RU2391115C2

RU2391115C2 - Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов

Info

Publication number: RU2391115C2
Application number: RU2007126652/15A
Authority: RU
Inventors: Уилльям Майкл НИКОЛС (US); Уилльям Майкл НИКОЛС
Original assignee: МакНЕЙЛ-ППС, ИНК.
Priority date: 2004-12-13
Filing date: 2005-12-01
Publication date: 2010-06-10
Also published as: JP2008523044A; WO2006064327A1; RU2007126652A; CA2590834A1; US20060127473A1; MX2007007069A; AU2005315291A1; BRPI0518553A2; AR052153A1; ZA200705750B; KR20080013847A; EP1874275A1; CN101262852A; NZ555909A; TW200633716A

Abstract

Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента фенилэфрин в фармацевтически эффективном количестве и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в количестве, эффективном для уменьшения разрушения фенилэфрина, вызванного воздействием кислорода. Таблетки фенилэфрина по изобретению проявляют приемлемые физические характеристики, такие как внешний вид, цвет, прочность и удовлетворительный профиль стабильности. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим нестабильный активный фармацевтический ингредиент.

Описание предшествующего уровня техники

Важно, чтобы активные фармацевтические ингредиенты (API) были стабильными в течение длительных периодов времени. В целом желателен срок хранения, по меньшей мере, 2 года. К сожалению, API часто могут не быть стабильными отдельно или в комбинации с эксципиентами, которые используются в дозированных препаративных формах, таких как таблетки, капсулы, пленки и т.д.

Многие API могут быть нестабильными и разрушаются в присутствии кислорода. Чувствительные к кислороду API можно стабилизировать несколькими различными способами. Например, лекарственный продукт и API можно перерабатывать в инертной атмосфере, например, под газовым покровом аргона или азота, однако, это требует особых условий производства и увеличивает затраты на изготовление лекарственного продукта. Антиоксиданты можно использовать для содействия стабилизации API, чувствительных к кислороду. Полезные антиоксиданты включают бисульфиты и аскорбиновую кислоту, однако, были проблемы безопасности, связанные с использованием некоторых антиоксидантов. В частности, было определено, что сульфиты оказывают вредное воздействие. Таким образом, использование антиоксидантов менее желательно ввиду проблем безопасности, и они в целом стоят больше, чем получение раствора интраназального аэрозоля в инертных условиях.

Соответственно, было бы желательно получить стабильные композиции, содержащие нестабильные API, такие как API, чувствительные к кислороду, и создать способы получения таких нестабильных композиций.

Раскрытие изобретения

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает стабильную фармацевтическую композицию, включающую, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент в фармацевтически эффективном количестве и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в стабилизирующем эффективном количестве. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой стабильную фармацевтическую композицию, включающую, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент в фармацевтически эффективном количестве; где, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент включает фенилэфрин и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в стабилизирующем эффективном количестве, достаточном для стабилизации фенилэфрина. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ стабилизации, по меньшей мере, одного активного фармацевтического ингредиента, включающий стадию объединения силицифицированной микрокристаллической целлюлозы в стабилизирующем эффективном количестве, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом, присутствующим в фармацевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления активный фармацевтический ингредиент нестабилен вследствие чувствительности к кислороду.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ применения силицифицированной микрокристаллической целлюлозы для стабилизации, по меньшей мере, одного активного фармацевтического ингредиента, включающий стадию объединения силицифицированной микрокристаллической целлюлозы в стабилизирующем эффективном количестве, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом, присутствующим в фармацевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления активный фармацевтический ингредиент является чувствительным к кислороду и включает фенилэфрин.

Подробное описание изобретения

Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза (SMCC) и микрокристаллическая целлюлоза представляют собой известные эксципиенты, которые можно использовать в фармацевтических препаративных формах в качестве связывающего агента и/или в качестве средства увеличения пригодности для обработки препаративной формы. SMCC и микрокристаллическая целлюлоза часто используются в комбинации друг с другом или взаимозаменяемо. Однако настоящее изобретение выявило отчетливое и удивительное различие между SMCC и микрокристаллической целлюлозой. К удивлению, было обнаружено, что силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза может стабилизировать нестабильные активные фармацевтические ингредиенты (API). Другие обычные связующие агенты, включая микрокристаллическую целлюлозу, восстанавливающие сахара, такие как лактоза, дикальцийфосфат и им подобные, не стабилизируют такие API и/или придают другие нежелательные свойства, включая неоднородность содержания или проблемы пригодности для химической переработки.

Силицифицированная MCC представляет собой агломерат в виде частиц совместно переработанной микрокристаллической целлюлозы и от примерно 0,1% до примерно 20% диоксида кремния по массе микрокристаллической целлюлозы, причем микрокристаллическая целлюлоза и диоксид кремния находятся в тесной ассоциации друг с другом, и часть диоксида кремния в агломерате получена из диоксида кремния, имеющего размер частиц от примерно 1 нанометра (нм) до примерно 100 микрон (мкм) на основании среднего первичного размера частиц. Под «тесной ассоциацией» подразумевается, что диоксид кремния каким-то образом интегрировался с частицами микрокристаллической целлюлозы, например посредством частичного покрытия микрокристаллических частиц, в отличие от химического взаимодействия двух ингредиентов. Поэтому термин «тесная ассоциация» считается в целях настоящего описания синонимичным с терминами «интегрированный» или «объединенный». Совместно переработанные частицы необязательно являются однородными или гомогенными. Скорее, при увеличении, например, под сканирующим электронным микроскопом в 500 раз, диоксид кремния при предпочтительном проценте включения оказывается представляющим собой «краевое покрытие». Предпочтительно диоксид кремния включает от примерно 0,5% до примерно 10% силифицированной МСС, а наиболее предпочтительно от примерно 1,25% до примерно 5 мас.% относительно микрокристаллической целлюлозы. Более того диоксид кремния предпочтительно имеет размер частиц от примерно 5 нм до примерно 40 мкм, а наиболее предпочтительно от примерно 5 нм до примерно 50 мкм. Более того диоксид кремния предпочтительно имеет площадь поверхности от примерно 10 м²/г до примерно 500 м²/г, предпочтительно от примерно 50 м²/г до примерно 500 м²/г, а предпочтительнее от примерно 175 м²/г до примерно 350 м²/г. Силифицированная МСС и способы ее получения описаны в патенте США №5585115, полное описание которого включено сюда в качестве ссылки. Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза имеется в продаже от компании Penwest Pharmaceuticals, Inc. под торговой маркой Prosolv®. Prosolv имеется в ряде сортов, включая, например, Prosolv SMCC 50, Prosolv SMCC 90 и Prosolv HD, каждый из которых содержит 2% коллоидный диоксид кремния по массе относительно микрокристаллической целлюлозы.

SMCC может присутствовать в композиции в количестве от примерно 0,1% до примерно 99,5%, от примерно 25 до примерно 95% или от примерно 50 до примерно 85 мас.% всей препаративной формы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет собой стабильную препаративную форму, имеющую API и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC). Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет собой стабильную препаративную форму, содержащую нестабильный API в фармацевтически эффективном количестве и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC) в стабилизирующем эффективном количестве. SMCC желательно содержится в количестве, которое достаточно для стабилизации API. API может быть нестабильным по разнообразным причинам, включая, но не ограничиваясь, различные формы чувствительности, например, разрушение вызвано воздействием влаги, тепла, кислорода или других соединений в композиции. Другой вариант осуществления включает стабильную препаративную форму, имеющую API, чувствительный к кислороду, и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу. API, чувствительный к кислороду, представляет собой фармацевтически активное соединение, которое нестабильно в присутствии кислорода.

Термин «нестабильный» относится к API, которые разрушаются более чем на 10% при хранении при комнатной температуре в течение двухлетнего периода, а «стабильные» относится к API, которые не разрушаются более чем на 10% при комнатной температуре в течение двухлетнего периода. Разрушение соединения API может быть физическим, химическим, структурным или представлять их комбинацию.

В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения стабильность чувствительного к кислороду API увеличивается и/или усиливается объединением или смешиванием API с силицифицированной микрокристаллической целлюлозой (SMCC).

Некоторые примеры чувствительных к кислороду материалов, которые подвергаются разрушению вследствие воздействия кислорода, включают, но не ограничиваются ими, амины или в виде солей, или в виде свободных оснований, сульфидов, аллильных спиртов, фенолов и им подобных. Часто чувствительные к кислороду API могут иметь величины рКа в диапазоне от примерно 1 до примерно 10, конкретнее, в диапазоне от примерно 5 до примерно 9. Также чувствительные к кислороду API могут иметь окислительно-восстановительные потенциалы, меньшие чем или, равные примерно 1300 мВ в сравнении с Ag/Ag⁺, или меньшие чем, или равные примерно 1000 мВ в сравнении с Ag/Ag⁺. Примеры некоторых определенных чувствительных к кислороду API включают, но не ограничиваются, фенилэфрин, псевдоэфедрин, тиагабин, ацитретин, ресциннамин, ловастатин, третиноин, изотретионин, симвастатин, ивермектин, верапамил, оксибутинин, гидроксимочевину, селегилин, эстерифицированные эстрогены, транилципромин, карбамазепин, тиклопидин, метилдопагидро, хлортиазид, метилдопа, напроксен, ацетаминофен, эритромицин, бупропион, рифапентин, пеницилламин, мексилетин, верапамил, дилтиазем, ибупрофен, циклоспорин, саквинавир, морфин, сертралин, цетиризин, N-{[2-метокси-5-(1-метил)фенил]метил]-2-(дифенилметил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин и им подобные.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения чувствительный к кислороду API представляет собой фенилэфрин. Известно, что фенилэфрин подвергается физическому и химическому разрушению. Разрушение фенилэфрина может быть вызвано разнообразными факторами, включающими, без ограничения, присутствие кислорода, влагу, восстановимые сахара, основания, высокие температуры и т.д. Разрушение фенилэфрина может быть замечено по изменению цвета, например изменению от беловатого цвета в более темный, черноватый цвет. Кроме того, фенилэфрин может разрушаться химически, что регистрируется пиками разрушения во время анализа, такого как анализ ВЭЖХ. Желательно предотвратить, снизить или минимизировать разрушение фенилэфрина. Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет собой стабильную фармацевтическую композицию, имеющую фенилэфрин в терапевтически эффективном количестве и салицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в количестве, эффективном для стабилизации фенилэфрина.

Фенилэфрин можно применять в качестве интраназального противоотечного средства, и оно представляет собой пример чувствительного к кислороду API. Имеется несколько препаративных форм в виде интраназального аэрозоля для лечения отека слизистой полости носа, которые содержат фенилэфрин. Имеющиеся в продаже интраназальные аэрозоли, содержащие фенилэфрин, можно стабилизировать изготовлением аэрозоля в инертных атмосферах, например, под газовым покровом аргона или азота, что требует особых условий производства и является дорогостоящим. Представляет интерес, что в настоящее время нет имеющихся в продаже твердых лекарственных форм, содержащих фенилэфрин. Одной из причин этого может быть нестабильность фенилэфрина в присутствии кислорода. К удивлению, было обнаружено, что SMCC увеличивает стабильность фенилэфрина в твердых препаративных формах, в то время как микрокристаллическая целлюлоза не увеличивает стабильность чувствительных к кислороду API. Таким образом, SMCC, благодаря ее известным свойствам, можно преимущественно использовать одновременно как связующий агент и средство, содействующее переработке, и стабилизатор фенилэфрина.

Подлежащие использованию количества фенилэфрина включают от примерно 1 мг до примерно 60 мг, или от примерно 1 мг до примерно 15 мг, или от примерно 5 мг до примерно 10 мг.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют композиции, по меньшей мере, с двумя API. Дополнительный вариант осуществления предоставляет композицию с тремя API, из которых, по меньшей мере, один API представляет собой чувствительный к кислороду API. Подлежащие использованию дополнительные API включают, но не ограничиваются ими:

(а) противомикробные средства, такие как триклозан, цетилперидий хлорид, домифенбромид, соли четвертичного аммония, соединения цинка, сангвинарин, фториды, алексидин, октонидин, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и им подобные;

(b) нестероидные противовоспалительные и болеутоляющие средства, такие как аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, дифлунизал, фенопрофен кальций, флубипрофен натрий, напроксен, толметин натрий, индометацин, целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и им подобные;

(с) средства от кашля, такие как бензонатат, карамифен эдисилат, ментол, декстрометорфан гидробромид, хлорфедианол гидрохлорид и им подобные;

(d) антигистаминные препараты, такие как бромфенирамин малеат, хлорфенирамин малеат, карбоксамин малеат, клемастин фумарат, дексхлорфенирамин малеат, дифенилгидрамин гидрохлорид, азатадин малеат, дифенилгидрамин цитрат, дифенгидрамин гидрохлорид, дифенилпиралин гидрохлорид, доксиламин сукцинат, прометазин гидрохлорид, пириламин малеат, трипеленнамин цитрат, трипролидин гидрохлорид, акривастин, лоратадин, деслоратидин, бромфенирамин, дексброфенирамин, фексофенадин, цетиризин, монтелукаст натрий и им подобные;

(е) отхаркивающие средства, такие как гуайфеназин, ипекак, йодид калия, терпин гидрат и им подобные;

(f) обезболивающие-жаропонижающие средства, такие как салицилаты, фенилбутазон, индометацин, фенацетин и им подобные;

(g) препараты против мигрени, такие как суматриптан сукцинат, золмитриптан, вальпроевая кислота, элетриптан гидробромид и им подобные.

Количество дополнительных API в препаративной форме можно довести для доставки заданной дозы активного агента в течение заданного периода времени, который может обычно варьироваться от 4 до 24 ч. Примеры доз, содержащих определенные фармацевтически активные агенты, представлены в таблице 1.

Таблица 1
Фармацевтически активный агент	Доза
Хлорфенирамин малеат	4-12 мг
Бромфенирамин малеат	4 мг
Дексхлорфенирамин	2 мг
Дексбромфенирамин	2 мг
Трипролидин гидрохлорид	2,5 мг
Цетиризин	5-10 мг
Акривастин	8 мг
Азатидин малеат	1 мг
Лоратадин	5-10 мг
Декстометорфан гидробромид	10-30 мг
Кетопрофен	12,5-25 мг
Суматриптан сукцинат	35-70 мг
Золмитриптан	2,5 мг
Никотин	1-15 мг
Дифенгидрамин гидрохлорид	12,5-25 мг
Аторвастатин	5-80 мг
Валдекоксиб	5-20 мг
Целекоксиб	5-20 мг
Рофекоксиб	5-25 мг
Зипразидон	20-80 мг
Элетриптан	10-40 мг

За исключением других указаний количество API обозначено в виде мас.% на лекарственную форму. В целом количество применяемого API может составлять от примерно 0,01% до примерно 80 мас.%, или от примерно 0,1% до примерно 40 мас.%, или от примерно 1% до примерно 30 мас.%, или от примерно 1% до примерно 10 мас.%.

«Эффективное» количество или «терапевтически эффективное количество» активного ингредиента относится к нетоксичному, но достаточному количеству средства для обеспечения желаемого эффекта. Количество активного агента, которое «эффективно», будет варьироваться от индивидуума к индивидууму, в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, определенного активного агента или агентов и им подобных. Таким образом, не всегда возможно определить точное «эффективное количество». Однако соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае может определить средний специалист в данной области, используя обычное экспериментирование.

«Фармацевтически активное» (или просто «активное») относится к соединению, которое обладает фармакологической активностью, а «фармакологически активное» производное активного агента относится к производному, имеющему такой же тип фармакологической активности, как материнское соединение, и приблизительно равную по степени. Когда термин «фармацевтически приемлемое» используется для обозначения производного (например, соли) активного агента, то следует понимать, что соединение также является фармакологически активным. Когда термин «фармацевтически приемлемый» используется для обозначения эксципиента, то он подразумевает, что эксципиент отвечает стандартам токсикологического и производственного тестирования, или что он соответствует нормам «Руководства по неактивным ингредиентам», изданным Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам.

Под «фармацевтически приемлемым», например, при указании «фармацевтически приемлемого эксципиента» или «фармацевтически приемлемой добавки» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательными, т.е. материал может быть включен в фармацевтическую композицию, введенную пациенту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов, или вредным образом не взаимодействуя с каким-либо из других компонентов композиции, в которой он содержится.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственные формы можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание так, чтобы композиция с API попала в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого API попадает в поток крови непосредственно из ротовой полости.

Препаративные формы, подходящие для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки, мягкие и твердые капсулы, содержащие вещества в виде мульти- или наночастиц, жидкости или порошки, пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные таблетки; быстро разрушающиеся или быстро растворяющиеся таблетки; гели; быстро диспергирующиеся лекарственные формы; пленки; овулы; гранулы, вафли, резинки, капсулы, каплеты, порошки, аэрозоли и буккальные/мукоадгезивные накладки. В одном варианте осуществления предусмотрена лекарственная форма, где сухая смесь компонентов по изобретению после прямой прессовки обеспечивает получение быстро разрушающихся таблеток, имеющих период разрушения в ротовой полости менее чем примерно 60 с, или менее чем примерно 30 с, или менее чем примерно 15 с.

Жидкие препаративные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препаративные формы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и они обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгилколь, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препаративные формы можно также получить растворением твердого веществ, например из саше.

Соединения по изобретению можно также применять в быстро растворимых, быстро разрушающихся лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в документе Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang and Chen (2001).

Подлежащие использованию неактивные ингредиенты включают, но не ограничиваются ими, связующие агенты, эксципиенты, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, отдушки и агенты, усиливающие приятный запах и вкус, агенты, маскирующие вкус, консерванты, забуферивающие агенты, смачивающие агенты, антиоксиданты, красители или красящие агенты, фармацевтически приемлемые носители, разрыхлители, средства, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие агенты, совместные растворители (включая масла), агенты, регулирующие рН, вспенивающие агенты, смягчающие средства, агенты, увеличивающие объем, агенты против пенообразования, поверхностно-активные вещества, растворимые органические соли, агенты, обеспечивающие проницаемость, глянцеватели и другие эксципиенты и их комбинации. Желательно, чтобы агенты были химически и физически совместимы с API.

Подлежащие использованию агенты, регулирующие рН, включают фумаровую кислоту, лимонную кислоту, ацетат натрия. Подлежащие использованию поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры сорбитана, докузат натрий, лаурилсульфат натрия, цетририд. Подлежащие использованию растворимые органические соли включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия.

Примеры подлежащих использованию связывающих агентов включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоли, растворимые гидроксиалкилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатины, натуральные смолы, различные целлюлозы и поперечно сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel® PH101 и Avicel® PH102.

Примеры подлежащих использованию по существу растворимых в воде носителей или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, различные крахмалы, целлюлозы, углеводороды, прессовочные сахара или растворимые наполнители. Конкретнее подлежащие использованию наполнители включают, но не ограничиваются ими, лактозу, моногидрат лактозы, безводную лактозу, сахарозу, амилозу, декстрозу, маннит, инозит, мальтозу, мальтит, сорбит, глюкозу, ксилит, эритрит, фруктозу, мальтодекстрины; микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия; предварительно желатинизированный крахмал, модифицированные крахмалы, картофельный крахмал, кукурузный крахмал; глины, включая каолин, и полиэтиленгликоли (PEG), включая PEG 4000; или их комбинации. Подлежащее использованию количества наполнителей включают диапазон от примерно 1 до примерно 99 мас.%, или от примерно 25 до примерно 95 мас.%, или от примерно 40 до примерно 95 мас.% композиций по изобретению.

Композиции по настоящему изобретению могут включать подслащивающий агент. Подлежащие использованию подслащивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, сахара, такие как сахароза, глюкоза (кукурузный сироп), декстрозу, инвертированный сахар, фруктозу и их смеси; кислый сахарин и его различные соли, такие как соль натрия или кальция; цикламовую кислоту и ее различные соли, такие как соль натрия; дипептидные подслащивающие вещества, такие как аспартам и алитам; естественные подслащивающие вещества, такие как соединения дигидрохалкона; глицирризин; Stevia rebudiana (стевиозид); сахарные спирты, такие как сорбит, сироп сорбита, маннит, ксилит и им подобные, синтетические подслащивающие вещества, такие как ацесульфам-К и его соли натрия и кальция и другие синтетические подслащивающие вещества, гидрированный крахмальный гидролизат (ликасин); подслащивающие вещества на основе белков, такие как талин (thaumaoccous danielli) и/или любое другое фармакологически приемлемое подслащивающее вещество, известное в данной области, и их смеси.

Подходящие сахарные спирты, подлежащие использованию в качестве подслащивающих веществ, включают, но не ограничиваются ими, сорбит, ксилит, маннит, галактит, мальтит, изомальт (PALATINIT^TM) и их смеси. Точное количество используемых сахарных спиртов является вопросом предпочтения, подверженным таким факторам, как степень желаемого охлаждающего эффекта. Таким образом, количество сахарного спирта может варьироваться для получения желаемого результата в конечном продукте, и такие вариации находятся в пределах возможностей специалистов в данной области без необходимости ненужного экспериментирования.

В другом варианте осуществления препаративные формы в соответствии с изобретением не содержат сахар. Не содержащая сахар препаративная форма имеет то преимущество, что ее можно легко вводить потребителям с расстройствами регуляции уровня сахара в крови или больным диабетом, нуждающимся в таких препаратах. Такие подслащивающие агенты включают, но не ограничиваются, сукралозу, ацесульфам калий и аспартам, которые имеют такие общие свойства как отсутствие горького и металлического вкуса после их приема.

В другом варианте осуществления композиция может включать ацесульфам К, аспартам, сукралозу и их комбинации. Ацесульфам К представляет собой имеющийся в продаже продукт компании Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH. Подлежащие применению количества сукралозы в лекарственной форме составляют от примерно 0,001% до примерно 10% по общей массе FDDF. Однако это количество может значительно варьироваться в зависимости от природы подслащиваемой композиции. В одном предпочтительном варианте осуществления подслащивающий агент представляет собой смесь сукралозы с ацесульфамом К.

Таблетки могут быть непокрытыми, однако, при желании, они могут быть покрыты любым подходящим покрывающим веществом, известным в данной области. Подходящие покрывающие вещества представляют собой агенты для целей немедленного высвобождения и должны разрушаться в слюне. Такие покрытия включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, или метилцеллюлозу, или OPADRY^TM и им подобные и их комбинации.

Один вариант осуществления изобретения предоставляет собой композицию контролируемого или продолжительного высвобождения, содержащую SMCC и обеспечивающую контролируемое высвобождение терапевтически активных фармацевтических ингредиентов, таких как фенилэфрин.

Необязательно композиция может включать одну или более отдушек, таких как отдушки, описанные в патенте США №6596298, который включен сюда в качестве ссылки. Можно использовать любое количество отдушки и оно зависит от свойств активного фармацевтического ингредиента(ов); предпочтительная концентрация отдушек составляет от примерно 0,01% до примерно 10 мас./мас.% композиции.

Разрыхлитель таблетки может быть добавлен непосредственно во время процесса прессовки для обеспечения фитильных свойств таблетки (т.е. способности впитывать воду в пористую сеть таблетки) и способности набухать. Некоторые разрыхлители также служат в качестве превосходных связующих агентов и способны существенно повышать механическую прочность препаративной формы. Подходящими разрыхлителями являются карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кросповидон, натриевая соль простого карбоксиметилового эфира крахмала, кукурузный крахмал, нерастворимые катионообменные смолы, такие как полиакрилин, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза. Разрыхлители можно добавлять в концентрации в диапазоне от примерно 0,5% до примерно 30%. Натриевая соль кроскармеллозы (поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза) может присутствовать в концентрации от примерно 2% до примерно 10%.

Для прессования таблеток можно добавить эффективное количество любого в целом принятого фармацевтического смазывающего агента для таблетирования. Можно добавить количество в пределах диапазона от примерно 0,25% до примерно 6% или от 0,5% до примерно 3 мас.%. Подлежащие использованию таблеточные смазывающие агенты включают стеарат магния, глицерилмоностеараты, пальмитиновую кислоту, тальк, карнаубский воск, кальцийстеарат натрия, лаурилсульфат натрия или магния, кальциевые мыла, стеарат цинка, моностеараты полиоксиэтилена, силикат кальция, диоксид кремния, гидрированные растительные масла и жиры, стеариновую кислоту и их комбинации.

Можно использовать один или более скользящих средств, которые улучшают поток порошковой смеси и минимизируют изменения массы лекарственной формы. Подлежащие использованию скользящие средства включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, тальк и их комбинации.

Изобретение может, кроме того, предоставить пероральную фармацевтическую композицию с маскировкой вкуса, включающую покрытие, или инкапсулирующее системно активное терапевтическое средство подходящим покрывающим материалом. Примеры подходящих покрывающих материалов для маскировки вкуса включают полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метакрилаты, сополимеры метакрилатов, такие как Eudragit® (сополимер бутилметакрила-(2-диметиламиноэтил)метакрилата - метилметакрилата (1:2:1)), KOLLICOAT® и поливинилпирролидон. Фармацевтическая композиция может включать другие функциональные компоненты, представленные с целью модификации физических, химических или вкусовых свойств системно активного терапевтического средства. Например, системно активное терапевтическое средство может быть в форме микроинкапсуляции, комплекса ионообменной смолы, такого как сульфированные полимеры, электрохимического расплава, сверхкритических жидкостей, трисиликата магния, коацервации или комплексов циклодекстрина (циклично связанных олигосахаридов). Подлежащие использованию сульфированные полимеры включают полимтирол, поперечно сшитый с 8% дивинилбензола, такого как Amberlite ®IRP-69 и IRP-64 (полученные Rohm и Haas), Dow XYS-40010.00®, Dow XYS40013.00® (полученные от Dow Chemical Company).

Доза, рКа и растворимость лекарственной молекулы влияют на способы получения препаративных форм и маскировки вкуса. Понятно, что можно использовать любой способ в данной области для маскировки вкуса фармацевтических препаратов для содействия их пероральному введению. Например, маскировку вкуса можно также достичь простым влажным гранулированием или роликовым прессованием с другими эксципиентами для минимизации представленной площади поверхности препарата. Сушку распылением можно также использовать для маскировки вкуса системно активного терапевтического средства.

Кроме того, предусмотрено, что фармацевтически активные ингредиенты можно добавлять в инкапсулированной форме. Инкапсулирование можно достичь, используя обычные процедуры, и его можно выполнить, используя растворимые в воде, а также нерастворимые в воде агенты. Альтернативно можно инкапсулировать вещество, контролирующее высвобождение, вместе с системно введенным терапевтическим средством внутри инкапсулирующей оболочки для обеспечения контролируемого высвобождения оральной фармацевтической композиции с маскировкой вкуса.

Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ получения таблетированной препаративной формы. Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или с помощью ролика для формирования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей могут альтернативно подвергаться влажной, сухой грануляции или грануляции в расплаве, застыванию расплава или экструзии перед таблетированием. Окончательная препаративная форма может включать один или более слоев и может быть покрыта или непокрыта; она может быть даже инкапсулирована. Можно также использовать лиофилизацию или сушку распылением. Составление таблеток обсуждается в руководстве Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, by H.Lieberman and L.Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Прямое прессование представляет собой относительно быстрый способ, при котором порошкообразные материалы непосредственно прессуются без изменения физических и химических свойств препарата. Эксципиенты прямого прессования выбраны так, что они имеют хорошие свойства текучести и сжимаемости и предотвращают сегрегацию порошков в засыпной воронке и, посредством этого, содействовать прямому прессованию. Например, таблетки можно получить смешиванием вместе активного лекарственного ингредиента(ов) и SMCC и необязательных неактивных ингредиентов и необязательно других терапевтически активных ингредиентов и эксципиентов для формирования однородной смеси; смешиванием их вместе и прямой прессовкой смеси.

В другом варианте осуществления композиция лекарственной формы представляет собой пленку, полученную любым подходящим способом получения быстро растворимой пленки, таким как способы, описанные в патенте США №6596298, выданном Leung et al., который включен сюда в качестве ссылки. Расходуемые оральные пленки для медицинского или ветеринарного применения представляют собой обычно мягкие, растворимые в воде или набухающие в воде тонкие пленочные лекарственные формы, которые могут быть быстро растворимыми или мукоадгезивными, и обычно включают API, образующий пленку полимер, связующий агент, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость, и растворитель. Некоторые компоненты препаративной формы могут выполнять более одной функции. Пленки могут быть изготовлены обычными способами, таким как способы, раскрытые в патентах США №№3784390, 4927636, 6177096, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки. Образующий пленку полимер можно выбрать из естественных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно присутствует в диапазоне от 0,01 до 99 мас.%, типичнее в диапазоне от 30 до 80 мас.%. Растворимые в воде, образующие пленку полимеры, которые можно использовать, описаны в патенте США №6596298, выданном Leung et al., и включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, пуллулан, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленгликоль, ксантановую смолу, смолу трагаканта, кизельгур, смолу акации, гуммиарабик, полиакриловую кислоту, сополимер метилметакрилата, карбоксивиниловый полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитосан, леван, элсинан, коллаген, желатин, зеин, глутен, изолят соевого белка, изолят сывороточного белка, казеин и их смеси. Особенно полезным растворимым в воде полимером является пуллулан. Сухую пленку можно разрезать до подходящего размера и формы для инкапсуляции стандартной дозы.

Твердые препаративные формы для перорального введения могут быть составлены для обеспечения немедленного и/или модифицированного контролируемого высвобождения. Препаративные формы контролируемого высвобождения включают препаративные формы модифицированного высвобождения, включают отсроченное, продолжительное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Подходящие препаративные формы модифицированного высвобождения в целях изобретения описаны в патенте США №6106864, который включен сюда в качестве ссылки. Детали других подходящих технологий модифицированного высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в документе Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 Verma et al. (2001), который включен сюда в качестве ссылки. Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в документе WO 00/35298, который включен сюда в качестве ссылки.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет набор, содержащий две или более отдельных композиций, содержащих API и SMCC, и средство для отдельного помещения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и им подобных форм. Другие варианты осуществления предусматривают изделия изготовления, включающие различные упаковочные конфигурации в диапазоне от упаковок стандартных доз до упаковок множественных доз, таких как флаконы. Для содействия соблюдению предписанного курса лечения набор может иметь инструкции по введению и может быть обеспечен так называемой памяткой.

В одном варианте осуществления таблетки преимущественно предоставлены в блистерной упаковке, которая, как считают, ограничивает количество кислорода, которое может взаимодействовать с композицией, содержащей чувствительный к кислороду API, и сам может также увеличить или усилить стабильность лекарственного продукта, содержащего чувствительный к кислороду API. Другой вариант осуществления предусматривает способ отпуска композиции из блистерной упаковки путем выдавливания лекарственного продукта через подложку из фольги на блистерной упаковке.

ПРИМЕРЫ

Получают таблетки с препаративной формой, приведенной в таблице 2.

Таблица 2
Ингредиент/пример	1	2	3	4	5	6
Фенилэфрин HCl	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	10,00
Ацетаминофен		325,00	325,00	325,00	325,00	325,00
Дифенгидрамин HCl		25,00	12,50
Декстрометорфан HBr				20,00
Гвайфенезин						200,00
Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv 90)	85,6	39,89	52,39	52,39	64,89	184,89
Предварительно желатинизированный кукурузный крахмал	2,00	37,11	37,11	37,11	37,11	37,11
Кросповидон по Фармакопее США/Европейской Фармакопее	4,00	9,00	9,00	9,00	9,00	9,00
Стеариновая кислота по Национальному формуляру из растительного источника	3,00	9,00	9,00	9,00	9,00	9,00
Стеарат магния	0,40
Калиевая соль ацесульфама	0,152
Масса ядра	100,152	450,00	450,00	457,50	450,00	450,00
Синее пленочное покрытие		13,50			13,50
Зеленое пленочное покрытие			13,50
Желтое пленочное покрытие				13,50
Белое пленочное покрытие	6,08					13,50
Канделильский воск		0,30	0,30	0,30	0,30	0,30
Общая масса	106,232	463,80	463,80	463,80	463,80	463,80

Фенилэфрин смешивают с силицифицированной микрокристаллической целлюлозой в барабанном смесителе и затем переносят во вращающийся бункер. Во вращающийся бункер добавляют дополнительное количество API. Во вращающийся бункер добавляют лишенные комочков кросповидон, крахмал и стеариновую кислоту и смешивают. Во вращающийся бункер добавляют лишенные комочков стеариновую кислоту и/или стеарат магния и смешивают. Смешанный порошок прессуют в таблетку, используя подходящий таблеточный пресс. Материал покрытия диспергируют в очищенной воде и смешивают. Ядра, указанные в таблице 2, загружают в аппарат для пленочного покрытия и непрерывно напыляют покрытие. Калиевую соль ацесульфама в очищенной воде растворяют и диспергируют и смешивают Opadry II для образования однородной и деаэрированной суспензии. Эту суспензию покрытия напыляют на таблетки для получения гладкого и равномерного пленочного покрытия и целевой массы 4% от массы таблетки с белым покрытием.

Полученные таблетки проявляют приемлемые физические характеристики, такие как внешний вид, цвет, прочность и т.д. Полученные таблетки имеют приемлемые профили стабильности.

Хотя изобретение было описано в деталях и со ссылкой на его определенные примеры, для специалиста в данной области будет очевидно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации без отхода от сущности и объема изобретения.

Claims

1. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент, который является чувствительным к кислороду и включает фенилэфрин в фармацевтически эффективном количестве, и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в количестве, эффективном для уменьшения разрушения фенилэфрина, вызванного воздействием кислорода.

2. Композиция по п.1, где указанная силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 99,5 мас.% указанной композиции.

3. Композиция по п.1, где указанная силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от примерно 25, до примерно 95 мас.% указанной композиции.

4. Композиция по п.1, где указанная силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от примерно 50, до примерно 85 мас.% указанной композиции.

5. Композиция по п.1, где указанный фенилэфрин присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 60 мг.

6. Композиция по п.5, где указанный фенилэфрин присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 12 мг.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая фенилэфрин в фармацевтически эффективном количестве и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в количестве, эффективном для уменьшения разрушения фенилэфрина, вызванного воздействием кислорода, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, полученную прямым прессованием.

8. Композиция по п.7, где указанный фенилэфрин присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 60 мг.

9. Композиция по п.7, где указанный фенилэфрин присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 12 мг.