CN101102748A - 具有感觉提示剂的在口中分裂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在口中崩解的药物组合物，它包含治疗有效量的至少一种全身活性药物成分以及感觉有效量的至少一种感觉提示剂。

Description

具有感觉提示剂的在口中分裂的药物组合物
发明领域
本发明涉及具有感觉提示剂的药物组合物以及使用这种组合物的方法。更具体的是，本发明涉及在口中快速崩解的药物组合物，该组合物具有治疗有效量的至少一种全身活性药物成分以及感觉有效量的至少一种感觉提示剂(sensory cueagent)。
发明背景
出于许多原因，在口中崩解的药物组合物是有益的。它们特有的优势(如在任何地方任何时候都无需用液体来送服)使它们适于患者难以吞咽的临床场合，如，小孩、老人、患有神经系统疾病的人、精神病人、卧床患者、没有牙齿的患者以及那些不容易获得液体的患者。它们也适于对那些摄入液体有限制的患者(如老年患者就寝之前)、夜尿有问题的患者或者在进行手术之前。此外，在不能获得水或者患者因喉咙痛或过敏发作而不能吞咽时，因需要用水来服用药片所导致的不便、缺少离散性(discreteness)以及对患者顺应性的影响会有问题。
在口中崩解的药物组合物通常包括全身活性药物成分(API)。全身性药物要30分钟或30分钟以上的时间才能对患者产生影响，这是因为活性药物成分的药理作用只有在活性药物成分全身释放时才能达到，这样就导致其效果延迟开始。
感觉剂(sensory agent)已知可用在液体药物组合物和糖果型固体如止咳糖或口香糖中。但是，从来没有将感觉剂和全身活性药物成分组合，来使配制的药物组合物能在口腔(即，口腔或舌下)中快速崩解。
因此，要求有一种具有全身活性药物成分的快速崩解的药物组合物，它提供立即能感知的治疗效果。口腔和提供感觉有效量的感觉提示剂来提供立即能感知的释放过程，并提供治疗有效量的全身活性药物成分。
发明概述
本发明的实施方式提供一种药物组合物，它包含治疗有效量的至少一种全身活性药物成分；以及感觉指示有效量的至少一种感觉提示剂；其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内就在口腔中崩解。
本发明另一实施方式提供一种药物组合物，它包含治疗有效量的至少一种全身活性药物成分感觉提示剂；其中，所述活性药物成分选自去氧肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明以及它们的组合；所述感觉提示剂选自薄荷醇油、薄荷醇晶体、甘露醇、桉树油、桉叶油素、百里酚、樟脑、荷兰薄荷、肉桂、薄荷(mint)、姜、冬青(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷(peppermint)、羧酰胺(carboxamide)、无环羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基(menthoxy)丙烷-1，2-二醇、N-取代的-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺以及它们的组合；其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内就在口腔中崩解。
另一实施方式提供了治疗疾病如人类和动物中出现的上呼吸道病症的方法，所述方法包括给患者服用这种组合物。
又一实施方式提供用于患者的包装试剂盒，它包括多个口服剂型的外壳，该外壳包含药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种全身活性药物成分以及感觉提示有效量的至少一种感觉提示剂，其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内就在口腔中崩解；以及配带的指导药物服用的说明书。
发明详述
已经令人惊奇地发现服用至少一种感觉提示剂以及治疗有效量的至少一种全身活性药物成分会产生双尖头的(two-pronged)协同治疗效果。感觉提示剂给嘴、咽喉、鼻和/或鼻窦通道提供一种感觉提示，使药物组合物可以被患者感知，立即发挥缓解疾病的作用。此外感觉提示剂改善了口感，在感官方面是怡人的，并且由此改善了患者的顺从性。因此，患者获得立即释放的感觉以及全身性缓解疾病所导致病症的全身活性药物成分。
本发明的各个实施方式提供了一种药物组合物，如在口中崩解的剂型，它包括治疗有效量的至少一种全身活性药物成分以及感觉有效量的至少一种感觉提示剂。有用的在口中崩解的剂型是快速崩解剂型。本发明的几个实施方式提供了一种药物组合物，如快速崩解剂型(下文为“FDDF”)，它在嘴/口腔中快速崩解。在本文中，术语“快速崩解剂型”中的崩解是指在37℃的水中约3分钟之后大于约95％的剂型崩解。在特定实施方式中，约90％的剂型在约1分钟之后崩解。FDDF的崩解时间可以通过将药片置于嘴中并测量药片因唾液(无需在嘴中额外加入液体)而完全崩解所需的时间来确定。在各实施方式中，在口腔中得到崩解时间可以约为0-300秒，为约0-60秒，小于约30秒或者小于约15秒。
全身性活性药物成分是一种通过嘴摄入并通过作用于全身来治疗各种病症的化合物。在服用后，全身性药剂需要约30分钟或以上来给患者提供功效。
在本文中，“感觉提示”定义为可感知的感觉，如刺痛、灼热感、清凉、麻木、发热、蒸气作用，其程度至患者不会讨厌这种感觉。感觉提示剂较好以感觉有效量存在，其量能提供立即就能感知的效果。感觉剂可以作用于粘膜腔如嘴/口腔和鼻通道中的温度感受体。感觉剂也作用于嘴或咽喉区域中的痛觉感知受体。根据所需的效果，可以使用挥发性和非挥发性感觉剂。挥发性感觉提示剂定义为具有挥发性并且能刺激神经系统的温度感受器以产生清凉或温热感觉的化合物。
有用的感觉剂包括但不限于薄荷醇，包括薄荷醇油和薄荷醇晶体、甘露醇、桉树油(或桉叶油素)、百里酚、樟脑、荷兰薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷(peppermint)以及它们的组合。有用的羧酰胺包括3-1-薄荷烷氧基(menthoxy)丙烷-1，2-二醇、N-取代的-对-薄荷烷-3-羧酰胺和无环羧酰胺，以及它们的组合，并且它们公开在美国专利No.4136163、No.4230688和No.4459425中，这些专利整体引用在本文中，作为参考。优选的挥发性芳族化合物包括N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺(以WS-3从Wilkinson Sword Limited购得)和N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(以WS-23从Wilkinson Sword Limited购得)。
感觉提示剂占所述药物组合物的约0.0001-15重量％，或约0.001-5重量％，更好是约0.001-0.5重量％。感觉剂的有用量包括每剂型约2-15mg，约4-10mg，约5mg或约10mg。但是，所用感觉剂的精确量是针对如所需感觉效果的因素的优先选择。因此，感觉剂的量可以改变，在最终产品中获得所需的效果，这种变化在本领域技术人员的能力范围内，并不需要过多的实验。
有用的感觉剂是薄荷醇，包括通过薄荷醇油和薄荷醇晶体来源获得的薄荷醇。薄荷醇是一种挥发性感觉剂，它可以在嘴、鼻和鼻窦通道中产生可立即感知的“感觉提示”效果。薄荷醇提供使鼻子充血减轻的效果、抑制咳嗽、口腔麻醉和/或止咳效果。薄荷醇在身体的粘膜(尤其是在嘴、鼻、咽喉和胃肠道上的粘膜)处产生生理上清凉的效果。薄荷醇通常标为安全(GRAS)和有效(GRAS/E)成分，并标为“第一类”咳嗽抑制剂或止咳药。许多临床研究提供了将薄荷醇用作鼻减充血剂的证据。见美国食品药品管理局(FDA)，1976年9月9日，“有关0TC感冒、咳嗽、过敏、支气管扩张药和平喘药产品专论的法规”，Fed.Reg.41：38312-38424；美国FDA，1988.8.12，“针对人过量(over-the-counter)使用的感冒、咳嗽、过敏、支气管扩张药和平喘药产品”，联合药物产品的试验性最终专论，Fed.Reg.53：30522-30564，CL Blanchard等，鼻减充血剂的评价。1964“眼、耳、鼻和喉月刊”43：76-82；V Schulz，R Hansel，VETyler.合理的植物疗法(Rational Phytotherapy)，第3版；Berlin，Springer Verlag，1998，146-7，上述各文献整体引用在本文中，作为参考。薄荷醇的有用量包括每FDDF约2-15mg，约4-10mg，约5mg或10mg。
在一个实施方式中，所述至少一个感觉提示剂包括薄荷醇和桉树油组合。桉树油提供鼻减充血剂活性。
本发明各个实施方式提供了具有至少一种全身活性药物成分的组合物，但是，其他实施方式包括具有至少2种全身活性药物成分，甚至具有至少3种全身活性药物成分的组合物。
有用的全身活性药物成分包括但不限于治疗有效量的抗组胺剂、减充血剂、支气管扩张剂、祛痰剂、止咳药、镇痛药、润滑药、麻醉剂、抗病毒剂、防腐剂、抗生素、免疫增强组分、维生素以及它们的组合。
有用的全身活性药物成分包括但不限于：
(a)抗微生物剂，如三氯生、氯化十六烷基苯基偶氮二氨基吡啶(Cetylpyridium Chloride)、溴化度米芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、奥克巴胺、EDTA等；
(b)非甾族消炎药和疼痛缓解剂，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、氟比洛芬钠、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、塞来考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，罗非考昔等；
(c)止咳药，如苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林、那可丁、可待因、盐酸氯苯达诺等；
(d)抗组胺剂，如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸卡比沙明、延胡索酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸二苯基羟基胺、马来酸阿扎他定、柠檬酸苯海拉明、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸美吡拉敏、柠檬酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右旋屈米通(Dexbropheniramine)、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪、  右旋西替利嗪、氯赛克静、阿利马嗪、美吡拉敏、孟鲁司特钠等；
(e)祛痰剂，如愈创甘油醚、吐根、碘化钾、萜品醇水合物、溴己新、羧甲半胱氨酸、磺酸古柯钾(Potassium Guaicol Sulfonate)等；
(f)止痛-退热药，如水杨酸盐、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等；
(g)治偏头痛药如琥珀酸苏米曲坦(Sumitriptan Succinate)、佐米曲坦，丙戊酸依来曲普坦氢溴酸盐等；
(h)抗病毒剂，包括锌；
(g)镇痛剂，包括果胶、甘油或蜂蜜；
(h)维生素，包括维生素C、维生素E；
(i)支气管扩张剂，包括甲基黄嘌呤、肾上腺素、消旋肾上腺素；
(j)防腐剂，包括西吡氯铵；
(k)抗生素，包括头孢氨苄和阿莫西林；
(l)麻醉剂，包括苯佐卡因、西他卡因、利多卡因；
(m)免疫增强组分，包括草药(例如，紫锥花、人参，黄芪，Schisandra和羟三甲氧基黄酮)和蜂胶；
(n)抗胆碱能类，包括异丙托铵；以及它们的组合。
可以调节所述制剂中全身活性药物成分的量，在预定时间内输递预定剂量的活性剂，所述预定时间通常为4-24小时。包含特定活性药物成分的药剂例子列于表1中。
药物活性剂 剂量
马来酸氯苯那敏 4-12mg
马来酸溴苯那敏 4mg
右氯苯那敏 2mg
右旋屈米通 2mg
盐酸曲普利啶 2.5mg
西替利嗪 5-10mg
阿伐斯汀 8mg
马来酸阿扎他定 1mg
氯雷他定 5-10mg
氢溴酸右美沙芬 10-30mg
酮洛芬 12.5-25mg
琥珀酸苏米曲坦 35-70mg
佐米曲坦 2.5mg
烟碱 1-15mg
盐酸二苯基羟基胺 12.5-25mg
阿托伐他汀 5-80mg
伐地考昔 5-20mg
塞来考昔 5-20mg
罗非考昔 5-25mg
齐拉西酮 20-80mg
依来曲普坦 10-40mg
除非另有所述，全身活性药物成分的量表示为每剂型的重量％。通常，所用全身活性药物成分的量约为0.01-80重量％，或约为0.1-40重量％，或约为1-30重量％，或约为1-10重量％。在特定实施方式中，尤其有用的全身活性药物成分包括伪麻黄碱、去氧肾上腺素、麻黄碱、苯丙醇胺、右美沙芬、苯海拉明、其异构物、其前药、其药学上可接受的盐或者其前药的药学上可接受的盐以及它们的组合。伪麻黄碱、去氧肾上腺素、右美沙芬和苯海拉明可以其盐酸盐的形式给药，但是可以其游离碱或任何药学上可接受的盐(例如，柠檬酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐)的形式存在。伪麻黄碱的有用量包括约15-360mg，约15-60mg，约30-60mg或者约30mg或约60mg。去氧肾上腺素的有用量包括约2.5-50mg，约5-25mg，约5-10mg，或约10mg。右美沙芬的有用量包括约2.5-60mg，约5-20mg，约7.5-15mg或约7.5mg或15mg。苯海拉明的有用量包括约1-100mg，约5-50mg，约12.5-50mg，或约12.5mg或约25mg。
可以给予本发明的各个实施方式，用于减轻、治疗、控制或缓解疾病，如上呼吸道症状，包括但不限于鼻充血和感冒、咳嗽、感冒样症状、与上呼吸道感染有关的症状、流行性感冒、哮喘、过敏或过敏反应、过敏和常年性鼻炎、鼻窦炎、耳咽管充血以及它们的组合。
活性成分的“有效”量或“治疗有效量”是指药剂无毒性但又足以提供所需效果的量。活性剂的有效量随受体而变，取决于个体的年龄和一般状态、具体的活性剂等。因此，不能总是指定精确的“有效量”。但是，本领域普通技术人员可以通过常规实验方法来确定任意个体病例中合适的“有效量”。
“药理活性”(或简称“活性”)是指具有药理活性的化合物以及活性剂的“药理活性”的衍生物，是指具有与母体混合物相同类型的药理活性且活性度大致相等的衍生物。当使用术语“药学上可接受的”来表示活性剂的衍生物(例如，盐)时，应理解所述化合物也是药理活性的。当使用术语“药学上可接受的”来表示赋形剂时，它暗示该赋形剂符合毒性和制造试验所要求的标准，或者它符合食品和药品管理局制定的“非活性成分指南”。
在“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的添加剂”中引用的“药学上可接受的”是指该材料是非生物学的或其他类似不需要的，即所述材料可以加入给患者服用的药物组合物中，不会导致任何不需要的生物效果，或者与组合物中所含任意其他组分发生不利反应。
在本发明各个实施方式中，所述剂型可以口服。口服涉及吞咽，使全身活性药物成分进入胃肠道，和/或口腔、舌，或舌下给药，由此活性药物成分从嘴中直接进入血流中。
药物组合物的有用剂型包括在口中快速崩解的系统，包括但不限于固体、半固体和液体系统，包括快速崩解或快速溶出片剂、软或硬胶囊、凝胶、快速分散的剂型、囊片、膜剂、糯米纸、卵丸(ovules)、颗粒剂、口腔/粘膜粘胶(mucoadhesive)贴剂、粉末剂、冷冻干燥(冻干)糯米纸、在口腔/嘴中用唾液来崩解的可咀嚼片剂，以及它们的组合。有用的薄膜包括但不限于单层单独放置薄膜和干燥的多层单独放置薄膜。
液体制剂包括悬浮剂、溶液、浆液和酏剂，它们可以用作填料用在软或硬胶囊中，包括例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得的那些胶囊，通常包括载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或合适的油、和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
一个实施方式涉及一种快速崩解的剂型，其中，通过直接压缩，本发明组分的干混物形成快速崩解的片剂。在几个实施方式中，使用快速溶解、快速崩解的剂型是有用的，例如美国专利No.5576014和“治疗学专利的专家意见”，11(6)，981-986(Liang和Chen(2001))，它们整体引用在本文中，作为参考。
有用的非活性成分包括但不限于粘结剂、填料、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、香料和香味增强剂、味道遮蔽剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、抗氧化剂、着色剂或颜料、药学上可接受的载体、崩解剂、唾液刺激剂、清凉剂、助溶剂(包括油)、pH调节剂、泡腾剂、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂、可溶的有机盐、渗透剂、助流剂和其他赋形剂以及它们的组合。所述药剂较好与活性药物成分化学或物理相容。
有用的pH调节剂包括延胡索酸、柠檬酸、乙酸钠。有用的表面活性剂包括脱水山梨醇酯、多库酯钠(docusate sodium)、月桂基硫酸钠、cetriride。有用的可溶有机盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠。
有用的粘结剂的例子包括但不限于聚乙二醇类、可溶的羟基烷基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、天然树胶、各种纤维素和交联的聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素如AvicelPH101和AvicelPH102。
有用的基本上水溶的载体或填料的例子包括但不限于各种淀粉、纤维素、碳水合物压缩糖或可溶填料。更具体地是，有用的填料包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、乳糖酐、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇、肌糖、麦芽糖、麦芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、麦芽糖糊精，微晶纤维素、羧基甲基纤维素钙；预胶凝化淀粉、改性淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉，粘土(包括高岭土)和聚乙二醇类(PEG，包括PEG400)或它们的组合。
填料的有用量包括本发明组合物的约1-99重量％，或约25-95重量％，或约40-95重量％。微晶纤维素因其性质也可以用作填料和增塑剂，因此，也可以被看作是基本不溶于水的赋形剂。
本发明组合物可以包含甜味剂。有用的甜味剂包括但不限于糖类，如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的混合物；糖精和它的各种盐，如钠盐或钙盐；环己烷氨基磺酸和它的各种盐，如钠盐；二肽甜味剂，如阿巴斯甜(aspartame)和alitame；天然甜味剂，如二氢查耳酮化合物；甘草甜；蛇菊(卡哈苡苷)；糖醇，如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇等，合成甜味剂，如乙酰舒泛钾和其钠盐和钙盐，以及其它的合成甜味剂、氢化淀粉水解物(lycasin)；蛋白质基的甜味剂，如talin(thaumaoccous danielli)和/或现有技术中已知的任何其它药理学上可接受的甜味剂，和它们的混合物。
用作甜味剂的合适的糖醇包括，但不限于，山梨醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酚(PALATINITTM)和它们的混合物。所用糖醇的精确量是基于如所需清凉效果的因素的偏好选择。因此，糖醇的量可以改变，在最终产品中获得所得的效果，这种改变在本领域那些技术人员的能力范围内，无需进行过多的试验。
在另一实施方式中，本发明的制剂是不含糖的。不含糖的制剂具有以下优势：容易给患有血糖症或者需要这种制剂的糖尿病的消费者服用。这种甜味剂包括但不限于蔗糖(sucralose)、乙酰舒泛钾和阿斯巴甜，它们都具有例如无苦味或金属感后味的性质。
在另一实施方式中，组合物可以包括乙酰舒泛钾、阿巴斯甜、sucralose以及它们的组合。乙酰舒泛钾是Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient Gmbh的市售产品。剂型中sucralose的有用量约为FDDF总重量的0.002-10％。但是，该量很大程度上取决于要增加甜味的组合物的性质。在一个优选实施方式中，甜味剂是sucralose和乙酰舒泛钾的混合物。
所述片剂可以是未涂覆的，但是若需要的话，它们可以用本领域已知的任意合适的包衣剂进行包衣。合适的包衣剂是用于速释应用的那些，并且在唾液中崩解。这种包衣包括但不限于羟基丙基甲基纤维素或者甲基纤维素，或者OPADRYTM等以及它们的组合。
任选地，可以加入一种或多种香料，如美国专利No.6596298中所述的那些，其内容引用在本文中。可以使用任意量的香料，这取决于活性药物成分的特性；香料的优选浓度约为组合物的0.01-10％(重量/重量)。
因其吸液作用(即，颗粒将水吸入片剂的多孔网状物中的能力)和溶胀能力，片剂崩解剂可以加入直接压缩工艺中。一些崩解剂也作为优良的粘结剂，并且能基本上提高所述制剂的机械强度。合适的崩解剂是羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙、交聚维酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、不溶的阳离子交换树脂如polyacrylin、微晶纤维素、交联羧甲纤维素。崩解剂可以约0.5-50％的浓度加入。交联羧甲纤维素钠(交联的羧甲基纤维素)的浓度约为2-10％。
可以加入有效量的任意通常可接受的药物片剂润滑剂来压缩所述片剂。可以加入约0.25-6％或者0.5-3重量％的量。有用的片剂润滑剂包括硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸。滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸钙钠、月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化的植物油和脂肪、硬脂酸和其他的组合。
可以使用一种或多种助流剂材料，它们改进了粉末掺混物的流动性并使剂型重量的变化最小。有用的助流剂包括但不限于二氧化硅、滑石和它们的组合。
本发明某些实施方式还提供遮蔽味道的口服药物组合物，包括用合适的包衣材料包衣或包封所述全身活性的治疗剂。用于遮蔽味道的合适包衣材料的例子包括聚合物，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶2∶1)、KOLLICOAT和聚乙烯吡咯烷酮。所述药物组合物包含其他功能组分，它们用于改变所述全身活性治疗剂的物理、化学或味道性能。例如，全身活性治疗剂可以呈微胶囊、离子交换树脂复合物如磺化聚合物、电化学熔融物、超临界流体、三硅酸镁、凝聚或环式糊精(环状交联的寡糖)复合物的形式。有用的磺化聚合物包括用8％的二乙烯苯交联的聚苯乙烯，如AmberliteIRP-69和IRO-64(由Rohm and Haas制造)、Dow XYS-40010.00、Dow XYS40013.00(由Dow Chemical Company制造)。
所述药物分钟的剂量、pKa和溶解性影响配制以及味道遮蔽的方法。应理解，可以使用本领域用于遮蔽药物味道便于口服的任何方法。例如，也可以通过简单的湿造粒或与其他赋形剂一起辗压来使药物的有效表面积最小，由此进行味道遮蔽。也可以使用喷雾干燥来将全身活性治疗剂的味道遮蔽。
还可以胶囊的形式加入药物活性成分。胶囊化可以使用常规的步骤来进行，并且使用不溶于水以及溶于水的试剂来进行。或者可以将控释物质和全身活性治疗剂一起包封到胶囊壳中，由此控释味道遮蔽的口服药物组合物。
本发明的实施方式提供了一种制备片剂的方法。片剂掺混物可以直接压缩或者通过辊筒来制成片剂。在制成片剂之前，片剂掺混物或掺混物的部分可以进行湿法造粒、干造粒或者熔融造粒、熔融冻结、或者挤出。最终的制剂可以包括一层或多层，可以是被包衣或未包衣的，甚至它可以被包封的。也可以使用冻干或喷雾干燥。片剂的配制在“药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)第1卷(由H.Lieberman和L.Lachman编著(Marcel Dekker，纽约，1980))中论述。
直接压缩是相对快速的工艺，在此，粉末材料直接压缩，无需改变药物的物理和化学性质。选择直接压缩的赋形剂，这样它们具有良好的流动和可压缩特性，并防止粉末沉降在漏斗中，有助于直接压缩。例如，可以将活性药物成分和感觉提示剂以及任选的非活性成分掺混在一起，并任选地掺混其他治疗活性剂和赋形剂，形成均质混合物，进行掺混并直接压缩该混合物，由此制得片剂。
在另一实施方式中，剂型组合物是通过任何适于制造快速溶解薄膜的方法制得的单独放置薄膜，如美国专利No.6596298(Leung等)中所述的那些，其内容引用在本文中。人用或兽用的食用口服薄膜通常是柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，它们迅速溶解或粘在粘膜上(mucoadhesive)，并通常包含活性药物成分、成膜聚合物、粘结剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。所述制剂的一些组分可以起到一种以上的功能。薄膜可以通过常规的方法来制造，例如美国专利No.3784390、No.4927636、No.6177096中所述的那些，其内容引用在本文中。所述成膜聚合物选自天然多糖、蛋白质或者合成的亲水胶体，通常占0.01-99重量％，更好是30-80重量％。有用的水溶性成膜聚合物在美国专利No.6596298(Leung等)中有述，并包括但不限于聚乙烯醇、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(Arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、胶质、壳质、壳聚糖、果聚糖、elsinan、胶原质、明胶、玉米蛋白、麦麸、大豆蛋白离析物、乳清蛋白离析物、酪蛋白和它们的混合物。尤其有用的水溶性聚合物是支链淀粉。所述干薄膜可以切割成合适的大小和形状，形成单位剂量的小袋。
用于口服的固体制剂可以配制成速释和/或改进的控释。控释制剂包括改进释放的制剂，包括延迟释放、缓释、脉冲式释放、控释、靶向释放(targeted)和按编程释放。
在美国专利No.6106864中说明了用于本发明的合适的改进释放的试剂，其内容引用在本文中。其他合适释放技术如高能分散液和渗透和涂覆颗粒的细节可以在“药物技术在线”(25(2)，1-14，Verma等(2001))中找到，其内容引用在本文中。在WO00/35298中可以找到使用口香糖来控制的内容，其内容引用在本文中。
本发明另一实施方式提供了一种试剂盒，该试剂盒具有具有全身活性药物成分和感觉提示剂的两种或多种分开的组合物、以及用于单独容纳所述组合物的装置(如容器、分隔瓶或者分隔的箔包)。这种试剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等的常见的气泡(blister)包装。其他实施方式包括这样制得的物品，所述物品包括各种包装结构，从单位剂量的气泡包装到多剂量的包装如瓶。为了便于遵照服用，所述试剂盒具有服用指示，并具有所谓的记忆辅助物、另一实施方式构思出通过强迫药物产品通过气泡包装背部的箔由气泡包装分散组合物的方法。
虽然为了公开本发明，已经阐述了本发明的某些优选和替换的实施方式，但是本领域技术人员可以对公开的实施方式进行修改，并且被本发明想到，它们在本发明的范围内。
以下实施例用于进一步理解本发明，但是这决不是以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例
通过掺混所述活性全身药物成分和其他药学上可接受的赋形剂的干燥混合物，然后将感觉提示剂加入所述均质混合物中来制造表2中所述配方的药物组合物。然后，通过直接压缩药物组合物来制得片剂。所得片剂在口腔中在60秒内崩解，并给口腔和鼻腔提供立即的感觉指示。除非另有所述，实施例的成分以毫克计。
表2
  成分/实施例(mg)   1   2   3   4   5   6   7
  遮蔽味道的柠檬酸苯海拉明(60％活性)   31.67
  盐酸去氧肾上腺素   5.00   10.00
  包封的盐酸伪麻黄碱(50％)   60.00
  氢溴酸美沙芬吸附物(20％)   100.00
  马来酸氯曲米通   4.00
  包封的盐酸伪麻黄碱(63％活性)   47.62   47.62
  氢溴酸美沙芬吸附物(48％)   31.25
  包封的布洛芬(82％活性)   243.90
  Sucralose   8.00   2.00   3.15   3.00   4.00
  糖精   3.75
  阿巴斯甜   2.00   3.75   2.00
  乙酰舒泛钾   2.00   4.00   2.75
  樱桃香料   5.00
  草莓香料   8.00
  荷兰薄荷香料   8.25
  薄荷香料   7.40
  茴芹香料   6.00
3-1甲氧基(methoxy)丙烷-1，2-二醇  1.35
肉桂醛  6.00
薄荷醇 5.00  6.00  4.75  12.00  6.25  10.00
桉树油吸附物(25％活性)  7.50  6.00  5.00
柠檬酸 4.00  4.00  5.00  3.80  4.60  3.00  3.00
硬脂酸镁 2.00  1.00  1.00  1.00  1.50  1.00  2.00
乳糖醇，一水合物 250.00  175.00  269.00  173.00  315.00  356.00  405.00
木糖醇  68.48
甘露醇 84.33  44.50  43.00  44.00  37.00  29.63
硬脂酸 6.00  2.00  5.00  2.00  3.00  2.00  8.00
甘草酸单铵  1.75  3.00
FD&C红#40铝色淀 1.00  0.50
FD&C蓝#1铝色淀  0.75  0.50
FD&C黄#10铝色淀  1.25  1.25
FD&C黄#6铝色淀  0.75  0.75
FD&C绿#3铝色淀  0.70

Claims (20)

1.一种药物组合物，它包含：
(a)治疗有效量的至少一种全身活性药物成分；以及
(b)感觉提示有效量的至少一种感觉提示剂；
其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内在口腔中崩解。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂选自薄荷醇油、薄荷醇晶体、甘露醇、桉树油、桉叶油素、百里酚、樟脑、荷兰薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、无环羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺以及它们的组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂的量约为2-15mg。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂占所述药物组合物的约0.001-15重量％。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物在小于30秒内在嘴中崩解。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂是薄荷醇。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂包括薄荷醇和桉树。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性药剂选自去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、其前药、其异构物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或者其前药的药学上可接受的盐以及它们的组合。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述伪麻黄碱的量约为15-360mg。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述去氧肾上腺素的量约为2.5-50mg。
11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述右美沙芬的量约为2.5-50mg。
12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述苯海拉明的量约为2.5-50mg。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、其前药、其异构物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或者其前药的药学上可接受的盐以及它们的组合；其中，所述感觉提示剂选自薄荷醇油、薄荷醇晶体、甘露醇、桉树油、桉叶油素、百里酚、樟脑、荷兰薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、无环羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺以及它们的组合。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型选自片剂、软或硬胶囊、凝胶、囊片、糯米纸、卵丸、颗粒、口腔/粘膜粘胶、药膏、粉末、冷冻干燥(冻干)糯米纸、可咀嚼片剂、单层单独放置薄膜、干燥的多层单独放置薄膜以及它们的组合。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述全身活性药物成分选自抗组胺剂、减充血剂、止咳药、麻醉剂、祛痰剂、润滑药、免疫刺激剂、维生素、抗生素、防腐剂、镇痛药、支气管扩张剂以及它们的组合。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述全身活性药物成分选自伪麻黄碱、去氧肾上腺素、右美沙芬、苯佐卡因、西他卡因、利多卡因、西吡氯铵、苯海拉明、氯苯那敏、对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、萘普生、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、溴苯那敏、右溴苯那敏、Tripolidine、右氯苯那敏、氯赛克静、曲普利啶、多西拉敏、卡比沙明、阿扎他定、曲吡那敏、阿利马嗪、溴马秦、苯茚胺、美吡拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、阿伐斯汀、左西替利嗪、咪唑斯汀、可待因、喷托维林、卡拉美芬、那可丁、氯苯达诺、愈创甘油醚、溴己新、羧甲半胱氨酸、萜品醇、磺酸古柯钾，锌、甘油、蜂蜜、维生素C、维生素E、甲基黄嘌呤、肾上腺素、消旋肾上腺素、十六烷基盐酸苯偶氮二氨基吡啶、头孢氨苄、阿莫西林、苯酚以及它们的组合。
17.一种药物组合物，它包含：
(a)治疗有效量的至少一种全身活性药物成分，其中，所述活性药物成分选自去氧肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明以及它们的组合；以及
(b)感觉有效量的至少一种感觉提示剂，其中，所述感觉提示剂选自薄荷醇油、薄荷醇晶体、甘露醇、桉树油、桉叶油素、百里酚、樟脑、荷兰薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、无环羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺以及它们的组合；
其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内在口腔中崩解。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述感觉提示剂选自薄荷醇、桉叶油素和它们的组合。
19.一种治疗人类和动物中的上呼吸道病症的方法，所述方法包括按治疗要求给患者服用权利要求17所述的组合物。
20.用于患者的包装试剂盒，它包括：
许多口服剂型的外壳，它包含一种药物组合物，该药物组合物包含：
(a)治疗有效量的至少一种全身活性药物成分；以及
(b)感觉提示有效量的至少一种感觉提示剂；
其中，所述药物组合物设计成在小于约60秒内就在口腔中崩解；以及
附带的指导药物服用的说明书。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080109