JP6412492B2 - ニコチン製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒト被験者にニコチンを投与するためのニコチンフィルム製剤及びそのような製剤の調製方法に関する。
禁煙の助けとなる周知の治療的アプローチは、喫煙者にシガレット以外の供給源からニコチンを提供することである。例えば、経粘膜吸収又は経皮吸収によりニコチンを体循環系に送達する市販のニコチン代替製品がいくつかある。これらとしては、例えば、ニコチン含有チューインガム及びトローチ剤、並びに経皮パッチが挙げられる。
ニコチントローチ剤及びニコチンチューインガムは、重酒石酸ニコチン又は樹脂酸ニコチンを含有する。ガムを噛むか又はトローチ剤をなめると、ニコチン塩がガム又はトローチ剤から放出され、口の内膜(lining)を通って吸収される。しかしながら、ニコチンの一部はまた唾液と一緒に嚥下され、これにより、胃系統を通らずに直接体循環系に入る量が減少する。トローチ剤又はチューインガムの他の不利な点は、全用量を放出させるために幾ばくかの時間にわたり必ず噛むか又はなめなければならず、これは、状況によっては場違いで社会的に許容されない可能性がある。これらの投与の形には他に、例えば、必ずしも好ましいとは受け取られない風味、噛んだチューインガムに起因するごみ、さらに、チューインガムの樹脂が口腔又は咽頭に癌を引き起こすかもしれないと示唆されている可能性といった、明らかに不利な点がある。
上記ニコチン送達手段によって吸収は非常にゆっくり起こり、シガレットを吸った時に得られる脳へのニコチンの即時動脈性送達に起因して生じる早期のニコチン濃度急上昇なしで、患者に低い定常状態血中ニコチン濃度をもたらす。実際、これらの治療の目標は、喫煙に付随する即時の快い作用を排除する一方、患者がニコチンを完全に中断することが肉体的にも精神的にも可能になるまで、やはりニコチンの禁断症状を緩和することである。しかしながら、例えば特許文献１で論じられているように、患者が経験する「ラッシュ作用」のこうした完全な欠如は、部分的に、これら従来の治療法の成功率がいくぶん低いことの原因になることがある。
ニコチン、すなわち３−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ピリジンは、２つの塩基性窒素含有環、すなわちピロリジン環及びピリジン環を含有する、吸湿性で水混和性の油状液体アルカロイドである。
ピロリジン窒素はピリジン窒素より塩基性が高く、したがって、ニコチンは、ジプロトン化されているか、モノプロトン化されているか、又は遊離塩基（すなわちプロトン化されていない）であることができる。
より急速なラッシュ作用の原因となるのはシガレットの煙に存在する遊離塩基ニコチンであることが周知である。しかしながら、遊離塩基の形では、ニコチンは室温ほどの低い温度であっても蒸発する。さらに、遊離塩基として、それはまた酸素や光によって容易に分解される。
遊離塩基ニコチンは、その周囲の状況に対し非常に攻撃的でもあり、ほとんどの公知の材料を通過して移動する。さらに、遊離塩基ニコチンは非常に吸湿性が高く、湿気に非常に敏感である。最後に、酸素又は空気に暴露されると、遊離塩基ニコチンは褐色になる。遊離塩基ニコチン分子に特有のこれらの安定性及び移動の問題は、特別な梱包材料でのニコチン含有製品の包装に基づくこの問題の解決法が提案されている特許文献２で論じられている。
発明者らの知る限り、現在、シガレットを吸った時に得られるものと同様のラッシュ作用を示す市販の非タバコ含有製品は、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ（登録商標）ＱｕｉｃｋＭｉｓｔの商標で販売されているタイプのエアゾール手段のみである。しかしながら、ニコチンスプレーの使用に欠点がないわけではない。例えば、ニコチンスプレーの使用者は、唇がひりひりする、しゃっくり、及びエアゾール製品の悪味などの不快感を報告している。他の欠点は、例えば、スプレー使用時の周囲空気への損失という固有のリスク、及びスプレーキャニスター中の包装材料に関する環境上有害な必要性である。
上記のことから、多かれ少なかれシガレットに匹敵する方法で遊離塩基ニコチンを放出することができると同時に、ニコチンの蒸発又は分解に対して安定な禁煙製品が、依然として必要とされていると思われる。
本発明の目的は、従来技術のニコチン送達用製品の上記問題点を実質的に解決するニコチン送達用製品を提供することである。
本発明の１つの重要な目的は、貯蔵中はニコチン含量を維持することができるが、ヒト被験者に投与されるとニコチン遊離塩基を送達することができるニコチン製剤を提供することである。
したがって、第１の観点によれば、ニコチン含有粘膜付着性フィルムを提供するものであり、これは、
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことにより得ることが可能である。
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことにより得ることが可能である。
他の観点によれば、ニコチン含有粘膜付着性フィルムの製造方法を提供するものであり、この方法は：
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
本発明のフィルムは、ニコチンの経頬粘膜送達に有用である。
本発明の方法及び製剤のいくつかの利点は、以下の通りである：
−本発明の製剤からｐＨ緩衝系を省くことができる；
−ニコチン遊離塩基の高度の全身摂取が口腔粘膜を介して得られる；
−乾燥製剤は、空気や光によって誘発される反応に利用される遊離塩基ニコチンを非常に少量しか含有せず、長い期間にわたり製品の安定性が維持される；
並びに
−ニコチンは水溶性塩の形で製剤に組み込まれ、したがって溶液の全体にわたり均一に分布しやすく、これにより製剤にニコチンの均質な分布がもたらされる。
−本発明の製剤からｐＨ緩衝系を省くことができる；
−ニコチン遊離塩基の高度の全身摂取が口腔粘膜を介して得られる；
−乾燥製剤は、空気や光によって誘発される反応に利用される遊離塩基ニコチンを非常に少量しか含有せず、長い期間にわたり製品の安定性が維持される；
並びに
−ニコチンは水溶性塩の形で製剤に組み込まれ、したがって溶液の全体にわたり均一に分布しやすく、これにより製剤にニコチンの均質な分布がもたらされる。
本発明のニコチンフィルムは、独立した一層フィルムであると好適である。
本発明のニコチンフィルムは：
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことにより得ることが可能である。
−ｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、前記溶液は、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、
を含み；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことにより得ることが可能である。
ニコチン塩は、任意の薬学的に許容可能なニコチン塩であり得る。ニコチンは多くの金属及び酸と塩を形成することができる。ニコチンの薬学的に許容可能な酸塩の調製に用いることができる酸は、非毒性酸塩、すなわち、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、重酒石酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、及びパモ酸塩を形成するものである。とりわけ好ましいものは酒石酸塩及び重酒石酸塩である。
アルカリ性ｐＨ調節剤は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨなどの強塩基であることが好ましい。１つの態様では、アルカリ性ｐＨ調節剤はＮａＯＨである。
本発明のニコチン製剤は、追加的に、任意の適した賦形剤、例えば１以上の充填剤又は可塑剤を含むことができる。充填剤の例は、例えば微結晶質セルロースである。存在する場合、可塑剤は、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びソルビトールから選択することができる。
本発明のニコチン製剤は、追加的に、任意の適した賦形剤、例えば１以上の充填剤又は可塑剤を含むことができる。充填剤の例は、例えば微結晶質セルロースである。存在する場合、可塑剤は、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びソルビトールから選択することができる。
所望により、本発明のニコチン製剤は、任意の生理学的（例えば添加レベルにおいて非毒性である）及び／又は薬理学的に許容可能な添加剤、例えば、１以上の香味剤（風味のマスカー）及び／又は着色剤を含むこともできる。香味剤の例は、ソルビトール、ペパーミント、オレンジ香料、レモン香料、サクランボ香料、及びクランベリー抽出物である。着色剤の例は、二酸化チタン及び緑又は赤色の食品用着色料である。
本発明のフィルム形成剤は、一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物である。該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００ｍＰａｓ〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである。そのようなフィルム形成剤は、特許文献３に記載されており、その開示内容を本明細書中に援用する。
したがって、本発明のニコチン製剤は、水溶性フィルム、例えば、口腔粘膜への適用により、該粘膜に付着して溶解し、フィルムに含有されている活性成分が粘膜に侵入して血流に入ることを可能にする、粘膜付着性フィルムである。そのような粘膜付着性フィルムは、一般に特許文献３に記載されている。
ニコチンフィルム製剤のいくつかの態様では、ソルビトール及び／又はグリセロールを可塑剤として用いる。可塑剤の適した量は、アルギン酸塩などのフィルム形成剤１００ｇあたり、例えば１０〜８５ｇ、又は３０〜７０ｇ、例えば５０〜６０ｇの可塑剤である。
ニコチンフィルム製剤のいくつかの態様では、充填剤は、全薬学的組成物の０〜２０重量％、例えば５〜１０重量％の量で存在する。
本発明によるニコチン製剤は乾燥製剤であり、乾燥段階を含む方法により調製される。「乾燥」とは、該製剤が、最大で、２５℃にて１０〜４０％、例えば２０〜３０％の相対湿度を有する周囲雰囲気との平衡に対応する湿度を有することができることを意味する。
本発明によるニコチン製剤は乾燥製剤であり、乾燥段階を含む方法により調製される。「乾燥」とは、該製剤が、最大で、２５℃にて１０〜４０％、例えば２０〜３０％の相対湿度を有する周囲雰囲気との平衡に対応する湿度を有することができることを意味する。
本発明の１つの態様では、アルカリ性ニコチン含有フィルム形成溶液（「流延溶液」）は、以下により得られる：
−ニコチン塩と、水溶液中でアルカリ性ｐＨをもたらすアルカリ性ｐＨ調節剤との水溶液を調製し；そして
−前記水溶液を、一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤と混和し（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、フィルム形成剤及びニコチン塩を含有する、ｐＨ９．５〜１３の水溶液を得る。
−ニコチン塩と、水溶液中でアルカリ性ｐＨをもたらすアルカリ性ｐＨ調節剤との水溶液を調製し；そして
−前記水溶液を、一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤と混和し（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、フィルム形成剤及びニコチン塩を含有する、ｐＨ９．５〜１３の水溶液を得る。
この態様では、アルカリ性ｐＨ調節剤は、少なくとも１０、又は少なくとも１１、少なくとも１１．５、少なくとも１２、少なくとも１２．４、又は少なくとも１２．５のｐＨ、例えば、１０〜１３、又は１１〜１３、例えば１１．５〜１３など、例えば１２〜１３、又は１２．４〜１２．８、例えば１２．５〜１２．７の範囲のｐＨをもたらす量で、ニコチン塩水溶液に加えることができる。
特に、アルカリ性ｐＨ調節剤は、アルカリ性ニコチン含有溶液（所望により、香味料、可塑剤、充填剤など他の成分も含有する）をアルギン酸塩と混和後、少なくとも９．５、少なくとも９．７、少なくとも１０、少なくとも１０．５、少なくとも１０．７、少なくとも１１、又は少なくとも１１．５のｐＨを有する流延溶液が得られるような量で、ニコチン塩水溶液に加える。例えば、ｐＨｉｉは、９．５〜１２．５、又は９．７〜１２．２、又は１０〜１１．７、例えば１０．５〜１１．５など、例えば１０．７〜１１．５、又は１１〜１１．５、例えば１１．２〜１１．５であり得る。
例えば、１つの態様では、重酒石酸ニコチンなどのニコチン塩を、水、及び例えば塩基性化剤として適した金属イオンの水酸化物塩、例えばＮａＯＨなどと混合して、本明細書中で先に示したｐＨ、例えば、１０〜１３、又は１１〜１３、例えば１１．５〜１３など、例えば１２〜１３、又は１２．４〜１２．８、例えば１２．５〜１２．７の範囲のｐＨを有するニコチン水溶液を提供する。本開示内容を考慮し、本明細書中の実施例も参考にすることにより、当業者なら、流延溶液に選択される少なくとも９．５のｐＨを得るために必要な特定のｐｉを良好に見いだすことができるであろう。
香味料、可塑剤、充填剤のような任意成分は、いつでも、例えば塩基性化剤の添加後に、加えることができるが、好ましくはアルギン酸塩の混和前に加えるべきである。次に、フィルム形成性アルギン酸塩をニコチン水溶液と混和後、該混合物を好適な流延ダイ中又は固体流延表面上に注ぎ、そのまま乾燥させることができる。
１つの態様では、本発明の粘膜付着性ニコチン含有フィルムの調製方法は：
（ｉ）ｐＨｉｉより高いｐＨｉを有する、ニコチン塩とアルカリ性ｐＨ調節剤との水溶液を調製し；
（ｉｉ）（ｉ）で得た溶液に、一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤を加え（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、フィルム形成剤及びニコチン塩を含有する、ｐＨｉｉ９．５〜１３の水溶液を得；
（ｉｉｉ）該溶液を固体表面上に分配し；そして
（ｉｖ）該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
（ｉ）ｐＨｉｉより高いｐＨｉを有する、ニコチン塩とアルカリ性ｐＨ調節剤との水溶液を調製し；
（ｉｉ）（ｉ）で得た溶液に、一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤を加え（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）、フィルム形成剤及びニコチン塩を含有する、ｐＨｉｉ９．５〜１３の水溶液を得；
（ｉｉｉ）該溶液を固体表面上に分配し；そして
（ｉｖ）該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
他の態様では、本発明の粘膜付着性ニコチン含有フィルムの調製方法は：
（ｉ）以下：
（ａ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤の水溶液（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）；及び
（ｂ）ニコチン塩の水溶液；
を別個に調製し、これにより、２つの溶液（ａ）及び（ｂ）のうち少なくとも一方は、アルカリ性ｐＨ調節剤を含有し；
（ｉｉ）２つの溶液を混和して、ｐＨ９．５〜１３のニコチン含有フィルム形成溶液を得；
（ｉｉｉ）該溶液を固体表面上に分配し；そして
（ｉｖ）該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
（ｉ）以下：
（ａ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤の水溶液（該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである）；及び
（ｂ）ニコチン塩の水溶液；
を別個に調製し、これにより、２つの溶液（ａ）及び（ｂ）のうち少なくとも一方は、アルカリ性ｐＨ調節剤を含有し；
（ｉｉ）２つの溶液を混和して、ｐＨ９．５〜１３のニコチン含有フィルム形成溶液を得；
（ｉｉｉ）該溶液を固体表面上に分配し；そして
（ｉｖ）該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む。
１つの態様では、溶液（ａ）がアルカリ性ｐＨ調節剤を含有する。
１つの態様では、溶液（ｂ）がアルカリ性ｐＨ調節剤を含有する。
乾燥は、製剤が、２５℃にて１０〜４０％、例えば２５℃にて２０〜３０％の相対湿度を有する周囲雰囲気と平衡状態にあるレベルと同等の乾燥レベル、例えば約８重量％の水分に達するまで、行うことが好ましい。
乾燥フィルムを調製するには、特許文献３に一般的に記載されている乾燥フィルムの調製プロセスに従うことができる。
例えば、流延溶液を、平坦な固体表面上に、例えば０．１〜４ｍｍ、例えば０．２〜２ｍｍなど、例えば０．５〜１．５ｍｍの厚さを有する湿潤フィルムとして分配する。その後、例えば、室温において、又は４５〜６０℃の温度、例えば５２〜５４℃の温度の通風オーブン又は乾燥キャビネットにおいて、例えば２０〜４０分間又は２０〜３０分間にわたり、該湿潤フィルムを該表面上でそのまま乾燥させる。
フィルムを少なくとも部分的に乾燥後、このようにして得た乾燥又は半乾燥フィルムを、好適な大きさの投与量単位に、例えば切断又は打抜きにより分割することができる。
該フィルムは、一方又は両方の側面に、ヒトが摂取するのに好適なインクを用いて、単語、数字、又は他のマーキング、例えば商標又は投与量の指示を、刻印することができる。例えば、２ｍｇの投与量単位に「２ｍｇ」と刻印することができる。
乾燥した投与量単位は、好適な容器、例えば、ヒトが摂取するための製品の包装における使用に好適な水密性及び気密性材料、例えば金属化ポリエチレンフィルム（Ａｌｕ／ＰＥＴ）の再封止可能な容器中に包装することができる。
本明細書中で以下に記載する安定性試験で例示するように、本発明の方法により、保存寿命が長いニコチンフィルム製剤が得られる。フィルムを光又は周囲空気から保護するための予防措置を取ることなく、該フィルムのニコチン含量が約４カ月間にわたり実質的に変化しないままであることは、注目に値する。
ヒト被験者の口に投与すると、該製剤は唾液の作用により溶解し、塩基性化ｐＨ調節剤及びニコチン遊離塩基を放出する。ニコチン遊離塩基が口腔内膜に侵入して血流に入ると、望ましいラッシュ作用を得ることができる。
粘膜付着性フィルムの形態にあることは、本発明のニコチン製剤の有利な特徴である。口の粘膜に適用すると、乾燥フィルムは該粘膜に付着し、一定の時間、例えば１分間〜１０分間、例えば１〜５分間、又は１〜３分間にわたり溶解する。フィルムが溶解すると、ニコチン塩及び塩基性化剤が放出される。溶解している粘膜付着性フィルムと接触している口腔粘膜において唾液により形成される液相のｐＨは、塩基性化剤により局所的に高くなる。この高ｐＨ溶液中でニコチンは再び遊離塩基として存在し、遊離塩基として粘膜に侵入して体の血流に入る。これにより、遊離塩基ニコチンの全身非経口送達が得られる。
本発明による乾燥フィルム製剤は、０．０１〜２ｍｍ、又は０．０２〜１ｍｍ、例えば０．０５〜０．５ｍｍ、又は０．０６〜０．４ｍｍ、又は０．０６〜０．１ｍｍ、例えば約０．０７ｍｍの厚さを有することが好ましい。
１つの態様では、本発明のニコチン含有フィルムは投与量単位で提供される。そのような投与量単位は、フィルム内のニコチン塩濃度及び投与すべき好適なニコチン投与量を考慮して、任意の好適な表面積のものであることができる。一例として、１ｃｍ２〜１０ｃｍ２、例えば２〜８ｃｍ２、又は４〜７ｃｍ２、例えば約６ｃｍ２の表面積を有する投与量単位を選択することができる。フィルム投与量単位の大きさ及び形状を、例えばフィルム内のニコチン塩配合量及び必要とされる投与量などのパラメーターを考慮して適合させることは、当業者の知識の範囲内であろう。また、フィルム投与量単位は任意の好適な形状を有することができ、例えば、長方形、円形、横長(oblong)、楕円形などであり得ることを理解すべきである。
好適な投与量単位は、例えば、ニコチン塩の形態で０．５ｍｇ〜４ｍｇのニコチン、例えば１〜２ｍｇのニコチン、又は任意の他の好適な量を含有することができる。例えば、投与量単位は、３ｃｍ２の表面積、約０．２ｍｍの厚さを有し、約２ｍｇのニコチンを含有する乾燥フィルム単位であることができる。１つの態様では、投与量単位は、６ｃｍ２の表面積、約０．０７ｍｍの厚さを有し、約２ｍｇのニコチンを含有する乾燥フィルム単位である。他の態様では、投与量単位は、６ｃｍ２の表面積、約０．０７ｍｍの厚さを有し、約１ｍｇのニコチンを含有する乾燥フィルム単位である。
本発明のニコチンフィルムの重要で有利な特徴は、ニコチンの経粘膜吸収によって高い全身アベイラビリティ(systemic availability)をもたらす能力である。これにより、ニコチンの大部分が唾液とともに嚥下されるニコチンチューインガムと比較して、ニコチンの投与量の低減が可能になる。
本発明のニコチンフィルムにより提供される他の利点は、例えばエアゾールスプレーと比較して、非常に単純で扱いやすい剤形である。
本発明のニコチンフィルムの他の有利な特徴は、フィルム中のニコチンの貯蔵安定性である。これにより、各投与量単位の個別包装を必要とすることなく、フィルムの投与量単位の複数投与量パッケージが可能になり得る。したがって、１つの態様では、本発明による複数のニコチン含有フィルム投与量単位を含有する再封止可能なパッケージを提供する。例えば、そのような再封止可能なパッケージは、５〜２００投与量単位、又は１０〜１００投与量単位、例えば２０〜５０投与量単位、例えば３０投与量単位を含有することができる。
いくつかの態様では、各投与量単位を、気密性及び水密性材料、例えばＡｌｕ／ＰＥＴフィルムなどの金属化ポリマーフィルムに個別に包装する。例えば、各投与量単位を、Ａｌｕ／ＰＥＴ薬袋に個別に提供することができる。
以下において、本発明を下記の非限定的実施例により例示する。
本発明による粘膜付着性ニコチン含有フィルムを、表１に列挙した成分を用いて調製した。
フィルムは以下のように調製した：ビーカーの中で、透明溶液が得られるまで水を酒石酸ニコチン及びＮａＯＨと混合した。ｐＨを１１．８〜１２．８の範囲に調整した。二酸化チタンを加え、該溶液を超音波処理して、ニコチン溶液中の二酸化チタンの均質分散液を得た。次に、アルギン酸塩の１／３を加え、該溶液をミキサーで混合して、視覚的に均質な液相を得た。攪拌を持続しつつ、グリセロール、ソルビトール、及び香味剤を加えた。その後、アルギン酸塩の残りを加え、均質な粘性液相が得られるまで混合を継続した。その後、液体混合物をガラス製ビーカーに移し、再び超音波処理して、該混合物中のあらゆる気泡を除去した。続いて、湿潤フィルムを適用するためのドローダウンブレード(draw down blade)により、液体混合物の１／４をガラスプレート上に０．８９ｍｍの厚さで均質に分配した。該フィルムを、４５〜６０℃の温度の乾燥キャビネットで２５分間にわたり乾燥させた。乾燥フィルムを２×３ｃｍ２の長方形試験片に切断し、該ニコチンフィルム試料を清浄なプラスチックポケットの中に入れた。
本発明のフィルム中のニコチンの安定性試験を実施して、開封された複数用量パッケージにおけるニコチンの保存寿命を確定した。実施例１で調製した投与量単位を試験に用いた。試験の０日目に、乾燥フィルム試料を入れたプラスチックポケットを開封し、フィルム製剤の３つの投与量単位（すなわち、６ｃｍ２の試験片３つ）のニコチン濃度を決定した。プラスチックポケットに入っている残りの投与量単位は、温度２１〜２４℃、相対湿度１９〜３２％の開放された場所で貯蔵した。これらのフィルム投与量単位は暗い場所で貯蔵したわけではなく、単に実験室の棚の上の開放された場所で保管した。３つの異なる投与量単位のニコチン濃度を、それぞれ７日目及び１０２日目に再び測定した。結果を以下の表２に挙げる。
分析方法及び装置の概要
分析は、以下の装置を用いて実施した：
無勾配ＨＰＬＣ−ポンプ：Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＩＩＩ
自動注入器：Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＡＩ３（ループ体積５０μＬ）
カラムヒーター：Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍｏｄｅｌ ７９８１（温度３５℃）
カラム：Ｄｒ Ｍａｉｓｃｈ、Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ Ｂａｓｉｃ、Ｃ１８−ＡＱ ５μｍ、１５０×４ｍｍ
ＵＶ検出器：ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＵＶＩＳ−２０５（２６０ｎｍにて）
流速 １ｍＬ／分
移動相：３０％ ＡＣＮ、７０％ １０ｍＭ リン酸緩衝液 ｐＨ８．５
希釈剤 １５％ ＡＣＮ、８５％ １０ｍＭ リン酸緩衝液 ｐＨ８．５
希釈剤中の重酒石酸ニコチン二水和物を用いた標準曲線を用いた。試料を１００ｍＬの希釈剤で希釈し、０．４μｍのフィルターで濾過した。
分析は、以下の装置を用いて実施した：
無勾配ＨＰＬＣ−ポンプ：Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＩＩＩ
自動注入器：Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＡＩ３（ループ体積５０μＬ）
カラムヒーター：Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍｏｄｅｌ ７９８１（温度３５℃）
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流速 １ｍＬ／分
移動相：３０％ ＡＣＮ、７０％ １０ｍＭ リン酸緩衝液 ｐＨ８．５
希釈剤 １５％ ＡＣＮ、８５％ １０ｍＭ リン酸緩衝液 ｐＨ８．５
希釈剤中の重酒石酸ニコチン二水和物を用いた標準曲線を用いた。試料を１００ｍＬの希釈剤で希釈し、０．４μｍのフィルターで濾過した。
本発明による粘膜付着性ニコチン含有フィルムを、表３に列挙した成分を用いて、実質的に実施例１に記載したように調製した。
２ｍｇのニコチン／単位を含有する投与量単位を調製した。これらの投与量単位の経口投与によるニコチンの全身送達を、５人の健常被験者で評価した。
投与量単位の投与前に被験者から血液試料を採取し、ゼロレベルを確定した。この時点で、被験者はニコチン含有製品を少なくとも２４時間使用していなかった。
ゼロ時間目に、本発明のフィルム投与量単位を各被験者の口蓋に適用した。２時間の間に、規則的な間隔で各被験者から血液試料を採取した。血漿を分離し、ドライアイスを用いて凍結し、分析のためにＧＬＰ認定の実験室に送った。分析方法は該実験室にて開発されたもので、ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（ＣＤＥＲ、２００１年５月）に従って検証されたものである。この検証の概要の一覧を表４に示す。
内部標準を加えたヒト血漿の試料を、液液抽出手順を用いて抽出した。蒸発及びＬＣ移動相中での再懸濁後、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで陽イオンをモニタリングした。定量はピーク面積比により行った。
血液血漿試料中の血漿ニコチン濃度（ｎｇ／ｍＬ）に関する結果を図１に例示する。示した値は、試験に参加した５人の被験者から算出した平均値である。
本実施例に用いた成分を表５に示す。
約１６０ｍＬの水中の５．１ｇの重酒石酸ニコチンの重酒石酸ニコチン水溶液を調製し、アルカリ性ｐＨに達する（ｐＨｉ）まで２Ｍ ＮａＯＨを加えた。少量の水（Ｖ２ ｍＬ）に溶解させた二酸化チタンを加えた。さらに水を加えることにより、アルカリ性水溶液の全体積を１９５ｍＬに調整した。ソルビトール、グリセロール、及び香味料を該アルカリ性溶液に加えた後、アルギン酸ナトリウムを加えた。１：２に希釈した試料のｐＨを測定した（ｐＨｉｉ）。その後、該溶液を流延し、乾燥させて、乾燥フィルムを得た。該乾燥フィルムから、６ｃｍ２、厚さ０．０７ｍｍ、重量７０ｍｇの試料を切り取り、１０ｍＬの水に溶解し、該水溶液のｐＨを測定した。
フィルム試料のニコチン含量を、乾燥直後、及び２５℃、周囲相対湿度でＡｌｕ／ＰＥＴパウチに３０日間貯蔵した後に測定した。結果を表６に示す。
表６の結果から、驚くべきことに、少なくともｐＨ９．５を有する本発明のフィルム形成溶液の使用により調製したニコチン含有フィルムは良好な安定性を有するが、フィルム形成溶液のｐＨが約９．５より低い場合、乾燥フィルム中のニコチンの安定性は不十分であることが明らかである。
Claims (10)
- 粘膜付着性ニコチン含有フィルムの製造方法であって、
−以下を混合することによってｐＨ９．５〜１３の水溶液を調製し、
（ｉ）ニコチン塩、
（ｉｉ）アルカリ性ｐＨ調節剤、及び
（ｉｉｉ）一価カチオンのアルギン酸塩又は一価カチオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成剤、ここで、該フィルム形成剤は、５０〜８５重量％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、１５〜５０重量％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、その１０％水溶液は、ブルックフィールド粘度計によりスピンドルＮｏ．２を用いて２０ｒｐｍの剪断速度で測定して、２０℃の温度で１００〜１０００ｍＰａｓの粘度を有するようなものである；
−該溶液を固体表面上に分配し；そして
−該溶液を前記表面上で乾燥させる、
ことを含む、前記方法。 - ｐＨ調節剤がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨである、請求項１に記載の方法。
- ニコチン塩が酸付加塩である、請求項１又は２に記載の方法。
- 酸付加塩が酒石酸塩である、請求項３に記載の方法。
- 溶液に可塑剤を加えることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 溶液に充填剤を加えることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- フィルムが０．０１ｍｍ〜２ｍｍの範囲の厚さを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- フィルムを投与量単位に分割することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 分割されたフィルムが２〜８ｃｍ２の範囲の表面積を有する、請求項８に記載の方法。
- 分割されたフィルムが０．５ｍｇ〜４ｍｇの範囲のニコチン含量を有する、請求項８又は９に記載の方法。
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