름을 개시한다.

Description

니코틴 제형{NICOTINE FORMULATION}
본 발명은 인간 개체에게 니코틴을 투여하기 위한 니코틴 필름 제형, 및 이러한 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
금연을 돕는 잘-알려진 치료 방법은, 흡연자로 하여금 담배 이외의 소스로부터 니코틴을 제공받게 하는 것이다. 예를 들어, 점막 또는 피부를 통한 흡수를 통해 니코틴을 전신 순환시키는 니코틴 대용품들이 다수 시판중에 있다. 이러한 것으로는, 예를 들어, 니코틴-함유 츄잉껌 및 캔디 (lozenge), 뿐만 아니라 경피 패치를 포함한다.
니코틴 캔디 및 니코틴 츄잉껌은 둘 다 니코틴 바이타르트레이트 또는 니코틴 레시네이트 (nicotine resinate)를 포함한다. 껌을 씹거나 또는 캔디를 빨 때, 니코틴 염이 껌이나 캔디로부터 방출되어 구강 라이닝을 통해 흡수된다. 그러나, 니코틴 중 일부는 침과 함께 삼켜지게 되어, 위장 계통을 통하지 않고 직접 전신 순환계로 유입되는 양이 줄어들 것이다. 캔디 또는 츄잉껌의 또 다른 단점은, 전체 용량이 방출되려면 얼마간은 씹거나 빠는 행위가 수반되어야 하는데, 어떤 경우에는 이러한 행위가 괴상하거나 또는 사회적으로 용인되지 않을 수 있다. 이러한 투여 형태들에 대한 명백한 다른 단점들도 존재하는데, 예를 들어, 맛이 항상 좋게 인지되는 것은 아니며, 츄잉껌을 씹고 난 후에 쓰레기가 발생한다든지, 심지어, 츄잉껌의 수지가 입이나 목구멍 (throat)에 암을 유발할 수 있다는 가능성이 제기되기도 한다.
전술한 니코틴 전달 장치에 의해, 흡수는 상당히 느리게 진행되며, 담배를 피웠을 때 니코틴이 뇌에 즉각적으로 동맥을 통해 전달됨으로써 발생되는 조기 니코틴 농도 급증 (early nicotine concentration spike)을 야기하지 않으면서, 니코틴을 환자에게 낮은 정상 상태의 혈중 농도로 제공한다. 사실상, 이들 치료법의 목적은, 환자가 신체적으로 그리고 심리학적으로 니코틴을 완전히 중단할 수 있을 때까지, 니코틴 금단 효과를 완화하면서도 흡연과 관련된 즉각적이며 쾌락적인 효과를 없애는 것이다. 그러나, Bannon 등의 미국 특허 5,298,257에서 언급된 바와 같이, 환자가 경험하는 "러쉬 효과 (rush effect)"가 전혀 없다는 것이, 이들 통상적인 치료법의 성공률이 비교적 낮은 이유를 어느 정도 설명해줄 수 있다.
니코틴, 또는 3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘은 염기성 질소-함유 고리 2종, 즉 피롤리딘 고리 및 피리딘 고리를 포함하는 흡습성의, 수-분산성, 유성 액체 알칼로이드이다.
Figure pct00001
피롤리딘 질소는 피리딘 질소보다 염기성이 강하며, 따라서, 니코틴은 이양성자화 (dipronotated) 또는 일양성자화 (monoprotonated)되거나, 또는 유리 염기 (free base) (즉, 비양성자화됨 (unprotonated))일 수 있다.
Figure pct00002
매우 빠른 러쉬 효과 후에 남는 것은, 담배 연기에 존재하는 유리 염기 니코틴이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 그러나, 유리 염기 형태의 니코틴은 실온처럼 낮은 온도에서도 증발한다. 더욱이, 유리 염기로서, 이는 산소 및 빛에 의해 쉽게 분해되기도 한다.
유리 염기 니코틴은 또한, 이의 환경에 대해 매우 공격적이며, 대부분의 공지 물질들을 통해 이동한다. 더욱이, 유리 염기 니코틴은 흡습성이 강하여, 수분에 아주 민감하다. 마지막으로, 산소 또는 공기 중에 노출되면, 유리 염기 니코틴은 갈색으로 변한다. 유리 염기 니코틴 분자에 내재된 이들 안정성 및 이동성 문제는 미국 특허 6,790,496에 언급되어 있는데, 상기 특허에서는 특수 패키지에 니코틴-함유 제품을 포장하는 것을 기반으로 하는, 이들 문제점에 대한 해결책을 제시하고 있다.
발명자들이 아는 한, 흡연 시에 달성되는 것과 유사한 러쉬 효과를 제공하는 현재 유일하게 시판중인 비-타바코 (non-tobacco) 함유 제품은 상표명 NICORETTE® QuickMist로 판매되는 유형의 에어로졸 장치다. 그러나, 니코틴 스프레이의 사용에 문제점이 없는 것은 아니다. 예를 들어, 니코틴 스프레이 사용자들은 입술의 따끔거림, 딸꾹질 및 에어로졸 제품이 가지는 불쾌한 맛과 같은 불편함을 표명해오고 있다. 다른 문제점으로는, 예를 들어, 스프레이를 사용하는 경우 주변 공기 중으로 소실될 위험이 내재한다는 점과, 스프레이 용기에 환경적으로 유해한 패키지를 사용하여야 한다는 점이다.
이에, 담배를 거의 모방하는 방식으로 유리 염기 니코틴을 방출할 수 있으면서, 동시에, 니코틴의 증발 또는 분해에 대해 안정한 금연 제품이 여전히 요구되고 있는 것으로 보인다.
본 발명의 목적은, 기존의 니코틴 전달 제품에 대한 전술한 문제점들을 본질적으로 해결하는 니코틴 전달용 제품을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 중요한 목적은, 보관 중에도 니코틴 함량을 유지할 수 있으며, 인간 개체에게 투여 시 니코틴 유리 염기를 전달할 수 있는, 니코틴 제형을 제공하는 것이다.
이에, 제1 측면은, 하기에 의해 수득가능한 니코틴-함유성 점막부착 필름을 제공한다:
- pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계:
(i) 니코틴 염,
(ii) 알칼리성 pH 조절제, 및
(iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (guluronate; G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (mannuronate; M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들 (spindle)이 구비된 브룩필드 점도계 (Brookfield viscometer)를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임;
- 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
- 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계.
또 다른 측면은, 하기 단계를 포함하는 니코틴-함유성 점막부착 필름의 제조 방법을 제공한다:
- pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계:
(i) 니코틴 염,
(ii) 알칼리성 pH 조절제, 및
(iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임;
- 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
- 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계.
본 발명의 필름은 니코틴의 볼을 통한 경점막 전달 (buccal transmucosal delivery)에 유용하다.
본 발명의 방법 및 제형이 가지는 이점들 중 일부는,
- 본 발명의 제형에서 pH 완충 시스템을 생략할 수 있다;
- 구강 점막 (oral mucosa)을 통해 높은 수준의 니코틴 유리 염기의 전신 흡수가 달성된다;
- 건조 제형은, 공기 및 빛에 의해 유도되는 반응에 이용될 수 있는 유리 염기 니코틴이 극소량이므로, 시간이 경과해도 제품은 안정하게 유지된다;
- 니코틴은 수용성 염 형태의 제형에 병합 (incorporated)되므로, 용액 전체에 균일하게 분포되기 쉬우며, 따라서 니코틴이 균일하게 분포된 제형을 제공한다.
본 발명의 니코틴 필름은 적절하게는, 독립형의 단층 필름이다.
도 1은, (니코틴 염 형태의) 니코틴 2 mg을 포함하는 본 발명에 따른 필름 투약 단위의 투여 후 2시간 동안 5명의 건강한 개체에서 수집한 혈액 샘플에서의 니코틴 농도 (평균 ± SEM) (단위: ng/ml)를 보여주는 그래프이다.
본 발명의 니코틴 필름은,
- pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계:
(i) 니코틴 염,
(ii) 알칼리성 pH 조절제, 및
(iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임;
- 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
- 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계에 의해 수득될 수 있다.
니코틴 염은 임의의 약학적으로 허용가능한 니코틴 염일 수 있다. 니코틴은 다수의 금속 및 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 니코틴의 약학적으로 허용가능한 산 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 무독성 산 염, 즉, 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 바이타르트레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 캄포레이트 (camphorate) 및 파모에이트 염을 형성할 수 있는 것들이다. 타르트레이트 염 및 바이타르트레이트 염이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 알칼리성 pH 조절제는 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 강염기이다. 일 구현예에서, 알칼리성 pH 조절제는 NaOH이다.
본 발명의 니코틴 제형은 1종 이상의 충전재 또는 가소화제와 같은 임의의 적절한 부형제를 부가적으로 포함할 수 있다. 충전재의 일례는 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스이다. 가소화제가 존재하는 경우, 이는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 니코틴 제형은 또한, 1종 이상의 향미제 (맛가림제 (taste masker)) 및/또는 착색제와 같이 임의의 생리학적으로 (예를 들어, 첨가 농도에서 무독성인) 및/또는 약물학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 향미제의 예는, 소르비톨, 페퍼민트, 오렌지향, 레몬향, 및 크랜베리 추출물이다. 착색제의 예는 이산화티탄, 및 녹색 식품 색소 및 적색 식품 색소이다.
본 발명의 필름-형성제는 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas이다. 이러한 필름-형성제는 특허 출원 PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346)에 기술되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
따라서, 본 발명의 니코틴 제형은 점막부착 필름과 같은 수용성 필름으로서, 구강 점막에 적용 시, 점막에 접착하고 용해되어, 필름에 포함된 활성 성분들이 점막을 관통하여 혈류로 들어가게 할 수 있다. 이러한 점막부착 필름은 일반적으로 PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346)에 기술되어 있다.
니코틴 필름 제형의 일부 구현예에서, 소르비톨 및/또는 글리세롤은 가소화제로서 사용된다. 가소화제의 적절한 양은 예를 들어, 알키네이트와 같은 필름-형성제 100 g 당 가소화제 10 g 내지 85 g, 30 g 내지 70 g, 예를 들어, 50 g 내지 60 g이다.
니코틴 필름 제형의 일부 구현예에서, 충전재(들)는 총 약학 조성물의 0 중량% 내지 20%, 예를 들어, 5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 니코틴 제형은 건조 제형으로서, 건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. "건조"란, 제형 대부분이, 25℃에서의 상대 습도가 10% 내지 40%, 예를 들어, 20% 내지 30%인 주위 대기와 평형을 이루는 습도를 가질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 알칼리성 니코틴-함유 필름-형성 용액 ("캐스팅 용액 (caasting solution)")은,
- 니코틴 염, 및 수용액에서 알칼리성 pH를 제공하는 알칼리성 pH 조절제의 수용액을 제조하는 단계; 및
- 상기 수용액을, 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제와 혼합하여, 필름 형성제 및 니코틴 염을 포함하는 수용액을 수득하는 단계에 의해 수득되며, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas이며, 상기 용액은 pH 9.5 내지 pH 13이다.
이러한 구현예에서, 알칼리성 pH 조절제는 pH 10 이상, 11 이상, 11.5 이상, 12 이상, 12.4 이상, 12.5, 예를 들어, pH 10 내지 13, 11 내지 13, 11.5 내지 13, 예를 들어, 12 내지 13, 12.4 내지 12.8, 예를 들어, 12.5 내지 12.7을 제공하는 양으로 수성 니코틴 염 용액에 첨가될 수 있다.
특히, 알칼리성 pH 조절제는, 알칼리성 니코틴-함유 용액 (선택적으로, 향미제, 가소화제, 충전재 등과 같은 다른 성분들도 포함함)을 알기네이트 염과 혼합한 후, pH 9.5 이상, 9.7 이상, 10 이상, 10.5 이상, 10.7 이상, 11 이상, 11.5 이상인 캐스팅 용액이 수득되는 양으로 수성 니코틴 염 용액에 첨가된다. 예를 들어, pHii는 9.5 내지 12.5, 9.7 내지 12.2, 10 내지 11.7, 10.5 내지 11.5, 예를 들어, 10.7 내지 11.5, 11 내지 11.5, 예를 들어, 11.2 내지 11.5일 수 있다.
예를 들어, 일 구현예에서, 니코틴 바이타르트레이트와 같은 니코틴 염은, 물 및 예를 들어, 염기성화제 (basifying agent)인 NaOH와 같은 적절한 금속 이온 하이드록사이드 염과 함께 혼합되어, 예를 들어, 10 내지 13, 11 내지 13, 11.5 내지 13, 예를 들어, 12 내지 13, 12.4 내지 12.8, 예를 들어, 12.5 내지 12.7과 같은 전술한 pH를 가진 수성 니코틴 용액을 제공한다. 본 개시내용과 실시예를 참조로 하여, 당해 기술분야의 당업자는 캐스팅 용액에 대해 선택된 pH 9.5 이상을 수득하는 데 필요한 구체적인 pi를 찾을 수 있을 것이다.
향미제, 가소화제, 충전재와 같은 선택적인 성분들은 임의의 때에 첨가될 수 있는데, 예를 들어, 염기성화제를 첨가한 후 첨가될 수 있지만, 바람직하게는 알기네이트의 혼합 전에 첨가되어야 한다. 다음, 필름-형성 알기네이트는 수성 니코틴 용액과 혼합된 후, 혼합물은 적절한 캐스팅 다이 (casting die) 내에, 또는 고체 캐스팅 표면 상에 부어져서, 건조되도록 방치될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 점막부착형 니코틴-함유 필름의 제조 방법은 하기 (i) 내지 (iv)의 단계를 포함한다:
(i) 니코틴 염 및 알칼리성 pH-조절제의 수용액을 제조하는 단계로서, 상기 용액의 pHi는 pHii보다 높음;
(ii) 상기 (i)에서 수득된 용액에, 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제를 첨가하여, 필름 형성제 및 니코틴 염을 포함하는 수용액을 수득하는 단계로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas이며, 상기 용액은 pHii 9.5 내지 13임;
(iii) 상기 용액을 고체 표면 상에 분포시키는 단계; 및
(iv) 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 점막부착형 니코틴-함유 필름의 제조 방법은 하기 (i) 내지 (iv)의 단계를 포함한다:
(i) 하기 (a) 및 (b)를 개별적으로 제조하는 단계로서,
(a) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제의 수용액으로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임; 및
(b) 니코틴 염 수용액;
여기서, 2가지 용액 (a) 및 (b) 중 적어도 하나는 알칼리성 pH 조절제를 포함하는, 단계;
(ii) 상기 2가지 용액을 혼합하여, pH 9.5 내지 13의 니코틴-함유 필름-형성 용액을 수득하는 단계;
(iii) 상기 용액을 고체 표면 상에 분포시키는 단계; 및
(iv) 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계.
일 구현예에서, 용액 (a)는 알칼리성 pH 조절제를 포함한다.
일 구현예에서, 용액 (b)는 알칼리성 pH 조절제를 포함한다.
건조는 바람직하게는, 제형이, 상대 습도가 25℃에서 10% 내지 40%, 예를 들어, 25℃에서 20% 내지 30%인 주변 대기와 평형을 이루는 것과 동일한 건조 수준, 예를 들어, 약 8 중량%의 수분 함량에 도달할 때까지 시행된다.
건조 필름을 제조하기 위해, 일반적으로 WO 2007/073346에 기술된 바와 같은 건조 필름의 제조 방법이 후속될 수 있다.
예를 들어, 캐스팅 용액은 고체의 편평한 표면에 습식 필름으로서 분포되며, 두께는 예를 들어, 0.1 mm 내지 4 mm, 0.2 mm 내지 2 mm, 예를 들어, 0.5 mm 내지 1.5 mm이다. 이후, 습식 필름은 표면 상에서 건조되게 방치되는데, 예를 들어, 실온 또는 환기식 오븐 (ventilated oven) 또는 건조 캐비넷 (drying cabinet)에서, 45℃ 내지 60℃, 예를 들어, 52℃ 내지 54℃의 온도에서 예를 들어, 20분 내지 40분, 또는 20분 내지 30분 동안 방치된다.
필름 중 적어도 일부가 건조된 후, 수득되는 건조 필름 또는 반건조 필름은 예를 들어, 절단 또는 펀칭 (punching)에 의해 적절한 크기의 투약 단위로 분할될 수 있다.
필름의 한 면 또는 양면에는 글자, 그림 또는 그외의 표시, 예를 들어, 상표 또는 투약 지침이, 인간이 섭취해도 적절한 잉크를 사용해 새겨질 수 있다. 예를 들어, 2 mg 투약 단위에는 "2 mg"이 새겨질 수 있다.
건조 투약 단위는, 금속화된 (metallised) 폴리에틸렌 필름 (Alu/PET)과 같이 인간 섭취용 제품의 포장에 사용하기에 적절한, 물과 공기 밀폐형 재료로 된 재밀봉형 (resealable) 용기와 같은 적절한 용기에 포장될 수 있다.
후술하는 안정성 시험에서 예시되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해, 보관 수명이 긴 니코틴 필름 제형이 수득된다. 필름을 빛이나 주위 공기의 접촉으로부터 보호를 요하는 어떠한 주의 없이도, 필름의 니코틴 함량이 약 4개월간 거의 변하지 않는다는 것은 주목할 만한 점이다.
인간 개체의 입에 투여되는 경우, 제형은 침의 작용으로 용해되어, 염기성화 pH 조절제 및 니코틴 유리 염기를 방출할 것이다. 니코틴 유리 염기가 구강 라이닝을 통과하여 혈류로 유입됨에 따라, 원하는 러쉬 효과가 달성될 수 있다.
점막부착 필름의 형태라는 것이 본 발명의 니코틴 제형의 유익한 특징이다. 입 점막에 적용되는 경우, 건조 필름은 점막에 접착되어 소정의 시간 동안, 예를 들어, 1분 내지 10분, 예컨대 1분 내지 5분, 또는 1분 내지 3분 동안 용해될 것이다. 필름이 용해됨에 따라, 니코틴산 염 및 염기성화제가 방출된다. 염기성화제는, 용해되고 있는 점막부착 필름과 접촉한 구강 점막에서 침에 의해 형성된 액상에 국소적인 높은 pH를 형성할 것이다. 이러한 pH가 높은 액체 용액에서, 니코틴은 다시 유리 염기로서 존재할 것이며, 이런 형태로 점막에 침투하여 체내 혈류로 들어갈 것이다. 이로써, 유리 염기 니코틴의 전신 비경구 전달이 이루어진다.
본 발명에 따른 건조 필름 제형의 두께는 바람직하게는, 0.01 mm 내지 2 mm, 0.02 mm 내지 1 mm, 예를 들어, 0.05 mm 내지 0.5 mm, 0.06 mm 내지 0.4 mm, 0.06 mm 내지 0.1 mm, 예를 들어, 약 0.07 mm이다.
일 구현예에서, 본 발명의 니코틴-함유 필름은 투약 단위로 제공된다. 이러한 투약 단위는, 필름 내 니코틴 염의 농도 및 투여할 적정 니코틴 용량에 따라 임의의 적절한 표면적을 가질 수 있다. 일례로, 표면적이 1 cm2 내지 10 cm2, 예를 들어, 2 cm2 내지 8 cm2, 4 cm2 내지 7 cm2, 약 6 cm2인 투약 단위가 선택될 수 있다. 당해 기술분야의 당업자는, 필름 내 니코틴 염의 로딩량 (loading) 및 필요한 용량과 같은 파라미터와 관련하여, 필름 투약 단위의 크기 및 모양을 조정할 수 있을 것이다. 또한, 필름 투약 단위는 임의의 적절한 모양을 가질 수 있으며, 예를 들어, 직사각형, 원형, 장란형 (oblong), 타원형 등일 수 있음을 알아야 한다.
적절한 투약 단위는 예를 들어, 니코틴 염 형태의 니코틴을 0.5 mg 내지 4 mg, 예를 들어, 1 mg 내지 2 mg, 또는 임의의 기타 적절한 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약 단위는 표면적이 3 cm2이며, 두께가 약 0.2 mm이고, 니코틴을 약 2 mg으로 포함하는, 건조 필름 단위일 수 있다. 일 구현예에서, 투약 단위는 표면적이 6 cm2이며, 두께가 약 0.07 mm이고, 니코틴을 약 2 mg으로 포함하는, 건조 필름 단위이다.
또 다른 구현예에서, 투약 단위는 표면적이 6 cm2이며, 두께가 약 0.07 mm이고, 니코틴을 약 1 mg으로 포함하는, 건조 필름 단위이다.
본 발명의 니코틴 필름이 가지는 중요하고 유익한 특징은, 니코틴의 경점막 흡수로 인해 생체이용률 (systemic availability)이 높다는 점이다. 상당량의 니코틴이 침과 함께 삼켜지는 니코틴 츄잉껌과 비교해, 필름은 니코틴의 용량을 줄일 수 있을 것이다.
본 발명의 니코틴 필름에 의해 제공되는 추가적인 이점은, 예를 들어, 에어로졸 스프레이와 비교해, 매우 간편하며 취급이 용이한 투약 형태라는 점이다.
본 발명의 니코틴 필름이 가지는 또 다른 유익한 특징은, 니코틴의 필름 형태에서의 보관 안정성으로서, 각각의 투약 단위를 각각 포장할 필요 없이, 필름의 투약 단위들의 다회-투약 패키지가 가능할 수도 있다는 것이다. 즉, 일 구현예에서, 재밀봉형 패키지는 본 발명에 따른 니코틴-함유 필름의 투약 단위를 다수개 포함하는 형태로 제공된다. 예를 들어, 이러한 재밀봉형 패키지는 투약 단위를 5개 내지 200개, 10개 내지 100개, 예를 들어, 20개 내지 50개, 예컨대, 30개 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 투약 단위는, 금속화된 중합체성 필름, 예를 들어, Alu/PET 필름과 같은 공기 및 물 밀폐형 재료로 분리하여 각각 포장된다. 예를 들어, 각각의 투약 단위는 Alu/PET 외피 (envelope) 안에 넣어 분리된 형태로 제공될 수 있다.
이하, 본 발명은 하기 비-한정적 실시예에 의해 예시될 것이다,
실시예
실시예 1
본 발명에 따른 점막부착형 니코틴-함유 필름을 표 1에 열거한 성분들을 이용해 제조하였다.
성분 양
니코틴 타르트레이트 3.7 g
물 174.5 ml
소르비톨 6 g
글리세롤 6 g
NaOH 2 M 20.5 ml
이산화티탄 0.3 g
레몬향 2 ml
페퍼민트향 1 ml
소듐 알기네이트 (Protanal®LFR 5/60, FMC BioPolymer 사에서 판매) 26.7 g
필름을 하기와 같이 제조하였다: 비커에서, 물을 니코틴 타르트레이트 및 NaOH와 함께, 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합하였다. pH를 11.8 내지 12.8로 조정하였다. 이산화티탄을 첨가하고, 용액을 소니케이션 (sonication)하여, 니코틴 용액에서의 이산화티탄의 균질한 분산액을 수득하였다. 다음, 알기네이트 1/3을 첨가하고, 용액을 혼합기에서 혼합하여, 시각적으로 균질한 액상을 수득하였다. 교반하면서, 글리세롤, 소르비톨 및 향미제를 첨가하였다. 다음, 나머지 알기네이트를 첨가하고, 균질하고 점성인 액상이 수득될 때까지 계속 혼합하였다. 다음, 액체 혼합물을 유리 비커로 옮기고, 다시 소니케이션하여, 임의의 공기 방울을 제거하였다. 이어서, 액체 혼합물 중 1/4을 습식 필름 적용용 드로우 다운 블레이드 (draw down blade)를 사용해 0.89 mm의 두께로 유리판에 균일하게 분포시켰다. 필름을 건조 캐비넷에서 45℃ 내지 60℃의 온도에서 25분간 건조하였다. 건조 필름을 2x3 cm2의 직사각형 조각으로 절단하고, 니코틴 필름 샘플을 깨끗한 플라스틱 포켓에 두었다.
본 발명의 필름에서의 니코틴의 안정성 연구를 수행하여, 개방형 다중-용량 패키지에서의 니코틴의 보관 수명을 구축하였다. 실시예 1에서 제조한 투약 단위를 본 시험에 사용하였다. 연구 0일째에, 건조 필름 샘플을 포함하는 플라스틱 포켓을 개방하고, 필름 제형의 3개 투약 단위 (즉, 3개의 6 cm2 조각)에서의 니코틴 농도를 측정하였다. 플라스틱 포켓에 포함된 잔여 투약 단위를 21℃ 내지 24℃의 온도 및 19% 내지 32%의 상대 습도에서 개방한 채로 보관하였다. 이들 필름 투약 단위를 암실에서 보관하지 않았지만, 실험실의 개방된 선반에 보관하였다. 3개의 서로 다른 투약 단위의 니코틴 농도를 각각 7일째와 102일째에 다시 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 열거한다.
포장 개봉 후 일수 ( days ) 니코틴 mg /투약 단위
0 1.328
7 1.328
102 1.310
분석 방법 및 장비에 관한 개요
분석은 하기의 장비를 사용해 수행하였다:
등용매 (isocratic) HPLC-펌프: Constametric Model III
자동 주입기: Dynamax Model AI3 (Loop 부피 50 ㎕)
컬럼 가열기: Jones 크로마토그래피 Model 7981 (온도 35℃)
컬럼: Dr Maisch, Reprosil-Pur Basic, C18-AQ 5 ㎛, 150x4 mm
UV-검출기: PerSeptive Biosystems UVIS-205 (260 nm)
유속 1ml/min
이동상: 30% ACN, 70% 10 mM 인산염 완충제 pH 8,5
희석제 15% ACN, 85% 10 mM 인산염 완충제 pH 8,5
희석제에서의 니코틴 바이타르트레이트 다이하이드레이트를 사용한 표준 곡선을 이용하였다. 희석제 100 ml에서 희석된 샘플을 0.4 ㎛ 필터를 통해 여과하였다.
실시예 2
본 발명에 따른 점막부착형 니코틴-함유 필름을 표 3의 성분들을 이용해 본질적으로 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
성분 양
니코틴 타르트레이트 5.1 g
물 171 ml
소르비톨 7 g
글리세롤 7 g
NaOH 2 M 24 ml
이산화티탄 0.3 g
레몬향 2 ml
페퍼민트향 1 ml
소듐 알기네이트 (Protanal®LFR 5/60, FMC BioPolymer 사에서 판매) 26.7 g
단위 당 니코틴 2 mg을 포함하는 투약 단위를 제조하였다. 이들 투약 단위의 경구 투여에 의한 니코틴의 전신 전달을 5명의 건강한 개체에서 평가하였다.
투약 단위의 투여 전, 혈액 샘플을 개체에서 채혈하여, 0 수준을 구축하였다. 이때, 개체는 적어도 24시간 동안 어떠한 니코틴-함유 제품도 사용하지 않았었다.
0시간째에, 본 발명의 필름 투약 단위를 각 개체의 입천장 (palate)에 적용하였다. 2시간 동안 일정한 간격으로 각 개체로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 드라이 아이스를 사용해 냉동시킨 다음, 분석을 위해 GLP 공인 실험실에 보냈다. 분석 방법을 실험실에서 개발한 다음, 산업용 FDA 가이던스 - 생물분석 방법 유효검증 (FDA Guidance for Industry - Bioanalytical Method Validation) (CDER, May 2001)에 따라 검증하였다. 이러한 검증의 표 요약은 하기 표 4에 제공된다.
LC - MS / MS 에 의한, 인간 혈장내 니코틴의 정량화를 위한 유효검증 요약
분석물 니코틴
내부 표준 니코틴-d4
매트릭스 (항응고제) 인간 혈장 (리튬 헤파린)
SOP 번호 5-85
분석 방법
　		 다반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM)이 구비된 탠덤 질량 분광계에 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)
　
검출기 AB/MDS Sciex API 4000
필요한 인간 혈장 부피 100 ㎕
표준 곡선 범위 0.5 - 100 ng/mL
QC 농도 1.5, 15, 80 ng/mL
회귀 유형 선형 회귀 (가중치 (weighted) 1/농도 2)
정량화 방법 최대 면적 비
선택성 블랭크 혈장 샘플에서 주목할 만한 간섭 피크 (interfering peak)는 존재하지 않음
LLOQ 유효검증 샘플 정확도 (%) 편중 (%)
인터-배치 7.9% -4.2%
인트라-배치 4.05% 내지 6.81% -0.91% 내지 12.66%
품질 관리 샘플 정확도 (%) 편중 (%)
인터-배치 저 7.3% 2.3%
인터-배치 중 2.0% 2.9%
인터-배치 고 2.4% 5.6%
인트라-배치 저 3.19% 내지 3.55% -6.96% 내지 7.03%
인트라-배치 중 0.96% 내지 2.52% 1.39% 내지 3.91%
인트라-배치 고 1.83% 내지 2.50% 3.84% 내지 6.68%
회수율 회수율 (%)
분석물저 99%
분석물중 134%
분석물고 78%
내부 표준 90%
장기 안정성 -20℃에서 103일
단기 안정성 실온에서 24시간 및 4℃에서 120시간
냉동 - 해동 안정성 -20℃에서 4 사이클
스탁 용액 안정성 4℃에서 산성수에서 29일
가공 샘플 안정성 4℃ 및 실온에서 72시간
내부 표준이 첨가된 인간 혈장의 샘플을 액체-액체 추출 절차를 이용해 추출하였다. 증발 및 LC 이동상에서의 재현탁 후, 샘플을 LC-MS/MS로 분석하였다. 양이온을 다반응 모니터링 (MRM) 모드에서 모니터링하였다. 정량화는 최대 면적 비에 의해서였다.
혈장 샘플 내 혈장내 니코틴 농도 (단위: ng/ml)로 나타내는 결과는 도 1에 예시한다. 지시된 값들은 시험에 참여하는 5명의 개체들로부터 계산한 평균값이다.
실시예 3
실시예에서 사용되는 성분은 하기 표 5에 나타나 있다.
성분 양
니코틴 바이타르트레이트 5.1 g
소르비톨 7 g
글리세롤 7 g
NaOH 2 M pHi에 충분한 양 (V1 ml)
물 V1 및 V2와 함께 195 ml에 충분한 양
이산화티탄 0.3 g
레몬향 2 ml
페퍼민트향 1 ml
소듐 알기네이트 (Protanal®LFR 5/60, FMC BioPolymer 사에서 판매) 26.7 g
물 약 160 ml에서의 니코틴 바이타르트레이트 5.1 g의 수성 니코틴 바이타르트레이트 용액을 제조하고, 알칼리성 pH (pHi)에 도달할 때까지, 2 M NaOH를 첨가하였다. 소량의 물 (V2 ml)에 용해된 이산화티탄을 첨가하였다. 물을 추가로 첨가하여, 수성 알칼리성 용액의 총 부피를 195 ml로 조정하였다. 소르비톨, 글리세롤, 및 향미제를 알칼리성 용액에 첨가하고, 소듐 알기네이트를 첨가하였다. 1:2로 희석된 샘플에서 pH를 측정하였다 (pHii). 다음, 용액을 캐스팅하고, 건조하여, 건조 필름을 제공하였다. 건조 필름 6 cm2로부터, 중량이 70 mg인 0.07 mm 두께의 샘플을 절단하고, 물 10 ml에 용해시킨 다음, 수용액의 pH를 측정하였다.
건조한 후와, 25℃, 주위 RH, Alu/PET 파우치에서 포장하여 30일간 보관한 후, 필름 샘플의 니코틴 함량을 직접 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
알기네이트 첨가 전, 니코틴 용액의 pH i 습식 캐스트에서 으 pH ii
(50/50 H 2 O ) 		H 2 O (10 mL )에서 건조된 필름의 pH 초기값으로부터의 니코틴 함량 하락율 (%)
10.7 8.8 8.47 >5%
12.22 9.24 8.81 >5%
12.37 9.5 9.04 <5%
12.52 11.18 9.82 <5%
12.88 12.3 10.41 <5%
표 6의 결과로부터, 놀랍게도, pH 9.5 이상에서 본 발명의 필름-형성 용액을 사용하여 제조된 니코틴-함유 필름은 양호한 안정성을 가지는 반면, 필름-형성 용액의 pH가 약 9.5보다 낮은 경우, 건조 필름의 니코틴의 안정성은 불충분한 것으로 보인다.

Claims (14)

  1. 점막부착형 니코틴-함유 필름으로서,
    - pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계:
    (i) 니코틴 염,
    (ii) 알칼리성 pH 조절제, 및
    (iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (guluronate; G)와 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (mannuronate; M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들 (spindle)이 구비된 브룩필드 점도계 (Brookfield viscometer)를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas인, 필름 형성제;
    - 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
    - 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계에 의해 수득가능한, 점막부착형 니코틴-함유 필름.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 LiOH, NaOH 또는 KOH인 것을 특징으로 하는, 필름.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 니코틴 염이 산 부가염인 것을 특징으로 하는, 필름.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 산 부가염이 타르타르산의 염인 것을 특징으로 하는, 필름.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 필름.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    충전재 (filler)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 필름.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    두께가 0.01 mm 내지 2 mm의 범위인 것을 특징으로 하는, 필름.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 필름을 포함하는 니코틴 투약 단위 (nicotine dosage unit).
  9. 제8항에 있어서,
    표면적이 2 cm2 내지 8 cm2인 것을 특징으로 하는, 투약 단위.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    니코틴 함량이 0.5 mg 내지 4 mg인 것을 특징으로 하는, 투약 단위.
  11. 니코틴-함유성 점막부착 필름의 제조 방법으로서,
    - pH 9.5 내지 pH 13에서, 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 수용액을 제조하는 단계:
    (i) 니코틴 염,
    (ii) 알칼리성 pH 조절제, 및
    (iii) 1가 양이온성 알기네이트 염 또는 1가 양이온성 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 필름-형성제로서, 상기 필름-형성제는, 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%의 굴루로네이트 (G) 및 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%의 만누로네이트 (M)를 포함하며, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이고, 이의 10% 수용액은 20℃에서 2번 스핀들이 구비된 브룩필드 점도계를 사용한 전단 속도 20 rpm에서 측정 시, 점도가 100 mPas 내지 1000 mPas임;
    - 상기 용액을 고체 표면에 분배하는 단계; 및
    - 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    가소화제를 상기 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    충전재를 상기 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 필름을 투약 단위로 분할하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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