CN101262852A - 稳定活性药物成分的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有不稳定的活性药物成分的稳定的药物组合物。

Description

稳定活性药物成分的组合物和方法
发明领域
本发明涉及具有不稳定活性药物成分的稳定的药物组合物。
相关领域的描述
活性药物成分(API)能稳定较长时间是重要的。通常，需要至少两年的储存期。不幸地是，单独的或与剂型如片剂、胶囊、薄膜等中使用的赋形剂组合的API常常是不稳定的。
许多API在氧的存在下不稳定并发生降解。可通过几种不同的方法来稳定氧敏感的API。例如，可在惰性环境如氩气或氮气保护下制备药物产品和API，但是，这需要特殊的制造条件且增加了制造药物产品的成本。可使用抗氧化剂以便稳定氧敏感的API。有用的抗氧化剂包括重亚硫酸盐和抗坏血酸，但是，存在与一些抗氧化剂的使用有关的安全性问题。具体地说，已确定亚硫酸盐是有害的。因此，由于安全性问题，并且由于通常比惰性条件下制备鼻腔喷雾溶液时成本更高，而不太希望使用抗氧化剂。因此，希望提供包含不稳定API如氧敏感API的稳定的组合物，以及制备这种稳定组....合物的方法。
发明概述
本发明的一个实施方式提供了包含药学有效量的至少一种活性药物成分和稳定有效量的硅化微晶纤维素的稳定的药物组合物。本发明的另一个实施方式提供了一种稳定的药物组合物，该组合物包含：药学有效量的至少一种活性药物成分，其中，所述至少一种活性药物成分包括去氧肾上腺素；和足以稳定去甲肾上腺素的稳定有效量的硅化微晶纤维素本。本发明又一个实施方式提供了稳定至少一种活性药物成分的方法，该方法包括将稳定有效量的硅化微晶纤维素与药学有效量的至少一种活性药物成分混合的步骤。在一个实施方式中，活性药物成分由于氧敏感而不稳定。
本发明另一个实施方式提供了使用硅化微晶纤维素来稳定至少一种不稳定的活性药物成分的方法，该方法包括：将稳定有效量的硅化微晶纤维素与药学有效量的至少一种活性药物成分混合的步骤。在一个实施方式中，活性药物成分是氧敏感的，包括去氧肾上腺素。
发明详述
硅化微晶纤维素(SMCC)和微晶纤维素是可在药物制剂中用作粘合剂和/或提高制剂可加工性的已知赋形剂。SMCC和微晶纤维素常常相互组合或互换使用。然而，本发明发现了SMCC与微晶纤维素之间独特且令人惊讶的差异。意外地发现，硅化微晶纤维素可稳定不稳定活性药物成分(API)。其它常用粘合剂，包括微晶纤维素、还原糖如乳糖、磷酸二钙等都不能稳定这些API和/或产生其它不希望的特征，包括含量均一性或可加工性问题。
硅化MCC是微晶纤维素与占微晶纤维素重量约0.1％-20％的二氧化硅的共加工的微粒聚集体，微晶纤维素与二氧化硅相互紧密结合，以平均初级粒径计，聚集体的二氧化硅部分来自粒径约1纳米(nm)-100微米(μm)的二氧化硅。“紧密结合”是指不同于两成分的化学相互作用，二氧化硅例如通过微晶颗粒的部分包衣以一定方式与微晶纤维素颗粒整合。因此，认为术语“紧密结合”是为了本说明书的目的，与“整合”或“联合”同义。共加工颗粒不一定均一或均质。相反，放大后，例如500倍扫描电镜下，优选百分比包含的二氧化硅表现为“边缘-包衣”。优选地，二氧化硅占硅化MCC的约0.5％-10％，最优选占微晶纤维素重量约1.25％-5％。而且，优选二氧化硅的粒径约为5nm-40μm，最优选约5nm-50μm。而且，优选二氧化硅的表面积约为10m2/g-500m2/g，优选约50m2/g-500m2/g，更优选约175m2/g-350m2/g。美国专利5,585,115中描述了硅化MCC及其制备方法，其内容通过引用包括在此。硅化微晶纤维素可从Penwest Pharmaceuticals，Inc.以商品名
Figure A20058004665000051
购得。Prosolv存在许多级别，包括例如，Prosolv SMCC 50、Prosolv SMCC 90和Prosolv HD，各自包含占微晶纤维素重量2％的胶体二氧化硅。
SMCC在组合物中存在的量占制剂总重量约0.1％-99.5％，约25-95％或约50-85％。
本发明一个实施方式提供了一种包含API和硅化微晶纤维素(SMCC)的稳定制剂。本发明一个实施方式提供了包含药学有效量的不稳定API和稳定有效量的硅化微晶纤维素(SMCC)的稳定制剂。希望SMCC的量足以稳定API。许多原因可导致API不稳定，包括但不限于：接触湿气、热、氧或组合物中其它化合物引起的敏感如降解。另一个实施方式提供了包含氧敏感的API和硅化微晶纤维素的稳定制剂。氧敏感的API是在氧的存在下不稳定的药物活性化合物。
术语“不稳定”指，室温下储存超过2年API降解10％以上，“稳定”指室温下储存超过2年，API降解不超过10％。API化合物的降解可以是物理、化学、结构或其组合的方式。
在本发明的一些实施方式中，通过将API与硅化微晶纤维素(SMCC)组合或混合可增加和/或提高氧敏感API的稳定性。
接触氧可发生降解的氧敏感物质的一些例子包括但不限于：盐或游离碱形式的胺、硫化物、烯丙醇、酚等。通常，氧敏感API的pKa值约为1-10，更优选约5-9。并且，氧敏感API相对于Ag/Ag+的氧化还原电位小于或等于约1300mV，或相对于Ag/Ag+的氧化还原电位小于或等于约1000mV。一些具体的氧敏感API的例子包括但不限于：去氧肾上腺素、伪麻黄碱、噻加宾、阿维A、瑞西那明、洛伐他汀、维A酸、异维A酸、辛伐他汀、伊维菌素、维拉帕米、奥昔布宁、羟基脲、司来吉兰、酯化雌激素、反苯环丙胺、卡马西平、噻氯匹定、methyidopahydro、氯噻嗪、甲基多巴、萘普生、对乙酰氨基酚、红霉素、丁氨苯丙酮、利福喷汀、青霉胺、美西律、维拉帕米、地尔硫卓、布洛芬、环孢霉素A、沙奎那韦、吗啡、舍曲林、西替利嗪、N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基)苯基]甲基]-2-(二苯基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺等。
在本发明多个实施方式中，氧敏感的API是去氧肾上腺素。已知去氧肾上腺素可发生物理和化学降解。许多因素可导致去氧肾上腺素降解，包括但不限于：氧、湿气、还原糖、碱、高温等的存在。去氧肾上腺素的降解可通过颜色变化来表现，例如从带白色变到较暗的带黑色。此外，去氧肾上腺素可化学降解，例如HPLC分析等试验期间降解峰所记录的那样。希望防止、降低或尽可能减少去氧肾上腺素的降解。本发明一个实施方式提供了包含治疗有效量的去氧肾上腺素和含量足以稳定去氧肾上腺素的硅化微晶纤维素的稳定的药物组合物。
去氧肾上腺素可用作鼻粘膜充血消除药，是氧敏感API的一个例子。存在几种包含去氧肾上腺素的鼻腔喷雾制剂来治疗鼻粘膜充血。市售包含去氧肾上腺素的鼻腔喷雾剂可通过在惰性环境下，例如在氩气或氮气保护下制备喷雾剂以实现稳定，但该过程需要特殊的制备条件且费用昂贵。令人感兴趣的是，目前还没有市售含去氧肾上腺素的固体剂型。一个原因可能是由于去氧肾上腺素在氧的存在下不稳定。意外地发现，SMCC增加了去氧肾上腺素在固体制剂中的稳定性，而微晶纤维素不能提高氧敏感API的稳定性。因此，由于其已知性质，SMCC可有益地用作粘合剂和加工助剂，同时又可用作去氧肾上腺素的稳定剂。
去氧肾上腺素的有用量包括约1-60mg，或约1-15mg或约5-10mg。
本发明多个实施方式提供了包含至少两种API的组合物。另一个实施方式提供了包含三种API的组合物，其中，至少一种API是氧敏感的API。其它有用的API包括但不限于：
(a)抗微生物试剂，例如三氯生、氯化十六烷吡啶、度米芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、奥替尼啶、EDTA等；
(b)非甾体抗炎药和疼痛缓解剂，例如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、苯氧布洛芬钙、氟比洛芬钠、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗非考昔等；
(c)镇咳药，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷脑、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺等；
(d)抗组胺药，例如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸二苯羟胺、马来酸哌吡庚啶、枸橼酸苯海拉明、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸苄吡二胺、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右氯苯那敏、非索非那定、西替利嗪、孟鲁司特钠等；
(e)祛痰剂，例如愈创甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜品等；
(f)解热镇痛药，例如水杨酸盐、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等；
(g)抗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦、佐米曲普坦、丙戊酸氢溴酸依来曲普坦等。
可调节制剂中其它API的量以在预定的时间范围内，典型地是4-24小时内递送预定剂量的活性剂。包含特定药理学活性剂的剂量的例子在表1中显示。
表1
  药理学活性剂   剂量
  马来酸氯苯那敏   4-12mg
  马来酸溴苯那敏   4mg
  右氯苯那敏   2mg
  右溴苯那敏   2mg
  盐酸曲普利啶   2.5mg
  西替利嗪   5-10mg
  阿伐斯汀   8mg
  马来酸阿扎他定   1mg
  氯雷他定   5-10mg
  氢溴酸右美沙芬   10-30mg
  酮洛芬   12.5-25mg
  琥珀酸舒马普坦   35-70mg
  佐米曲普坦   2.5mg
  尼古丁   1-15mg
  盐酸苯海拉明   12.5-25mg
  阿托伐他汀   5-80mg
  伐地考昔   5-20mg
  塞来考昔   5-20mg
  罗非考昔   5-25mg
  齐拉西酮   20-80mg
  依来曲普坦   10-40mg
除非另有说明，API含量以每剂量的重量％表示。通常，API的用量约为0.01％-80重量％，或约0.1％-40重量％，或约1％-30重量％，或约1％-10重量％。
活性成分的“有效量”或“治疗有效量”指无毒但足以提供所需效果的量。活性剂的“有效”量因对象不同而不同，取决于个体的年龄和一般状况、具体活性剂等。因此，并不总能指出精确的“有效量”。然而，本领域普通技术人员采用常规实验能够确定任何个体病例中适当的“有效量”。
“药理学活性剂”(或“活性剂”)是指具有药理学活性的化合物，活性剂的“药理学活性”衍生物是指具有与母体化合物相同类型药理学活性且活性程度大致相当的衍生物。当使用术语“药学上可接受的”来描述活性剂的衍生物(例如盐)时，应理解该化合物也是药理学活性的。当使用术语“药学上可接受的”来描述赋形剂时，提示该赋形剂符合毒理学和制造试验所要求的标准，或者在食品与药品管理局出版的《非活性成分指南》(Inactive Ingredient Guide)中列出。
“药学上可接受的”，例如“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的添加剂”中所述“药学上可接受的”是指并非在生物活性方面或其他方面是不希望的物质，即该物质可包含在药物组合物中给予患者而不会引起任何不希望的生物效应或者以有害的方式与组合物中包含的任何其它组分发生相互作用。
在本发明的多个实施方式中，剂型可口服给药。口服给药包括吞咽，使包含API的组合物进入胃肠道，和/或含服、舌或舌下给药，API从口中直接进入血流。
适合口服给药的制剂包括固体、半固体和液体体系，例如，片剂、含多微粒或纳米微粒的软胶囊或硬胶囊、液体、或粉末；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；快速崩解剂或快速溶解片；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜剂；胚珠；颗粒剂、糯米纸囊剂、树胶、胶囊、囊片、粉末剂、喷雾剂和/或粘膜粘附贴片。在一个实施方式中，考虑快速崩解剂，其中，本发明组分的干混物通过直接压缩形成口腔中崩解时间小于约60秒或小于约30秒或小于约15秒的快速崩解片。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。该制剂可以(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制备的)软胶囊或硬胶囊中填充剂的形式使用，典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以通过例如从药囊重建固体来制备。
本发明化合物也可以快速溶解、快速崩解剂的形式使用，例如Liang和Chen在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述。
有用的非活性成分包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和提味剂、味道掩蔽剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、抗氧化剂、着色剂、药学上可接受的载体、崩解剂、唾液刺激剂、冷却剂、潜溶剂(包括油)、pH调节剂、泡腾剂、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂、可溶性有机盐、渗透剂、助流剂和其它赋形剂及其组合。希望这些试剂与API化学和物理相容。
有用的pH调节剂包括：富马酸、柠檬酸、乙酸钠。有用的表面活性剂包括脱水山梨糖醇酯、多库酯钠、月桂基硫酸钠、cetriride。有用的可溶性有机盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠。
有用的粘合剂的例子包括但不限于：聚乙二醇、可溶性羟烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、天然树胶、各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素如
Figure A20058004665000101
PH101和
Figure A20058004665000102
PH102。
有用的高水溶性载体或填充剂的例子包括但不限于：各种淀粉、纤维素、碳水化合物压缩糖或可溶性填充剂。更具体地说，有用的填充剂包括但不限于：乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇、肌醇、麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、糊精-麦芽糖复合物；微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；预胶化淀粉、变性淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉；粘土如高岭土以及聚乙二醇(PEG)如PEG 4000；或它们的组合。填充剂的合适用量占本发明组合物重量的约1-99％，或约25-95％，或约40-95％。
本发明组合物可包含甜味剂。有用的甜味剂包括但不限于：糖，例如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、以及它们的混合物；酸性糖精及其各种盐，例如钠盐或钙盐；环己烷氨基磺酸及其各种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如阿司巴甜和阿力甜；天然甜味剂，例如双氢查耳酮化合物；甘草皂苷；蛇菊苷(斯替维苷)；糖醇，例如山梨糖醇、山梨糖醇糖浆、甘露醇、木糖醇等；合成甜味剂，例如乙酰舒泛钾及其钠盐和钙盐和其它的合成甜味剂、氢化淀粉水解产物(来卡生)；基于蛋白质的甜味剂，例如踝蛋白(thaumaoccous danielli)和/或任何其它本领域已知的药学上可接受的甜味剂以及它们的混合物。
可用作甜味剂的合适的糖醇包括但不限于：山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt，PALATINITTM)以及它们的混合物。糖醇的精确用量由所需冷却效应程度等因素决定。因此，可改变糖醇用量以获得最终产物所需的结果，这种改变在本领域技术人员的能力范围之内而无需过多实验。
在另一个实施方式中，本发明制剂不含糖。不含糖的制剂具有以下优点：方便给予需要这种制剂的血糖紊乱或糖尿病患者。这些甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、乙酰舒泛钾和阿斯巴甜，它们共同具有以下性质：没有苦味和金属回味。
在另一个实施方式中，组合物可包含乙酰舒泛钾、阿司巴甜、三氯蔗糖及其组合。乙酰舒泛钾是Nutrinova Nutrition Specialties&Food Ingredient GmbH的市售产品。剂型中三氯蔗糖的用量约为FDDF总重量的0.002％-10％。然而，该用量可根据待增甜的组合物的性质而显著变化。在一个优选的实施方式中，甜味剂是三氯蔗糖与乙酰舒泛钾的混合物。
片剂可未包衣，但是需要时也可以用本领域已知的任何合适的包衣剂进行包衣。合适的包衣剂是用于速释目的且将在唾液中崩解的物质。这些包衣剂包括但不限于：羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或OPADRYTM等及其组合。
本发明一个实施方式提供了控释或缓释的含SMCC的组合物，以及治疗活性药物成分如去氧肾上腺素的控制释放。
任选地包含一种或多种矫味剂，例如美国专利6,596,298所述，其内容通过引用包括在此。矫味剂可以是任何用量，取决于活性药物成分的特征；矫味剂优选的浓度约为组合物重量的0.01％-10重量％。
可以在直接压缩过程中加入片剂崩解剂以实现芯吸(即，颗粒将水吸入片剂多孔网络的能力)和溶胀能力。一些崩解剂还可用作优良的粘合剂，并能够显著改善制剂的机械强度。合适的崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、不溶性阳离子交换树脂如polyacrylin、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素。崩解剂加入的浓度约为0.5％-30％。交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)存在的浓度约为2％-10％。
可加入有效量的任何普遍接受的药物压片润滑剂来压制片剂。加入的量约为0.25％-6重量％，或0.5％-3重量％。有用的片剂润滑剂包括：硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸钠钙、月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油和脂肪、硬脂酸以及它们的组合。
可使用能够改善粉末掺合物流动性并使剂型重量差异最小的一种或多种助流剂物质。有用的助流剂包括但不限于：二氧化硅、滑石粉及其组合。
本发明还提供了掩蔽味道的口服药物组合物，用合适的包衣材料包裹或包封系统性活性治疗剂。用于掩蔽味道的合适包衣材料的例子包括：聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物如
Figure A20058004665000121
(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶2∶1))、
Figure A20058004665000122
和聚乙烯吡咯烷酮。药物组合物可包含为了改进系统性活性治疗剂的物理、化学或味道性质而提供的其它功能组分。例如，系统性活性治疗剂可以是微囊、离子交换树脂复合物如磺化聚合物、电化学熔体、超临界流体、三硅酸镁、凝聚物、或环糊精(环状连接的低聚糖)复合物的形式。有用的磺化聚合物包括交联有8％二乙烯基苯的聚苯乙烯，例如Amberlite
Figure A20058004665000123
和IRP-64(得自Rohm and Haas)、Dow
Figure A20058004665000124
Dow
Figure A20058004665000125
(得自Dow Chemical Company)。
药物分子的剂量、pKa和溶解性影响配制方法和味道掩蔽方法。应理解，可使用掩蔽药物味道以实现口服给药领域中的任何方法。例如，也可简单地通过与其它赋形剂进行湿法制粒或滚柱压缩以使药物的表面积最小来实现味道掩蔽。也可使用喷雾干燥来掩蔽系统性活性治疗剂的味道。
还考虑，可以包封的形式加入药物活性成分。采用常规方法可实现包封，使用水不溶性和水溶性试剂进行包封。或者，可将系统性活性治疗剂与控制释放的物质一起包封在包封壳内，以实现掩蔽了味道的口服药物组合物的控制释放。
本发明一个实施方式提供了制备片剂的方法。可直接压制片剂掺合物或通过滚压形成片剂。可以在压片之前，对片剂掺合物或部分掺合物进行湿法、干法或熔融制粒，熔体冻结，或挤压。最终制剂可包含一层或多层，可包衣或未包衣；甚至可以是包封的。也可使用冷冻干燥或喷雾干燥。片剂配方参见H.Lieberman和L. Lachman的《Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets》，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)。
直接压制是相对快速的方法，该方法将粉末物质直接压制而不改变药物的物理和化学性质。选择直接压制赋形剂，使其具有优良的流动性和可压缩特征，防止粉末在漏斗中分离从而有助于直接压制。例如，片剂的制备过程如下：将活性药物成分与SMCC、任选的非活性成分以及任选的其它治疗活性成分和赋形剂混合，形成均一混合物；掺混在一起；直接压制混合物。
在另一个实施方式中，剂型组合物是通过用于制备快速溶解薄膜的任何合适的方法制备的薄膜，例如Leung等的美国专利6,596,298所述，其内容通过引用包括在此。人用或兽用的消耗性口服薄膜通常是柔韧的水溶性或水可溶胀性的薄膜剂型，可快速溶解或粘膜粘附，通常包含API、薄膜成形聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。制剂的一些组分可实现一种以上的功能。薄膜可通过常规方法制备，例如美国专利3,784,390；4,927,636；6,177,096所述，其内容通过引用包括在此。薄膜成形聚合物可选自：天然多糖、蛋白质或合成水胶体，通常存在的量为0.01-99重量％，更优选30-80重量％。有用的水溶性薄膜成形聚合物在Leung等的美国专利6,596,298中描述，包括但不限于：聚乙烯醇、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高度直链淀粉、羟丙基化高度直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、果聚糖、爱生兰(elsinan)、胶原、明胶、玉米朊、麸质、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白以及它们的混合物。尤其有用的水溶性聚合物是支链淀粉。可将干燥薄膜切割成合适的尺寸和形状，形成单位剂量小药囊。
可将口服给药的固体制剂配制成速释和/或改良的控制释放。控释制剂包括改良释放的制剂如延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序控制释放。
适用于本发明目的的改良释放制剂在美国专利6,106,864中描述，其内容通过引用包括在此。其它合适的释放技术如高能分散体以及渗透和包衣颗粒的细节参见Verma等的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)，其内容通过引用包括在此。使用口香糖来实现控释在WO 00/35298中描述，其内容通过引用包括在此。
本发明另一个实施方式提供了试剂盒，它包含两种或更多种含有API和SMCC的独立的组合物，以及分别保存所述组合物的装置如容器、分开的瓶或分开的箔包装。试剂盒的一个例子是熟悉的用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。其它实施方式考虑制造包含多种包装结构的制品，从单位剂量泡罩包装到多剂量包装如药瓶。为促进顺应性，试剂盒包括给药指导说明，并提供有所谓的服药提醒(memory aid)。
在一个实施方式中，片剂优选以泡罩包装的形式提供，限制了能够与包含氧敏感API的组合物相互作用的氧的含量，并增加或提高了含氧敏感API的药物产品的稳定性。另一个实施方式考虑采用只有通过泡罩包装上的箔背衬才能取出药物产品从而分装组合物的方法。
实施例
表2
Figure A20058004665000141
制备表2配方的片剂。在滚筒式混合机中混合去氧肾上腺素与硅化微晶纤维素，然后转移至托盘(tote bin)。将其它API加入到托盘中。将去团块(De-lumped)的交联聚维酮、淀粉和硬脂酸加入到托盘中混合。将去团块的硬脂酸和/或硬脂酸镁加入到托盘中混合。使用合适的压片机将混合的粉末压制成片。将包衣材料分散在纯化水中混合。将表2表示的片芯装载入薄膜包衣机中，用包衣材料连续喷涂。将乙酰舒泛钾盐溶解在纯化中，分散Opadry II，混合形成均一的脱气混悬液。将该包衣混悬液喷涂到片剂上，获得光滑均一的薄膜包衣，目标重量为白色包衣片剂重量的4％。
所得片剂具有可接受的物理特征，如外观、颜色、硬度等。所得片剂具有可接受的稳定性曲线。
虽然参考具体实施例详细描述了本发明，本领域技术人员应理解，可进行各种改变和改进而不背离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1. 一种稳定的药物组合物，所述组合物包含药学有效量的至少一种活性药物成分和稳定有效量的硅化微晶纤维素。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硅化微晶纤维素存在的量占所述组合物重量约0.1％-99.5％。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硅化微晶纤维素存在的量占所述组合物重量约25％-95％。
4. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硅化微晶纤维素存在的量占所述组合物重量约50％-85％。
5. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种活性药物成分包括去氧肾上腺素。
6. 如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述去氧肾上腺素存在的量约为1-60毫克。
7. 如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述去氧肾上腺素存在的量约为1-15毫克。
8. 如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述去氧肾上腺素存在的量约为10毫克。
9. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种活性药物成分选自：抗微生物试剂、非甾体抗炎药、疼痛缓解剂、解充血药、镇咳药、抗组胺药、祛痰剂、镇痛药、解热药、解热药及其组合。
10. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种活性药物成分选自：对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、右美沙芬、愈创甘油醚、对乙酰氨基酚、苯海拉明、布洛芬、塞来考昔、伐地考昔、氯苯那敏、曲普利啶、西替利嗪、舒马普坦、佐米曲普坦、氯雷他定、依来曲普坦、酮洛芬及其组合。
11. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种活性药物成分选自：对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、右美沙芬、愈创甘油醚、对乙酰氨基酚、苯海拉明、布洛芬、西替利嗪及其组合。
12. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是固体剂型制剂。
13. 如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述制剂是选自下组的固体剂型制剂：片剂、胶囊、囊片、薄膜剂、糯米纸囊剂、颗粒剂、粉末剂、树胶、或在口腔唾液中崩解的咀嚼片。
14. 一种稳定至少一种活性药物成分的方法，所述方法包括将稳定有效量的硅化微晶纤维素与药学有效量的所述至少一种活性药物成分组合。
15. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述活性药物成分是氧敏感的。
16. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述活性药物成分是去氧肾上腺素。
17. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合存在于固体剂型制剂中。
18. 一种使用硅化微晶纤维素来稳定至少一种不稳定的活性药物成分的方法，所述方法包括将稳定有效量的所述硅化微晶纤维素与药学有效量的所述至少一种活性药物成分组合。
19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述活性药物成分是去氧肾上腺素。
20. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述组合存在于固体剂型制剂中。
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