KR20080013847A

KR20080013847A - 활성 약제학적 성분의 안정화 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20080013847A
Application number: KR1020077015917A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 마이클 니콜스
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2004-12-13
Filing date: 2005-12-01
Publication date: 2008-02-13
Also published as: US20060127473A1; TW200633716A; WO2006064327A1; AR052153A1; EP1874275A1; NZ555909A; CN101262852A; RU2007126652A; MX2007007069A; CA2590834A1; AU2005315291A1; ZA200705750B; RU2391115C2; JP2008523044A; BRPI0518553A2

Abstract

본 발명은 불안정한 활성 약제학적 성분을 갖는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

활성 약제학적 성분, 안정한 약제학적 조성물, 규화된 미세결정성 셀룰로즈, 고체 투여 제형, 페닐에프린.

Description

활성 약제학적 성분의 안정화 조성물 및 방법 {Compositions and methods for stabilizing active pharmaceutical ingredients}

발명의 분야

관련 기술의 설명

활성 약제학적 성분(API)은 장시간 동안 안정한 것이 중요하다. 일반적으로, 저장 수명이 2년 이상인 것이 바람직하다. 불행하게도, API는 종종 단독으로 또는 정제, 캡슐, 필름 등과 같은 투여 제형에서 사용되는 부형제와의 배합물에서 안정하지 않을 수 있다.

다수의 API는 산소의 존재하에서 불안정하여 분해될 수 있다. 산소 민감성 API는 몇 가지 상이한 방법으로 안정화시킬 수 있다. 예를 들면, 약품 및 API를 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소 가스 블랭킷 하에서 가공할 수 있지만, 이것은 특수한 제조 조건을 필요로 하고 약품 제조비용을 증가시킬 수 있다. 산화방지제를 사용하여 산소 민감성 API를 안정화시키는 데 도움을 줄 수 있다. 유용한 산화방지제에는 비설파이트 및 아스코르브산이 포함되지만, 몇몇 산화방지제의 사용과 관련하여 안전성 문제가 있다. 특히, 설파이드가 유해한 것으로 나타났다. 따라서, 산화방지제의 사용은 안전성 문제로 인해 별로 바람직하지 않으며, 이것은 일반적으로 불활성 조건하에서 비강 분무 용액을 제조하는 것보다 더 많은 비용이 든다.

따라서, 불안정한 API, 예를 들면, 산소 민감성 API를 함유하는 안정한 조성물 및 이러한 안정한 조성물을 제공하는 방법을 제공하는 것이 요구된다.

요지

본 발명의 한 가지 양태는 약제학적 유효량의 하나 이상의 활성 약제학적 성분과 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 페닐에프린을 포함하는 약제학적 유효량의 하나 이상의 활성 약제학적 성분과 페닐에프린을 안정화시키는 데 충분한 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 추가의 양태는 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 약제학적 유효량으로 존재하는 하나 이상의 활성 약제학적 성분에 베합하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 안정화 방법을 제공한다. 한 가지 양태에서, 활성 약제학적 성분은 산소 민감성으로 인해 불안정하다.

본 발명의 또 다른 양태는 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 약제학적 유효량으로 존재하는 하나 이상의 활성 약제학적 성분과 배합하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 불안정한 활성 약제학적 성분을 안정화시키기 위한 규화된 미세결정성 셀룰로즈의 사용방법을 제공한다. 한 가지 양태에서, 활성 약제학적 성분은 산소 민감성이며 페닐에프린을 포함한다.

발명의 상세한 설명

규화된 미세결정성 셀룰로즈(SMCC) 및 미세결정성 셀룰로즈는 결합제로서 및/또는 제형의 가공성을 증가시키기는 수단으로서 약제학적 제형에 사용될 수 있는 공지된 부형제이다. SMCC와 미세결정성 셀룰로즈는 종종 서로 배합하여 사용되거나 상호교환하여 사용된다. 그러나, 본 발명은 SMCC와 미세결정성 셀룰로즈간의 분명하고도 놀라운 차이를 밝혀냈다. 놀랍게도, 규화된 미세결정성 셀룰로즈는 불안정한 활성 약제학적 성분(API)을 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 미세결정성 셀룰로즈, 환원당, 예를 들면, 락토즈, 인산이칼슘 등을 포함하는 기타의 전형적인 결합제는 이러한 API를 안정화시키지 못하고/못하거나 함량 균일성 또는 가공성 문제를 포함한 바람직하지 않은 다른 특성들을 제공한다.

규화된 MCC는 동시-가공된 미세결정성 셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 약 0.1 내지 약 20중량%의 이산화규소의 미립자 응집물이며, 이때 미세결정성 셀룰로즈와 이산화규소는 서로 긴밀하게 결합되어 있으며, 응집물의 이산화규소 분획은 입자 크기가, 평균 1차 입자 크기를 기준으로 하여, 약 1nm 내지 약 100㎛인 이산화규소로부터 유도된다. "긴밀하게 결합된"이란, 이산화규소가 몇몇 방법으로, 예를 들면, 두 가지 성분의 화학적 상호작용과는 반대로, 미세결정성 입자의 부분 피복을 통해 미세결정성 셀룰로즈 입자와 통합되어 있음을 의미한다. 따라서, "긴밀 하게 결합된"이라는 용어는 본 발명에서 "통합된" 또는 "결합된"과 동의어로서 간주된다. 동시가공된 입자가 반드시 균일하거나 균질한 것은 아니다. 오히려, 예를 들면, 주사 전자현미경으로 500배 확대하면, 바람직한 비율로 포함되어 있는 이산화규소가 "가장자리 피막(edge coating)"으로 보인다. 바람직하게는, 이산화규소는 규화 MCC의 약 0.5 내지 약 10%를 차지하며, 가장 바람직하게는 미세결정성 셀룰로즈를 기준으로 하여 약 1.25 내지 약 5중량%를 차지한다. 또한, 이산화규소는 입자 크기가 바람직하게는 약 5nm 내지 약 40㎛, 가장 바람직하게는 약 5nm 내지 약 50㎛이다. 또한, 이산화규소는 표면적이 약 10 내지 약 500㎡/g, 바람직하게는 약 50 내지 약 500㎡/g, 보다 바람직하게는 약 175 내지 약 350㎡/g이다. 규화된 MCC 및 이의 제조방법은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,585,115호에 기재되어 있다. 규화된 미세결정성 셀룰로즈는 프로솔브(Prosolv)^R라는 상품명으로 펜웨스트 파마슈티칼스 인코포레이티드(Penwest Pharmaceuticals, Inc.)로부터 시판중이다. 프로솔브는, 예를 들면, 프로솔브 SMCC 50, 프로솔브 SMCC 90 및 프로솔브 HD를 포함한 다수의 등급으로 시판되고 있으며, 이들 각각은, 미세결정성 셀룰로즈의 중량을 기준으로 하여, 2% 콜로이드성 이산화규소를 함유한다.

SMCC는 전체 제형의 약 0.1 내지 약 99.5중량%, 약 25 내지 약 95중량% 또는 약 50 내지 약 85중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태는 API와 규화된 미세결정성 셀룰로즈(SMCC)를 갖는 안정한 제형을 제공한다. 본 발명의 한 가지 양태는 약제학적 유효량의 불안정 API와 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈(SMCC)를 갖는 안정한 제형을 제공한다. SMCC는 API를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 것이 바람직하다. API는 민감성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 요인 또는 이유로 인해 불안정할 수 있으며, 예를 들면, 습기, 열, 산소 또는 조성물 중의 다른 화합물에 노출됨으로써 분해가 야기된다. 또 다른 양태는 산소 민감성 API와 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 갖는 안정한 제형을 제공한다. 산소 민감성 API는 산소의 존재하에서 불안정한 약제학적 활성 화합물이다.

'불안정한'이라는 용어는 실온에서 2년에 걸쳐 저장시 10% 이상 분해되는 API를 나타내고, '안정한'이라는 용어는 실온에서 2년에 걸쳐 저장시 10% 이상 분해되지 않는 API를 나타낸다. API 화합물의 분해는 물리적이거나 화학적이거나 구조적이거나 이의 조합일 수 있다.

본 발명의 몇 가지 양태에서, 산소 민감성 API의 안정성은 API를 규화된 미세결정성 셀룰로즈(SMCC)와 배합 또는 혼합함으로써 증가되고/되거나 강화된다.

산소 노출로 인해 분해되기 쉬운 산소 민감성 물질의 몇 가지 예는 염 또는 유리 염기로서의 아민, 설파이드, 알릴 알콜, 페놀 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 종종, 산소 민감성 API는 약 1 내지 약 10, 특히 약 5 내지 약 9의 pKa 값을 가질 수 있다. 또한, 산소 민감성 API는 Ag/Ag⁺에 대비하여 약 1300mV 이하 또는 Ag/Ag⁺에 대비하여 약 1000mV 이하의 산화환원 전위를 가질 수 있다. 몇 가지 구체적인 산소 민감성 API의 예로는 페닐에프린, 슈도에페드린, 티아가빈, 아 시트레틴, 레신아민, 로바스타틴, 트레티노인, 이소트레티노인, 심바스타틴, 이베르멕틴, 베라파밀, 옥시부티닌, 하이드록시우레아, 셀레길린, 에스테르화 에스트로겐, 트라닐사이프로민, 카밤아제핀, 티클로피딘, 메틸도파하이드로, 클로로티아지드, 메틸도파, 나프록센, 아세토미노펜, 에리트로마이신, 부프로피온, 리파펜틴, 페니실라민, 멕실레틴, 베라파밀, 딜티아젬, 이부프로펜, 사이클로스포린, 사퀴나비르, 모르핀, 세르트랄린, 세티리진, N-[[2-메톡시-5-(1-메틸)페닐]메틸]-2-(디페닐메틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다양한 양태에서, 산소 민감성 API는 페닐에프린이다. 페닐에프린은 물리적 및 화학적으로 분해되는 것으로 공지되어 있다. 페닐에프린의 분해는 산소의 존재, 습기, 환원당, 염기, 고온 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 요인에 의해 야기될 수 있다. 페닐에프린의 분해는 색상 변화, 예를 들면, 약간 흰색에서 보다 어두운 거무스름한 색상으로의 변화에 의해 알 수 있다. 추가로, 페닐에프린은 분석, 예를 들면, HPLC 분석 동안 분해 피크에 의해 기록되는 바와 같이 화학적으로 분해될 수 있다. 페닐에프린의 분해를 방지하거나 감소시키거나 최소화시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 양태는 치료학적 유효량의 페닐에프린과 페닐에프린을 안정화시키기에 충분한 양의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 갖는 안정한 약제학적 조성물을 제공한다.

페닐에프린은 비강 충혈 완화제로서 사용될 수 있으며, 산소 민감성 API의 한 가지 예이다. 페닐에프린을 함유하는 비강 충혈 완화제 치료용 비강 분무 제형 에는 몇 가지가 있다. 페닐에프린을 함유하는 시판중인 비강 스프레이는 스프레이를 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소 가스 블랭킷하에서 제조함으로써 안정화시킬 수 있는데, 이는 특수한 제조 조건을 필요로 하며 비용이 많이 든다. 흥미롭게도, 페닐에프린을 함유하는 고체 투여 형태는 현재 시판되고 있지 않다. 이러한 이유 중의 하나는 산소의 존재하에서의 페닐에프린의 불안정성으로 인한 것일 수 있다. 놀랍게도, SMCC는 고체 제형에서의 페닐에프린의 안정성을 증가시킬 수 있는 반면, 미세결정성 셀룰로즈는 산소 민감성 API의 안정성을 증진시키지 못하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, SMCC는 유리하게는 페닐에프린을 위한 결합제, 가공 조제 및 안정화제와 같은 공지된 특성을 위해 동시에 사용될 수 있다.

페닐에프린의 유효량은 약 1 내지 약 60mg 또는 약 1 내지 약 15mg 또는 약 5 내지 약 10mg을 포함한다.

본 발명의 다양한 양태는 둘 이상의 API를 갖는 조성물을 제공한다. 추가의 양태는 3개의 API를 갖는 조성물을 제공하며, 이중 적어도 하나의 API는 산소 민감성 API이다. 유용한 추가의 API는 다음의 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:

(a) 항미생물제, 예를 들면, 트리클로잔, 세틸피리듐 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 4급 암모늄염, 아연 화합물, 산구이나린(sanguinarine), 불화물, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA 등;

(b) 비스테로이드성 항염증제 및 동통 감소제, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 디플루니잘, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜 나트륨, 나프록센, 톨메틴 나트륨, 인도메타신, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 로페콕십 등;

(c) 진해제, 예를 들면, 벤조네이트, 카라미펜 에디실레이트, 멘톨, 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 클로페디아놀 하이드로클로라이드 등;

(d) 항히스타민제, 예를 들면, 브롬페니라민 말레에이트, 클로르페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 아자타딘 말레에이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 디페닐피랄린 하이드로클로라이드, 독실아민 숙시네이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 피릴아민 말레에이트, 트리펠렌나민 시트레이트, 트리프롤리딘 하이드로클로라이드, 아크리바스틴, 로라타딘, 데슬로라타딘, 브롬페니라민, 덱스브로페니라민, 펙소페나딘, 세티리진, 몬텔루카스트 나트륨 등;

(e) 거담제, 예를 들면, 구아이페네신, 이페칵, 요오드화칼륨, 테르핀 하이드레이트 등;

(f) 진통제-해열제, 예를 들면, 살리실레이트, 페닐부타존, 인도메타신, 펜아세틴 등;

(g) 항편두통제, 예를 들면, 수미트립탄 숙시네이트, 졸미트립탄, 발프로산 엘렉트립탄 하이드로브로마이드 등.

제형 중의 추가의 API의 양을 조절하여, 전형적으로 4 내지 24시간으로 다양할 수 있는 소정의 시간에 걸쳐 소정량의 활성제를 전달할 수 있다. 특정 약제학 적 활성제를 함유하는 용량의 예가 표 1에 제시되어 있다.

약제학적 활성제	용량
클로르페니라민 말레에이트	4-12mg
브롬페니라민 말레에이트	4mg
덱스클로르페니라민	2mg
덱스브로페니라민	2mg
트리프롤리딘 하이드로클로라이드	2.5mg
세티리진	5-10mg
아크리바스틴	8mg
아자타딘 말레에이트	1mg
로라타딘	5-10mg
덱스트로메토르판 하이드로브로마이드	10-30mg
케토프로펜	12.5-25mg
수마트립탄 숙시네이트	35-70mg
졸미트립탄	2.5mg
니코틴	1-15mg
디펜하이드라민 하이드로클로라이드	12.5-25mg
아토르바스타틴	5-80mg
발데콕십	5-20mg
셀레콕십	5-20mg
로페콕십	5-25mg
지프라시돈	20-80mg
엘렉트립탄	10-40mg

달리 언급하지 않는 한, API의 양은 투여 형태당 중량%로서 나타낸다. 일반적으로, 사용되는 API의 양은 약 0.01 내지 약 80중량% 또는 약 0.1 내지 약 40중량% 또는 약 1 내지 약 30중량% 또는 약 1 내지 약 10중량%일 수 있다.

활성 성분의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 비독성이면서 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양을 나타낸다. 활성제의 "유효량"은 개인의 연령 및 일반적인 상태, 특정 활성제(들) 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 개개의 경우에 적당한 "유효량"은 일반적인 실험을 사용하여 통상의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.

"약리학적 활성"(또는 단순히 "활성")이란 약리학적 활성을 갖는 화합물을 나타내고, 활성제의 "약리학적 활성" 유도체는 모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성을 갖고 약리학적 활성 정도도 거의 동일한 유도체를 나타낸다. "약제학적으로 허용되는"이라는 용어가 활성제의 유도체(예를 들면, 염)을 나타내는 데 사용되는 경우, 이러한 화합물도 약리학적으로 활성인 것으로 이해해야 한다. "약제학적으로 허용되는"이라는 용어가 부형제를 나타내는 데 사용되는 경우, 이는 부형제가 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구되는 표준을 충족시키고 식품의약청(FDA)에 의해 마련된 불활성 성분 지침에 있는 것임을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 첨가제"에서 "약제학적으로 허용되는"이란 생물학적으로 바람직한 물질, 즉 조성물에 함유되어 있는 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 환자에 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 물질을 의미한다.

본 발명의 다양한 양태에서, 투여 형태는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 API를 갖는 조성물이 소화관으로 도입될 수 있도록 하는 삼킴(swallowing), 및/또는 입, 혀 또는 설하 투여를 포함할 수 있으며, 이에 의해 API가 입으로부터 직접 혈류로 들어간다.

경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예를 들면, 정제, 멀티- 또는 나노-미립자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐, 액체 또는 산제; 로젠지(액체 충전형 포함); 츄잉 가능한 정제; 급속 붕해성 또는 급속 용해성 정제; 겔; 급속 분산성 투여 형태; 필름; 배주(ovule); 과립제; 웨이퍼, 검, 캡슐, 캐플렛, 분말, 스프레이 및 입/점막점착성 패치를 포함한다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 성분들의 건식 혼합물이 직접 압축시 붕해 시간이 구강에서 약 60초 미만 또는 약 30초 미만 또는 약 15초 미만인 급속 붕해성 정제를 야기하는 급속 붕해성 투여 형태가 바람직하다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 일릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 제형(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨)의 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈 또는 적당한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은, 예를 들면, 샤세제(sachet)로부터 고체를 재구성하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 문헌[참조; Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같은 급속-용해, 급속-붕해성 투여 형태에 사용될 수 있다.

유용한 불활성 성분은 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 방향제, 방향 증진제, 미각-차폐제, 방부제, 완충제, 습윤제, 산화방지제, 착색제, 약제학적으로 허용되는 담체, 붕해제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매(오일 포함), pH 조절제, 발포제, 완화제, 벌킹제, 소포제, 계면활성제, 수용성 유기 염, 삼투제, 활주제 및 기타 부형제 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 제제는 API와 화학적 및 물리적으로 상용성이다.

유용한 pH 조절제는 푸마르산, 시트르산, 나트륨 아세테이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 도쿠세이트 나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 세트리라이드를 포함한다. 유용한 수용성 유기 염은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨을 포함한다. 유용한 결합제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 사이드록시알킬셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 천연 검, 각종 셀룰로즈 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 아비셀(Avicel)^R PH101 및 아비셀 PH102를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

유용한 실질적으로 수용성인 담체 또는 충전제의 예는 각종 전분, 셀룰로즈, 탄수화물 압축 당 또는 수용성 충전제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보다 특히, 유용한 충전제는 락토즈, 락토즈 일수화물, 락토즈 무수물, 수크로즈, 아밀로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 이노시톨, 말토즈, 말티톨, 소르비톨, 글루코즈, 크실리톨, 에리트리톨, 프럭토즈, 말토덱스트린; 미세결정성 셀룰로즈, 칼슘 카복시 메틸 셀룰로즈; 예비젤라틴화된 전분, 개질된 전분, 감자 전분, 옥수수 전분; 카올린을 포함한 점토 및 PEG 4000을 포함한 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 또는 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 충전제의 유용한 양은 본 발명의 조성물의 약 1 내지 약 99중량% 또는 약 25 내지 약 95중량% 또는 약 40 내지 약 95중량%를 차지한다.

본 발명의 조성물은 감미제를 포함할 수 있다. 유용한 감미제는 당, 예를 들면, 수크로즈, 글루코즈(옥수수 시럽), 덱스트로즈, 전화당, 프럭토즈 및 이들의 혼합물; 산 사카린 및 이의 각종 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼슘염; 시클람산 및 이의 각종 염, 예를 들면, 나트륨염; 디펩타이드 감미제, 예를 들면, 아스파르탐 및 알리탐; 천연 감미제, 예를 들면, 디하이드로칼콘 화합물; 글리시르히진; 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana)(스테비오사이드); 당 알콜, 예를 들면, 소르비톨, 소르비톨 시럽, 만니톨, 크실리톨 등, 합성 감미제, 예를 들면, 아세설팜-K 및 이의 나트륨염 및 칼슘염 및 기타의 합성 감미제, 수소화 전분 가수분해물(리카신); 단백질계 감미제, 예를 들면, 탈린[타우마오코쿠스 다니엘리(thaumaoccous danielli)] 및/또는 현재의 기술 수준에 의해 공지된 기타의 약리학적으로 허용되는 감미제 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

감미제로서 유용한 적합한 당 알콜은 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 갈락티톨, 말티톨, 이소말트[팔라티니트(PALATINIT)^TM] 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사용되는 당 알콜의 정확한 양은 목적하는 냉각 효과의 정도와 같은 요인에 따라 바람직하게 선택된다. 따라서, 당 알콜의 양은 최종 생성물에서 목적하는 결과를 수득하기 위해 변할 수 있으며, 이러한 변화는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 당해 기술분야의 숙련가들의 능력내에 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따르는 제형은 당을 함유하지 않는다. 당 비함유 제형은 혈당 질환을 갖는 소비자 또는 이러한 제제를 필요로 하는 당뇨 환자에게 쉽게 투여할 수 있는 장점이 있다. 이러한 감미제는 수크랄로즈, 아세설팜 칼륨 및 아스파르탐을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들은 쓴맛 및 금속성 뒷맛이 없는 등의 특성을 공유한다.

또 다른 양태에서, 조성물은 아세설팜 K, 아스파르탐, 수크랄로즈 및 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 아세설팜 K는 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH의 시판품이다. 투여 형태에서의 수크랄로즈의 유용한 양은 FDDF의 총량의 약 0.002 내지 약 10중량%이다. 그러나, 이러한 양은 감미되는 조성물의 성질에 따라 크게 달라질 수 있다. 바람직한 한 가지 양태에서, 감미제는 수크랄로즈와 아세설팜 K의 혼합물이다. 정제는 피복되지 않거나, 경우에 따라, 당해 기술분야에 공지되어 있는 적당한 피복제로 피복될 수 있다. 적합한 피복제는 즉각 방출을 목적으로 사용되는 것이며, 타액 속에서 붕해될 것이다. 이러한 피복제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, OPADRY^TM 등과 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 한 가지 양태는 SMCC를 갖는 제어방출 또는 지연방출 조성물 및 치료학적으로 활성인 약제학적 성분, 예를 들면, 페닐에프린의 제어방출을 제공한다.

임의로, 본원에 인용되어 있는 미국 특허 제6,596,298호에 기재된 것과 같은 하나 이상의 방향제가 사용될 수 있다. 어떠한 양의 방향제라도 사용 가능하고, 이는 활성 약제학적 성분(들)의 특성에 따라 좌우될 것이며; 방향제의 바람직한 농도는 조성물의 약 0.01 내지 약 10% w/w이다.

위킹(즉, 입자가 정제의 다공성 망상구조로 물을 끌어당기는 능력) 및 팽윤 능력을 위해, 정제 붕해제를 직접 압축 공정에 첨가할 수 있다. 일부 붕해제는 탁월한 결합제로서도 작용하며, 제형의 기계적 강도를 실질적으로 향상시킬 수 있다. 적합한 붕해제는 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 불용성 양이온 교환 수지, 예를 들면, 폴리아크릴린, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈이다. 붕해제는 약 0.5 내지 약 30%의 농도로 가할 수 있다. 크로스카르멜로즈 나트륨(가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈)은 약 2 내지 약 10%의 농도로 존재할 수 있다.

일반적으로 허용되는 약제학적 정제 윤활제의 유효량을 가하여 정제를 압축시킬 수 있다. 약 0.25 내지 약 6중량% 또는 0.5 내지 약 3중량% 이내의 양을 첨가할 수 있다. 유용한 정제 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 팔미트산, 활석, 카노바 왁스, 칼슘 스테아레이트 나트륨, 나트륨 또는 마그네슘 라우릴 설페이트, 칼슘 비누, 아연 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 이산화규소, 수소화 식물성 유지, 스테아르산 및 이들의 배합물을 포함한다.

분말 블렌드의 유동을 향상시키고 투여 형태의 중량 변화를 최소화시키는 하나 이상의 활주제 물질을 사용할 수 있다. 유용한 활주제는 이산화규소, 활석 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

추가로, 본 발명은 전신 활성 치료제를 적당한 피복재로 피복시키거나 캡슐화시킴을 포함하는 미각-차폐된 경구 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 미각-차폐에 적합한 피복재의 예는 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 메타크릴레이트, 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면, 유드라깃(Eudragit)^R(부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-공중합체(1:2:1)"), 콜리코트(KOLLICOAT)^R 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 약제학적 조성물은 전신 활성 치료제의 물리적, 화학적 또는 미각 특성을 개질시킬 목적으로 존재하는 기타의 기능 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 전신 활성 치료제는 미세캡슐화, 이온 교환 수지 착물, 예를 들면, 설폰화 중합체, 전기화학적 용융물, 임계초과 유체, 마그네슘 트리실리케이트, 코아세르베이션(coacervation) 또는 사이클로덱스트린(사이클릭-결합된 올리고당) 착물의 형태일 수 있다. 유용한 설폰화 중합체는 디비닐벤젠 8%와 가교결합된 폴리스티렌, 예를 들면, 앰버라이트(Amberlite)^R IRP-69 및 IRP-64(제조원; Rohm and Hass), 다우(Dow) XYS-40010.00^R, 다우 XYS40013.00^R(제조원; Dow Chemical Company)을 포함한다.

약제 분자의 용량, pKa 및 용해도는 제형 및 미각 차폐방법에 영향을 미친다. 약제의 미각을 차폐시켜 경구 투여를 촉진시키기 위해서는 당해 기술분야의 어떠한 방법이라도 사용 가능한 것으로 이해된다. 예를 들면, 미각 차폐는 단순 습식 과립화 또는 약제의 표면적을 최소화시키기 위한 기타 부형제와의 롤러 압축에 의해 달성될 수도 있다. 분무건조를 사용하여 전신 활성 치료제의 미각을 차폐시킬 수도 있다.

약제학적 활성 성분을 캡슐화물 형태로 첨가할 수 있음을 또한 주지해야 한다. 캡슐화는 통상의 과정을 사용하여 달성할 수 있으며, 수용성 제제 뿐만 아니라 수불용성 제제를 사용하여 실시할 수 있다. 또는, 미각-차폐된 경구 약제학적 조성물의 제어방출을 제공하기 위해 캡슐화 쉘 내에 전신 활성 치료제와 함께 제어방출 성분을 캡슐화시킬 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태는 정제 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 정제 블렌드를 직접 압축하거나 롤러에 의해 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를, 정제화하기 전에, 교대로 습식-, 건식- 또는 용융-과립화시키거나 용융-응고시키거나 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 피복되거나 피복되지 않을 수 있다; 이는 심지어 캡슐화되어 있을 수 있다. 동결건조 또는 분무건조를 사용할 수도 있다. 정제의 제형화에 대해서는 문헌[참조; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman(Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다. 직접 압축은 약제의 물리적 및 화학적 특성을 변화시키지 않으면서 분말상 물질을 직접 압축시키는 비교적 신속한 방법이다. 직접 압축 부형제는 양호한 유동 및 압축 특성을 갖고 호퍼에서의 분말의 분리를 방지하여 직접 압축을 도와주도록 선택된다. 예를 들면, 정제는 활성 약제 성분(들)과 SMCC 및 임의의 불활성 성분 및 임의로 기타의 치료학적 활성 성분과 부형제를 함께 혼합하여 균질 혼합물을 형성하고, 이를 함께 블렌딩하며, 혼합물을 직접 압축시킴으로써 수득될 수 있다.

또 다른 양태에서, 투여 형태 조성물은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,596,298호(Leung et al.)에 기재된 바와 같이 급속 용해성 필름을 제조하는 데 적합한 방법으로 제조된 필름이다. 사람 또는 수의용으로 소비 가능한 경구 필름은 전형적으로, 신속하게 용해되거나 점막점착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이며, 전형적으로 API, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 조절제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분들은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. 필름은 각각 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제3,784,390호, 제4,927,636호, 제6,177,096호에 기재된 바와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 필름 형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택할 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 보다 전형적으로 30 내지 80중량%의 범위로 존재한다. 유용한 수용성 필름 형성 중합체가 미국 특허 제6,596,298호(Leung et al.)에 기재되어 있으며, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카복시비닐 중합체, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필화 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 소이 단백질 분리물, 유장 단백질 분리물, 카제인 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 유용한 수용성 중합체는 풀루란이다. 건식 필름을 적당한 크기로 절단하여 단위 용량 파우치용으로 성형할 수 있다.

경구 투여용 고체 제형을 즉각 및/또는 개질 제어방출되도록 제형화할 수 있다. 제어방출 제형은 지연방출, 서방출, 펄스형 방출(pulsed release), 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함하는 개질된 방출 제형을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해 적합한 개질된 방출 제형이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투성 피복 입자와 같은 기타의 적합한 방출 기술에 대한 상세한 설명을 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어방출을 달성하기 위해 츄잉 검을 사용하는 것은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 특허공보 제WO 00/35298호에 기재되어 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 API와 SMCC를 갖는 둘 이상의 별도의 조성물과 조성물을 별도로 보관하기 위한 수단, 예를 들면, 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 갖는 키트를 제공한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등을 포장하는 데 사용되는 블리스터 팩이다. 또 다른 양태는 단위 용량 블리스터 팩에서 다중 용량 포장 용기(예를 들면, 병)에 이르는 각종 포장 형태를 포함하는 제품을 주지한다. 이를 돕기 위해, 키트는 투여용 처방전을 가질 수 있으며, 소위 메모리 애드(memory aid)가 제공되어 있을 수 있다.

한 가지 양태에서, 정제는 유리하게는 블리스터 포장 용기에 제공되어 있으며, 이는 산소 민감성 API를 함유하는 조성물과 상호작용할 수 있고 자체로 산소 민감성 API를 함유하는 약품의 안정성을 증가시키거나 증진시킬 수 있는 산소의 양을 제한하는 것으로 믿어진다. 또 다른 양태는 약품을 블리스터 팩 상의 호일 백을 통해 밀어냄으로써 블리스터 팩으로부터 조성물을 분배하는 방법을 주지한다.

실시예

	중량(mg/정제)
성분/실시예#	1	2	3	4	5	6
페닐에프린 HCl	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	10.00
아세트아미노펜		325.00	325.00	325.00	325.00
디펜하이드라민 HCl		25.00	12.50
덱스트로메토르판 HBr				20.00
구아이페네신						200.00
규화된 미세결정성 셀룰로즈 (Prosolv 90)	85.6	39.89	52.39	52.39	62.89	184.89
전분, 예비젤라틴화된 옥수수	2.00	37.11	37.11	37.11	37.11	37.11
크로스포비돈 USP/EP	4.00	9.00	9.00	9.00	9.00	9.00
스테아르산 NF 식물성 공급원	3.00	9.00	9.00	9.00	9.00	9.00
마그네슘 스테아레이트	0.40
아세설팜 칼륨 염	0.152
코어 중량	100.152	450.00	450.00	457.50	450.00	450.00
청색 필름 피막		13.50			13.50
녹색 필름 피막			13.50
황색 필름 피막				13.50
백색 필름 피막	6.08					13.50
왁스, 칸델릴라		0.30	0.30	0.30	0.30	0.30
총 중량	106.232	463.80	463.80		463.80	463.80

표 2의 제형을 갖는 정제를 제조한다. 페닐에프린을 드럼 혼합기 속에서 규화된 미세결정성 셀룰로즈와 혼합한 다음, 토트 빈(tote bin)으로 옮긴다. 추가의 API를 토트-빈에 가한다. 덩어리를 제거한 크로스포비돈, 전분 및 스테아르산을 토트 빈에 가하여 블렌딩시킨다. 덩어리를 제거한 스테아르산 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 토트 빈에 가하여 블렌딩시킨다. 블렌딩시킨 분말을 적당한 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시킨다. 피복재를 정제수에 분산하여 혼합한다. 표 2에 참조된 바와 같은 코어를 필름 피복기에 충전하여 피복물을 연속적으로 분무한다. 정제수 중의 아세설팜 칼륨 염을 용해시키고, 오파드라이(Opadry) II를 분산시키고 혼합하여 탈-통기된 균일한 현탁액을 형성한다. 이러한 피복 현탁액을 정제에 분무하여 백색 피복된 정제 중량의 4%인 표적 중량과 평활하면서도 균일한 필름 피막을 수득한다.

생성된 정제는 허용 가능한 물리적 특성, 예를 들면, 외관, 색상, 경도 등을 나타낸다. 생성된 정제는 허용 가능한 안정성을 갖는다.

본 발명을 이의 특정 실시예를 참조로 하여 상세하게 설명하였지만, 당해 기술분야의 숙련가들에게는 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다.

Claims

약제학적 유효량의 하나 이상의 활성 약제학적 성분과 안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 규화된 미세결정성 셀룰로즈가 약 0.1 내지 약 99.5중량%의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 규화된 미세결정성 셀룰로즈가 약 25 내지 약 95중량%의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 규화된 미세결정성 셀룰로즈가 약 50 내지 약 85중량%의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 약제학적 성분이 페닐에프린을 포함하는, 안정한 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 페닐에프린이 약 1 내지 약 60mg의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 페닐에프린이 약 1 내지 약 15mg의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 페닐에프린이 약 10mg의 양으로 존재하는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 약제학적 성분이 항미생물제, 비스테로이드성 항염증제, 동통 감소제, 충혈 완화제, 진해제, 항히스타민제, 거담제, 진통제, 해열제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 약제학적 성분이 아세트아미노펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 디펜하이드라민, 이부프로펜, 셀레콕십, 발데콕십, 클로르페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 수마트립탄, 졸미트립탄, 로라타딘, 엘레트립탄, 케토프로펜 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 약제학적 성분이 아세트아미노펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 디펜하이드라민, 이부프로펜, 세티리진 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안정한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 고체 투여 제형인, 안정한 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 고체 투여 제형이 정제, 캡슐, 캐플렛, 필름, 웨이퍼, 과립, 분말, 검 또는 입안에서 타액에 의해 붕해되는 츄잉 가능한 정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안정한 약제학적 조성물.
안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 약제학적 유효량으로 존재하는 하나 이상의 활성 약제학적 성분에 배합함을 포함하는, 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 안정화 방법.
제14항에 있어서, 활성 약제학적 성분이 산소 민감성인, 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 안정화 방법.
제14항에 있어서, 활성 약제학적 성분이 페닐에프린인, 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 안정화 방법.
제14항에 있어서, 조성물이 고체 투여 제형으로 존재하는, 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 안정화 방법.
안정화 유효량의 규화된 미세결정성 셀룰로즈를 약제학적 유효량으로 존재하는 하나 이상의 활성 약제학적 성분와 배합함을 포함하는, 하나 이상의 불안정한 활성 약제학적 성분을 안정화시키기 위한 규화된 미세결정성 셀룰로즈의 사용방법.
제18항에 있어서, 활성 약제학적 성분이 페닐에프린인, 규화된 미세결정성 셀룰로즈의 사용방법.
제18항에 있어서, 배합물이 고체 투여 제형으로 존재하는, 규화된 미세결정성 셀룰로즈의 사용방법.