BR112012024364A2 - inibição de efeitos sensoriais indesejáveis pelo composto de cânfora. - Google Patents

Abstract

INIBIÇÃO DE EFEITOS SENSORIAIS INDESEJÁVEIS PELO COMPOSTO DE CÂNFORA. A presente invenção refere-se a um produto de tabaco sem combustão (10,100) ou um produto de nicotina medicinal que compreende nicotina e cânfora dissolvidas em um veículo oleoso não aromatizado. De preferência, a cânfora está presente em uma concentração variando de cerca de 600 a cerca de 1300 ppm. Também são descritos métodos de fabricação de tais produtos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIÇÃO DE : EFEITOS SENSORIAIS INDESEJÁVEIS PELO COMPOSTO DE CÂNFORA”. Sumário Em uma modalidade, um produto oral de material não combusti- vel compreende nicotina e cânfora dissolvidas em um veículo oleoso não aromatizado.

Em outra modalidade, um método de fabricação de um produto oral não combustível compreende a combinação de nicotina e cânfora dis- solvidas em um veículo oleoso não aromatizado.

De preferência, a cânfora está presente em uma concentração s variando de cerca de 600 ppm a cerca de 1300 ppm. O produto oral não combustível pode ser um produto de tabaco ” sem combustão ou um produto de nicotina medicinal. De preferência, a cânfora está presente em uma quantidade efi- caz para reduzir ou eliminar a irritação sensorial decorrente de consumo da nicotina.

Em uma modalidade, o produto oral não combustível é um produto de tabaco sem combustão e a nicotina está disposta em uma porção de tabaco sem combustão. O produto do tabaco sem combustão pode compreender uma coleção de partículas de tabaco, pelo menos parcialmente cercadas por um invólucro que compreende um componente solúvel em água, não reticulado e componente substancialmente insolúvel em água de ligação cruzada. Alterna- tivamente, o produto do tabaco sem combustão pode incluir uma bolsa com- preendendo tabaco sem combustão em um invólucro permeável à água.

Breve Descrição dos Desenhos As figuras 1A, 1B, 1C e 1D mostram os resultados sobre o efeito do pré-tratamento com cânfora em irritação sensorial de percepção imediata de nicotina com O ppm, 25 ppm, 50 ppm, ou 100 ppm, respectivamente, de cânfora a partir de uma solução de etanol / água e entregue em uma faixa; As figuras 2A, 2B, 2C, e 2D mostram os resultados sobre o efei- to do pré-tratamento com cânfora em irritação sensorial de nicotina após 30 segundos, utilizando-se 0 ppm, 25 ppm, 50 ppm, ou 100 ppm, respectiva-

mente, de cânfora a partir de uma solução de etanol / água e entregue em " uma faixa; As figuras 3A, 3B, 3C e 3D mostram os resultados sobre o efeito do pós-tratamento com cânfora em irritação sensorial de nicotina utilizando O ppm, 25 ppm, 50 ppm, ou 100 ppm, respectivamente, de cânfora a partir de uma solução de etanol / água e entregue em uma faixa; As figuras 4A, 4B, 4C e 4D mostram os resultados de um estudo para determinar se a cânfora afetada em irritação percebida na boca pelo uso de snus em adultos fumantes que são usuários novatos de tabaco por viaoral, com a cânfora entregue a partir de uma solução de etanol e água. À : figura 4A mostra os resultados combinados de todos os períodos de tempo, e as figuras 4B, 4C, e 4D e mostram os resultados de dois, cinco e dez mi- - nutos, respectivamente; As figuras 5A e 5B contêm ilustrações de exemplares de produ- tos de tabaco sem combustão, tal como descrito no presente documento. À figura 5A mostra um produto de bolsa oral com uma ponta macia e a figura 5B mostra um produto de bolsa oral tradicional; e A figura 6 mostra os dados que demonstram o efeito de várias concentrações de cânfora na sensação de queimação do uso de nicotina utilizando cânfora em um veículo oleoso. Descrição Detalhada Tal como aqui utilizado, quando se diz que um material não a- presenta um efeito sensorial, isto significa que um consumidor médio não pode detectar o gosto ou outra sensação (por exemplo, queimadura, formi- gueiro, arrefecimento, ou uma combinação destes) proveniente do material quando usando uma porção do produto.

O termo "comestível" como aqui se utiliza, denota a capacidade de um material ou produto para ser apreciado e pelo menos parcialmente consumido por via oral. Ele inclui produtos tais como as bolsas de tabaco, emqueo produto não se destina a ser consumido na sua totalidade.

Como aqui utilizado, o termo "porção" denota uma quantidade de um produto que normalmente seria usado por um consumidor como uma porção individual e / ou a dose.

Por exemplo, uma porção refere-se a uma ' pastilha simples e / ou um único sopro de um inalador.

O termo "veículo oleoso não aromatizado" e afins referem-se a um veículo hidrofóbico substancialmente desprovido de sabor, e que exclui osóleos essenciais, tais como óleo de hortelá-pimenta e similares.

A menos que de outro modo descrito, inclui materiais hidrofóbicos que são sólidos à temperatura ambiente, tais como ceras.

O termo “cerca de", quando utilizado em conjunto com um valor numérico indicado ou intervalo indica um pouco mais ou um pouco menos do queo valor indicado ou intervalo, para dentro de um intervalo de + 10% do , que o indicado.

Cânfora e irritação sensorial - Receptores de acetilcolina nicotínicos encontram-se em uma va- riedade de terminações nervosas do sistema nervoso periférico e desempe- nham um papel na transmissão de sensações de irritação (por exemplo, queimadura) para o cérebro.

A nicotina, encontrada no tabaco, pode ativar estes receptores.

Tem sido relatado que a cânfora pode eficazmente inibir a ativa- ção das fibras nervosas induzidas pela nicotina agonista nicotínica em um modelo de traqueia de rato isolado.

Veja Kichko e outros, Acta Physiologica 2007; Volume 189, Suplemento 653, Resumo No.

P20-L1-03, A cânfora também tem sido relatada para inibir a liberação de noradrenalina a partir de células da glândula adrenal pela inibição de receptores de acetilcolina.

Veja Park e outros, Biochem.

Pharmacol. 2002; 61 (7): 787-793. Ativação de nervos por nicotina pode levar a sensações, varian- do com, por exemplo, a localização dessas fibras no trato gastrointestinal.

Por exemplo, a ativação na boca pode resultar em sensações de queimação, ativação no esôfago tende a resultar em uma sensação de ardor e uma sen- sação de bolo ou em soluços de outras instâncias e / ou náusea, ativação no estômago resultaria em um impulso de arroto, etc.

Irritação sensorial da cânfora reduzida de nicotina As figuras 1 e 2 mostram os resultados de um estudo sobre o efeito do pré-tratamento com cânfora em irritação sensorial de nicotina. Cân- ' fora foi aplicada nas línguas dos voluntários humanos antes da aplicação de uma solução de nicotina. Lados randomizados de línguas foram seleciona- das para a aplicação de 20 microlitros de O ppm, 25 ppm, 50 ppm, ou 100 ppmde cânforade uma solução de etanol / água em uma tira (assim, cerca de O a cerca de 500 picogramas, cerca de 1000 picogramas, ou cerca de 2000 picogramas, respectivamente) por 30 segundos. Em seguida, os sujei- tos sorveram, enxaguaram, em seguida, cuspiram 0,1 %, 0,2 %, ou 0,3 % de uma solução de nicotina para uma aplicação de 5 segundos. Os participan- tes foram então perguntados de que lado da língua tinham a sensação de . queimação mais forte. As respostas foram colhidas tanto imediatamente (dentro de 5 segundos) (figura 1) e após 30 segundos (figura 2). Controles não - receberam cânfora, e uma linha de base foi estabelecida em zero cânfora.

A figura 3 mostra os resultados de um estudo sobre o efeito do —pós-tratamento com cânfora em irritação sensorial de nicotina. O estudo foi conduzido em geral, como descrito acima para o pré-tratamento com cânfo- ra, no entanto, neste caso a nicotina foi fornecida 30 segundos antes da cân- fora ou zero-cânfora de controle. Lados randomizados de línguas foram se- lecionadas para a aplicação de 20 microlitros de 0 ppm, 25 ppm, 50 ppm, ou 100 ppm de cânfora em uma faixa (por conseguinte, cerca de O a cerca de 500 picogramas, cerca de 1000 picogramas, ou cerca de 2000 picogramas, respectivamente) durante 30 segundos.

Pode ser visto a partir destes dados que o pré-tratamento com cânfora significativamente reduzidos percebido na queima de nicotina, tanto imediatamente e 30 segundos após a exposição inicial.

De preferência, a cânfora está presente em uma quantidade de modo que não apresenta um efeito sensorial por si só (por exemplo, o arre- fecimento excessivo, odor detectável, e / ou de sabor). Como alternativa, o produto pode ser formulado de modo a tirar partido das inerentes proprieda- des organolépticas da cânfora. Limiar de Irritação da Cânfora Outro estudo foi conduzido para determinar o limiar em que a cânfora por si só, poderia causar irritação sensorial.

' Cada teste utilizou dois mililitros (2 m!) de uma solução de cânfo- ra. A cânfora foi dissolvida em etanol e em seguida diluída em água. Os par- ticipantes receberam sequencialmente concentração crescente de cânfora.

Nove voluntários receberam amostras, incluindo alimentos de cânfora racê- mica em grau, com concentrações de 200 ppm, 300 ppm, 400 ppm, 500 ppm, 1000 ppm, 2000 ppm, 4000 ppm, 6000 ppm (correspondente a cerca de 400 nanogramas, cerca de 600 nanogramas, cerca de 800 nanogramas, cerca de 1000 nanogramas, cerca de 2000 nanogramas, cerca de 4000 na- nogramas, e cerca de 8000 nanogramas por amostra, respectivamente).

. Participantes usaram clipes de nariz durante a avaliação. Cada participante sorveu a amostra, desagregou-a na boca durante 10 segundos, - em seguida cuspiu. Cada participante então indicou se a irritação foi perce- bida. Entre as avaliações de cada amostra, os participantes enxaguaram com água e esperaram durante um minuto.

Os resultados do estudo estão listados abaixo na Tabela 1. A co- luna mais à esquerda indica o número de participante de cada participante. A letra "Y" indica que o participante sentiu irritação na concentração indica- da, e a letra "N" indica que não foi sentida irritação.

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O estudo concluiu que o limiar de irritação para racemato de ' cânfora (D + L) em solução varia de 200 ppm (formigamento leve) a 1000 ppm. A maioria dos participantes perceberam formigamento em concentra- ções muito baixas (200 - 300 ppm), enquanto que alguns eram sensíveis apenasem concentrações mais elevadas (1000 - 2000 ppm). O limiar médio para produzir irritação foi 655 ppm para n= 9, Bolsas Snus com Cânfora Outro estudo foi conduzido para determinar se percebeu quei- mação na boca da cânfora afetada dos indivíduos que utilizam tabaco oral.

Os participantes receberam duas amostras de bolsas snus usadas simulta- BR neamente, uma em cada lado da boca. Foi isolada uma amostra de uma bolsa de controle sem cânfora adicionada e outra com diversas concentra- - ções de cânfora (2,3 nanogramas, 6 nanogramas, 12 nanogramas, 23 nano- gramas, 46 nanogramas, e 69 nanogramas, correspondendo a 25 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 200 ppm, ou 300 ppm, com base no peso de tabaco, respec- tivamente).

As amostras de teste feitas à mão foram construídas utilizando o tabaco sem sabor (12 % forno voláteis) para evitar qualquer possível interfe- rência do sistema de sabor com o objetivo do estudo. Na preparação das bolsas,a cânfora foi dissolvida em etanol a 95 %, com as bolsas de controle recebendo apenas o etanol. Dez (10) microlitros de uma das soluções foram aplicadas a cada bolsa de amostra (5 microlitros de cada lado). Usando em um (1) microlitro pipeta, 1 microlitro foi aplicado a cada um dos cantos da cavidade do tabaco e o quinto microlitro foi aplicado ao centro. O mesmo procedimento foi utilizado para o outro lado da bolsa. As amostras foram preparadas no dia anterior ao teste e selada em frascos de vidro durante a noite. Os frascos foram abertos a cada manhã de teste para permitir que voláteis escapassem. As amostras não utilizadas foram descartadas no final de cada dia de teste, e amostras frescas preparadas para o dia seguinte.

O estudo foi realizado como um duplo-cego, randomizado dentro de sujeitos-projeto de duas alternativas de escolha forçada (2AFC).

Em cada sessão, aos participantes foram dadas duas (2) amos-

tras de ensaio (sendo um controle). Os participantes foram instruídos para ' colocar uma (1) das duas (2) bolsas entre as gengivas e o lábio superior, no lado esquerdo da boca, e colocar a outra bolsa entre as gengivas e o lábio superior do lado direito da boca. A colocação da bolsa foi orientada para a área imediatamente abaixo e na frente do osso da bochecha. O lado da bol- sa de controle foi definido aleatoriamente. Os participantes foram instruídos a fechar a boca e deixar as bolsas nos locais onde foram colocados. Os par- ticipantes foram autorizados a espremer as bolsas com as suas faces e mo- lhar as bolsas com a saliva, a fim de libertar o sabor adicional. Depois de dois (2) minutos, cinco (5) minutos, e dez (10) minutos , utilizando as amostras, os participantes foram solicitados a indicar de que lado da boca estava queimando mais. As respostas foram registradas em - papel pelo experimentador. Depois que os participantes terminaram a avali- ação, eles foram instruídos a cuspir as amostras de teste fora de suas bocas parao recipiente fornecido. Eles foram equipados com água e / ou suco de laranja para limpar seus paladares. Após cada avaliação, os participantes foram convidados a dar detalhes sobre onde a queimação foi sentida e de fornecer quaisquer comentários abertos sobre a sua experiência, que foram registradas no papel pelo experimentador. Os participantes repetiram os procedimentos de avaliação sensorial de um adicional de seis (6) vezes, com um máximo de dois (2) pares sendo avaliados a cada dia.

Os participantes foram perguntados que lado da boca queimou mais de 2 minutos, 5 minutos e 10 minutos, como pode ser visto nas figuras 4B, C, e D, respectivamente. A figura 4A mostra os resultados em todos os —pontosde vezes. No nanograma 12 (correspondendo a 50 ppm) a quantida- de de cânfora foi mais eficaz na redução da queimação por via oral, e o efei- to foi mais forte na marca de 10 minutos.

Outros Ingredientes Ativos Certos ingredientes exceto cânfora também são esperados para funcionar como faz a cânfora, quer atuando da mesma maneira como a cân- fora para inibir a ativação mediada da nicotina, e / ou atuando como precur- sor para a cânfora ou outro composto agindo do mesmo modo como a cân-

fora.

Tais precursores são. esperados serem convertidos em formas ativas Ú sobre o consumo humano (por exemplo, por enzimas metabólicas). Em uma modalidade, o papel da cânfora, tal como aqui descrito é servido por pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em borneol, isoborneol, acetato de bornila, acetato de isobornila, monos-succinato de bornila, monossuccinato de isobornila, formiato de mo- nobornila, e formiato de monoisobornila.

Um sistema de Transporte para Cânfora Os inventores descobriram um sistema veículo para a cânfora, que pode ser vantajosamente utilizado com um produto de tabaco sem fumo : ou outro produto contendo nicotina, tal como um produto de nicotina medici- nal e/ ou o produto para deixar de fumar.

Tal sistema, quando adicionado a, - por exemplo, um produto de tabaco sem combustão, reduz ou elimina a irri- tação sensorial incluindo queimação, sensação de bolo no esôfago, soluços, enáusea.

O sistema veículo facilita o transporte de cânfora aos sítios re- ceptores sensoriais, onde exerce os seus efeitos, por exemplo, no TRPA1 e receptores de acetilcolina nicotínicos.

Devido a suas propriedades químicas, a cânfora atinge os receptores mais confiáveis quando o sistema de trans- porte suporta o transporte de cânfora através de várias camadas epiteliais para atingir o final do nervo livre das fibras aferentes dos nervos espinhais ou trigêmeos (somatossensorial) ou os nervos vagais.

Como descrito acima, a cânfora foi muito bem sucedida em con- figurações experimentais inibidoras, tais sensações indesejáveis enquanto dissolvidas em soluções de água / álcool, por exemplo quando aplicado a tabaco sem combustão.

No entanto, uma melhoria foi desejada na capaci- dade da cânfora para exercer os seus efeitos positivos.

Um número de sol- ventes foi investigado e concluiu-se que o efeito mais estável foi alcançado quando cânfora foi dissolvida num veículo oleoso.

Utilização de um líquido oude uma forma mais sólida de um veículo oleoso iria fornecer esses efeitos benéficos para os conhecidos produtos sem tabaco, tais como gomas de mascar de nicotina que são utilizadas para parar de fumar.

O veículo oleoso é um veículo oleoso não aromatizado.

] No caso de produtos de tabaco sem combustão, cânfora em uma concentração de menos do que 1300 ppm em óleo mineral não apre- senta um efeito sensorial próprio, tal como cheiro, sabor, ou de arrefecimen- toextensivo.

A figura 6 e tabela 2 mostram os dados recolhidos demonstran- do o efeito de concentrações variadas de cânfora na sensação de queima- ção decorrente da nicotina. O pré-tratamento da cânfora foi realizado com duas tiras de gustativas aplicadas bilateralmente (cegos, aleatórios) sobre as línguas de 18 participantes. As tiras de teste tinham 250 microlitros de óleo , Neobee transportado com concentrações de cânfora C variando entre 300 ppm a 1800 ppm. Tiras de controle contendo 250 microlitros de transportado ” apenas (óleo Neobee). O tempo de pré-tratamento foi de cerca de 30 se- gundos. Os participantes, em seguida, removeram as tiras gustativas e as tiras de nicotina foram colocadas em área tratada. A nicotina foi fornecida em uma quantidade de 730 microgramas em 50 microlitros por cerca de 30 segundos. Cada tira de nicotina foi então removida, seguida de avaliação sensorial de queimação imediatamente, durante 30 segundos, e 2 minutos. Para a avaliação sensorial, 2 AFC e taxas de intensidade de irritação senso- rialforam gerados.

A análise de medidas repetidas de variância (ANOVA) do mode- lo foi aplicada para analisar os dados. O modelo inclui termos para o partici- pante do estudo, o tempo de estudo e a concentração de cânfora (ver a Ta- bela 2). O procedimento SAS "PROC MIXED" foi usado. O valor de p foi pa- raa comparação entre cada concentração com o controle. O teste qui- quadrado foi utilizado para o cálculo de significância para valores de escolha forçada. Concluiu-se que 600 ppm, 900 ppm e 1200 ppm de cânfora de- monstraram uma redução significativa na irritação sensorial de nicotina em todos os pontos de tempo: imediatamente, durante 30 segundos, e em 120 segundos após a administração de nicotina.

Sem se pretender ficar limitado pela teoria, acredita-se que a re- dução na irritação foi devido à redução de cânfora mediada na ativação de receptores de acetilcolina nicotínicos e/ ou dos receptores vaniloides tais ' como TRPV1 e/ ou receptores TRPA1. A criticalidade de cânfora no intervalo de cerca de 600 ppm a 1200 ppm ppm foi inesperada.

Para as preparações medicinais de nicotina, tais como produtos paradeixarde fumar, pode prever-se que a adesão dos pacientes será subs- tancialmente aumentada por causa da redução e eliminação dos efeitos co- laterais indesejáveis, aumentando assim potencialmente as taxas de suces- so de abandono.

Em uma modalidade, uma porção de um produto inclui uma quantidade de cânfora equivalente a ou maior do que o previsto de 600 ppm - a 1200 ppm de cânfora em 250 microlitros.

O veículo não aromatizado oleoso é um veículo hidrofóbico 7 substancialmente desprovido de sabor.

Exemplos dos mesmos incluem óleo mineral e óleo vegetal, e seus derivados, bem como ceras.

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Tabaco sem combustão ' Como aqui descrito, as porções de tabaco sem combustão in- cluem tanto bolsas de tabaco (algumas vezes chamadas bolsas snus) e por- ções sem bolsas que estão livres de um invólucro de tecido e/ ou papel e compreendem tabaco agradável por via oral que foi moldado ou dividido em porções indivíduais, antes da utilização, de tal modo que o tabaco pré- repartido pode ser colocado na boca de um usuário, sem a necessidade pa- ra o usuário determinar uma quantidade a se usar. Pré-repartidos, produtos sem bolsas de materiais vegetais, tais como o tabaco, são descritos comu- mente nos Pedidos de Patente U.S. Nos. 2008/ 0202533, 2009/ 0038631, e - 2009/ 0301505, cada um dos quais é incorporado por referência. Porções sem bolsas são descritas, por exemplo, no Pedido de Patente U.S. Nos.

' 2007/ 0012328 e 2007/ 0261707, cada um dos quais é incorporado por refe- rência.

De preferência, a porção tem uma forma geralmente retangular ou elíptica. Outras formas preferidas para a porção inclui qualquer forma se- lecionada a partir do grupo que consiste de polígonos, quadrados, retângu- los, círculos, formas ovais, coração, estrela, meia-lua, crescente, formas de folha, e as suas combinações.

Em uma modalidade preferida, a porção é dimensionada e con- figurada para se encaixar no interior da boca, entre a bochecha de um usuá- rio e a goma. De preferência, a porção toma uma forma geralmente retangu- lar e tem cerca de 20 mm a cerca de 35 mm de comprimento, cerca de 10 mm a cerca de 20 mm de largura e cerca de 3 mm a cerca de 6 mm de es- —pessura. Os cantos da porção podem ser arredondados.

O produto do tabaco sem combustão pode ser um produto de bolsa oral. A figura SA mostra um produto de bolsa com uma ponta macia e a figura 5B mostra um produto de bolsa tradicional. De preferência, o produ- to de bolsa bucal pode ser sugado, mastigado e/ ou oralmente manipulado quando colocado na boca de um usuário para soltar aromatizantes neles contidos.

O produto de bolsa oral 10, mostrado na figura SA inclui um ma-

terial de enchimento interno 12 contido em um invólucro poroso de bolsa 14 ' de que tem uma costura 16, ao longo de uma borda do invólucro poroso de bolsa 14. Como mostrado na figura SA, a costura 16 não se estende para as bordas livres do invólucro poroso de bolsa 14 de modo a deixar uma área não aderente macia ou borda suave 18 para conforto do usuário.

A figura 5B mostra um produto de bolsa oral 100 incluindo um material de enchimento contido no interior de um invólucro poroso de bolsa com um par de costuras transversais opostas.

A cânfora em um veículo oleoso pode ser aplicada para o exteri- orde uma porção, por si só ou como parte de um revestimento na porção. . Alternativamente, ou em adição, a cânfora pode estar em uma região interior ' da porção. ' Produtos Medicinais de Nicotina O produto pode ser fomecido em uma variedade de formas. Em uma modalidade, o produto é um produto comestível. Um produto comestível pode tomar a forma de um comprimido, pastilha, vara, goma de mastigar, material esponjoso, espuma, creme, granulados, fibras, pílula, cápsula, pro- dutos de bolsa, ou combinações destes. Outros exemplos de produtos co- mestíveis incluem tais formas de comestíveis mastigáveis ou não mastigá- veiscomo comprimidos, pastilhas, chocolates, esponjas de sabor, tiras de sabor, e similares.

Em outra modalidade, um produto ou preparação de nicotina medicinal é fornecido em forma pulverizada, ou seja, um produto pulverizável que permite a um usuário pulverizar a cânfora e o veículo oleoso na boca, Se o produto é para ser administrado em forma de pulverizador, a embalagem compreende de preferência um inalador, tal como um inalador a metro.

Embora o antecedente tenha sido descrito em detalhes com re- ferência a formas de realização específicas da mesma, será evidente para um versado na técnica que várias alterações e modificações podem ser fei- tas,eseus equivalentes utilizados, sem sair do escopo das reivindicações.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES ' 1. Produto oral não combustível, compreendendo: nicotina, e cânfora dissolvida em um veículo oleoso não aromatizado.
2. 2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, em que a cânfora está presente em uma concentração entre cerca de 600 ppm e cerca de 1300 ppm.
3. 3. Produto, de acordo com a reivindicação 1, em que o produto é um produto de nicotina medicinal.
4. 4, Produto, de acordo com a reivindicação 1, em que o produto é . um produto de tabaco sem combustão.
5. ' 5. Produto, de acordo com a reivindicação 4, em que o produto ' compreende um conjunto de partículas de tabaco, pelo menos parcialmente cercadas por um revestimento que compreende um componente solúvel em água, não reticulado e um componente substancialmente insolúvel em água de ligação cruzada.
6. 6. Produto, de acordo com a reivindicação 4, em que o produto compreende uma bolsa de tabaco sem combustão encerrada em um invólu- cro permeável à água.
7. 7. Produto, de acordo com a reivindicação 5, em que a cânfora dissolvida no veículo oleoso não aromatizado está disposta no revestimento.
8. 8. Produto, de acordo com a reivindicação 6, em que a cânfora dissolvido no veículo oleoso não aromatizado está disposta em um revesti- mento no invólucro permeável à água da bolsa.
9. 9. Produto, de acordo com a reivindicação 6, em que a bolsa tem pelo menos uma costura entre camadas opostas do invólucro permeável à água e uma borda suave para fora de pelo menos uma costura, a borda su- ave compreendendo uma área não ligada entre as camadas opostas.
10. 10. Produto, de acordo com a reivindicação 3, em que o produto de nicotinamedicinal é selecionado a partir do grupo consistindo em goma de mascar e pulverizador oral.
11. 11. Produto, de acordo com a reivindicação 10, em que o produ-

    to de nicotina medicinal é goma de mascar e o veículo oleoso não aromati- ' zado compreende uma cera.
12. 12. Produto, de acordo com à reivindicação 1, em que a cânfora está presente em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a irritação — sensorial decorrente de consumo da nicotina.
13. 13. Método de fabricação de um produto oral não combustível, compreendendo: combinação de nicotina e cânfora dissolvidas em um veículo o- leoso não aromatizado.